KR100464625B1 - 광학적으로 고순도의 1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르 복실산 및 이의 유도체의 제조방법 - Google Patents

광학적으로 고순도의 1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르 복실산 및 이의 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 진한 염산 용매하에서 하기식(I)로 표시되는 광학적으로 고순도의 페닐알라닌 유도체와 포르말린, 트리옥산, 디알콕시메탄 또는 파라포름알데히드와 같은 포름알데히드 전구체를 40℃ 내지 60℃에서 10 내지 60시간 반응시켜 제조된 하기식(II)로 표시되는 화합물을 수산화 암모늄, 탄산 마그네슘, 탄산 나트륨, 수산화 나트륨 또는 수산화 마그네슘과 같은 염기로 70℃ 내지 100℃의 온수에서 중화시키는 것을 특징으로 하는 하기식(Ⅲ)으로 표시되는 광학적으로 고순도의 테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산의 제조방법에 관한 것이다.

Description

광학적으로 고순도의 1,2,3,4-데트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 및 이의 유도체의 제조방법
본 발명은 광학적으로 고순도의 1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산(1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid) 및 이의 유도체의 제조 방법에 관한 것으로, 좀 더 구체적으로, 중화반응에 따른 진한 염산(37％) 용매하에서 광학적으로 고순도의 페닐알라닌(phenylalanine) 및 이의 유도체와 포르말린(formaline), 트리옥산(trioxane), 디알콕시메탄(dialkoxymethane) 또는 파라포름알데히드(paraformaldehyde)와 같은 포름알데히드 전구체를 반응시켜 광학적으로 고순도의 1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 및 이의 유도체를 제조 하는 방법에 관한 것이다.
(L)-1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산은 ACE 억제제(Miyake et al. J. Takeda Res. Lab. 1984, 43, 53; Suj et al. Eur, Patent-A 39804; Arzeno et al. Eur, Patent-A 260118) 및 브래디키닌(bradykinin) 길항제(Henke et al. Eur, Patent-A 0370453; Hook et al. J. Pharmacol. 1991, 102, 769; J. Pharmacol. 1991, 114, 297)의 합성에 유용한 인공(non-natural) 아미노산이다.
일반적으로 픽테트-스펜글러(Pictet-Spengler) 고리화 반응을 이용하여 광학적으로 고순도의 페닐알라닌으로부터 광학적으로 고순도의 1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산을 합성할 때 발생되는 가장 큰 문제점은 반응 중에 일어나는 라세미화(racemization) 작용과 수율이 낮다는 것으로 알려져 왔다(Julian et al. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 182; Archer J. Org. Chem 1961, 16, 430; Hein et al. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 4487; Shinkai et al. J. Mea. Chem. 1988, 31, 2092).
최근에, Soeda 등(일본특개평 제 2-193969호)은 진한 염산 용매하에 광학적으로 고순도의 (L)-페닐알라닌과 파라포름알데히드를 반응시켜 광학 순도 59.7 ∼85.4％ 과량 이성체(enantiomeric excess, 이하 "e.e."라 함)의 (L)-1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카로복실산 염산염을 45.6∼85.4％의 수율로 제조하는 방법을 보고하고 있으나, 상기 제조 방법은 여전히 수율과 광학순도가 낮은 점이 문제점으로 지적되고 있다.
Kuge 등은 진한 염산 대신 진한 브롬산(37％) 용매하에서 (L)-페닐알라닌과 포름알데히드 또는 파라포름알데히드와의 반응을 통해 광학 순도 97％ e.e.의 (L)-1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 브롬산염을 수율 87.4％로 제조하는 방법을 보고하였으나, 상기 제조 방법은 비경제적이며, 폐기물 처리시 브롬산염의 방출이 문제로 지적되고 있다. 게다가, 염산, 브롬산, 기타 무기 또는 유기산의 반복적인 사용은 현재까지 보고된 바 없다.
이러한 문제점을 극복하기 위해, 경제적이면서 폐수 처리가 용이한 염산을 사용하여 광학적으로 고순도의 1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산을 제조하는 효과적인 제조 방법을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명은 (i) 광학적으로 고순도의 페닐알리닌 또는 이의 유도체와 포르말린, 트리옥산, 디알콕시메탄 또는 파라포름알데히드와 같은 포름알데히드 전구체와의 반응을 포함하는 광학적으로 고순도의 1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 염산염 또는 이의 유도체를 고수율로 제조하는 효율적인 제조방법의 개발; (ii) 폐기물 발생의 최소화, 및 (iii) 아세틸콜린 에스터라제(acetylcholin esterase, ACE) 억제제 및 브래디키닌 길항제 합성에 중요한 의학 중간제로 사용될 수 있는 광학적으로 고순도의 1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 및 이의 유도체를 제조하는 효과적인 중화반응법의 개발에 관한 것이다.
본 발명의 개략적인 반응식은 다음과 같다:
상기식(I), (II) 및 (Ⅲ)은 각각 (L)-페닐알라닌, 1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 염산염, 및 1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 또는 이들의 유도체이고; 여기서 R1과 R2는 수소, 탄소수 1 내지 7개의 알킬기, 탄소수 1 내지 7개의 알콕시기, -OCH2O-기, 또는 할로겐(halogen), 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드이며; R3는 수소 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬기이다.
37％의 염산 용매하에서 상기식(I)로 표시되는 광학적으로 고순도 화합물 및 포르말린, 트리옥산, 디알콕시메탄 또는 파라포름알데히드와 같은 포름알데히드 전구체(4 내지 20 당량)의 현탁액을 특정 온도, 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 60℃에서 가열시킨다. 특정 시간, 바람직하게는 약 10시간 내지 약 60시간 후에, 상기 화학변화를 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 확인한 다음, 상기 반응 혼합물을 약 0℃ 까지 냉각시킨다. 생성된 침전물은 여과시키고, 냉수, 탄소수 1 내지 3개의 알킬알코올, 또는 아세톤(acetone)으로 새척된 후, 진공상태에서 건조시킨다.
상기식(II) 화합물의 획득 수율은 약 75％ 내지 약 86％ 사이 이며, 상기식(II)의 광학 순도는 약 90％ 내지 약 97％ e.e. 사이이다. 게다가, 진한 염산 여과액은 반복, 예를 들어 재순환되어 사용되는데, 이는 상기 여과액이 생성물과 출발물질을 포함하기 때문이다. 이와 같이 상기식(II) 생성물의 수율은 약 91％에서 약 97%로 증가되었다.
상기식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물은 상기식(II)의 화합물을 약 70℃ 내지 약 100℃의 온도를 갖는 은수에서 염기로 약 6 내지 약 7 사이의 pH까지 중화시킴으로써 제조된다. 이렇게 제조된 상기식(Ⅲ)의 화합물의 획득 수율은 약 94％ 내지 약 96％ 사이이며, 광학 순도는 99％ e.e 이상이다. 상기 방법에서 사용된 염기에는 예를들면 수산화 나트륨, 수산화 암모늄, 탄산 칼륨, 또는 수산화 칼륨이 있다. 물론, 전술한 염기는 사용될 수 있는 염기의 예에 불과한 것이다.
본 발명은 선행 기술인 Soeda등의 일본특개평 제 2-193969호 문헌과 비교하여 다음과 같은 잇점이 있다. 첫째, 본 반응은 라세미화 작용을 최소화 하도록 보다 낮은 온도에서 수행된다. 결과적으로, 상기식(II) 화합물로 표시되는 약 9％ 내지 약 97％ 사이의 높은 광학 순도로 제조된다. 둘째, 99％ e.e. 이상의 광학 순도를 갖는 상기식(Ⅲ)의 화합물은 정제없이 단지 온수에서의 중화 반응을 통하여 약 94％ 내지 약 96％의 수율로 쉽게 제조된다. 셋째, 진한 염산 여과액의 반복 사용은 상기식(II)의 화합물의 수율을 높일뿐만 아니라, 위험한 폐기물의 발생을 최소화시킨다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만, 하기 예에 본 발명의 범주에 한정되는 것은 아니다.
상기 반응 과정은 Lichrospher 100 RP-18 칼럼(Hewlett-Packard)을 구비한 HPLC를 사용하여 측정하였다. 광학 순도는 Chiralpak WH 칼럼 (Chiral Technologies Inc.) 을 구비한 HPLC를 사용하여 측정하였다.
실시예 1
하기 표 1에 기재된 바와 같이, (L)-페닐알라닌 (1 당량)과 파라포름알데히드 (4 당량)를 취하여 37%의 염산 수용액 20ml에 첨가하고, 50℃에서 50시간 동안 가열시켰다. 이렇게 생성된 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨후, 여과시켜 백색 결정형 고체를 얻었다. 이 백색 결정형 고체를 냉수 및 아세톤으로 세척한 다음 건조시켜서 2.20g (86％ 수율)의 백색 결정형 (L)-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 염산염을 제조하였다(R1, R2, R3 = H, 96％ e.e.).
실시예 2 ∼ 5
새로운 37%의 진한 염산 수용액 대신 상기 실시예 1에서 처리시 발생된 여과액을 염산 가스로 재포화시킨후 사용되었다. (L)-페닐알라닌과 파라포름알데히드의 당량비를 1:1로 하여 상기 여과액에 첨가하였다. 이러한 변화를 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법에 의해 (L)-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 염산염을 제조하였다. 그 결과를 하기 표 1에 기재하였다.
[표 1]
진한 염산 여과액의 반복 사용을 통한 (L)-테드라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산의 수율 증가
상기 표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 진한 염산 여과액의 반복 사용은 반응 생성물의 광학 순도에는 영향을 미치지 않으면서 수율을 약 6％ 내지 약 12％ 정도까지 증가시켰다.
실시예 6
상기 실시예 1에 따른 생성물을 20ml의 끊는 물에 용해한 후, 30％의 액상 수산화 암모늄으로 pH가 약 6 내지 약 7이 될 때까지 적가시켰다. 이러한 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, 생성된 백색 결정형 생성물을 여과시키고, 냉수, 에탄올 및 아세톤으로 세척하였다. 진공 오븐애서 건조시킨 후, 99％ e.e. 이상의 광학 순도를 갖는 (L)-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 1.75g(96％)을 제조 하였다.
실시예 7
(L)-페닐알라닌 (2.01g, 12.20 mmol)과 포르말린 (3.96g, 48.8 mmol)을 37%의 진한 염산 수용액 20ml에 첨가시키고 60℃로 24시간 가열하였다. 이렇게 생성된 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨후, 여과시켜 백색 결정형 고체를 얻었다.
이 백색 결정형 고체를 냉수 및 아세톤으로 세척한 다음, 건조시켜서 2.04g (78% 수율)의 백색 결정형 (L)-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 염산염을 제조하였다(R1, R2, R3 = H, 95% e.e.). 상기 셍성물을 20ml의 끓는 물에 용해한 후 30％의 액상 수산화 암모늄으로 pH가 약 6 내지 약 7이 될 때까지 적가시켰다. 이러한 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, 생성된 백색 결정형 생성물을 여과시키고, 냉수, 에탄올 및 아세톤으로 세척하였다. 진공 오븐에서 건조시킨 후, 99% e.e. 이상의 광학 순도를 갖는 (L)-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 1.61g (95％)을 제조하였다.
실시예 8
(L)-페닐알라닌 (10.00g, 61.00 mmol)과 트리옥산 (10.90g, 122.0 mmol)을 37％의 진한 염산 수용액 90ml에 첨가시키고 50℃로 40시간 가열하였다. 이렇게 생성된 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨후, 여과시켜 백색 결정형 고체를 얻었다.
이 백색 결정형 고체를 냉수 및 아세톤으로 세척한 다음, 건조시켜서 10.40g(80％ 수율)의 백색 결정형 (L)-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 염산염을 제조하였다(R1, R2, R3 = H, 96％ e.e.). 상기 생성물을 90ml의 끓는 물에 용해한 후 30％의 액상 수산화 암모늄으로 pH가 약 6 내지 약 7이 될 때까지 적가시켰다. 이러한 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, 생성된 백색 결정형 생성물을 여과시키고, 냉수, 에탄올 및 아세톤으로 세척하였다. 진공 오븐에서 건조시킨 후, 99％ e.e. 이상의 광학 순도를 갖는 (L)-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 8.20g (95％)을 제조하였다.
실시예 9
(L)-페닐알라닌 (2.01g, 12.20 mmol)과 디메톡시메탄 (27.60g, 122.0 mmol)을 37%의 진한 염산 수용액 90ml에 첨가시키고 50℃로 24시간 가열하였다. 이렇게 생성된 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨후, 여과시켜 백색 결정형 고체를 얻었다. 이 백색 결정형 고체를 냉수 및 아세톤으로 세척한 다음, 건조시켜서 9.70g(75％ 수율)의 백색 결정형 (L)-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 염산염을 제조하였다(R1, R2, R3, = H, 96％ e.e.). 상기 생성물을 90ml의 끓는 물에 용해한 후 30％의 액상 수산화 암모늄으로 pH가 약 6 내지 약 7이 될 때까지 적가시켰다. 이러한 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, 생성된 백색 결정형 생성물을 여과시키고, 냉수, 에탄올 및 아세톤으로 세척하였다. 진공 오븐에서 건조시킨 후, 99％ e.e. 이상의 광학 순도를 갖는 (L)-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 7.72g(95％)을 제조하였다.
실시예 10
(L)-페닐알라닌 (2.01g, 12.20 mmol)과 포르말린 (3.96g, 48.8 mmol)을 37%의 진한 염산 수용액 20ml에 첨가시키고 60℃로 24시간 가열하였다. 이렇게 생성된 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨후, 여과시켜 백색 결정형 고체를 얻었다. 이 백색 결정형 고체를 냉수 및 아세톤으로 세척한 다음, 건조시켜서 2.04g (78％ 수율)의 백색 결정형 (L)-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 염산염을 재조하였다(R1, R2, R3, = H, 91% e.e.). 상기 생성물을 20ml의 끓는 물에 용해한 후 30％의 액상 수산화 암모늄으로 pH가 약 6 내지 약 7이 될 때까지 적가시켰다. 이러한 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, 생성된 백색 결정형 생성물을 여과시키고, 냉수, 에탄올 및 아세톤으로 세척하였다. 진공 오븐에서 건조시킨 후, 99％ e.e. 이상의 광학 순도를 갖는 (L)-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 1.61g (95％)을 제조하였다.
실시예 11
(L)-4-메톡시(Methoxy)-페닐알라닌 (2.38g, 12.20 mmol)과 포르말린 (3.96g, 48.8 mmol)을 37％의 진한 염산 수용액 20ml에 첨가시키고 60℃로 24시간 가열하였다. 이렇게 생성된 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨후, 여과시켜 백색 결정형 고체를 얻었다. 이 백색 결정형 고체를 냉수 및 아세톤으로 세척한 다음, 건조 시켜서 2.38g (80％ 수율)의 백색 결정형 (L)-7-메톡시-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 염산염을 제조하였다(R1, R2, R3 = H, 91％ e.e.). 상기 생성물을 20ml의 끓는 물에 용해한 후 30％의 액상 수산화 암모늄으로 pH가 약 6 내지 약 7이 될 때까지 적가시켰다. 이러한 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, 생성된 백색 결정형 생성물을 여과시키고, 냉수, 에탄올 및 아세톤으로 세척하였다. 진공 오븐에서 건조시킨 후, 99% e.e. 이상의 광학 순도를 갖는 (L)-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 1, 92g (95％)을 제조하였다.
본 발명에 따른 1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산 및 이의 유도체의 제조방법은 광학적으로 고순도의 페닐알리닌 또는 이의 유도체 및 포르말린, 트리옥산, 디알콕시메탄 또는 파라포름알데히드와 같은 포름알데히드 전구체와의 반응을 포함하여 수율을 향상시키고, 경제적이며 폐수 처리가 용이한 염산을 사용하여 폐기물 발생의 최소화시키는 효과가 있다.

Claims (4)

  1. 진한 염산 용매하에서 하기식(I)로 표시되는 광학적으로 고순도의 페닐알리닌 유도체와 포름알데히드 전구체를 40℃ 내지 60℃에서 10 내지 60시간 반응시켜 제조된 하기식(II)로 표시되는 화합물을 염기로 70℃ 내지 100℃의 온수에서 중화시키는 것을 특징으로 하는 하기식(Ⅲ)으로 표시되는 광학적으로 고순도의 테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산의 제조방법.
    여기서, R1과 R2는 수소원자, 탄소수 1 내지 7개의 알킬기, 탄소수 1 내지 7개의 알콕시기, -OCH2O-, 또는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로 부터 선택된 할로겐이며; R3는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6개의 알콕시기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 진한 염산 여과액이 재사용을 위해 재순환됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 염기가 수산화 암모늄, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨으로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 포름알데히드 전구체가 포르말린, 트리옥산, 디알콕시메탄 또는 파라포름알데히드로 이루어진 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
KR1019960066704A 1996-01-03 1996-12-17 광학적으로 고순도의 1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르 복실산 및 이의 유도체의 제조방법 KR100464625B1 (ko)

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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1283640B1 (it) * 1996-07-29 1998-04-23 Archimica Spa Procedimento per la preparazione di un acido tetraidrochinolincarbossilico otticamente puro
KR20010027057A (ko) * 1999-09-10 2001-04-06 고두모 광학 활성을 갖는 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린 카르복실산의 제조방법
DE102008007314A1 (de) * 2008-02-02 2009-08-06 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dihydro-1,3,5-triazinderivaten
CN106749015A (zh) * 2016-12-07 2017-05-31 扬州工业职业技术学院 一种（s）‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑3‑羧酸的制备方法
CN106749014A (zh) * 2016-12-07 2017-05-31 扬州工业职业技术学院 一种1,2,3,4‑四氢异喹啉的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0578163A1 (de) * 1992-07-09 1994-01-12 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von D- bzw.L-bzw. D,L-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-Carbonsäure
WO1994005640A1 (en) * 1992-08-31 1994-03-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for producing tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid derivative

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5200416A (en) * 1980-05-12 1993-04-06 Usv Pharmaceutical Corporation Cyclic amides
DE3273120D1 (en) * 1982-05-12 1986-10-16 Prb Sa Electronic circuit for the ignition of a detonator
EP0260118B1 (en) * 1986-09-10 1991-12-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Selective amidination of diamines
US4912221A (en) * 1988-10-27 1990-03-27 Occidental Chemical Corporation Chiral 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid and precursors and preparation thereof
JPH02193969A (ja) * 1989-01-20 1990-07-31 Nippon Steel Chem Co Ltd テトラヒドロイソキノリン―３―カルボン酸の製造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0578163A1 (de) * 1992-07-09 1994-01-12 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von D- bzw.L-bzw. D,L-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-Carbonsäure
WO1994005640A1 (en) * 1992-08-31 1994-03-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for producing tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid derivative

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