CN105061295A - 一种鲁拉西酮前体化合物(3ar,4s,7r,7as) 4,7-亚甲基-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的合成方法 - Google Patents

一种鲁拉西酮前体化合物(3ar,4s,7r,7as) 4,7-亚甲基-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的合成方法 Download PDF

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顾喜丰
徐骏
陆明
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    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/72—4,7-Endo-alkylene-iso-indoles
    • C07D209/76—4,7-Endo-alkylene-iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3

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Abstract

本发明涉及化学领域，公开了一种鲁拉西酮前体化合物(3AR,4S,7R,7AS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合成方法。本发明采用本发明由化合物在170-180℃温度下构型翻转合成鲁拉西酮前体化合物(3AR,4S,7R,7AS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的方法，鲁拉西酮前体化合物(3AR,4S,7R,7AS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的收率可达90%；而在制备化合物

Description

一种鲁拉西酮前体化合物(3AR,4S,7R,7AS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种鲁拉西酮前体化合物(3AR,4S,7R,7AS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合成方法。
背景技术
鲁拉西酮（lurasidone）是由日本DainipponSumitomo制药公司开发一种非典型抗精神病药物，用于治疗精神分裂症，商品名为Latuda，化学名称为(3aR,4S,7R,7aS)-2-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基]六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮，2010年10月28日美国食品药品监督管理局（FDA）批准其上市。
鲁拉西酮前体化合物(3AR,4S,7R,7AS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮是合成鲁拉西酮原料药的关键中间体，在国内外的原料药市场有着广泛的需求，美国化学文摘登记号CAS：14805-29-9，具有I的结构：（I）。
鲁拉西酮前体化合物I在合成过程中用到原料顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐，现有技术是通过以下的路径来实现的：
。
上述合成方法中，在合成鲁拉西酮前体化合物I的过程中存在以下几个问题：第一，原料酸酐并不稳定，遇水以及质子性溶剂会发生水解，在氢化过程中由于市售的钯碳都是含水的，所以在反应中有副产物生成；第二，在氨解过程中会产生大量的氨气，易造成环境污染。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的问题，本发明提供了一种鲁拉西酮前体化合物(3AR,4S,7R,7AS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合成方法。
合成方法包括以下步骤：
（1）将双环戊二烯在170℃解聚生成化合物；
（2）化合物与马来酰亚胺在乙酸乙酯中室温反应，得到化合物；
（3）化合物在钯碳加氢作用下，在有机溶剂中，反应温度为40～50℃，反应2～3小时，得到化合物；
（4）将化合物在170-180℃，无溶剂体系下反应2～3小时，得到鲁拉西酮前体化合物(3AR,4S,7R,7AS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮：。
优选的，步骤（2）中化合物与马来酰亚胺的摩尔比为1:1至1.2。
优选的，步骤（2）中化合物与马来酰亚胺的摩尔比为1:1。
本发明提供一种鲁拉西酮前体化合物(3AR,4S,7R,7AS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合成方法与现有技术相比，本发明采用本发明由化合物在170-180℃温度下构型翻转合成鲁拉西酮前体化合物(3AR,4S,7R,7AS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的方法，鲁拉西酮前体化合物(3AR,4S,7R,7AS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的收率可达90%；而在制备化合物的反应中，操作简单，反应时间短，收率达98%；在以双环戊二烯为起始物的全合成路线中避免了，使用贵重的催化剂以及环境污染大的试剂，使得整个合成过程不仅污染小，易处理，且各步骤中最低的收率也达90%，总收率可达83.8%左右。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。需说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。实施例只是本发明的一种较佳方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
第一步：化合物的合成
向反应瓶中加入132g（1mol）双环戊二烯，加热升温至170℃解聚，边解聚边蒸馏，低温收集环戊二烯得128g的化合物IV，摩尔收率：97%。
第二步，化合物的合成
向反应瓶中加入97g（1mol）马来酰亚胺，500ml乙酸乙酯，室温20℃，滴加66g（1mol）环戊二烯，滴完在该温度下搅拌过夜，HPLC跟踪反应直至反应完全，浓缩反应液，加300ml甲基叔丁基醚打浆，抽滤，40℃真空干燥4h得159.7g的化合物III，摩尔收率：98%。
第三步，化合物的合成
向反应釜中加入16.3g（0.1mol）化合物III，0.5g10%Pd/C，100ml乙酸乙酯，氢气置换2次，升温至50℃加氢搅拌反应2小时，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全，过滤，将滤液真空浓缩干，粗品用100ml石油醚打浆得16.2g的化合物II，摩尔收率：98%。
第四步，化合物的合成
向反应瓶中加入16.5g（1mmol）化合物II，升温至180℃左右搅拌反应2-3小时，LCMS跟踪反应直至化合物II翻转完全，降温至80℃向反应瓶中加入70ml甲苯，回流至澄清，冷却至5℃析晶，抽滤，40℃真空干燥4h得14.8g的化合物I，摩尔收率：90%。纯度99%，即鲁拉西酮前体化合物，化学名称：(3AR,4S,7R,7AS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮。产物1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.67(1H，NH),2.71（2H，CH），2.65（2H，CH），1.33（2H，CH2），1.26（4H，CH2）ppm。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种鲁拉西酮前体化合物(3AR,4S,7R,7AS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将双环戊二烯在170℃解聚生成化合物；
（2）化合物与马来酰亚胺在乙酸乙酯中室温反应，得到化合物；
（3）化合物在钯碳加氢作用下，在有机溶剂中，反应温度为40～50℃，反应2～3小时，得到化合物；
（4）将化合物在170-180℃，无溶剂体系下反应2～3小时，得到鲁拉西酮前体化合物(3AR,4S,7R,7AS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮：。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中化合物与马来酰亚胺的摩尔比为1:1至1.2。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中化合物与马来酰亚胺的摩尔比为1:1。
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