KR100464625B1 - 광학적으로 고순도의 1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르 복실산 및 이의 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 진한 염산 용매하에서 하기식(I)로 표시되는 광학적으로 고순도의 페닐알라닌 유도체와 포르말린, 트리옥산, 디알콕시메탄 또는 파라포름알데히드와 같은 포름알데히드 전구체를 40℃ 내지 60℃에서 10 내지 60시간 반응시켜 제조된 하기식(II)로 표시되는 화합물을 수산화 암모늄, 탄산 마그네슘, 탄산 나트륨, 수산화 나트륨 또는 수산화 마그네슘과 같은 염기로 70℃ 내지 100℃의 온수에서 중화시키는 것을 특징으로 하는 하기식(Ⅲ)으로 표시되는 광학적으로 고순도의 테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 광학적으로 고순도의 1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산(1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid) 및 이의 유도체의 제조 방법에 관한 것으로, 좀 더 구체적으로, 중화반응에 따른 진한 염산(37％) 용매하에서 광학적으로 고순도의 페닐알라닌(phenylalanine) 및 이의 유도체와 포르말린(formaline), 트리옥산(trioxane), 디알콕시메탄(dialkoxymethane) 또는 파라포름알데히드(paraformaldehyde)와 같은 포름알데히드 전구체를 반응시켜 광학적으로 고순도의 1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 및 이의 유도체를 제조 하는 방법에 관한 것이다.
(L)-1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산은 ACE 억제제(Miyake et al. J. Takeda Res. Lab. 1984, 43, 53; Suj et al. Eur, Patent-A 39804; Arzeno et al. Eur, Patent-A 260118) 및 브래디키닌(bradykinin) 길항제(Henke et al. Eur, Patent-A 0370453; Hook et al. J. Pharmacol. 1991, 102, 769; J. Pharmacol. 1991, 114, 297)의 합성에 유용한 인공(non-natural) 아미노산이다.
일반적으로 픽테트-스펜글러(Pictet-Spengler) 고리화 반응을 이용하여 광학적으로 고순도의 페닐알라닌으로부터 광학적으로 고순도의 1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산을 합성할 때 발생되는 가장 큰 문제점은 반응 중에 일어나는 라세미화(racemization) 작용과 수율이 낮다는 것으로 알려져 왔다(Julian et al. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 182; Archer J. Org. Chem 1961, 16, 430; Hein et al. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 4487; Shinkai et al. J. Mea. Chem. 1988, 31, 2092).
최근에, Soeda 등(일본특개평 제 2-193969호)은 진한 염산 용매하에 광학적으로 고순도의 (L)-페닐알라닌과 파라포름알데히드를 반응시켜 광학 순도 59.7 ∼85.4％ 과량 이성체(enantiomeric excess, 이하 "e.e."라 함)의 (L)-1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카로복실산 염산염을 45.6∼85.4％의 수율로 제조하는 방법을 보고하고 있으나, 상기 제조 방법은 여전히 수율과 광학순도가 낮은 점이 문제점으로 지적되고 있다.
Kuge 등은 진한 염산 대신 진한 브롬산(37％) 용매하에서 (L)-페닐알라닌과 포름알데히드 또는 파라포름알데히드와의 반응을 통해 광학 순도 97％ e.e.의 (L)-1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 브롬산염을 수율 87.4％로 제조하는 방법을 보고하였으나, 상기 제조 방법은 비경제적이며, 폐기물 처리시 브롬산염의 방출이 문제로 지적되고 있다. 게다가, 염산, 브롬산, 기타 무기 또는 유기산의 반복적인 사용은 현재까지 보고된 바 없다.
이러한 문제점을 극복하기 위해, 경제적이면서 폐수 처리가 용이한 염산을 사용하여 광학적으로 고순도의 1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산을 제조하는 효과적인 제조 방법을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명은 (i) 광학적으로 고순도의 페닐알리닌 또는 이의 유도체와 포르말린, 트리옥산, 디알콕시메탄 또는 파라포름알데히드와 같은 포름알데히드 전구체와의 반응을 포함하는 광학적으로 고순도의 1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 염산염 또는 이의 유도체를 고수율로 제조하는 효율적인 제조방법의 개발; (ii) 폐기물 발생의 최소화, 및 (iii) 아세틸콜린 에스터라제(acetylcholin esterase, ACE) 억제제 및 브래디키닌 길항제 합성에 중요한 의학 중간제로 사용될 수 있는 광학적으로 고순도의 1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 및 이의 유도체를 제조하는 효과적인 중화반응법의 개발에 관한 것이다.
본 발명의 개략적인 반응식은 다음과 같다:
상기식(I), (II) 및 (Ⅲ)은 각각 (L)-페닐알라닌, 1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 염산염, 및 1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 또는 이들의 유도체이고; 여기서 R1과 R2는 수소, 탄소수 1 내지 7개의 알킬기, 탄소수 1 내지 7개의 알콕시기, -OCH2O-기, 또는 할로겐(halogen), 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드이며; R3는 수소 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬기이다.
37％의 염산 용매하에서 상기식(I)로 표시되는 광학적으로 고순도 화합물 및 포르말린, 트리옥산, 디알콕시메탄 또는 파라포름알데히드와 같은 포름알데히드 전구체(4 내지 20 당량)의 현탁액을 특정 온도, 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 60℃에서 가열시킨다. 특정 시간, 바람직하게는 약 10시간 내지 약 60시간 후에, 상기 화학변화를 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 확인한 다음, 상기 반응 혼합물을 약 0℃ 까지 냉각시킨다. 생성된 침전물은 여과시키고, 냉수, 탄소수 1 내지 3개의 알킬알코올, 또는 아세톤(acetone)으로 새척된 후, 진공상태에서 건조시킨다.
상기식(II) 화합물의 획득 수율은 약 75％ 내지 약 86％ 사이 이며, 상기식(II)의 광학 순도는 약 90％ 내지 약 97％ e.e. 사이이다. 게다가, 진한 염산 여과액은 반복, 예를 들어 재순환되어 사용되는데, 이는 상기 여과액이 생성물과 출발물질을 포함하기 때문이다. 이와 같이 상기식(II) 생성물의 수율은 약 91％에서 약 97%로 증가되었다.
상기식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물은 상기식(II)의 화합물을 약 70℃ 내지 약 100℃의 온도를 갖는 은수에서 염기로 약 6 내지 약 7 사이의 pH까지 중화시킴으로써 제조된다. 이렇게 제조된 상기식(Ⅲ)의 화합물의 획득 수율은 약 94％ 내지 약 96％ 사이이며, 광학 순도는 99％ e.e 이상이다. 상기 방법에서 사용된 염기에는 예를들면 수산화 나트륨, 수산화 암모늄, 탄산 칼륨, 또는 수산화 칼륨이 있다. 물론, 전술한 염기는 사용될 수 있는 염기의 예에 불과한 것이다.
본 발명은 선행 기술인 Soeda등의 일본특개평 제 2-193969호 문헌과 비교하여 다음과 같은 잇점이 있다. 첫째, 본 반응은 라세미화 작용을 최소화 하도록 보다 낮은 온도에서 수행된다. 결과적으로, 상기식(II) 화합물로 표시되는 약 9％ 내지 약 97％ 사이의 높은 광학 순도로 제조된다. 둘째, 99％ e.e. 이상의 광학 순도를 갖는 상기식(Ⅲ)의 화합물은 정제없이 단지 온수에서의 중화 반응을 통하여 약 94％ 내지 약 96％의 수율로 쉽게 제조된다. 셋째, 진한 염산 여과액의 반복 사용은 상기식(II)의 화합물의 수율을 높일뿐만 아니라, 위험한 폐기물의 발생을 최소화시킨다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만, 하기 예에 본 발명의 범주에 한정되는 것은 아니다.
상기 반응 과정은 Lichrospher 100 RP-18 칼럼(Hewlett-Packard)을 구비한 HPLC를 사용하여 측정하였다. 광학 순도는 Chiralpak WH 칼럼 (Chiral Technologies Inc.) 을 구비한 HPLC를 사용하여 측정하였다.
실시예 1
하기 표 1에 기재된 바와 같이, (L)-페닐알라닌 (1 당량)과 파라포름알데히드 (4 당량)를 취하여 37%의 염산 수용액 20ml에 첨가하고, 50℃에서 50시간 동안 가열시켰다. 이렇게 생성된 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨후, 여과시켜 백색 결정형 고체를 얻었다. 이 백색 결정형 고체를 냉수 및 아세톤으로 세척한 다음 건조시켜서 2.20g (86％ 수율)의 백색 결정형 (L)-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 염산염을 제조하였다(R1, R2, R3 = H, 96％ e.e.).
실시예 2 ∼ 5
새로운 37%의 진한 염산 수용액 대신 상기 실시예 1에서 처리시 발생된 여과액을 염산 가스로 재포화시킨후 사용되었다. (L)-페닐알라닌과 파라포름알데히드의 당량비를 1:1로 하여 상기 여과액에 첨가하였다. 이러한 변화를 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법에 의해 (L)-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 염산염을 제조하였다. 그 결과를 하기 표 1에 기재하였다.
[표 1]
진한 염산 여과액의 반복 사용을 통한 (L)-테드라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산의 수율 증가
상기 표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 진한 염산 여과액의 반복 사용은 반응 생성물의 광학 순도에는 영향을 미치지 않으면서 수율을 약 6％ 내지 약 12％ 정도까지 증가시켰다.
실시예 6
상기 실시예 1에 따른 생성물을 20ml의 끊는 물에 용해한 후, 30％의 액상 수산화 암모늄으로 pH가 약 6 내지 약 7이 될 때까지 적가시켰다. 이러한 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, 생성된 백색 결정형 생성물을 여과시키고, 냉수, 에탄올 및 아세톤으로 세척하였다. 진공 오븐애서 건조시킨 후, 99％ e.e. 이상의 광학 순도를 갖는 (L)-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 1.75g(96％)을 제조 하였다.
실시예 7
(L)-페닐알라닌 (2.01g, 12.20 mmol)과 포르말린 (3.96g, 48.8 mmol)을 37%의 진한 염산 수용액 20ml에 첨가시키고 60℃로 24시간 가열하였다. 이렇게 생성된 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨후, 여과시켜 백색 결정형 고체를 얻었다.
이 백색 결정형 고체를 냉수 및 아세톤으로 세척한 다음, 건조시켜서 2.04g (78% 수율)의 백색 결정형 (L)-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 염산염을 제조하였다(R1, R2, R3 = H, 95% e.e.). 상기 셍성물을 20ml의 끓는 물에 용해한 후 30％의 액상 수산화 암모늄으로 pH가 약 6 내지 약 7이 될 때까지 적가시켰다. 이러한 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, 생성된 백색 결정형 생성물을 여과시키고, 냉수, 에탄올 및 아세톤으로 세척하였다. 진공 오븐에서 건조시킨 후, 99% e.e. 이상의 광학 순도를 갖는 (L)-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 1.61g (95％)을 제조하였다.
실시예 8
(L)-페닐알라닌 (10.00g, 61.00 mmol)과 트리옥산 (10.90g, 122.0 mmol)을 37％의 진한 염산 수용액 90ml에 첨가시키고 50℃로 40시간 가열하였다. 이렇게 생성된 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨후, 여과시켜 백색 결정형 고체를 얻었다.
이 백색 결정형 고체를 냉수 및 아세톤으로 세척한 다음, 건조시켜서 10.40g(80％ 수율)의 백색 결정형 (L)-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 염산염을 제조하였다(R1, R2, R3 = H, 96％ e.e.). 상기 생성물을 90ml의 끓는 물에 용해한 후 30％의 액상 수산화 암모늄으로 pH가 약 6 내지 약 7이 될 때까지 적가시켰다. 이러한 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, 생성된 백색 결정형 생성물을 여과시키고, 냉수, 에탄올 및 아세톤으로 세척하였다. 진공 오븐에서 건조시킨 후, 99％ e.e. 이상의 광학 순도를 갖는 (L)-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 8.20g (95％)을 제조하였다.
실시예 9
(L)-페닐알라닌 (2.01g, 12.20 mmol)과 디메톡시메탄 (27.60g, 122.0 mmol)을 37%의 진한 염산 수용액 90ml에 첨가시키고 50℃로 24시간 가열하였다. 이렇게 생성된 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨후, 여과시켜 백색 결정형 고체를 얻었다. 이 백색 결정형 고체를 냉수 및 아세톤으로 세척한 다음, 건조시켜서 9.70g(75％ 수율)의 백색 결정형 (L)-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 염산염을 제조하였다(R1, R2, R3, = H, 96％ e.e.). 상기 생성물을 90ml의 끓는 물에 용해한 후 30％의 액상 수산화 암모늄으로 pH가 약 6 내지 약 7이 될 때까지 적가시켰다. 이러한 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, 생성된 백색 결정형 생성물을 여과시키고, 냉수, 에탄올 및 아세톤으로 세척하였다. 진공 오븐에서 건조시킨 후, 99％ e.e. 이상의 광학 순도를 갖는 (L)-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 7.72g(95％)을 제조하였다.
실시예 10
(L)-페닐알라닌 (2.01g, 12.20 mmol)과 포르말린 (3.96g, 48.8 mmol)을 37%의 진한 염산 수용액 20ml에 첨가시키고 60℃로 24시간 가열하였다. 이렇게 생성된 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨후, 여과시켜 백색 결정형 고체를 얻었다. 이 백색 결정형 고체를 냉수 및 아세톤으로 세척한 다음, 건조시켜서 2.04g (78％ 수율)의 백색 결정형 (L)-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 염산염을 재조하였다(R1, R2, R3, = H, 91% e.e.). 상기 생성물을 20ml의 끓는 물에 용해한 후 30％의 액상 수산화 암모늄으로 pH가 약 6 내지 약 7이 될 때까지 적가시켰다. 이러한 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, 생성된 백색 결정형 생성물을 여과시키고, 냉수, 에탄올 및 아세톤으로 세척하였다. 진공 오븐에서 건조시킨 후, 99％ e.e. 이상의 광학 순도를 갖는 (L)-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 1.61g (95％)을 제조하였다.
실시예 11
(L)-4-메톡시(Methoxy)-페닐알라닌 (2.38g, 12.20 mmol)과 포르말린 (3.96g, 48.8 mmol)을 37％의 진한 염산 수용액 20ml에 첨가시키고 60℃로 24시간 가열하였다. 이렇게 생성된 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨후, 여과시켜 백색 결정형 고체를 얻었다. 이 백색 결정형 고체를 냉수 및 아세톤으로 세척한 다음, 건조 시켜서 2.38g (80％ 수율)의 백색 결정형 (L)-7-메톡시-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 염산염을 제조하였다(R1, R2, R3 = H, 91％ e.e.). 상기 생성물을 20ml의 끓는 물에 용해한 후 30％의 액상 수산화 암모늄으로 pH가 약 6 내지 약 7이 될 때까지 적가시켰다. 이러한 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, 생성된 백색 결정형 생성물을 여과시키고, 냉수, 에탄올 및 아세톤으로 세척하였다. 진공 오븐에서 건조시킨 후, 99% e.e. 이상의 광학 순도를 갖는 (L)-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 1, 92g (95％)을 제조하였다.
본 발명에 따른 1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 및 이의 유도체의 제조방법은 광학적으로 고순도의 페닐알리닌 또는 이의 유도체 및 포르말린, 트리옥산, 디알콕시메탄 또는 파라포름알데히드와 같은 포름알데히드 전구체와의 반응을 포함하여 수율을 향상시키고, 경제적이며 폐수 처리가 용이한 염산을 사용하여 폐기물 발생의 최소화시키는 효과가 있다.
Claims (4)
- 진한 염산 용매하에서 하기식(I)로 표시되는 광학적으로 고순도의 페닐알리닌 유도체와 포름알데히드 전구체를 40℃ 내지 60℃에서 10 내지 60시간 반응시켜 제조된 하기식(II)로 표시되는 화합물을 염기로 70℃ 내지 100℃의 온수에서 중화시키는 것을 특징으로 하는 하기식(Ⅲ)으로 표시되는 광학적으로 고순도의 테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산의 제조방법.여기서, R1과 R2는 수소원자, 탄소수 1 내지 7개의 알킬기, 탄소수 1 내지 7개의 알콕시기, -OCH2O-, 또는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로 부터 선택된 할로겐이며; R3는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6개의 알콕시기이다.
- 제 1항에 있어서, 상기 진한 염산 여과액이 재사용을 위해 재순환됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 염기가 수산화 암모늄, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 포름알데히드 전구체가 포르말린, 트리옥산, 디알콕시메탄 또는 파라포름알데히드로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
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