JP2019510007A - ピペラジン誘導体のエナンチオマーの分離方法 - Google Patents

ピペラジン誘導体のエナンチオマーの分離方法 Download PDF

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クルカルニ，サントシュ・エス
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クーク，ヨハネス・ニコラス
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エースニューロン・ソシエテ・アノニム
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Abstract

本発明は、非ラセミ体キラル酸存在下でのキラル分割によって、高エナンチオマー過剰（ｅ．ｅ．）で式（Ｉ）の化合物［Ｘ、Ｙ及びｎは請求項１で提供の意味を有する。］のいずれかのエナンチオマーを製造する方法に関するものである。【化１】

Description

本発明は、非ラセミ体のキラル酸存在下でのキラル分割による、ピペラジン誘導体のエナンチオマーのいずれかの製造方法、並びにエナンチオマー的に純粋若しくは豊富のピペラジン誘導体に関するものである。
本発明は、特に、非ラセミ体キラル酸存在下でのキラル分割によって、式Ｉのラセミ体又は式Ｉのエナンチオマーの他の混合物から、高エナンチオマー過剰（ｅ．ｅ．）で、下記式Ｉの化合物のいずれかのエナンチオマーを製造する方法に関するものである。
Figure 2019510007
式中、
ＸはＯ又はＣＨ２を指し、
ＹはＮＨ又はＮ−ＰＧであり、
ＰＧは保護基を指し、
ｎは０又は１を指す。
式Ｉの化合物のエナンチオマーは、医薬又はグリコシダーゼ阻害剤（これに限定されるものではない）などの医薬合成のための構成要素として有用である。例えば、ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６９５９８には、例えば高い阻害活性を有する活性グリコシダーゼ阻害剤としてのＮ−（５−｛４−［（１Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド及びＮ−（２−｛４−［（１Ｓ）−１−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン−５−イル）アセトアミドが記載されている。
ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６９５９８
式Ｉのラセミ体の効率的分割を提供する工程で信頼性高く使用可能なキラル酸と組み合わせる条件及び溶媒系を確認する必要がある。
１態様において、本願は、高エナンチオマー過剰（ｅ．ｅ．）で、好ましくは＞９５％ｅ．ｅ．又は＞９８％ｅ．ｅ．での上記式Ｉの化合物のいずれかのエナンチオマー、特に（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジンの製造方法であって、キラル酸の存在下に個々のラセミ体の式Ｉの化合物の選択的結晶化を行って、非常にエナンチオマー豊富の塩型の結晶化を行い、塩としての他方のエナンチオマーの大半を溶液中に残すことを含む方法を提供する。結晶体を単離した後、例えば、下記でさらに説明される、塩基水溶液処理及び好適な溶媒による水相からの抽出によって、個々のエナンチオマーのそれぞれの遊離塩基を得ることができる。
本発明のキラル分割方法で使用されるラセミ体の式Ｉの化合物：
Figure 2019510007
［式中、
ＸはＯ又はＣＨ２を指し、
ＹはＮＨ又はＮ−ＰＧであり、
ＰＧは保護基を指し、
ｎは０又は１を指す。］
を、例えば、図式１に従って得ることができる。
図式１
Figure 2019510007
式中、
Ａは下記の基：
Figure 2019510007
を指し、
Ｘ、Ｙ及びｎは上記で定義の通りである。従って、化合物は、１当量のＡｃＯＨ／ＤＣＥの存在下での還元剤としてのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の使用など（これに限定されるものではない）の当業者に公知の条件を用いる、アミン（Ｖ）による還元的アミノ化によって、相当するケトン（ＩＩ）から製造することができる。或いは、還元的アミノ化は２段階で行うことができ、最初に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４によって触媒することができるイミン形成を行い、それに続いてＮａＢＨ４／ＭｅＯＨなど（これに限定されるものではない）の好適な還元剤による還元を行う（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ， Ａ． Ｆ． ａｔ ａｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ６１， ３８４９−３８６２）。或いは、ケトン（ＩＩ）を、アルコール系溶媒、例えばＭｅＯＨ中ＮａＢＨ４などの通常の還元剤を用いて、相当するアルコール（ＩＩＩ）に還元することができる。次に、アルコール官能基を、当業者に公知の条件を用い、Ｃｌ又はＯＭｓなど（これに限定されるものではない）の好適な脱離基ＬＧに変換することができる。アミン（Ｖ）の中間体（ＩＶ）への付加によって、化合物（Ｉ）が形成されると考えられる。当業者に公知の標準的条件下に、ＹがＮ−ＰＧである式Ｉの化合物の基ＰＧの除去によって、ＹがＮＨである式Ｉの化合物を得ることができる。
「脱離基」ＬＧは、除去することができるか、別の化学基によって置き換えることができる化学部分を指す。本明細書を通じて、脱離基という用語は好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は反応的に修飾されたＯＨ基、例えば、活性化エステル、イミダゾリド又は１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ）又は６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−又はｐ−トリルスルホニルオキシ）を指す。脱離基ＬＧを芳香環又はヘテロ芳香環に結合させる場合、ＬＧはさらに、ＳＯ２−アルキル又はＦを指すことができる。代表的なアシル化反応でのカルボキシル基の活性化のためのこの種類の遊離基が、文献に記載されている（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］， Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的著作で）。有利には、例えば、ＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド又はＨＡＴＵを加えることで、活性化エステルをイン・サイツで形成する。
ＰＧは、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）、又はＳＯ２Ｔｏｌ（トルオールスルホネート）など（これらに限定されるものではない）の上記の化学に適合性である保護基を指す。それは、例えばＢＯＣ保護基についてはＨＣｌ／ＭｅＯＨ若しくはジオキサン又はＴＦＡ／ＤＣＭなど（これに限定されるものではない）の酸性条件下で除去することができる。或いは、室温〜１００℃の範囲のＨＢｒ、ＡｃＯＨ及び４−ヒドロキシ安息香酸の混合物又はＨ２ＳＯ４及びトリフルオロ酢酸の混合物を用いて、パラ−トルエンスルホンアミドなどのスルホンアミド保護基を開裂させることができる。保護基ＰＧの脱離によって、相当するアミンが得られる。
好ましい基ＰＧは、次のもの：カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）基、アルカノイル基、例えばアセチル（Ａｃ）基、ベンゾイル（Ｂｚ）基、ベンジル（Ｂｎ）基、カーバメート基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）基、アリールスルホニル基、例えばトシル（Ｔｓ）又はベンゾールスルホニル基である。
全ての保護法及び脱保護法については、Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ． Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ， ｉｎ ″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ″， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９４ ａｎｄ， Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ ｉｎ ″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９を参照する。
本発明のある種の実施形態において、式Ｉの化合物におけるＹはＮ−Ｑも指し、Ｑは下記のもの：
Figure 2019510007
から選択される基であり；
Ｚ１はＳ、Ｏ、ＮＲ３であり；
Ｚ２、Ｚ２′、Ｚ３は独立に、ＣＲ５、ＣＲ６又はＮを指し；
Ｒ５、Ｒ５′、Ｒ６、Ｒ７は独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐のアルキルを指し、１〜３個のＣＨ２基がＯ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯから選択される基によって置き換わっていても良く、１〜５個の水素原子がＨａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、ＯＲ３、Ｈｅｔ、Ａｒ、Ｃｙｃによって置き換わっていても良く、又はＡｒ、Ｈｅｔ又はＣｙｃを指し；
Ｒ８は、Ｈ、メチル又は２〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐のアルキルを指し、１〜３個のＣＨ２基がＯ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯから選択される基によって置き換わっていても良く、１〜５個の水素原子がＨａｌ、ＮＲ３Ｒ４又はＮＯ２によって置き換わっていても良く；
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ又は１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐のアルキル基を指し；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指し；
Ｈｅｔは、飽和、不飽和若しくは芳香族の環を指し、それは単環式若しくは二環式又は縮合二環式であり、３〜８員を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、それらはＲ５、Ｈａｌ及びＯＲ３から選択される１〜３個の置換基によって置換されていても良く；
Ａｒは、６員炭素環芳香環又は縮合若しくは非縮合二環式芳香環系を指し、それはＲ５、ＯＲ３及びＨａｌから独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されていても良く；
Ｃｙｃは、３〜８個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和の炭素環系環を指し、それはＲ５又はＨａｌ又はＯＨから独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されていても良い。
本発明のさらなる実施形態において、Ｑは、下記の群から選択される。
Figure 2019510007
式中、Ｒ５、Ｒ５′、Ｒ７及びＲ８は上記で提供の意味を有する。
好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉ若しくはＩａの化合物の酸付加塩（Ｒ５、Ｒ５′、Ｒ６、Ｒ７は独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、２−、３−若しくは４−ヒドロキシ又はメトキシフェニル、アルキル、ＣＦ３、アルコキシ（Ｏアルキル）、ヒドロキシアルキレン、アルコキシアルキレン、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯアルキル、ＮＨアルキル、ＣＯ−Ｎ−モルホリニル、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ−１−ピペリジニル、ＣＯ−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、ＣＯ−１−ピペラジニル、ＣＯ−４−メチル−１−ピペラジニル、ＣＨ２−Ｎ−モルホリニル、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＯＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、置換された若しくは置換されていないＣｙｃ又はＨｅｔである。）、ならびにそれの固体型、例えば多形体型に関するものである。
本発明のさらなる好ましい実施形態において、Ｑは、下記の群から選択される。
Figure 2019510007
本発明の方法は、例えば、それらの相当するラセミ体から、又は本発明の方法に従ってエナンチオマー的に豊富若しくは純粋な形態で得られる中間体を用いる合成によって、下記の化合物の製造に用いることができる。
Figure 2019510007
化合物、特別には本発明による化合物を定義するのに本明細書において使用される命名法は、化合物及び特には有機化合物に関するＩＵＰＡＣ機構の規則に基づいたものである。本発明の化合物は、プログラムＡｕｔｏＮｏｍ ２０００又はＡＣＤ Ｌａｂバージョン１２．０１で用いられる基準に従って命名した。上記の本発明の化合物の説明のために示された用語は、常に、本記載又は特許請求の範囲で別段の断りがない限り、以下の意味を有する。
「置換されていない」という用語は、相当する遊離基、基又は部分が置換基を全く持たないことを意味する。「置換されている」という用語は、相当する遊離基、基又は部分が１以上の置換基を有することを意味する。ある遊離基が複数の置換基を有し、各種置換基の選択が特定されている場合、その置換基は互いに独立に選択され、同一である必要はない。ある遊離基が複数の特定の指定された置換基を有しているとしても、そのような置換基の表現は互いに異なる可能性がある（例えば、メチル及びエチル）。従って、本発明のいずれかの遊離基による多置換に、同一又は異なる遊離基が関与し得ることは理解されよう。従って、ある化合物内に個々の遊離基が数個存在する場合、その基は、互いに独立に、指定の意味を持つ。
「アルキル」又は「アルキル基」という用語は、非環状の飽和若しくは不飽和炭化水素基を指し、それは分岐若しくは直鎖であり、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する、すなわちＣ１−Ｃ１０−アルカニルである。好適なアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１，１−、１，２−又は２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−若しくは１，２，２−トリメチルプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−、２−若しくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−若しくは３，３−ジメチルブチル、１−若しくは２−エチルブチル、
ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−、２−、３−若しくは−メチル−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、
ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−エイコサニル、ｎ−ドコサニルがある。
本発明の１実施形態において、アルキルは、分岐していないか分岐している１〜１０個のＣ原子を有するアルキルを指し、１〜７個のＨ原子が互いに独立にＨａｌによって置き換わっていても良い。アルキルの好ましい実施形態は、分岐していないか分岐している１〜６個のＣ原子を有するアルキルを指し、１〜４個のＨ原子が互いに独立にＨａｌによって置き換わっていても良い。本発明のより好ましい実施形態において、アルキルの好ましい実施形態は、分岐していないか分岐している１〜４個のＣ原子を有するアルキルを指し、１〜３個のＨ原子が互いに独立にＨａｌ、特にはＦ及び／又はＣｌによって置き換わっていても良い。アルキルが１〜６個のＣ原子を有する分岐していないか分岐しているアルキルであることが最も好ましい。非常に好ましいものは、Ｃ１−４−アルキルである。Ｃ１−４−アルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル又はブロモメチル、特にはメチル、エチル、プロピル又はトリフルオロメチルである。アルキルの個々の指定が、本発明のいずれの遊離基においても互いに独立であることは理解されよう。
本発明に関して、「シクロアルキル」又は「Ｃｙｃ」という用語は、３〜２０、好ましくは３〜１２、より好ましくは３〜９個の炭素原子を含む１〜３個の環を有する飽和及び部分不飽和非芳香族環状炭化水素基／遊離基を指す。シクロアルキル基は、二環系又は多環系の一部であることもでき、例えば、シクロアルキル基が、いずれか可能な及び望ましい環員によって本明細書で定義のアリール、ヘテロアリール又は複素環基に縮合している。一般式（Ｉ）の化合物への結合は、シクロアルキル基のいずれか可能な環員を介して行うことができる。好適なシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル及びシクロオクタジエニルがある。
本発明の１実施形態において、Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを指し、１〜４個のＨ原子が互いに独立に、Ｈａｌによって置き換わっていても良い。好ましいものは、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルである。より好ましいものは、Ｃ４−Ｃ７−シクロアルキルである。最も好ましいものは、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル、すなわちシクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり、非常に好ましくはシクロヘキシルである。Ｃｙｃの個々の指定が、本発明のいずれの遊離基においても互いに独立であることは理解されよう。
本発明に関して「Ａｒ」、「アリール」又は「カルボアリール」という用語は、置換されていても良い、３〜１４個、好ましくは３〜１２個、より好ましくは４〜１２個、最も好ましくは５〜１０個、非常に好ましくは６〜８個の炭素原子を有する単環式若しくは多環式芳香族炭化水素系を指す。「アリール」という用語は、芳香環が二環式若しくは多環式の飽和、部分飽和及び／又は芳香族系の一部である系も含み、例えば、芳香環が、アリール基のいずれか所望及び可能な環員を介して本明細書で定義のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又は複素環基に縮合している。一般式（Ｉ）の化合物への結合は、アリール基のいずれか可能な環員を介して行うことができる。適したアリール基の例には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル及びアントラセニルがあるが、同様にインダニル、インデニル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルもある。本発明の好ましいカルボアリールは、置換されていても良いフェニル、ナフチル及びビフェニル、より好ましくは６〜８個のＣ原子を有する置換されていても良い単環式カルボアリールであり、最も好ましくは置換されていても良いフェニルである。
アリールは好ましくは、次の基：フェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−スルホンアミドフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−（Ｎ−メチル−スルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルホンアミド）−フェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−スルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−スルホンアミド）−フェニルから選択され、特に２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−又は３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル又は２，５−ジメチル−４−クロロフェニルである。
さらなる置換の有無を問わず、Ｈｅｔは好ましくは、２−若しくは３−フリル、２−若しくは３−チエニル、１−、２−若しくは３−ピロリル、１−、２、４−若しくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−若しくは５−ピラゾリル、２−、４−若しくは５−オキサゾリル、３−、４−若しくは５−イソオキサゾリル、２−、４−若しくは５−チアゾリル、３−、４−若しくは５−イソチアゾリル、２−、３−若しくは４−ピリジル、２−、４−、５−若しくは６−ピリミジニルを指し、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾＭ（ｔｒｉａｚｏＭ）−、−４−若しくは−５−イル、１，２，４−トリアゾ−、−３−若しくは５−イル、１−若しくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−若しくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−若しくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−若しくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−若しくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−若しくは−５−イル、３−若しくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−若しくは７−インドリル、４−若しくは５−イソ−５インドリル（５ｉ−ｎｄｏｌｙｌ）、インダゾリル、１−、２−、４−若しくは５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−若しくは７−ベンゾ−ピラゾリル、２−、４−、５−、６−若しくは７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−若しくは７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−若しくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−若しくは７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−若しくは７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−若しくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−若しくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−若しくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−若しくは８−キナゾリニル、５−若しくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−若しくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルを指し、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−、−５−イル又は２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、アザビシクロ−［３．２．１］オクチル又はジベンゾフラニルである。複素環基は、部分的又は完全に水素化されていても良い。
従って、さらなる置換の有無を問わず、Ｈｅｔは、好ましくは、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−若しくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−若しくは５−フリル、テトラヒドロ−２−若しくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−若しくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−若しくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−若しくは−５−ピロリル、１−、２−若しくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−若しくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−若しくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−若しくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−若しくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−若しくは−６−ピリジル、１−、２−、３−若しくは４−ピペリジニル、２−、３−若しくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−若しくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−若しくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−若しくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−若しくは−５−ピリミジニル、１−、２−若しくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−若しくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−、−４−、−５−、−６−、−７−若しくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−若しくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルを指し、更に好ましくは２，３−メチレン−ジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−若しくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル又は更に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−若しくは−７−イルを指し、更に好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドール又は２−オキソ−２、３−ジヒドロベンゾイミダゾリルを指すこともできる。
Ｈｅｔは好ましくは、ピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル，ピロリジニル、モルホリニル、ジヒドロ−ピラゾリル、ジヒドロ−ピリジル、ジヒドロピラニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、インダゾリル又はベンゾチアジアゾリルを指し、それらはそれぞれ、置換されていないか、モノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されている。
本発明に関して、「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロゲン置換基」又は「Ｈａｌ」という用語は、一つ又は、適切な場合、複数のフッ素（Ｆ、フルオロ）、臭素（Ｂｒ、ブロモ）、塩素（Ｃｌ、クロロ）又はヨウ素（Ｉ、ヨード）原子を指す。「ジハロゲン」、「トリハロゲン」及び「パーハロゲン」という呼称は、それぞれ２個、３個及び４個の置換基を指し、各置換基はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から独立に選択することができる。ハロゲンは好ましくは、フッ素、塩素又は臭素原子を意味する。フッ素及び塩素がより好ましく、特にはアルキル上（ハロアルキル）又はアルコキシ基上（例えば、ＣＦ３及びＣＦ３Ｏ）で置換している場合である。Ｈａｌの個々の指定が、本発明のいずれの遊離基においても互いに独立であることは理解されよう。
式Ｉは、個々のエナンチオマーの混合物、好ましくは個々のエナンチオマーのラセミ混合物を包含する。
式Ｉの化合物のエナンチオマー及びＳ−エナンチオマーは特に、グリコシダーゼ阻害剤など（これに限定されるものではない）の、有用な医薬又は医薬の合成の構成要素である。
本発明は、式Ｉのラセミ体又は他のエナンチオマー混合物の効率的分割を提供する方法で信頼性高く用いることができるキラル酸と組み合わせた条件及び溶媒系を提供する。
従って、１態様において、本発明は、高エナンチオマー過剰（ｅ．ｅ．）で、好ましくは＞９５％ｅ．ｅ．又は＞９８％ｅ．ｅ．での下記式Ｉの化合物のいずれかのエナンチオマー：
Figure 2019510007
［式中、
ＸはＯ又はＣＨ２を指し、
ＹはＮＨ又はＮ−ＰＧであり、
ＰＧは保護基を指し、
ｎは０又は１を指す。］
の製造方法であって、キラル非ラセミ酸の存在下に個々のラセミ体の式Ｉの化合物又は式Ｉのエナンチオマーの他の混合物の選択的結晶化を行って、非常にエナンチオマー豊富の固体塩型の結晶化を行い、塩としての他方のエナンチオマーの大半を溶液中に残すことを含む方法に関するものである。結晶体を単離した後、例えば、塩基水溶液処理及び好適な溶媒による水相からの抽出によって、個々のエナンチオマーのそれぞれの遊離塩基を得ることができる。
本発明の方法は、式ＩＩの化合物、すなわち式ＩのＳ−エナンチオマー：
Figure 2019510007
（Ｘ、ｎ及びＹは上記で定義の通りである。）又は相当するＲ−エナンチオマーを製造するのに特に有用である。
従って、本発明は、式Ｉの化合物のエナンチオマーの分離方法であって、
ａ）個々の式Ｉの化合物の個々のラセミ体又は他のエナンチオマー混合物を、好適な溶媒中のキラル非ラセミ酸と接触させる段階、
ｂ）適宜に、段階ａ）下で得られた混合物を約３０℃〜約１２０℃、例えば４０℃〜１００℃若しくは４５℃〜８０℃で加熱し、又は当該混合物を選択された溶媒の沸点まで加熱し、当該混合物を冷却して室温とする段階；
ｃ）生成した結晶を溶液から分離する段階；
及び
ｄ）適宜に、塩基で処理することによって、ｃ）下で得られた生成結晶から、式Ｉの個々のエナンチオマーの遊離塩基を遊離させる段階
を含む方法に関するものである。
ｎは好ましくは０である。
式Ｉの化合物の非常に好ましいラセミ体又は他のエナンチオマー混合物は、式（Ｉ′）の化合物（１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン）、好ましくはそれのラセミ体である。
Figure 2019510007
１態様において、本願は具体的には、高エナンチオマー過剰（ｅ．ｅ．）で、好ましくは＞９５％ｅ．ｅ．又は＞９８％ｅ．ｅ．での式（Ｉｂ′）の（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン：
Figure 2019510007
の製造方法であって、キラル非ラセミ酸の存在下に式（Ｉ′）のラセミ体アミンの選択的結晶化を行って（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジンを式（Ｉｂ′塩）の塩として結晶化させること、並びに式（Ｉａ′塩）の塩として他方のエナンチオマー（Ｒ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジンの大半を溶液中に残すことを含む方法に関するものである。（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジンを塩として単離した後、図式２で提供され、下記でさらに説明される方法に従って、塩基性処理及び好適な溶媒による水相からの抽出後に、式（Ｉｂ′）の遊離塩基を得ることができる。
図式２
Figure 2019510007
式Ｉの化合物の別の好ましいラセミ体又は他のエナンチオマー混合物は、式（Ｉ″）の化合物（１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン）、好ましくはそれのラセミ体である。
Figure 2019510007
１態様において、本願は具体的には、高エナンチオマー過剰（ｅ．ｅ．）で、好ましくは＞９５％ｅ．ｅ．又は＞９８％ｅ．ｅ．での式（Ｉｂ″）の（Ｓ）−１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン：
Figure 2019510007
の製造方法であって、キラル非ラセミ酸の存在下に式（Ｉ″）のラセミ体アミンの選択的結晶化を行って（Ｓ）−１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジンを式（Ｉｂ″塩）の塩として結晶化させること、並びに式（Ｉａ″塩）の塩として他方のエナンチオマー（Ｒ）−１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジンの大半を溶液中に残すことを含む方法に関するものである。（Ｓ）−１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジンを塩として単離した後、図式３で提供され、下記でさらに説明される方法に従って、塩基性処理及び好適な溶媒による水相からの抽出後に、式（Ｉｂ″）の遊離塩基を得ることができる。
図式３
Figure 2019510007
式（Ｉ）の化合物のキラル分割に使用される非常に好ましいキラル酸は、（Ｓ）−Ｍｅ−マンデル酸、（Ｓ）−４−ブロモ−マンデル酸、（Ｓ）−４−クロロ−マンデル酸、（Ｓ）−フェニルコハク酸、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、Ｄ−（＋）−ジ−トリリル酒石酸、Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−アニソイル−（Ｄ）−酒石酸から選択される。これらの酸は好ましくは、ジアステレオマー塩が結晶性であることから、個々の式Ｉの化合物のＳ−エナンチオマーが望まれる場合に用いられる。式（Ｉ）の化合物のＲ−エナンチオマーは、上記のキラル酸の個々のＲ−エナンチオマーから、又は式Ｉの化合物の結晶化Ｓ−エナンチオマーを分離した後の液から得ることができる。
好ましくは、前記キラル酸は、式Ｉの化合物に対するモル比で約１：２（すなわち、式Ｉの化合物基準で約０．５当量）及び約３：１（すなわち約３当量）で、より好ましくは約１：１（すなわち１当量）〜約２：１（すなわち約２当量）のモル比で使用される。最も好ましくは、約０．７、約０．８又は約０．９当量（式Ｉの化合物基準で）を、本発明による選択的結晶化に用いる。非常に好ましくは、約０．８当量である。本発明の方法に好ましく使用される溶媒及び溶媒混合物は、Ｈ２Ｏ、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、約２〜約５０％Ｈ２Ｏを含むＥｔＯＨ（エタノール）、ＥｔＯＨ、２〜５０％Ｈ２Ｏを含むＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｅＯＨ、２〜５０％Ｈ２Ｏを含むＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ＩＰＡ、２〜５０％ＭｅＯＨを含むＭＥＫ（メチルエチルケトン、２−ブタノン）、ＭＥＫ、２〜５０％ＭｅＯＨを含むｉＰｒＯＡｃ（酢酸イソプロピル）、ｉＰｒＯＡｃ、ジオキサンである。溶媒混合物についての全てのパーセント値は、別段の指定がなければ、体積パーセントで提供される。
式（Ｉ′）の化合物のキラル分割に好ましい条件を、表１及び２並びに下記の実施例に挙げている。
表１．
Figure 2019510007
表２．
Figure 2019510007
式（Ｉ″）の化合物のキラル分割に好ましい条件を、表３及び４並びに下記の実施例に挙げている。
表３．
Figure 2019510007
Figure 2019510007
表３における全ての条件に関して、式（Ｉ″）のラセミ化合物３００ｍｇを用いている。
表４．
Figure 2019510007
エナンチオマー豊富混合物は、当業者に公知の方法による測定で１０％以上、好ましくは５０％以上、より好ましくは９５％強のエナンチオマー過剰を有する式（Ｉｂ′）、又は（Ｉｂ″）又は関連する式の化合物を指す。最も好ましくは、エナンチオマー豊富混合物は、９８％を超えるエナンチオマー豊富を有する式（Ｉｂ′）又は（Ｉｂ″）又は関連する式の化合物を指す。
本発明はまた、式（Ｉｂ′）、（Ｉｂ″）の化合物の製造方法並びに当該化合物自体に関するものでもある。
さらに、本発明は、本発明に従って製造されるジアステレオマー塩に関する。
結晶化に要する時間は、代表的には、約０．５時間〜約４８時間、例えば約１時間〜約２４時間の範囲であり、少なくとも約２時間である。
本発明の選択的結晶化方法で使用される個々のジアステレオマー塩からの塩基性エナンチオマーを回収するのに好適な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウムなどがあり、好ましくは水溶液である。好ましくは、式Ｉの化合物に関して約１．０〜約４．０モル当量の好適な塩基を用いる。
前記分割反応は好ましくは、室温より高い温度で加熱してから、冷却して室温又はそれより低い温度とする。好ましくは、当該分割反応は好ましくは、個々の溶媒又は溶媒混合物の沸点で、好ましくは約４０℃〜約１２０℃で加熱する。１実施形態において、当該反応温度は約５０℃〜約１００℃である。１実施形態において、その温度を少なくとも約８０℃まで上げる。
文脈で別の意味が示されない限り、下記の定義を本願関連で用いる。「％ｅ．ｅ．」という用語は、各エナンチオマーのモル分率間の絶対差と定義される、物質のエナンチオマー過剰を意味する。
キラル酸非ラセミ酸を、式Ｉの化合物の分割に用いる。好ましくは、これらの酸は、エナンチオマー的に純粋であるか、少なくとも９８％又は９９％のｅ．ｅ．を有する。これらの酸には、（１Ｒ若しくは１Ｓ）−１０−カンファースルホン酸、（１Ｒ若しくは１Ｓ）−３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸、（Ｄ若しくはＬ）−酒石酸及び置換された類縁体、例えば（Ｄ若しくはＬ）−ジアセチル酒石酸、（Ｄ若しくはＬ）−ジベンゾイル酒石酸、（Ｄ若しくはＬ）−ジ−Ｏ，Ｏ′−ｐ−トルオイル−酒石酸、（Ｄ若しくはＬ）−ジ−Ｏ，Ｏ′−ｏ−トルオイル−酒石酸、（Ｒ若しくはＳ）−１，１″−ビナフチル−２，２″−ジイル−水素ホスフェート、（Ｄ若しくはＬ）−Ｎ−アセチル−フェニルアラニン、（Ｄ若しくはＬ）−アセチルマンデル酸、（Ｒ若しくはＳ）−シクロヘキシルフェニルグリコール酸、（Ｓ）−カンファン酸、（Ｒ若しくはＳ）−２−ピロリジン−５−カルボン酸、ナプロキセン、イブプロフェン；（Ｄ若しくはＬ）−リンゴ酸、Ｌ−乳酸、（Ｒ若しくはＳ）−３−ヒドロキシ酪酸、ヒオデオキシコール酸、（Ｒ若しくはＳ）−マンデル酸、（Ｒ若しくはＳ）−Ｍｅ−マンデル酸、（Ｒ若しくはＳ）−４−ブロモ−マンデル酸、（Ｒ若しくはＳ）−４−クロロ−マンデル酸又は（Ｒ若しくはＳ）−フェニルコハク酸、又は好適なＮ−保護アミノ酸（例えば（Ｄ若しくはＬ）−Ｎ−ベンゾイルプロリン又は（Ｄ若しくはＬ）−Ｎ−ベンゼンスルホニルプロリン）、又は各種置換された（Ｄ若しくはＬ）−酒石酸などがあるが、これらに限定されるものではない。
好ましいキラル酸は、次のもの：（−）−酒石酸（＋）−カンファースルホン酸、（２Ｒ，３Ｒ）−２′−クロロ−タルトラニル酸（２Ｒ，３Ｒ）−タルトラニル酸、（２Ｓ，３Ｓ）−２′−メトキシ−タルトラニル酸、（Ｒ）−（−）−２−クロロマンデル酸、（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオン酸、（Ｒ）−４−メチル−マンデル酸、（Ｒ）−α−メトキシ−フェニル酢酸、（Ｒ）−アニシホス（Ａｎｉｓｙｐｈｏｓ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰホスフェート、（Ｒ）−クロシホス、（Ｒ）−フェンシホス水和物、（Ｒ）−フェニルコハク酸、（Ｓ）−（α−メチルベンジル）フタルアミド酸、（Ｓ）−′Ｏ−アセチルマンデル酸、（Ｓ）−４−ブロモ−マンデル酸、（Ｓ）−マンデル酸、（Ｓ）−ナプロキセン、Ｂｏｃ−Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−（＋）−３−フェニル乳酸、Ｄ−樟脳酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸水和物、Ｄ−ピログルタミン酸、Ｌ−（−）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸、Ｌ−（−）−ジ−トルオイル酒石酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｌ−α−ヒドロキシイソ吉草酸、Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシン、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリンでもある。
次の略称は、それぞれ下記の定義を指す。
Ａｃ（アセチル）、ａｑ（水溶液）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、μＭ（ミクロモル濃度）、ｍｉｎ（分）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル濃度）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑｕｉｖ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（ミクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＢＩＮＡＰ（２，２′−ビス（ジスフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）、ＣＢＺ（カルボベンゾキシ）、ＣＤＣｌ３（重クロロホルム）、ＣＤ３ＯＤ（重メタノール）、ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ｄｐｐｆ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレイイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＦＭＯＣ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ（質量Ａｕｔｏｐｒｅｐ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、Ｍｔｒ．（４−メトキシ−２、３、６−トリメチルベンゼンスルホニル）、ＭＷ（マイクロ波）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモコハク酸イミド）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰＯＡ（フェノキシアセテート）、Ｐｙ（ピリジン）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート）、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）、ＳＰＥ（固相抽出）、Ｔ３Ｐ（無水プロピルホスホン酸）、ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）。
式（Ｉ）による化合物は、溶液相及び固相の両方の化学プロトコール又は混合溶液及び固相プロトコールを用い、いくつかの合成手法によって、容易に入手可能な原材料から製造することができる。合成経路の例を、実施例において下記に記載している。全ての報告収率が、至適化されていない収率である。
下記の実験説明で使用される市販の原材料は、別段の報告がない限り、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｉｇｍａ、ＡＣＲＯＳ、ＡＢＣＲ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｍａｔｒｉｘ、Ａｐｏｌｌｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒなどから購入した。
下記の実施例で提供されるＨＰＬＣ、ＭＳ及びＮＭＲデータは、下記のように入手した。
１Ｈ ＮＭＲ分析は、ＢＲＵＫＥＲ ＮＭＲ、ＡＶ−ＩＩ型及びＡＶ−ＩＩＩ型４００ＭＨｚ ＦＴ−ＮＭＲ又はＶａｒｉａｎ ＮＭＲ、Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００型を用いて行った。重溶媒の残留シグナルを、内部標準として用いた。化学シフト（δ）は、その残留溶媒シグナルに対するｐｐｍで報告される（ＤＭＳＯ−ｄ６中での１Ｈ ＮＭＲではδ＝２．５０、ＣＤＣｌ３中では７．２６である）。ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｂｒ（広い）、ｑｕｉｎｔ（五重線）。
下記に記載の実施例で提供されたＭＳデータは、次のように得たものである。質量分析スペクトラム：ＬＣ／ＭＳ Ａｇｉｌｅｎｔ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）、Ｃｈｅｍｓｔｒａｔｉｏｎ、１２００シリーズ。
ＬＣＭＳ法：
方法Ａ
方法：Ａ−０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ−０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ：流量−２．０ｍＬ／分
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ＋ｖｅモード
方法Ｂ
方法：Ａ−１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ−ＡＣＮ：流量−１．０ｍＬ／分
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）、＋ｖｅモード
ＨＰＬＣ分析は、ＵＶ検出（ｍａｘｐｌｏｔ）による％を用いる下記のＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ装置を用いて行った。
方法Ａ
方法：Ａ−０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ−０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ：流量−２．０ｍＬ／分
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）
キラルＨＰＬＣ法：
キラルＨＰＬＣ法Ａ：
装置：ＰＤＡ検出器及びＱＤＡ質量検出器を搭載した水ｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２システム
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２ Ｔｒｅｆｏｉｌ ＣＥＬ２（３．０×１５０ｍｍ；２．５μｍ）
移動相Ａ：ＣＯ２
移動相Ｂ：エタノール／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸５０／５０／０．２
ポンプ流量：２．５ｍＬ／分
ＵＶ検出：２４０ｎｍ
注入体積：１μＬ
実行時間：６分
ポンププログラム：勾配：
Figure 2019510007
カラム温度：４０℃
ＡＢＰＲ：２５００ｐｓｉ
質量検出：ＭＳ Ｓｃａｎ ＥＳポジティブ及びネガティブ
キラルＨＰＬＣ法Ｂ：
装置：ＴＨＡＲＳＦＣＡＭＤＳ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ）
移動相Ａ：ＣＯ２
移動相Ｂ：２０ｍＭアンモニア／メタノール
ポンプ流量：２．１ｍＬ／分
ＵＶ検出：２２０ｎｍ
注入体積：５μＬ
実行時間：１０分
カラム温度：３５℃
ポンププログラム：勾配：
Figure 2019510007
下記のキラルＨＰＬＣ法は、好ましくはＡｇｉｌｅｎｔ１２６０ＤＡＤ装置で行うことができる。
キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）
移動相：０．１％ＤＥＡ／ヘキサン：ＥｔＯＨ：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＪ−Ｈカラム（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ
キラルＨＰＬＣ：（方法Ｆ）
移動相：０．１％ＤＥＡ／ヘキサン：ＥｔＯＨ：７０：３０；流量：１．０ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ
キラルＨＰＬＣ：（方法Ｇ）
移動相：０．１％ＤＥＡ／ヘキサン：ＥｔＯＨ：６０：４０；ＦＬＯＷ：１．０ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ
ＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ条件
質量分取ＨＰＬＣ精製を、Ｗａｔｅｒｓからの質量自動精製Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘで行った。
方法Ａ
０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ｂ−ＭｅＯＨ又はＡＣＮ、カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８（３００ｍｍ×１９ｍｍ）、７μｍ
方法Ｂ
０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ−ＭｅＯＨ又はＡＣＮ、カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８（３００ｍｍ×１９ｍｍ）、７μｍ
方法Ｃ
１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ−ＭｅＯＨ又はＡＣＮ、カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８（３００ｍｍ×１９ｍｍ）、７μｍ
方法Ｄ
１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡＣ／Ｈ２Ｏ、Ｂ−ＭｅＯＨ又はＡＣＮ、カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８（３００ｍｍ×１９ｍｍ）、７μｍ
分取ＨＰＬＣ条件
キラル分取法ＰＤ：
移動相：ｎ−ヘキサン、ＩＰＡ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（２０×２５０）ｍｍ、５μ、流量：１２ｍＬ／分
キラル分取法ＰＦ：
移動相：０．１％ＤＥＡ／ヘキサン：ＥｔＯＨ：８０：２０；流量：１２．０ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＪ−Ｈカラム（２５０×２０）ｍｍ、５μｍ
ＳＦＣ精製は、Ｐｒｅｐ ＳＦＣ、ＴＨＡＲ−ＳＦＣ８０及びＴＨＡＲ−ＳＦＣ２００を用いて行った。
ＳＦＣ分取キラル法ＰＡ：
カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＳＢ（２５０×３０）ｍｍ、５μｍ；共溶媒：０．５％ＤＥＡ／メタノール４０％；流量：６０ｍＬ／分。
複素環アルコールの塩素化の一般手順：手順Ａ
アルコール（１当量）の脱水ＤＣＭ（１０〜２０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、塩化チオニル（１．７〜３当量）を０℃でゆっくり加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１時間還流させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ（２０〜５０ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ層を水（５〜１０ｍＬ）、ブライン溶液（５〜１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、クロロ化合物を得た。
Ｎ−アルキル化の一般手順：手順Ｂ
アミン（１ｍｍｏｌ／０．８〜１当量）の脱水ＤＭＦ（５〜１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、クロロ化合物（１．０〜１．２当量）及び炭酸カリウム（２当量）を室温で加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間加熱した。それを減圧下に濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ（２０〜５０ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ層を水（５〜１０ｍＬ）、ブライン溶液（５〜１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
実施例１：６−（１−クロロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン
段階１：１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エタン−１−オール
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エタン−１−オン（２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（０．４９ｇ、１３ｍｍｏｌ）を用い、実施例４段階１について記載のものと同じプロトコールによって、標題化合物を合成した。得られた粗アルコールをそのまま、次の段階で用いた。収率：９９％（２．０ｇ、無色液体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．７９−６．７６（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、４Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）１６３．０（ヒドロキシ脱離質量）、Ｒｔ．２．５１分、９９．４％（最大）。
段階２：６−（１−クロロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン
一般手順Ａに従って、標題化合物を合成した。それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。収率：９０％（２．２ｇ、褐色液体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．９６−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．８２（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、４Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１６３．０（Ｃｌ−脱離質量）、Ｒｔ．３．６６分、９５．３％（最大）。
実施例２：１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジンの塩酸塩
段階１：ｔ−ブチル４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例１の６−（１−クロロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）及びＮ−ｂｏｃピペラジン（３．９６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｂに従って、標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率：５２％（４．６ｇ、褐色液体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８０−６．７１（ｍ、３Ｈ）、４．２１（ｓ、５Ｈ）、３．３４−３．２６（ｍ、４Ｈ）、２．２７−２．２４（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．１９分、８０．９％（最大）。
実施例１０、１１、１２、１３、１４及び１５に記載の方法及び条件を適用することで、ラセミ体から、この化合物のＳ−エナンチオマーを得ることができる。
段階２：１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジンの塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．６ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（５．０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＨＣｌ／ジオキサン（１０．０ｍＬ、４Ｍ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応完了を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を濃縮した。ジエチルエーテルを加え、再度留去して標題化合物を得た。収率：８９％（３．８ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．４８−９．１８（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、４Ｈ）、３．４１−３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．９１−２．７１（ｍ、４Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２４９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．６４分、９２．６％（最大）。
実施例３：１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン
１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジンの塩酸塩２０ｇをＮａＯＨ溶液（１Ｍ、１５０ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。水層をさらに、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾去した。溶媒留去後、標題化合物を油状物として単離した。
実施例４：５−（１−クロロエチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール
段階１：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタン−１−オール
３，４−メチレンジオキシアセトフェノン（４．５ｇ、２７ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ ａｅｓａｒ）の脱水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＮａＢＨ４（１．０８ｇ、４２ｍｍｏｌ、Ｌｏｂａ ｃｈｅｍｉｅ）を０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮し、ＤＣＭで希釈した。ＤＣＭ層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、得られた粗アルコールをそのまま、次の段階で用いた。収率：９０％（４．０ｇ、無色液体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８９−６．７５（ｍ、２Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、４．８１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）１４９．０（ヒドロキシ脱離質量）、Ｒｔ．２．５１分、９８．６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４９９分、９９．５％（最大）。
段階２：５−（１−クロロエチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール
一般手順Ａに従うことで、標題化合物を合成した。それを、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収率：７２％（１．２ｇ、無色液体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ．１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）１４９．０（Ｃｌ−脱離質量）、Ｒｔ．３．７１分、８０．１５％（最大）。
実施例５：１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジンの塩酸塩
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例４の５−（１−クロロエチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール及びＮ−ｂｏｃピペラジンから出発して、一般手順Ｂに従って、標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（黄色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８５−６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．７４−６．７１（ｍ、１Ｈ）、５．９８（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．２８−２．２１（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．１０分、９３．１５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．１２分、９５．０１％（最大）。
段階２：１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジンの塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｍ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を室温で加え、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して、標題生成物を塩酸塩として得た。収率：８２％（１．２ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２９（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．０７（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４９−３．４２（ｍ、３Ｈ）、３．３３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．６７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３５．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．６５分、９８．０８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．５６分、９９．８６％（最大）。
実施例６：１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン
１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジンの塩酸塩（２０ｇ）をＮａＯＨ溶液（１Ｍ、１５０ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。水層をさらに、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾去した。溶媒留去後、標題化合物を油状物として単離した（１０ｇ）。水層をさらに、２Ｍ ＮａＯＨ溶液を加えることでｐＨ１２の塩基性とし（抽出後のｐＨは約７〜８であった。）、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。標題化合物の第２のバッチ（５ｇ）を単離した。
実施例７：６−（１−クロロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン
方法１：
段階１：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オン
原料として６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（１ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を用い、文献に報告され、当業者に公知である手順に従って、標題化合物を製造した。好ましい方法において、トルエン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（１ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を３０分間脱気した。この溶液に、１−エトキシビニルトリブチルスズ（２．０１２ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド（０．３５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、セライトで濾過した。溶媒留去後、６Ｎ ＨＣｌの水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。それを濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。所望の生成物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率：７３．７％（０．６ｇ、淡黄色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４８（ｄ、Ｊ＝７．６４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３５（ｄ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、４．５８（ｔ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１６３．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．０１分、９７．６０％（最大）。
段階２：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オール
原料として１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オン（０．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を用い、文献に報告され、当業者に公知である手順に従って、標題化合物を製造した。好ましい方法において、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オン（０．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに水素化ホウ素ナトリウム（２８１ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、１．５時間攪拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングし、４５℃で真空下に溶媒を留去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）、ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、標題化合物を単離し、それ以上精製せずに用いた。収率：８８．３０％（０．５３ｇ、無色液体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７−６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３−４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１４７．０（Ｍ−１７Ｈ）、Ｒｔ．２．６４分、８９．９５％（最大）。
段階３：６−（１−クロロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン
一般手順Ｂに従って１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オール（０．５３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）から標題化合物を合成した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。収率：定量的（０．５８ｇ、褐色油状物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２０（ｄ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、５．２９−５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｔ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝６．７６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１４７．０（Ｍ−３５Ｈ）、Ｒｔ．３．７６分、８３．６２％（最大）。
方法２：
段階１：２−（２，５−ジブロモフェノキシ）エタン−１−オール：
１，４−ジブロモ−２−フルオロベンゼン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、１０００ｇ、３９３８ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（５１００ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、窒素雰囲気下に室温でＮＭＰ（５００ｍＬ）を加えた。次に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５４７ｇ、１３７８ｍｍｏｌ）を５℃で少量ずつ４５分かけて加え、得られた混合物を加熱して９０℃として１６時間経過させた。反応の完結を、ＨＰＬＣによってモニタリングした。反応混合物を冷却して室温とし、水（２０００ｍＬ）で希釈し、室温で１５分間攪拌した。得られた固体を濾過し、エチレングリコールで洗浄した（３００ｍＬで２回）。濾液に、水（１６０００ｍＬ）を加えた。混合物を冷却して１０℃とし、同じ温度で１時間攪拌して固体を得た。固体を濾過し、水（１０００ｍＬで２回）、石油エーテル（１０００ｍＬで３回）で洗浄し、乾燥させた。この固体をトルエンと混合し、トルエンを留去した。このプロセスを３回繰り返して（５００ｍＬで３回）、標題化合物を得た。収率：７８％（９１０ｇ、白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δδ７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｑ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２９６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．９７分、９８．１６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．６７分、９９．５３％（最大）、９９．３８％（２２０ｎｍ）。
段階２：１，４−ジブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン：
２−（２，５−ジブロモフェノキシ）エタン−１−オール（９１０．０ｇ、３０７４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（６３７０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＰＢｒ３（Ａｌｄｒｉｃｈ、１４５ｍＬ、１５４１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に０℃で１５分間かけて加え、得られた混合物を加熱して９０℃として４時間経過させた。次に、それを冷却して０℃とし、ＰＢｒ３（１３．５７ｍＬ、１４２．９２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次に、水（２０ｍＬ）を２０分かけてゆっくり加えた。得られた混合物を９０℃で３時間加熱した。反応の完結を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を冷却して１０℃とし、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２２００ｍＬ）によって反応停止した。乳白色固体が生成し、それをセライト層で濾去した。有機層を分離し、水（１８２０ｍＬ）、ブライン溶液（１８２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃で真空下に溶媒留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル（３１８５ｍＬ）に溶かし、水（１８２０ｍＬ）、ブライン溶液（１８２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４０℃で減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。収率：８６％（９４６ｇ、白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．４．７２分、９３．０３％（最大）、９２．８２％（２２０ｎｍ）。
段階３：２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−カルボアルデヒド
１，４−ジブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（９４６ｇ、２６３５．０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（９．５リットル）中溶液を攪拌しながら、それに窒素雰囲気下に、ｎ−ブチルリチウム（１８１２ｍＬ、２８９９．０ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン中溶液）をゆっくり３０分間かけて−７８℃で加えた。同じ温度で１時間後、第２のロットのｎ−ブチルリチウム（１８１２ｍＬ、２８９９．０ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン中溶液）をゆっくり３０分間かけて−７８℃で加え、得られた混合物をさらに１時間攪拌した。ＤＭＦ（４０８ｍＬ、５２７１ｍｍｏｌ）をゆっくり同じ温度で加え、混合物を４５分間攪拌した。反応物を昇温させて１０℃とし、それを、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３７８４ｍＬ）をゆっくり加えることで反応停止した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した（２８３８ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（２８３８ｍＬ）、ブライン溶液（２８３８ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４０℃で減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。収率：粗９６％（４０４ｇ、褐色ガム状物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：：δ９．９０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．８８分、８４．３４％（最大）、７９．３５％（２２０ｎｍ）。
段階４：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オール：
２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−カルボアルデヒド（４０４ｇ、２７２６．０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４０４０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに窒素雰囲気下に、メチルマグネシウムクロライド溶液（１８１９ｍＬ、５４５２．０ｍｍｏｌ、３Ｍ ＴＨＦ中溶液）を、０℃でゆっくり３０分間かけて加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応の完結を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１６１６ｍＬ）を加えることで反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２８２８ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（１６１６ｍＬ）、ブライン溶液（１６１６ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、４５℃で減圧下に溶媒留去した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル：６０−１２０、溶離液：１８％酢酸エチル／石油エーテル）、標題化合物を得た。収率：４６％（２１０ｇ、褐色ガム状物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝０．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１４７．０（Ｍ＋Ｈ）（アルケン）、Ｒｔ．２．６５分、９０．７２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．６２分、９１．６７％（最大）、９１．３１％（２２０ｎｍ）。
段階５：６−（１−クロロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン：
０℃に冷却した１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オール（２００ｇ、１．２１９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６００ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、オキサリルクロライド（１５５ｍＬ、３．６５８５ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。それを減圧下に濃縮し、脱水ＤＣＭとともに共蒸留して（５００ｍＬで３回）、標題化合物を得た。収率：９７％（粗）（２２０ｇ、褐色ガム状物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．２８（ｑ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１４７．２（Ｍ＋Ｈ−クロロ）、Ｒｔ．４．１９分、７７．１８％（最大）。
実施例８：１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン塩酸塩
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Ｎ−ｂｏｃピペラジン（５．５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１１．９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、実施例７（７．５ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を７０℃で終夜加熱した。反応の完結を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かした。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液として１２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、標題化合物を得た。収率：５２％（純度５８％）（５．１ｇ、褐色ガム状物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１９−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．７７（ｍ、２Ｈ）、４．６２−４．５９（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．３６−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３４（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３３．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．１２分、５８．０９％（最大）。
この化合物のＳ−エナンチオマーは、実施例１０、１１、１２、１３、１４及び１５に記載の方法及び条件を適用することで、ラセミ体から得ることができる。
段階２：１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５．１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（２５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＨＣｌのジオキサン中溶液（４Ｍ、２５ｍＬ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応の完結を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を４０℃で減圧下に留去した。得られた生成物をｎ−ヘキサンで磨砕し（１００ｍＬで２回）、２回傾斜法で分離した。次に、それを４０℃で真空乾燥して、標題化合物を得た。収率：６６．２％（３．１ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６−６．７１（ｍ、２Ｈ）、４．３６−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．４３−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．４３（ｍ、４Ｈ）、１．３１−１．２９（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３３．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．６７分、９０．３１％（最大）。
実施例９：１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン
方法１
１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン塩酸塩の塩酸塩２０ｇをＮａＯＨ溶液（１Ｍ、１５０ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。水層をさらに、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾去した。溶媒留去後、標題化合物を油状物として単離した。
この化合物のＳ−エナンチオマーは、実施例１０、１１、１２，１３、１４及び１５に記載の方法及び条件を適用することでラセミ体から得ることができる。
方法２
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５６２ｇ、３０２１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０００ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにＤＭＦ（４００ｍＬ）中の実施例７（２２０ｇ、１２０８７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０００ｍＬで２回）。有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：２２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、標題化合物を得た。収率：３５％（２１０ｇ、黄色ガム状固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３−６．６７（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３−３．２６（ｍ、５Ｈ）、３．１４−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．２２（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．１７分、７１．８０％（最大）。
この化合物のＳ−エナンチオマーは、実施例１０、１１、１２、１３、１４及び１５に記載の方法及び条件を適用することでラセミ体から得ることができる。
段階２：１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０２ｇ、６０８．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０００ｍＬ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１９時間攪拌した。反応完結を、ＨＰＬＣによってモニタリングした。得られた沈殿を濾過し、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、アセトニトリル（２００ｍＬ）及びジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。固体を水（３５０ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬで３回）。次に、水層をｐＨ＝１３となるまで５Ｎ ＮａＯＨ溶液（３００ｍＬ）で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬで２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。それを、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率：７３％（１０３ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２−６．６６（ｍ、２Ｈ）、４．５２−４．４６（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．０１（ｍ、５Ｈ）、２．６４−２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．２６−２．１１（ｍ、４Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．６６分、９２．０６％（最大）。
この化合物のＳ−エナンチオマーは、実施例１０、１１、１２，１３、１４及び１５に記載の方法及び条件を適用することでラセミ体から得ることができる。
実施例１０：（Ｓ）−フェニルコハク酸を用いる１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジンの分割：（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン（Ｓ）−フェニルコハク酸の製造
実施例６の１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン（５．０ｇ、２１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を５％の水を含むエタノール（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−フェニルコハク酸（３．３ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ、０．８当量）と混合し、完全に溶解するまで混合物を加熱した。混合物を冷却して室温とし、終夜攪拌してから、固体を濾過によって回収し、エタノールで洗浄した。固体及び濾液の光学純度は、それぞれ８７％ｅ．ｅ．及び７０％ｅ．ｅ．であった。固体を５％の水を含む還流エタノール（４０ｍＬ）に溶かした。混合物を冷却して室温とし、終夜攪拌してから、固体を濾過によって回収し、エタノールで洗浄した。固体の光学純度は９８％ｅ．ｅ．であった。後者を真空乾燥して、標題生成物を得た（２．７９ｇ、収率３０％）。１Ｈ ＮＭＲは、塩と１：１の比率であることを示している。
融点＝１７０．４−１７２．２℃。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４２−７．１２（ｍ、５Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、２Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、４．０２−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．０７−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．４３（ｍ、６Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ法Ａ：ｅ．ｅ．＝９８．０８％（エナンチオマー純度＝９９．０４％）。
実施例１１：（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン
実施例１０で得られた固体塩を、実施例６に従って処理して、遊離塩基（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジンを得る（明黄色油状物）。
キラルＨＰＬＣ法Ａ：ｅ．ｅ．＝９７．６４％（エナンチオマー純度＝９８．８２％）。
実施例１２：（Ｓ）−４−クロロマンデル酸による１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジンの分割：（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン（Ｓ）−４−クロロマンデル酸の製造
実施例６の１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン（９．６３ｇ、４１．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、５％の水を含むアセトニトリル（１６０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−クロロマンデル酸（６．２ｇ、３２．８８ｍｍｏｌ、０．８当量）と混合し、混合物を完全に溶解するまで加熱した。混合物を冷却して室温とし、終夜攪拌してから、固体を濾過によって回収し、アセトニトリルで洗浄した。固体及び濾液の光学純度は、それぞれ８０％ｅ．ｅ．及び１５％ｅ．ｅ．であった。固体を５％の水を含む還流アセトニトリルに溶かした。混合物を冷却して室温とし、終夜攪拌してから、固体を濾過によって回収し、アセトニトリルで洗浄した。固体の光学純度は９９％ｅ．ｅ．であった。後者を真空乾燥して、標題生成物を得た（２．６６ｇ、収率１５％）。１Ｈ ＮＭＲは、塩と１：１比であることを示している。
融点＝１６４．８−１６６．８℃。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４８−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．８４−６．５９（ｍ、３Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、４．８２（ｓ、１Ｈ）、３．２５−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９４−２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．１９（ｍ、４Ｈ）、１．３３−１．２１（ｍ、３Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ法Ａ：ｅ．ｅ．＝９８．７８％（エナンチオマー純度＝９９．３９％）。
実施例１３：（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン
実施例１２で得られた固体塩を実施例６に従って処理して、遊離塩基（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジンを得る。
実施例１４：Ｄ−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸による１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジンの分割：（Ｓ）−１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジンＤ−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸の製造
実施例９（１０２ｇ、４３９．７ｍｍｏｌ）の５％水／ＭｅＯＨ（１２３６ｍＬ、１２Ｖ）中溶液を攪拌しながら、それに、Ｄ−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸（９２．８６ｇ、２１９．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を３０分間還流させた。全ての材料を最初に溶解させた。塩が生成したら、それは白色固体として沈殿した。混合物を室温で終夜攪拌し、固体を濾過によって回収し、５％水／メタノールで２回洗浄した（１．０リットルで２回）。固体及び濾液の光学純度は、それぞれ８７％ｅｅ及び６８％ｅｅを得た（キラルＨＰＬＣ法Ｂ）。固体を、５％の水を含むメタノール１２Ｖ（１．２リットル）中で２０分間還流させた。懸濁液を冷却して室温とし、終夜攪拌してから、固体を濾過によって回収し、５％水／メタノールで２回洗浄した（１．０リットルで２回）。固体の光学純度は、９４％ｅｅ（キラルＨＰＬＣ法Ｂ）であった。固体について、５％の水を含むメタノール（１．２リットル）中で２回目の還流を行った。懸濁液を冷却して室温とし、終夜攪拌してから、固体を濾過によって回収し、５％水／メタノール（１．２リットル）で洗浄した。固体の光学純度は、９７．９４％ｅｅ（キラルＨＰＬＣ法Ｂ）であった。固体取得物を真空乾燥して、ジアステレオマー塩を白色固体として得た（６５ｇ、収率３３％）。
キラルＨＰＬＣ法Ｂ：ｅ．ｅ．＝９８．２％（エナンチオマー純度＝９９．１％）。
実施例１５：（Ｓ）−１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン：
実施例１４を水（１００ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を、５Ｎ ＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）を用いて塩基性とした。化合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。収率：８９％（３０．５ｇ、明黄色ガム状物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３−６．６６（ｍ、２Ｈ）、４．５２−４．４６（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．１１（ｍ、４Ｈ）、２．７０−２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．３９−２．１１（ｍ、５Ｈ）、１．３０−１．１２（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．６３分、８４．１５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．６４分、８５．８３％（最大）。キラルＨＰＬＣ法Ｂ：９７．９４％（エナンチオマー純度＝９８．９％）。
中間体１４：２−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン・２塩酸塩
Figure 2019510007
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−２，４−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の脱水ＣＣｌ４（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．８３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。反応混合物を１０〜１５℃で２時間攪拌した。それを減圧下に溶媒留去した。水（１０ｍＬ）を加え、所望の生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。収率：９９％（１．４ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．５０（ｓ、１Ｈ）、３．７４−３．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１９３．８（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．９３分、８１．５１％（最大）。
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペラジン−１−カルボキシレート（１．３１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、第１段階で得られたｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−２，４−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を９０℃で終夜攪拌した。それを冷却して室温とし、減圧下に溶媒留去した。水（１０ｍＬ）を加え、所望の生成物をジエチルエーテルで抽出し（３０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題生成物を得た。収率：７４％（１．４２ｇ、黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３９．０（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）、Ｒｔ．０．７０分、４８．３９％（最大）。
段階３：２−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン・２塩酸塩
前の段階で得られたｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１．３ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ溶液、１３ｍＬ、１０Ｖ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。それを留去し、得られた固体をＥｔＯＡｃで磨砕して（２０ｍＬで３回）、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。収率：９９％（粗）（２．２５ｇ、白色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．０．６６３分、８２．０１２％（最大）。
実施例１２：２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
Figure 2019510007
中間体１４（０．５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ、１０Ｖ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．８９ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）及び実施例７（０．４４ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を８０℃で１２時間攪拌した。それを減圧下に濃縮し、得られた粗混合物をＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６−３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．３８−３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４−２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３２４分、９７．９６３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２７９分、９９．２２４％（最大）。
この化合物のＳ−エナンチオマーは、個々のＳ−中間体を用いることで、又は実施例１０、１１、１２、１３、１４及び１５に記載の方法及び条件を適用することで、それのラセミ体から、得ることができる。
実施例１１７：エチル５−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート
Figure 2019510007
エチル５−クロロ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート（０．２５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、Ｋ２ＣＯ３（０．５４ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）及び実施例８（０．５９ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で終夜攪拌した。それを減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、得られた溶液を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率：５１％（０．２６ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝５．２０Ｈｚ、４Ｈ）、３．４３−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５−２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．３１−１．２７（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．８８分、９５．７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．８１分、９６．５％（最大）。
この化合物のＳ−エナンチオマーは、個々のＳ−中間体を用いることで、又は実施例１０、１１、１２、１３、１４及び１５に記載の方法及び条件を適用することで、それのラセミ体から得ることができる。
実施例１１８：５−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
Figure 2019510007
実施例１１７から出発して実施例９８、段階４及び５について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（褐色粘稠油状物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７４（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、４Ｈ）、３．４３−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５３−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３５分、９６．４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．３０分、９８．２％（最大）。
この化合物のＳ−エナンチオマーは、個々のＳ−中間体を用いることで、又は実施例１０、１１、１２、１３、１４及び１５に記載の方法及び条件を適用することでそれのラセミ体から得ることができる。
実施例４１：５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
Figure 2019510007
実施例２及び２−アミノ−５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾールを用い、実施例１１７について記載の手順に従って、標題化合物を合成した。粗生成物を再結晶によって精製した。収率：８１％（２．０ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８８−６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、２Ｈ）５．９９（ｓ、２Ｈ）、３．４０−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．１７（ｍ、４Ｈ）、２．４７−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８４分、９６．５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．８３分、９８．２％（最大）。
この化合物のＳ−エナンチオマーは、個々のＳ−中間体を用いることで、又は実施例１０、１１、１２、１３、１４及び１５に記載の方法及び条件を適用することでそれのラセミ体から得ることができる。
実施例４４：Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド：
Figure 2019510007
実施例４１（０．０６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、無水酢酸（０．９６ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で５時間攪拌した。反応完了を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た（無色油状物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０３（ｍ、１Ｈ）、δ６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．７７−６．７５（ｍ、１Ｈ）、５．９９（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．４０（ｍ、５Ｈ）、２．５１−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５１２分、９６．７７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２６２分、９８．６９％（最大）。
この化合物のＳ−エナンチオマーは、個々のＳ−中間体を用いることで、又は実施例１０、１１、１２、１３、１４及び１５に記載の方法及び条件を適用することでそれのラセミ体から得ることができる。
実施例６８及び実施例６９：（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
Figure 2019510007
実施例４４の両方のエナンチオマーを、分取キラル法ＰＡを用いるＳＦＣによって分離した。最初の分画を、実施例６８として回収した（オフホワイト固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３４（ｍ、５Ｈ）、２．５１−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２７分、９７．４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２９分、９８．２％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．２４．０２分、９９．３％（最大）。第２の分画を、実施例６９（オフホワイト固体）として回収した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．３４（ｍ、５Ｈ）、２．５５−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２８分、９５．８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２９分、９７．１％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．２６．５７分、９７．５％（最大）。
この化合物のＳ−エナンチオマーは、個々のＳ−中間体を用いることで、又は実施例１０、１１、１２、１３、１４及び１５に記載の方法及び条件を適用することでそれのラセミ体から得ることもできる。
実施例６５及び実施例６６：（Ｒ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミド及び（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2019510007
文献に報告され、当業者に公知である手順に従って、実施例２及びエチル−２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレートから出発して、標題化合物を合成した。好ましい製造方法を下記に示す。
段階１：エチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート
エチル−２−アミノチアゾール−５−カルボキシレート（１０．０ｇ、４６．４５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ ｂｌｏｃｋ）の４８％ＨＢｒ（７５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、亜硝酸ナトリウム（４．８０ｇ、６９．６８ｍｍｏｌ）の水溶液（水５０ｍＬ）を０℃で滴下し、反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。臭化銅（Ｉ）（６．６６ｇ、４６．４５ｍｍｏｌ）／４８％ＨＢｒ（７５ｍＬ）を０℃で滴下し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（１００％ＣＨＣｌ３）、標題化合物を得た。収率：５０．１８％（５．５ｇ、黄色液体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３５．９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．８５分、９８．６％（最大）。
段階２：エチル２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート
実施例５（１．５ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、エチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート（１．９６ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．５ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１２０℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブライン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８３（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。６．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０−３．４２（ｍ、５Ｈ）、２．５１−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．２２（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２４７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．１７分、７８．６％（最大）。
段階３：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸
エチル２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート（０．８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２４ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液、３ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。次に、それを減圧下に濃縮し、ＨＣｌ（１．５Ｎ）で中和してｐＨ＝６とし、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３０分、７７．６％（最大）。
段階４：（Ｒ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミド及び（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボン酸（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ中溶液、１ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６０７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＤＣＭで希釈した。それを水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次にキラル分取ＨＰＬＣ（方法ＰＦ）を行って、エナンチオマーを分離した。第１の分画を濃縮して、実施例６５を得た（白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４３−３．４２（ｍ、５Ｈ）、２．６９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．４７−２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７５．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２３分、９９．０％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１９分、９９．６％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．１５．４８分、９８．９１％。
第２の分画を濃縮して、実施例６６を得た（白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１６（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４３−３．４１（ｍ、５Ｈ）、２．６９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４８−２．３９（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７５．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２３分、９７．４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１９分、９６．９％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．１８．４４分、１００．００％。
この化合物のＳ−エナンチオマーは、個々のＳ−中間体を用いることで、又は実施例１０、１１、１２、１３、１４及び１５に記載の方法及び条件を適用することでそれのラセミ体から得ることもできる。
実施例７０：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−アミン
Figure 2019510007
段階１：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−ニトロピリミジン
実施例２（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、Ｅｔ３Ｎ（２．３ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−ニトロピリミジン（０．７４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を１２０℃で２０時間攪拌した。それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（黄色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．８５−６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、５．９８（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、４Ｈ）、３．５０（ｓ、１Ｈ）、２．４５−２．４４（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｂｒｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．００分、９４．２３％（最大）。
段階２：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−アミン
２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−ニトロピリミジン（０．７０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１４ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、Ｐｄ／Ｃ（０．０７ｇ、１０重量％）を室温で加え、得られた混合物を水素雰囲気下に（５ｋｇ／ｃｍ２）室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（黄色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８６（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、２Ｈ）、５．９８（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．４３−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２８．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９１分、９６．８３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．８８分、９５．８５％（最大）。
この化合物のＳ−エナンチオマーは、個々のＳ−中間体を用いることで、又は実施例１０、１１、１２、１３、１４及び１５に記載の方法及び条件を適用することでそれのラセミ体から得ることができる。
実施例７２：Ｎ−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアミド
Figure 2019510007
実施例７０（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の脱水ピリジン（１．３５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、無水酢酸（０．０６ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を５０℃で終夜攪拌した。それを酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１．５Ｎ）、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（黄色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８２（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ，）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．３６−３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３０分、９４．４２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２２分、９５．２９％（最大）。
この化合物のＳ−エナンチオマーは、個々のＳ−中間体を用いることで、又は実施例１０、１１、１２、１３、１４及び１５に記載の方法及び条件を適用することでそれのラセミ体から得ることができる。
実施例７７及び実施例７８：（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアミド
Figure 2019510007
実施例７２について、キラル分取ＨＰＬＣ（方法ＰＤ）を行った。第１の溶出分画を濃縮して、実施例７７を得た（淡黄色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８１（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．３１（ｓ、１Ｈ）、２．４４−２．３３（ｍ、４Ｈ），２．００（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３３分、９９．５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２４分、９９．７％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｆ）Ｒｔ．３１．２４分、９９．０５％．第２の溶出分画を濃縮して、実施例７８を得た（淡黄色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８１（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．３１（ｓ、１Ｈ）、２．４１−２．３２（ｍ、４Ｈ），２．００（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３１分、９９．５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２５分、９９．８％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｆ）Ｒｔ．２１．２６分、１００．００％。
この化合物のＳ−エナンチオマーは、個々のＳ−中間体を用いることで、又は、実施例１０、１１、１２、１３、１４及び１５に記載の方法及び条件を適用することでそれのラセミ体から得ることもできる。
実施例９８：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2019510007
段階１：エチル２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート
エチル−４−クロロ−（２−メチルチオピリミジン）５−カルボキシレート（１０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（８：２、１００ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、亜鉛末（１４．０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と次にｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を９０℃で終夜加熱した。反応完結を、ＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物をセライトで濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐによって精製した（方法Ｂ）（無色液体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．０３（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１９９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．５０分、９９．７％（最大）。
段階２：エチル２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
エチル２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（２．８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中溶液を攪拌しながら、それに０℃で、３−クロロ過安息香酸（７．８ｇ、６０．７ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加え、得られた溶液を室温で３時間攪拌した。それを濃縮した。ＤＣＭを加え、水（２５ｍＬ）及び１０％重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。収率：５０．７％（１．６５ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．４８（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３０．９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３３分、９７．４８％（最大）。
段階３：エチル２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
実施例２（１．８７ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル中溶液を攪拌しながら、それに、炭酸カリウム（２．８７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）及びエチル２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキシレートを加え、得られた混合物を室温で１２時間置いた。それをセライトで濾過し、濃縮した。ジクロロメタン（２５ｍＬ）を加え、溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７４（ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、４Ｈ）、３．３２（ｓ、１Ｈ）、２．３７−２．４２（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．２２分、９８．８８％（最大）。
段階４：リチウム２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
エチル２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．９ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（７ｍＬ）及び水（１ｍＬ）混合物中溶液を攪拌しながら、それに、水酸化リチウム（０．２４ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。それを濃縮し、粗生成物をそれ以上精製せずに用いた。収率：９０％（０．５２ｇ、オフホワイト固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３８分、９９．２１％（最大）。
段階５：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
リチウム２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、メチルアミン（０．０９ｍＬ、０．９８８ｍｍｏｌ、２Ｍ ＴＨＦ中溶液）、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４７１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。それを減圧下に濃縮し、粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をＭＤ Ａｕｔｏｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７１（ｓ、２Ｈ）、８．２９（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．３９（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４５−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２４分、９７．６９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１９分、９９．５２％（最大）。
この化合物のＳ−エナンチオマーは、個々のＳ−中間体を用いることで、又は実施例１０、１１、１２、１３、１４及び１５に記載の方法及び条件を適用することでそれのラセミ体から得ることができる。
実施例１３４：（Ｓ）２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2019510007
段階１：エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
実施例１３（１．８７ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、炭酸カリウム（２．８７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）及びエチル２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１．６ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、実施例９８段階１及び２に記載の合成）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。次に、それをセライトで濾過し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（白色固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、６．７８−６．７２（ｍ、２Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、４．３８−４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、２．３７−２．４７（ｍ、９Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝２．８４Ｈｚ、３Ｈ）、ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．２２分、９８．６％（最大）。
段階２：リチウム（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
エチル（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１．６ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（７ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中溶液を攪拌しながら、それに、水酸化リチウム（０．４３１ｇ、５．２０ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。それを濃縮し、得られた生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収率：９６％（０．６１ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６１（ｓ、１Ｈ）、６．８１−６．８８（ｍ、４Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ），３．２２−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．３５（ｍ、６Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、３Ｈ）、ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４１分、９７．１％（最大）。
段階３：（Ｓ）２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
リチウム（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ）及びメチルアミン／ＴＨＦ（２Ｍ、１．６ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応完了後、混合物を１０％重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収率：５６％（０．１７ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７１（ｓ、２Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．７７−６．７５（ｍ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．４１−３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．３８−２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２１分、９８．９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１８分、９９．３％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｇ）Ｒｔ．５．５１分、１００．００％。
この化合物のＳ−エナンチオマーは、実施例１０、１１、１２、１３、１４及び１５に記載の方法及び条件を適用することでそれのラセミ体から得ることもできる。

Claims (14)

  1. 下記式Ｉの化合物：
    Figure 2019510007
     ［式中、
    ＸはＯ又はＣＨ２を指し、
    ＹはＮＨ又はＮ−ＰＧであり、
    ＰＧは保護基を指し、
    ｎは０又は１を指す。］のエナンチオマーの分離方法であって、
    ａ）個々の式Ｉの化合物の個々のラセミ体又は他のエナンチオマー混合物を、好適な溶媒中のキラル非ラセミ酸と接触させる段階；
    ｂ）適宜に、段階ａ）下で得られた混合物を加熱し、当該混合物を冷却して室温とする段階；
    ｃ）生成した結晶を溶液から分離する段階；
    及び
    ｄ）適宜に、塩基で処理することによって、ｃ）下で得られた生成結晶から、式Ｉの個々のエナンチオマーの遊離塩基を遊離させる段階
    を含む方法。
  2. 前記式Ｉの化合物が、化合物（Ｉ′）のラセミ体若しくは他のエナンチオマー混合物又は化合物（Ｉ″）のラセミ体若しくは他のエナンチオマー混合物である、請求項１に記載の方法。
    Figure 2019510007
  3. 前記キラル酸が、（Ｓ）−Ｍｅ−マンデル酸、（Ｓ）−４−ブロモ−マンデル酸、（Ｓ）−４−クロロ−マンデル酸（Ｓ）−フェニルコハク酸、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、Ｄ−（＋）−ジ−トリリル酒石酸、Ｄ−酒石酸及びジ−ｐ−アニソイル−（Ｄ）−酒石酸から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記キラル酸を、式Ｉの化合物に対するモル比約１：２（すなわち式Ｉの化合物に基づいて約０．５当量）及び約３：１（すなわち約３当量）で用いる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 前記溶媒が、Ｈ２Ｏ、ＭｅＣＮ、約２〜約５０％Ｈ２Ｏを含むＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ、２〜５０％Ｈ２Ｏを含むＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ、２〜５０％Ｈ２Ｏを含むＩＰＡ、ＩＰＡ、２〜５０％ＭｅＯＨを含むＭＥＫ、ＭＥＫ、２〜５０％ＭｅＯＨを含むｉＰｒＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ及びジオキサンから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 下記式ＩＩの化合物の遊離塩基。
    Figure 2019510007
     ［式中、
    ＸはＯ又はＣＨ２を指し、
    ＹはＮＨ又はＮ−ＰＧであり、
    ＰＧは保護基を指し、
    ｎは０又は１を指す。］
  7. それぞれ遊離塩基の形態での（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン又はラセミ体１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン。
  8. それぞれ遊離塩基の形態での（Ｓ）−１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン又はラセミ体１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン。
  9. それぞれ遊離塩基の形態での（Ｓ）−１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン又はラセミ体１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン。
  10. 下記式ＩＩの化合物：
    Figure 2019510007
     ［式中、
    ＸはＯ又はＣＨ２を指し、
    ＹはＮＨ又はＮ−ＰＧであり、
    ＰＧは保護基を指し、
    ｎは０又は１を指す。］の、（Ｓ）−Ｍｅ−マンデル酸、（Ｓ）−４−ブロモ−マンデル酸、（Ｓ）−４−クロロ−マンデル酸、（Ｓ）−フェニルコハク酸、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、Ｄ−（＋）−ジ−トリリル酒石酸、Ｄ−酒石酸及びジ−ｐ−アニソイル−（Ｄ）−酒石酸から選択される酸との塩。
  11. （Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジンの、（Ｓ）−Ｍｅ−マンデル酸、（Ｓ）−４−ブロモ−マンデル酸、（Ｓ）−４−クロロ−マンデル酸、（Ｓ）−フェニルコハク酸、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、Ｄ−（＋）−ジ−トリリル酒石酸、Ｄ−酒石酸及びジ−ｐ−アニソイル−（Ｄ）−酒石酸から選択される酸との塩。
  12. （Ｓ）−１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジンの、（Ｓ）−Ｍｅ−マンデル酸、（Ｓ）−４−ブロモ−マンデル酸、（Ｓ）−４−クロロ−マンデル酸、（Ｓ）−フェニルコハク酸、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、Ｄ−（＋）−ジ−トリリル酒石酸、Ｄ−酒石酸及びジ−ｐ−アニソイル−（Ｄ）−酒石酸から選択される酸との塩。
  13. （Ｓ）−１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジンの（Ｓ）−Ｍｅ−マンデル酸、（Ｓ）−４−ブロモ−マンデル酸、（Ｓ）−４−クロロ−マンデル酸、（Ｓ）−フェニルコハク酸、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、Ｄ−（＋）−ジ−トリリル酒石酸、Ｄ−酒石酸及びジ−ｐ−アニソイル−（Ｄ）−酒石酸から選択される酸との塩。
  14. ピペラジン誘導体と酸の間のモル比が１：１である、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の塩。
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