KR800000492B1 - 4-하이드록시-2H-나프토[2, 1-e]-1, 2-티아진-3-카복사마이드-1, 1-디옥사이드류의 제조방법 - Google Patents
4-하이드록시-2H-나프토[2, 1-e]-1, 2-티아진-3-카복사마이드-1, 1-디옥사이드류의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 소염제 및 혈소판 응집억제제로서 유용한 다음 구조식〔Ⅰ〕의 4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드의 제조방법에 관한 것이다.
상기 구조식(Ⅰ)에서 R1은 수소원자이고 Ar은 페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-톨릴, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐그룹이다.
본 발명의 구조식(Ⅰ) 화합물은 다음 구조식(Ⅱ)의 2-벤질-4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드에 있는 벤질그룹을, 수첨분해에 의해 제거하여 제조할 수 있다.
상기 구조식에서 Ar은 상술한 바와 같다.
팔라듐촉매와 같은 귀금속 촉매가 수첨분해에 의한 벤질그룹의 제거에 사용되며 반응은 구조식(Ⅱ)의 화합물이 적어도 부분적으로 용해되는, 알코올, 지방족 카복실산 또는 할로겐화된 탄화수소와 같은 유기용매의 존재하에서 수행된다. 목탄상의 팔라듐 촉매는 특히 수소압력이 1내지 5기압일때 적절하다. 구조식(Ⅰ)화합물은 알려진 방법에 의해 무기, 또는 유기 염기와 함께 생리적으로 무독한 염으로 전환시킬 수 있다. 적절한 염기로는 알칼리알코올레이트, 알칼리금속 수산화물, 알칼리토금속 수산화물, 트리알킬암모늄 수산화물, 알킬아민등이 있다. 구조식(Ⅱ)의 출발물질은 R1이 수소원자인 구조식 (Ⅲ)화합물을 알코올성 또는 수성-알코올성 매질중에서 벤질브로마이드 및 수산화나트륨과 반응시켜 다음 구조식(Ⅳ) 화합물을 얻고 계속해서 벤젠과 같은 용매의 존재하에 60내지 200℃의 온도에서 구조식(Ⅴ)화합물과 반응시켜 제조한다.
상기 구조식에서 R1및 Ar은 상술한 바와 같고 R3는 탄소수 1내지 6의 알킬그룹 또는 탄소수 7내지 10의 알킬그룹이다.
출발물질로 사용되는 구조식
(Ⅲ)의 에스테르는 3-옥소-나프트〔2,1-d〕이소티아졸린-1,1-디옥사이드 (H.P. Kaufmann and Zobel, Chem. Ber. 55(B), 1499(1922))를 알코올성 알칼리 알코올레이트 용액과 반응시킨후 알코올을 제거하고 생성된 3-옥소-나프트〔2,1-d〕이소티아졸린-1,1-디옥사이드의 알칼리염을 계속해서 할로겐아세트산에스테르와, 120내지 150℃의 디메틸 설폭사이드 중에서 반응시켜 3-옥소-나프트〔2,1-d〕이소티아졸린-2-아세트산 알킬에스테르-1,1-디옥사이드를 제조함으로써 수득된다. 이 에스테르를 염기성촉매 재배열반응에 따라 당량 2내지 3배의 알칼리 알코올레이트로 처리한후 계속해서 가열한다. 산성화 후에 R1이 수소원자인 구조식(Ⅱ)의 화합물을 얻는다.
전술한 바와같이 구조식(Ⅰ)화합물은 약리적으로 가치있는 특성, 즉 소염활성 및 혈소판응집 억제력, 관절염과 같은 모든 종류의 류마티즘에 유효한 성질을 나타낸다.
혈소판응집억제 효과(보른-시험, 교질-응집)를 측정하기위해 다시 화합물을 아세틸살리실산(=N)과 비교 시험한다.
N-(3-클로로페닐)-4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토-〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드 =A
4-하이드록시-2-메틸-N-(3-톨릴)-2H-나프토-〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드 =B
다음 표에 결과가 나타나있다.
비교화합물 N(아세틸 살리실산)은 농도가 단지 4??10-5몰/ℓ일때 50%의 응집감소를 나타내고 A 및 B는 20배 이상의 낮은 농도에서 50%의 응집감소를 나타낸다.
다음 실시예로 본 발명을 상세히 설명한다.
[실시예 1]
N-(3-클로로페닐)-4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드
클로로포름과 메탄올(2:1)의 혼액 100ml에 490mg(1밀리몰)의 2-벤질-N-(3-클로로페닐)-4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드를 녹인 용액을 목탄상의 팔라듐촉매(10%) 500mg의 존재하에 3기압의 수소압하에서 10시간동안 수소첨가 시킨다. 반응혼액을 여과하고 촉매를 뜨거운 클로로포름으로 여러번 세척한후 합한 여액을 증발시키고 잔류물을 용리제로 클로로포름/메탄올(20/1)을 사용하여 칼럼 크로마토그라피(메르크-실리카 겔 : 0.2내지 0.5mm)로 정제하여 융점이 262도(분해)이고 수율이 이론치의 57%인 230mg의 상기표 제화합물을 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조된다.
a) 2-벤질-4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드
10.7g(0.035몰)의 4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 15.0g(0.0875몰)의 새로 증류된 벤질 브로마이드를 33ml의 물과 120ml의 에탄올과의 혼액에 넣고 여기에 38.5ml의 1노르말 수산화나트륨 용액을 적하한다. 실온에서 24시간동안 교반한후, 생성된 결정을 흡인여과하고, 물로 세척한후 건조시킨다. 에틸렌클로라이드 석유 에테르에서 재결정시켜 11.9g(이론치의 86%)의 상기표 제화합물(융점 154내지 156℃)을 얻는다.
b) 2-벤질-N-(3-클로로페닐)-4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드 500mg(1.3밀리몰)의 2-벤질-4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복실산산 메틸에스테르-1,1-디옥사이드를 4A의 분자체가달린 속스레장치에서, 243mg(1.9밀리몰)의 새로 증류된 3-클로로아닐린과 함께 200ml의 무수 크실렌중에서 24시간동안 환류시킨다. 용액이 뜨거울동안 30ml가 되도록 증발시킨후 철야방치하여 생성물을 석출시킨다. 여과하고 석유에테르로 세척한 후 건조시켜 수율이 이론치의 87%인 540mg의 상기표 제화합물을 얻으며 이것의 융점은 217내지 219℃(분해)이다.
[실시예 2]
4-하이드록시-N-페닐-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드
실시예 1과 유사한 방법으로 2-벤질-4-하이드록시-N-페닐-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드로부터 융점이 262내지 263℃인 생성물을 얻는다. 다음 화합물도 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
a) N-(3-브로모페닐)-4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드
2-벤질-N-(3-브로모페닐)-4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드로부터 제조된다.
b) N-(2-플루오로페닐)-4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드
2-벤질-N-(2-플루오로페닐)-4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드로부터 제조된다.
c) N-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드
2-벤질-N-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드로부터 제조된다.
d) N-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드
2-벤질-N-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드로부터 제조된다.
e)4-하이드록시-N-(3-톨릴)-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드
2-벤질-4-하이드록시-N-(3-톨릴)-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드로부터 제조된다.
f) 4-하이드록시-N-(2-메톡시페닐)-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드
2-벤질-4-하이드록시-N-(2-메톡시페닐)-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드로부터 제조된다.
g) 4-하이드록시-N-(3-메톡시페닐)-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드
2-벤질-4-하이드록시-N-(3-메톡시페닐)-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드로 부터 제조된다.
출발물질은 실시예 1b와 유사하게 제조된다.
h) 2-벤질-4-하이드록시-N-페닐-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드
2-벤질-4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 아닐린으로부터 제조된다.
i) 2-벤질-N-(3-브로모페닐)-4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드
반응물 : 2-벤질-4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 3-브로모아닐린으로부터 제조된다.
j)2-벤질-N-(2-플루오로페닐)-4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드
2-벤질-4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 2-플루오로아닐린으로부터 제조된다.
k)2-벤질-N-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드
2-벤질-4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 3-플루오로아닐린으로 부터 제조된다.
l)2-벤질-N-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드
2-벤질-4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 4-플루오로아닐린으로부터 제조된다.
m) 2-벤질-4-하이드록시-N-(3-톨릴)-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드
2-벤질-4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 m-톨루이딘으로 부터 제조된다.
n) 2-벤질-4-하이드록시-N-(2-메톡시페닐)-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드
2-벤질-4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 2-메톡시아닐린으로부터 제조된다.
o) 2-벤질-N-(3-메톡시페닐)-4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드
2-벤질-4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 3-메톡시아닐린으로부터 제조된다.
본 발명의 화합물은 약리학적으로 사용하기위해, 임의로 구조식(Ⅰ)의 기타 유효성분과 조합하여 약학적 조성물로 만들 수 있다. 1회 투여량으로 10내지 250mg(바람직하기로는 25내지 100mg), 1일 투여량으로 25내지 500mg(바람직하기로는 50내지 250mg)이다.
Claims (1)
- 다음 구조식(Ⅱ)의 2-벤질-4-하이드록시-2H-나프토〔2,1-e〕-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드를, 불활성유기용매중에서 귀금속촉매에 의해 9수첨분해하여 이 화합물로부터 벤질그룹을 제거하고 필요한 경우, 상기에서 수득된 화합물을 유기 또는 무기염기를 사용하여 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하여 다음 구조식(Ⅰ)화합물 및 생리적으로 무독한 무기 또는 유기염기와의 염을 제조하는 방법.
상기 구조식에서 R1은 수소원자이고 Ar은 페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-톨릴, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐 그룹이다.
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| KR790004294A KR800000492B1 (ko) | 1979-12-05 | 1979-12-05 | 4-하이드록시-2H-나프토[2, 1-e]-1, 2-티아진-3-카복사마이드-1, 1-디옥사이드류의 제조방법 |
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| KR790004294A KR800000492B1 (ko) | 1979-12-05 | 1979-12-05 | 4-하이드록시-2H-나프토[2, 1-e]-1, 2-티아진-3-카복사마이드-1, 1-디옥사이드류의 제조방법 |
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|---|---|---|---|---|
| US6878261B2 (en) | 2001-10-23 | 2005-04-12 | Lg Cable Ltd. | Surface treatment method of copper foil with silane coupling agent |
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1979
- 1979-12-05 KR KR790004294A patent/KR800000492B1/ko active
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