KR20180132059A - 피페라진 유도체의 거울상이성질체들을 분리하는 방법 - Google Patents

피페라진 유도체의 거울상이성질체들을 분리하는 방법 Download PDF

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KR20180132059A
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안나 콰트로파니
산토쉬 에스. 쿨카르니
아왓두트 가젠드라 기리
요하네스 니콜라스 쿡
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아셰뉴론 에스아
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Abstract

본 발명은 비-라세미, 키랄 산의 존재하에 키랄 분할에 의해, 높은 거울상이성질체 과량 (e.e.)을 갖는, 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체를 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00036

상기에서 X, Y 및 n은 청구항 1에 제공된 의미를 갖는다.

Description

피페라진 유도체의 거울상이성질체들을 분리하는 방법
본 발명은 피페라진 유도체의 거울상이성질체를 제조하는 방법, 및 비-라세미, 키랄 산 (non-racemic, chiral acid)의 존재하에 키랄 분할 (chiral resolution)에 의한 거울상이성질체적으로 (enantiomerically) 순수하거나 또는 풍부한 피페라진 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 구체적으로 비-라세미, 키랄 산의 존재하에 키랄 분할에 의해, 높은 거울상이성질체 과량 (enantiomeric excess: e.e.)을 갖는, 화학식 I의 라세미체 또는 화학식 I의 거울상이성질체들의 다른 혼합물로부터, 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체를 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기에서,
X는 O 또는 CH2를 나타내고,
Y는 NH 또는 N-PG이고,
PG는 보호기 (protective group)를 나타내고, 및
n은 0 또는 1을 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 거울상이성질체는 예컨대 이에 한정되는 것은 아니지만 글리코시다제 (glycosidase) 저해제와 같은, 약물 (drugs) 또는 약물의 합성을 위한 빌딩 블럭 (building blocks)으로 유용하다. 예를 들어, PCT/EP2015/069598은 예컨대 활성 글리코시다제 저해제로서 높은 저해 활성을 갖는 N-(5-{4-[(1S)-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)에틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 및 N-(2-{4-[(1S)-1-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]피페라진-1-일}피리미딘-5-일)아세트아미드를 개시하였다.
화학식 I의 라세미체의 효과적인 분할을 제공하는 공정에서 신뢰할 수 있게 사용될 수 있는 키랄 산과 조합되는 용매계 및 조건을 확인하는 것이 필요하다.
일 양상에서, 본 출원은, 높은 거울상이성질체 과량 (e.e.), 바람직하게 >95% e.e. 또는 >98% e.e.를 갖는, 상기 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체, 구체적으로 (S)-1-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진을 제조하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 키랄 산의 존재하에 화학식 I의 각각의 라세미 화합물을 선별적으로 결정화하여 강한 거울상이성질체적으로 풍부한 염 형태의 결정화를 수득하고 용액 중에 대부분의 다른 거울상이성질체는 염으로서 남아있는 것을 포함한다. 상기 결정 물질을 단리한 후에, 각각의 거울상이성질체의 각 유리 염기는 예컨대, 하기에 더 개시되는 바와 같이, 수성 염기 처리 및 적합한 용매에 의한 수성 상으로부터의 추출에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 키랄 분할 방법에 사용되는 화학식 I의 라세미 화합물은 예컨대 반응식 1에 따라 수득될 수 있다:
Figure pct00002
상기에서,
X는 O 또는 CH2를 나타내고,
Y는 NH 또는 N-PG이고,
PG는 보호기를 나타내고, 및
n은 0 또는 1을 나타내고,
반응식 1
Figure pct00003
상기에서,
A는 하기 기를 나타내고
Figure pct00004
X, Y 및 n은 상기에 정의된 바와 같다. 그러므로, 상기 화합물은 해당하는 케톤 (II)으로부터 아민 (V)에 의한 환원적 아민화 (reductive amination)에 의해, 당분야의 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있는 조건으로, 예컨대 이에 한정되는 것은 아니지만 환원제로서 NaBH(OAc)3을 사용하여, DCE 중 AcOH의 일 당량의 존재하에 제조될 수 있다. 대안으로서, 환원적 아민화는 Ti(OiPr)4에 의해 촉매될 수 있는 제1 이민의 형성 단계, 후속하여 적합한 환원제, 예컨대 이에 한정되는 것은 아니지만 MeOH 중 NaBH4에 의한 환원 단계의 두 단계로 수행될 수 있다 (Abdel-Magid, A. F. at al. J. Org . Chem . 1996, 61, 3849-3862). 대안으로서, 케톤 (II)은 알콜성 용매, 예컨대 MeOH 중 통상적인 환원제 예컨대 NaBH4를 사용하여 해당하는 알콜 (III)로 환원될 수 있다. 알콜 관능기 (functionality)는 그 다음에 적합한 이탈기 (leaving group: LG), 예컨대 이에 한정되는 것은 아니지만 Cl 또는 OMs로, 당 분야의 통상의 기술을 가진 자에게 알려져 있는 조건을 사용하여, 변환될 수 있다. 아민 (V)의 중간체 (IV)로의 첨가로 화합물 (I)의 형성을 수득할 것이다. Y가 NH인 화학식 I의 화합물은, 당분야의 통상의 기술을 가진 자에게 알려져 있는 표준 조건하에, Y가 N-PG인 화학식 I의 화합물 중 기 PG의 제거로 수득될 수 있다.
"이탈기 (leaving group)"인, LG는 다른 화학적 기로 제거되거나 또는 대체될 수 있는 화학적 모이어티를 나타낸다. 본 발명의 명세서 전반에서, 용어 이탈기는 바람직하게 Cl, Br, I 또는 활성화된 에스테르, 이미다졸리드 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐옥시 (바람직하게 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴술포닐옥시 (바람직하게 페닐- 또는 p-톨일술포닐옥시)와 같은 반응적으로 변형된 OH기를 나타낸다. 이탈기 LG가 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 부착되는 경우, LG는 추가적으로 SO2-알킬 또는 F를 나타낼 수 있다. 전형적인 아실화 반응에서 상기 카르복실기의 활성화를 위한 상기 형태의 라디칼은 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart의 표준 연구)에 개시되어 있다. 활성화된 에스테르는 유리하게도, 예를 들어 HOBt, N-히드록시숙신이미드 또는 HATU의 첨가를 통해, 인-시추로 형성된다.
PG는 보호기 (protecting group)를 나타내고, 이는 예컨대 이에 한정되는 것은 아니지만 BOC (tert-부톡시-카르보닐), 또는 SO2Tol (톨루올술포네이트)과 같이, 상기에 개시된 화학과 양립가능하다. 이는 예컨대 BOC 보호기에 있어서, 예컨대 이에 한정되는 것은 아니지만 MeOH 또는 디옥산 중 HCl 또는 DCM 중 TFA와 같은 산성 조건하에 제거될 수 있다. 대안으로서, HBr, AcOH 및 4-히드록시벤조산의 혼합물 또는 H2SO4 및 트리플루오로아세트산의 혼합물을 RT 내지 100℃ 범위의 온도에서 술폰아미드 보호기, 예컨대 파라-톨루엔 술폰아미드를 절단하는데 사용될 수 있다. 보호기 PG의 제거는 상응하는 아민을 수득한다.
바람직한 기 PG는 하기와 같다: 카르보벤질옥시 (Cbz), p-메톡시벤질 카르보닐 (Moz 또는 MeOZ) 기, tert-부틸옥시카르보닐 (BOC) 기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC) 기, 알카노일 기, 예컨대 아세틸 (Ac) 기, 벤조일 (Bz) 기, 벤질 (Bn) 기, 카르바메이트 기, p-메톡시벤질 (PMB), 4-디메톡시벤질 (DMPM), p-메톡시페닐 (PMP) 기, 아릴술포닐 기 예컨대 토실 (Ts) 또는 벤졸술포닐 기.
모든 보호화 및 탈보호화 방법에 대해서는, Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 and, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999를 참조한다.
본 발명의 특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물 중 Y는 또한 N-Q를 나타내고, 상기 Q는:
Figure pct00005
로부터 선택되는 기이고;
Z1은 S, O, NR3이고;
Z2, Z2', Z3은 독립적으로 CR5, CR6 또는 N을 나타내고;
R5, R5', R6, R7은 독립적으로 H, Hal, NR3R4, NO2, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고, 상기 1 내지 3개의 CH2-기는 O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO로부터 선택된 기로 대체될 수 있고 및 상기 1 내지 5개의 수소 원자는 Hal, NR3R4, NO2, OR3, Het, Ar, Cyc로 대체될 수 있거나, 또는 Ar, Het 또는 Cyc를 나타내고;
R8은 H, 메틸 또는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고, 상기 1 내지 3개의 CH2-기는 O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO로부터 선택된 기로 대체될 수 있고 및 상기 1 내지 5개의 수소 원자는 Hal, NR3R4 또는 NO2로 대체될 수 있고;
R3, R4는 각각 독립적으로 H 또는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 기를 나타내고;
Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고;
Het는 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 융합된-비시클릭 (fused-bicyclic)이고 및 3- 내지 8-원을 갖고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 나타내고, 상기 고리는 R5, Hal 및 OR3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
Ar은 R5, OR3 및 Hal로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 6-원 카르보시클릭 방향족 고리 또는 융합되거나 또는 비-융합된 비시클릭 방향족 고리계를 나타내고;
Cyc은 R5 또는 Hal 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리를 나타낸다.
본 발명의 부가의 구체예에서, Q는 하기 기로부터 선택되고:
Figure pct00006
상기 R5, R5', R7 및 R8은 상기에 주어진 의미를 갖는다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 I 또는 Ia의 화합물들의 산 부가 염 (acid addition salts)뿐만 아니라 그의 고체 형태, 예컨대 다형 형태 (polymorphic forms)에 관한 것이고, 상기 R5, R5', R6, R7은 독립적으로 H, Hal, NR3R4, NH2, N(CH3)2, 페닐, 2-,3- 또는 4-히드록시 또는 메톡시페닐, 알킬, CF3, 알콕시 (O알킬), 히드록시알킬렌, 알콕시알킬렌, COOH, COO알킬, CONH알킬, CONH2, CON(CH3)2, NHCO알킬, NH알킬, CO-N-모르폴리닐, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, CO-1-피페리디닐, CO-4-히드록시-1-피페리디닐, CO-1-피페라지닐, CO-4-메틸-1-피페라지닐, CH2-N-모르폴리닐, CH2N(H)COCH3, CH2N(CH3)COCH3, 치환 또는 비치환된 Cyc 또는 Het이다.
본 발명의 부가의 바람직한 구체예에서, Q는 하기 기로부터 선택된다:
Figure pct00007
본 발명의 방법은 예컨대 하기 화합물들의 해당하는 라세미체들로부터 또는 본 발명의 방법에 따른 거울상이성질체적으로 풍부하거나 또는 순수한 형태로 수득되는 중간체를 사용하는 합성에 의해 하기 화합물들을 제조하는데 사용될 수 있다:
Figure pct00008
.
화합물, 특히 본 발명에 따른 화합물을 정의하기 위해서 본 명세서에서 사용된 바와 같은 명명법 (nomenclature)은 일반적으로 화학적 화합물 및 특히 유기 화합물에 대한 IUPAC-조직의 규칙에 기반한다. 본 발명의 화합물은 프로그램 AutoNom 2000 또는 ACD Lab Version 12.01에서 사용된 표준에 따라 명명되었다. 본 발명의 상기 화합물의 설명을 위해 제시된 용어는, 개시내용 또는 청구항에서 달리 표시되지 않는 한, 항상 하기와 같은 의미를 갖는다:
용어 "비치환된 (unsubstituted)"은 상응하는 라디칼, 기 또는 모이어티가 치환기를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "치환된 (substituted)"은 상응하는 라디칼, 기 또는 모이어티가 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 라디칼이 복수의 치환기를 갖고, 다양한 치환기의 선택이 특정되는 경우, 상기 치환기는 서로 독립적으로 선택되고 동일할 필요는 없다. 라디칼이 복수의 특이적-지정된 치환기를 가지더라도 그러한 치환기의 표현은 서로 상이할 수 있다 (예를 들어, 메틸 및 에틸). 따라서, 본 발명의 임의의 라디칼에 의한 다중 치환은 동일하거나 또는 상이한 라디칼을 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 그러므로, 화합물 내에서 각각의 라디칼이 여러 번 나타나면, 상기 라디칼은 서로 독립적으로 표시된 의미를 채택한다.
용어 "알킬 (alkyl)" 또는 "알킬기 (alkyl group)"는 분지된 또는 직쇄일 수 있고 바람직하게 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는, 비고리형 포화 또는 불포화된 탄화수소 라디칼, 즉, C1-C10-알카닐을 의미한다. 적합한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, neo-펜틸, tert-펜틸, 1-, 2-, 3- 또는 -메틸-펜틸, n-헥실, 2-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, n-테트라데실, n-헥사데실, n-옥타데실, n-이코사닐, n-도코사닐이다.
본 발명의 일 구체예에서, 알킬은 1 내지 10개의 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 알킬을 나타내고, 상기 1 내지 7개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal에 의해 대체될 수 있다. 알킬의 바람직한 일 구체예는 1 내지 6개의 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 알킬을 나타내고, 상기 1 내지 4개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal에 의해 대체될 수 있다. 본 발명의 보다 바람직한 일 구체예에서, 알킬은 1 내지 4개의 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 알킬을 나타내고, 상기 1 내지 3개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal, 구체적으로 F 및/또는 Cl에 의해 대체될 수 있다. 알킬은 1 내지 6개의 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 알킬을 나타내는 것이 가장 바람직하다. C1 -4-알킬이 매우 바람직하다. C1 -4-알킬 라디칼은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 또는 브로모메틸, 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 트리플루오로메틸이다. 상기 알킬의 각각의 표시는 본 발명의 임의의 라디칼에서 서로 독립적인 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 목적을 위한, 용어 "시클로알킬 (cycloalkyl)" 또는 "Cyc"은 3 내지 20개, 바람직하게 3 내지 12개, 보다 바람직하게 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 1 내지 3개의 고리를 갖는, 포화 및 부분 불포화된 비-방향족 시클릭 탄화수소 기/라디칼을 의미한다. 상기 시클로알킬 라디칼은 또한 비 (bi) 또는 폴리시클릭 계의 일부일 수 있고, 예를 들어, 상기 시클로알킬 라디칼은 본원에서 정의된 바와 같이 임의의 가능하고 바람직한 고리 구성원(들)에 의해 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 라디칼에 융합된다. 상기 일반 화학식 (I)의 화합물로의 결합은 시클로알킬 라디칼의 임의의 가능한 고리 구성원을 통해 실시될 수 있다. 적합한 시클로알킬 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐 및 시클로옥타디에닐이다.
본 발명의 일 구체예에서, Cyc은 3 내지 7개의 C 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고, 상기 1 내지 4개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal로 대체될 수 있다. C3-C7-시클로알킬이 바람직하다. C4-C7-시클로알킬이 보다 바람직하다. C5-C7-시클로알킬, 즉, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이 가장 바람직하고, 시클로헥실이 매우 바람직하다. 상기 Cyc의 각각의 표시는 본 발명의 임의의 라디칼에서 서로 독립적인 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 목적을 위한 용어 "Ar", "아릴 (aryl)" 또는 "카르보아릴 (carboaryl)"은, 선택적으로 치환될 수 있는, 3 내지 14개, 바람직하게 3 내지 12개, 보다 바람직하게 4 내지 12개, 가장 바람직하게 5 내지 10개, 매우 바람직하게 6 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소계를 의미한다. 용어 "아릴 (aryl)"은 또한 상기 방향족 사이클이 비- 또는 폴리시클릭의 포화된, 부분 불포화된 및/또는 방향족 계의 일부인 계를 포함하고, 예를 들어, 상기 방향족 사이클은 상기 아릴 라디칼의 임의의 바람직하고 가능한 고리 구성원을 통해 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기에 융합된다. 상기 일반 화학식 (I)의 화합물로의 결합은 상기 아릴 라디칼의 임의의 가능한 고리 구성원을 통해 실시될 수 있다. 적합한 아릴 라디칼의 예는 페닐, 비페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸 및 안트라세닐이지만, 마찬가지로 인다닐, 인데닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이다. 본 발명의 바람직한 카르보아릴은 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸 및 비페닐, 더 바람직하게 6 내지 8개의 C 원자를 갖는 선택적으로 치환된 모노시클릭 (monocylic) 카르보아릴, 가장 바람직하게 선택적으로 치환된 페닐이다.
아릴은 바람직하게 하기 기로부터 선택된다: 페닐, o-, m- 또는 p-톨일, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert.-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-플루오로-페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-술폰아미도페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸-술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸-술폰아미도)-페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸-N-메틸-술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸-술폰아미도)-페닐, 구체적으로 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐.
추가의 치환과 무관하게, Het은 바람직하게 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤일, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이속사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱 바람직하게 1,2,3-트리아조M-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아조-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4- 티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌일, 4- 또는 5-이소-5인돌일, 인다졸일, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조- 피라졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸일, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀일, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4-, -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일, 아자비시클로-[3.2.1]옥틸 또는 디벤조푸라닐을 나타낸다. 상기 헤테로시클릭 라디칼은 또한 일부 또는 전부 수소화될 수 있다.
따라서, 추가의 치환과 무관하게, Het은 또한 바람직하게 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라-히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1 ,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디-히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 1- , 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸일, 2,3-디히드로-1-, -2- , -3-, -4- 또는 -5-피라졸일, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸일, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2- , 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4- 피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4- 피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1 ,2,3,4-테트라히드로-1-( -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀일, 1,2,3,4-테트라- 히드로-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀일, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디히드로-2H-벤조-1 ,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게 2,3-메틸렌- 디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4- 에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로- 벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디-히드로-2H-1 ,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 더욱 바람직하게 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐, 3,4-디히드로-2-옥소-1H-퀴나졸리닐, 2,3-디히드로벤족사졸일, 2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸일, 2,3-디히드로벤즈이미다졸일, 1,3-디히드로인돌, 2-옥소-1,3-디히드로인돌 또는 2-옥소-2, 3-디히드로벤즈이미다졸일을 나타낼 수 있다.
Het는 바람직하게 피페리디닐, 4-히드록시피페리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 디히드로-피라졸일, 디히드로-피리딜, 디히드로피라닐, 푸릴, 티에닐, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸일, 테트라졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 벤즈이미다졸일, 벤조트리아졸일, 인돌일, 벤조-1,3-디옥솔일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 인다졸일 또는 벤조티아디아졸일을 나타내고, 각각은 비치환된 또는 모노 (mono)-, 디 (di)- 또는 트리 (tri)치환된다.
본 발명의 목적을 위한 용어 "할로겐 (halogen)", "할로겐 원자 (halogen atom)", "할로겐 치환기 (halogen substituent)" 또는 "Hal"은 하나의 또는, 적절하다면 복수의 불소 (F, 플루오로), 브롬 (Br, 브로모), 염소 (Cl, 클로로) 또는 요오드 (I, 요오도) 원자를 의미한다. 명칭 "디할로겐 (dihalogen)", "트리할로겐 (trihalogen)" 및 "과할로겐 (perhalogen)"은 각각 2, 3, 및 4 개의 치환기를 의미하며, 각 치환기는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 할로겐은 바람직하게 불소, 염소, 또는 브롬 원자를 의미한다. 특히 상기 할로겐이 알킬 (할로알킬) 또는 알콕시기 (예를 들어, CF3 및 CF3O)상에 치환될 때, 불소 및 염소가 보다 바람직하다. 상기 Hal의 각각의 표시는 본 발명의 임의의 라디칼에서 서로 독립적인 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I은 각각의 거울상이성질체들의 혼합물, 바람직하게 상기 각각의 거울상이성질체들의 라세미 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 거울상이성질체, 및 구체적으로 S-거울상이성질체는, 예컨대 이에 한정되는 것은 아니지만 글리코시다제 저해제와 같은, 약물 또는 약물 합성을 위한 빌딩 블록으로 유용한다.
본 발명은 화학식 I의 라세미체 또는 다른 거울상이성질체 혼합물의 효과적인 분할을 제공하는 공정에서 신뢰할 수 있게 사용될 수 있는 키랄 산과 조합되는 용매계 및 조건을 제공한다.
그러므로, 일 양상에서, 본 발명은, 높은 거울상이성질체 과량 (e.e.), 바람직하게 >95% e.e. 또는 >98% e.e.를 갖는, 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체를 제조하는 방법에 관한 것이고:
Figure pct00009
상기에서
X는 O 또는 CH2를 나타내고,
Y는 NH 또는 N-PG이고,
PG는 보호기를 나타내고, 및
n은 0 또는 1을 나타내며,
상기 방법은 키랄, 비-라세미 산의 존재하에 화학식 I의 각각의 라세미 화합물 또는 화학식 I의 거울상이성질체의 다른 혼합물을 선별적으로 결정화하여 강한 거울상이성질체적으로 풍부한 고체 염 형태의 결정화를 수득하고 및 용액 중에 대부분의 다른 거울상이성질체는 염으로서 남아있는 것을 포함한다. 상기 결정 물질을 단리한 후에, 각각의 거울상이성질체의 각 유리 염기는 예컨대 수성 염기 처리 및 적합한 용매에 의한 수성 상으로부터의 추출에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 방법은 구체적으로 하기 화학식 II의 화합물, 즉 화학식 I의 S-거울상이성질체 또는 상응하는 R-거울상이성질체를 제조하는데 유용하다:
Figure pct00010
상기 X, n 및 Y는 상기에 정의된 바와 같다.
그러므로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체들을 분리하는 방법에 관한 것이고,
a) 화학식 I의 각각의 화합물의 각각의 라세미체 또는 다른 거울상이성질체 혼합물을 키랄, 비-라세미 산과 적합한 용매 중에서 접촉시키는 단계,
b) 선택적으로 상기 단계 a)에서 수득된 혼합물을 약 30 ℃ 내지 약 120℃, 예컨대 40℃ 내지 100℃ 또는 45 ℃ 내지 80 ℃로 가열하거나 또는 상기 혼합물을 상기 선택된 용매의 끓는점까지 가열하고 및 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키는 단계;
c) 상기 용액으로부터 형성된 결정을 분리시키는 단계; 및
d) 선택적으로 상기 단계 c)에서 수득된 형성된 결정으로부터 화학식 I의 각각의 거울상이성질체의 유리 염기를 염기로 처리하여 유리시키는 (liberating) 단계를 포함한다.
n은 바람직하게 0이다.
화학식 I의 화합물의 매우 바람직한 라세미체 또는 다른 거울상이성질체 혼합물은 화학식 (I')의 화합물 (1-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진), 및 바람직하게 그의 라세미체이다:
Figure pct00011
일 양상에서 본 출원은 특히 높은 거울상이성질체 과량 (e.e.), 바람직하게 >95% e.e. 또는 >98% e.e.를 갖는 화학식 (Ib')의 (S)-1-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진을 제조하는 방법에 관한 것이고,
Figure pct00012
상기 방법은 키랄, 비-라세미 산의 존재하에 화학식 (I')의 라세미 아민을 선별적으로 결정화하여 (S)-1-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진을 화학식의 염 (Ib'-염)으로 결정화하고 및 용액 중에 대부분의 다른 거울상이성질체 (R)-1-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진은 화학식의 염 (Ia'-염)으로서 남아있는 것을 포함한다. (S)-1-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진을 염으로서 단리시킨 후에, 화학식 (Ib')의 유리 염기는, 반응식 2에 제시되고 및 하기에 더 개시되는 바와 같이, 염기성 처리 및 적합한 용매에 의해 수성 상으로부터 추출된 후에 수득될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00013
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 라세미체 또는 다른 거울상이성질체 혼합물은 화학식 (I'')의 화합물 (1-(1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에틸)피페라진), 및 바람직하게 그의 라세미체이다:
Figure pct00014
.
일 양상에서 본 출원은 구체적으로, 높은 거울상이성질체 과량 (e.e.), 바람직하게 >95% e.e. 또는 >98% e.e.를 갖는, 화학식 (Ib'')의 (S)-1-(1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에틸)피페라진을 제조하는 방법에 관한 것이고,
Figure pct00015
상기 방법은 키랄, 비-라세미 산의 존재하에 화학식 (I'')의 라세미 아민을 선별적으로 결정화하여 (S)-1-(1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에틸)피페라진을 화학식의 염 (Ib''-염)으로서 결정화하고 및 용액 중에 대부분의 다른 거울상이성질체 (R)- 1-(1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에틸)피페라진은 화학식의 염 (Ia''-염)으로서 남아있는 것을 포함한다. (S)-1-(1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에틸)피페라진을 염으로 단리시킨 후에, 화학식 (Ib'')의 유리 염기는, 반응식 3에 제시되고 및 하기에 더 개시되는 바와 같이, 염기성 처리 및 적합한 용매에 의해 수성 상으로부터 추출된 후에 수득될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00016
화학식 (I)의 화합물의 키랄 분할에 사용되는 매우 바람직한 키랄 산은 (S)-Me-만델산, (S)-4-브로모-만델산, (S)-4-클로로-만델산, (S)-페닐숙신산, 디벤조일-D-타르타르산, D-(+)-디-톨일릴타르타르산, D-타르타르산, 디-p-아니소일-(D)-타르타르산으로부터 선택된다. 상기 산들은 바람직하게, 화학식 I의 각각의 화합물의 S-거울상이성질체가 요구되는 경우, 부분입체이성질체 염이 결정화될 때, 사용된다. 화학식 (I)의 화합물의 R-거울상이성질체는 상기에 언급된 키랄 산의 각각의 R-거울상이성질체로부터 또는 화학식 I의 화합물의 결정화된 S-거울상이성질체가 그로부터 분리되어진 후에 액체로부터 수득될 수 있다.
바람직하게, 상기 키랄 산은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 약 1 대 2 (즉 상기 화학식 I의 화합물에 기반하여 약 0.5 당량) 내지 약 3 대 1 (즉 약 3 당량)의 몰비 (molar ratio), 더 바람직하게 약 1 대 1 (즉 1 당량) 내지 약 2 대 1 (즉 약 2 당량)의 몰비로 사용된다. 가장 바람직하게, 약 0.7, 약 0.8 또는 약 0.9 당량 (상기 화학식 I의 화합물에 기반함)을 본 발명에 따른 선별적 결정화를 위해 사용된다. 매우 바람직한 것은 약 0.8 당량이다. 본 발명의 방법에 바람직하게 사용되는 용매 및 용매 혼합물은 H2O, MeCN (아세토니트릴), EtOH (에탄올) 중 약 2 내지 약 50% H2O, EtOH, MeOH (메탄올) 중 2 내지 50% H2O, MeOH, IPA (이소프로필 알콜) 중 2 내지 50% H2O, IPA, MEK (메틸 에틸 케톤, 2-부타논) 중 2 내지 50% MeOH, MEK, iPrOAc (이소프로필 아세테이트) 중 2 내지 50% MeOH, iPrOAc, 디옥산이 있다. 용매 혼합물에 대한 모든 백분율 (percentages)은, 달리 지시하지 않는 한, 부피 퍼센트 (volume percent)로 제공된다.
화학식 (I')의 화합물의 키랄 분할을 위한 바람직한 조건은 하기 표 1 및 2와 실시예에 개시되어 있다.
항목 분할제
(0.9 당량)		 용매
(부피)		 수득율 e.e. 고형물
(Ib')		 e.e. 여과물
(Ia')
1 (S)-Me-만델산 MEK, 5% H2O
(10 mL)		 28% 98.3% 51.2%
2 (S)-4-브로모-만델산 MeCN, 5% H2O
(20 mL)		 N.A. 93.4% 17.5%
3 (S)-4-클로로-만델산 MeCN (20 mL) N.A. 77% 66%
4 (S)-페닐숙신산 EtOH, 5% H2O (5 mL) N.A. 88.3% 57.7%
화학식 (I')의 라세미 화합물의 300 mg을 항목 1, 2, 3, 4에 대해 사용하였다.
항목 (I') 분할제
(당량)		 용매
(부피)		 수득율
(Ib')		 e.e. 고형물
(Ib')		 e.e. 여과물
(Ia')
1 10 g (S)-4-클로로-만델산 (0.8 당량) CH3CN, 5% H2O
(160 mL)		 - 79% 15%
2 항목 1의 재결정화 CH3CN, 5% H2O
(160 mL)		 15% 99%
3 0.92 g (S)-페닐숙신산 (0.8 당량) EtOH, 5% H2O
(7.5 mL)		 - 90% 62%
4 항목 3의 재결정화 EtOH, 5% H2O
(7.5 mL)		 34% 98.4% 14.1%
화학식 (I'')의 화합물의 키랄 분할을 위한 바람직한 조건은 하기 표 3 및 4와 실시예에 개시되어 있다.
일련번호 분할제 당량 용매 용매 부피 고형물의 ee 여과물의 ee
1 디벤조일-D-타르타르산 0.75 MeOH 4.5 mL
(15 V)		 80.7% 12.9%
2 디벤조일-D-타르타르산 0.75 MeOH 중 2%H2O 3 mL
(10 V)		 82.5% 13.3%
3 D-(+)-디-톨일릴타르타르산 0.5 MeOH 4.5 mL
(15 V)		 66% 84%
4 D-(+)-디-톨일릴타르타르산 0.5 MeOH 중 2%H2O 3 mL
(10 V)		 60% 84%
5 D-타르타르산 0.75 MeOH 중 2%H2O 3 mL
(10 V)		 76% 75%
6 디-p-아니소일-(D)-타르타르산 0.75 MeOH 중 2%H2O 3 mL
(10 V)		 90% 70%
7 디-p-아니소일-(D)-타르타르산 0.75 MeOH 4.5 mL
(15 V)		 86% 70%
8 디-p-아니소일-(D)-타르타르산 0.5 MeOH 중 2%H2O 3 mL
(10 V)		 92% 74%
9 디-p-아니소일-(D)-타르타르산 0.5 MeOH 4.5 mL
(15 V)		 84% 84%
10 디-p-아니소일-(D)-타르타르산 0.5 MeOH 중 5%H2O 3 mL
(10 V)		 90%, 70%
11 디-p-아니소일-(D)-타르타르산 0.5 MeOH 중 10%H2O 3 mL
(10 V)		 90% 72%
12 디-p-아니소일-(D)-타르타르산 0.5 MeOH 중 15%H2O 3 mL
(10 V)		 92% 56%
13 디-p-아니소일-(D)-타르타르산 0.5 MeOH 중 10%H2O 3.9 mL
(13 V)		 90% 70%
14 디-p-아니소일-(D)-타르타르산 0.5 MeOH 중 10%H2O 5.1 mL
(17 V)		 90% 70%
15 디-p-아니소일-(D)-타르타르산 0.5 MeOH 중 10%H2O 6 mL
(20 V)		 90% 70%
표 3에 개시된 모든 조건에 대해, 화학식 (I'')의 라세미 화합물의 300 mg을 사용하였다.
항목 (I'') 분할제
(당량)		 용매
(부피)		 수득율
(Ib'')		 e.e. 고형물
(Ib'')		 e.e. 여과물
(Ia'')
1 8 g D-디-p-아니소일타르타르산 (0.5 당량) MeOH, 5% H2O
(96 mL, 12 V)		 - 91% 67%
2 항목 1의 재결정화 MeOH, 5% H2O
(80 mL, 10 V)		 - 97%
4 항목 2의 재결정화 MeOH, 5% H2O
(80 mL, 10 V)		 31% 98.6% -
거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은, 당분야의 통상의 기술을 가진 자에게 잘 알려진 방법으로 측정되는 바와 같이, 10% 또는 초과, 바람직하게 50% 또는 초과, 및 더 바람직하게 95% 초과의 거울상이성질체 과량을 갖는, 화학식 (Ib'), 또는 (Ib'') 또는 관련된 화학식의 화합물을 나타낸다. 가장 바람직하게 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 98% 초과의 거울상이성질체 과량을 갖는, 화학식 (Ib') 또는 (Ib'') 또는 관련된 화학식의 화합물을 나타낸다.
본 발명은 또한 화학식 (Ib'), (Ib'')의 화합물을 제조하는 방법 및 이러한 화합물에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 본 발명에 따라 제조된 부분입체이성질체 염에 관한 것이다.
결정화 시간은 통상적으로 약 0.5시간 내지 약 48시간, 예컨대 약 1시간 내지 약 24시간, 및 적어도 약 2시간의 범위이다.
본 발명의 선별적 결정화 방법에 사용된 각각의 부분입체이성질체 염으로부터 염기성 거울상이성질체를 회수하기 위한 적합한 염기는 바람직하게 수성 용액 중에, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 리튬 히드록시드 등을 포함한다. 바람직하게, 상기 화학식 I의 화합물에 대해 적합한 염기의 약 1.0 내지 약 4.0 몰 당량이 사용된다.
분할 반응은 바람직하게 실온보다 높게 가열하고, 실온 또는 더 낮은 온도로 냉각시킨다. 바람직하게, 상기 분할 반응은 바람직하게 각각의 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점에서, 바람직하게 약 40℃ 내지 약 120℃로 가열한다. 일 구체예에서 상기 반응 온도는 약 50℃ 내지 약 100℃이다. 일 구체예에서 상기 온도는 적어도 약 80℃로 상승시킨다.
본 출원과 관련하여 하기 정의가 문맥에서 달리 지시하지 않는 한 사용된다. 용어 "% e.e."는 물질의 거울상이성질체 과량을 의미하고, 이는 각 거울상이성질체의 몰 분율 사이의 절대 차이로 정의된다.
키랄 산 비-라세미 산은 화학식 I의 화합물의 분할을 위해 사용된다. 바람직하게, 상기 산들은 거울상이성질체적으로 순수하거나 또는 적어도 98 % 또는 99 %의 e.e.를 갖는다. 상기 산들은 (1R 또는 1S)-10-캄포술폰산, (1R 또는 1S)-3-브로모캄포-10-술폰산, (D 또는 L)-타르타르산 및 치환된 유사체 예컨대 (D 또는 L)- 디아세틸타르타르산, (D 또는 L)-디벤조일 타르타르산, (D 또는 L)-디-O,O′-p-톨루오일-타르타르산, (D 또는 L)-디-O,O'-o-톨루오일-타르타르산, (R 또는 S)-1,1"-비나프틸-2,2"-디일-히드로겐포스페이트, (D 또는 L)-N-아세틸-페닐알라닌, (D 또는 L)-아세틸만델산, (R 또는 S)-시클로헥실페닐글리콜산, (S)-캄판산, (R 또는 S)-2-피롤리돈-5-카르복실산, 나프록센, 이부프로펜; (D 또는 L)-말산, L-락트산, (R 또는 S)-3-히드록시부티르산, 히오데옥시콜산 (hyodeoxycholic acid), (R 또는 S)-만델산, (R 또는 S)-Me-만델산, (R 또는 S)-4-브로모-만델산, (R 또는 S)-4-클로로-만델산 또는 (R 또는 S)-페닐숙신산, 또는 적합한 N-보호된 아미노산 (예를 들어 (D 또는 L)-N-벤조일프롤린 또는 (D 또는 L)-N-벤젠술포닐프롤린), 또는 다양한 치환된 (D 또는 L)-타르타르산을 포함하고, 이에 한정되지 않는다.
바람직한 키랄 산은 또한 하기와 같다: (-)-타르타르산(+)-캄포 술폰산, (2R,3R)-2'-클로로-타르트라닐산 (2R,3R)-타르트라닐산, (2S,3S)-2'-메톡시-타르트라닐산, (R)-(-)-2-클로로만델산, (R)-(-)-2-페닐프로피온산, (R)-4-메틸-만델산, (R)-알파-메톡시-페닐 아세트산, (R)-아니시포스 (Anisyphos), (R)-BINAP 포스페이트, (R)-클로시포스 (Chlocyphos), (R)-펜시포스 히드레이트 (Phencyphos hydrate), (R)-페닐숙신산, (S)-(α-메틸벤질)프탈람산, (S)-'O-아세틸 만델산, (S)-4-브로모-만델산, (S)-만델산, (S)-나프록센, Boc-D-호모페닐알라닌, Boc-D-페닐알라닌, D-(+)-3-페닐락트산, D-캄포산, 디벤조일-L-타르타르산 히드레이트, D-피로글루탐산, L-(-)-디-p-아니소일타르타르산, L-(-)-디-톨루오일타르타르산, L-말산, L-α-히드록시이소발레르산, N-아세틸-D-루신, N-아세틸-L-페닐알라닌, N-아세틸-L-프롤린.
하기 약어는 각각 하기 정의를 의미한다:
Ac (아세틸), aq (수성), h (시간), g (그람), L (리터), mg (밀리그람), MHz (메가헤르츠), μM (마이크로몰 (micromolar)), min (분), mm (밀리미터), mmol (밀리몰 (millimole)), mM (밀리몰 (millimolar)), m.p. (용융점), equiv (당량), mL (밀리리터), μL (마이크로리터), ACN (아세토니트릴), AcOH (아세트산), BINAP (2,2'-비스(디스페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌, BOC (tert-부톡시-카르보닐), CBZ (카르보벤족시), CDCl3 (중수소화 클로로포름), CD3OD (중수소화 메탄올), CH3CN (아세토니트릴), c-hex (시클로헥산), DCC (디시클로헥실 카르보디이미드), DCM (디클로로메탄), dppf (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센), DIC (디이소프로필 카르보디이미드), DIEA (디이소프로필에틸-아민), DMF (디메틸포름아미드), DMSO (디메틸술폭시드), DMSO-d6 (중수소화 디메틸술폭시드), EDC (1-(3-디메틸-아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드), ESI (전자-분사 이온화), EtOAc (에틸 아세테이트), Et2O (디에틸 에테르), EtOH (에탄올), FMOC (플루오레닐메틸옥시카르보닐), HATU (디메틸아미노-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸렌]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트), HOBt (히드록시벤조트리아졸), HPLC (고성능 액체 크로마토그래피), i-PrOH (2-프로판올), K2CO3 (탄산칼륨), LC (액체 크로마토그래피), MD Autoprep (Mass directed Autoprep), MeOH (메탄올), MgSO4 (마그네슘 술페이트), MS (질량 분광기), MTBE (메틸 tert-부틸 에테르), Mtr. (4-메톡시-2, 3, 6-트리메틸벤젠술포닐), MW (마이크로파), NBS (N-브로모 숙신이미드), NaHCO3 (중탄산나트륨), NaBH4 (소듐 보로히드리드), NMM (N-메틸 모르폴린), NMR (핵자기공명), POA (페녹시아세테이트), Py (피리딘), PyBOP® (벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트), RT (실온), Rt (보유 시간), SFC (초임계 유체 크로마토그래피), SPE (고체상 추출), T3P (프로필포스폰산 무수물), TBAF (테트라-n-부틸암모늄 플루오리드), TBTU (2-(1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로뮴 테트라플루오로 보레이트), TEA (트리에틸아민), TFA (트리플루오로아세트산), THF (테트라히드로푸란), TLC (박층 크로마토그래피), UV (자외선).
실시예
화학식 (I)에 따른 화합물은 용액-상 및 고체-상 화학 프로토콜 또는 혼합된 용액 및 고체상 프로토콜을 모두 사용하는, 몇 가지 합성적 접근법에 의해 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 합성적 경로의 예를 하기 실시예에 개시하였다. 모든 보고된 수득율은 최적화되지 않은 수득율이다.
하기 실험 개시내용에서 사용된 상업적으로 이용가능한 출발 물질은 달리 보고되지 않는 한, Aldrich, Sigma, ACROS, ABCR, Combi-Blocks, Matrix, Apollo scientific, Alfa Aesar 등으로부터 구입하였다.
하기 개시된 실시예에 제공된 HPLC, MS 및 NMR 데이터는 하기와 같이 수득하였다:
1 H NMR 분석은 BRUKER NMR, 모델 AV-II 및 AV-III 400 MHz FT-NMR 또는 Varian NMR, 모델 Mercury-300을 이용하여 수행하였다. 중수소화된 용매의 잔류 신호를 내부 기준으로서 사용하였다. 화학적 이동 (δ)은 잔류 용매 신호에 대해 ppm 단위로 보고한다 (1H NMR에 대해 DMSO-d6에서 δ = 2.50, 및 CDCl3에서 7.26). s (싱글렛), d (더블렛), t (트리플렛), q (쿼드러플렛 (quadruplet)), br (넓은), quint (퀸터플렛 (quintuplet)).
하기에 개시된 실시예에 제공되는 MS 데이터는 하기와 같이 수득하였다: 질량 스펙트럼: LC/MS Agilent (ESI/APCI), Chemstration, 1200 Series.
LCMS 방법:
방법 A
방법: A- H2O 중 0.1% TFA, B- ACN 중 0.1% TFA: 유속-2.0 mL/분.
컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6mm, 3.5㎛+ve 모드
방법 B
방법: A- H2O 중 10 mM NH4HCO3, B- ACN: 유속 -1.0 mL/분.
컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 ㎛), +ve 모드
HPLC 분석은 UV 검출 ( maxplot )에 의한 %를 이용하여, 하기와 같이 Agilent 1200 Series 기기를 이용하여 수득하였다.
방법 A
방법: A-H2O 중 0.1% TFA, B-ACN 중 0.1% TFA: 유속 -2.0 mL/분.
컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 ㎛).
키랄 HPLC 방법:
키랄 HPLC 방법 A:
기기: PDA 검출기 및 QDA 질량 검출기를 구비한 Waters Acquity UPC2 시스템.
컬럼: Acquity UPC2 Trefoil CEL2 (3.0 x 150 mm; 2.5 ㎛)
이동상 A: CO2
이동상 B: 에탄올/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 50/50/0.2
펌프 유속: 2.5 ml/분
UV 검출: 240 nm
주입 부피: 1 ㎕
수행 시간: 6분
펌프 프로그램: 구배:
Figure pct00017
컬럼 온도: 40℃
ABPR: 2500 psi
질량 검출: MS Scan ES 포지티브 및 네가티브
키랄 HPLC 방법 B:
기기: THAR SFC AMDS
컬럼: Chiralpak ADH (250 x4.6) mm, 5 ㎛)
이동상 A: CO2
이동상 B: 메탄올 중 20mM 암모니아
펌프 유속: 2.1 ml/분
UV 검출: 220 nm
주입 부피: 5 ㎕
수행 시간: 10분
컬럼 온도: 35℃
펌프 프로그램: 구배:
Figure pct00018
하기에 개시된 키랄 HPLC 방법은 바람직하게 Agilent 1260 DAD 기기 상에서 수행될 수 있다.
키랄 HPLC : (방법 D)
이동상: 헥산:EtOH: 80:20 중 0.1% DEA; 유속: 1.0mL/분; 컬럼: Chiralcell OJ-H 컬럼 (250x4.6) mm, 5 μm
키랄 HPLC : (방법 F)
이동상: 헥산:EtOH: 70:30 중 0.1% DEA; 유속: 1.0mL/분; 컬럼: Chiralpak IA (250x4.6) mm, 5 μm
키랄 HPLC : (방법 G)
이동상: 헥산:EtOH: 60:40 중 0.1% DEA; 유속: 1.0mL/분; 컬럼: Chiralcel OD-H (250x4.6) mm, 5 μm
MD Autoprep 조건
질량 유도성 예비 HPLC (mass directed preparative HPLC ) 정제를 Waters로부터의 질량 유도성 자동정제 Fractionlynx로 수행하였다.
방법 A
H2O 중 0.1% HCOOH, B-MeOH 또는 ACN, 컬럼: Symmetry C8 (300 mm X 19 mm), 7㎛
방법 B
H2O 중 0.1% TFA, B-MeOH 또는 ACN, 컬럼: Symmetry C8 (300 mm X 19 mm), 7㎛
방법 C
H2O 중 10 mM NH4HCO3, B-MeOH 또는 ACN, 컬럼: Symmetry C8 (300mm x 19 mm), 7㎛
방법 D
H2O 중 10 mM NH4OAc, B-MeOH 또는 ACN, 컬럼: Symmetry C8 (300mm x 19 mm), 7㎛
예비 HPLC 조건
키랄 예비 방법 PD:
이동상: n-헥산, IPA; 컬럼: Chiral pak AD-H (20 x 250) mm, 5 미크론, 유속: 12 mL/분
키랄 예비 방법 PF :
이동상: 헥산:EtOH: 80:20 중 0.1% DEA; 유속: 12.0mL/분; 컬럼: Chiralcell OJ-H 컬럼 (250x20) mm, 5 μm
SFC 정제는 Prep SFC, THAR-SFC 80 및 THAR-SFC 200으로 수행하였다.
SFC 예비 키랄 방법 PA:
컬럼: YMC Cellulose SB (250 x 30) mm, 5 μm; 보조-용매: 메탄올 40% 중 0.5% DEA; 유속: 60 mL/분;
헤테로시클릭 알콜의 클로르화를 위한 일반적 절차: 절차 A
무수 DCM (10 내지 20 mL) 중 알콜 (1 당량)의 교반된 용액에, 티오닐 클로리드 (1.7 내지 3 당량)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt로 가온시키고 및 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰고 및 결과의 잔류물을 DCM (20 내지 50 mL)으로 희석시켰다. DCM 층을 물 (5 내지 10 mL), 브라인 (brine) 용액 (5 내지 10 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 및 진공하에 농축시켜서 클로로 화합물을 제공하였다.
N -알킬화를 위한 일반적 절차: 절차 B
무수 DMF (5 내지 10 mL) 중 아민 (1 mmol/0.8 내지 1 당량)의 교반된 용액에, 클로로 화합물 (1.0 내지 1.2 당량) 및 포타슘 카르보네이트 (2 당량)를 rt에서 첨가하였다. 결과의 혼합물을 90 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이를 진공하에 농축하였고 및 결과의 잔류물을 DCM (20 내지 50 mL)으로 희석시켰다. DCM 층을 물 (5 내지 10 mL), 브라인 용액 (5 내지 10 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 농축시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 소망하는 산물을 제공하였다.
실시예 1: 6 -(1- 클로로에틸 )-2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신
단계 1: 1 -(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에탄-1-올
상기 표제의 화합물을, 실시예 4, 단계 1에 개시된 바와 동일한 프로토콜에 의해, 1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄-1-온 (2.0 g, 11.2 mmol) 및 NaBH4 (0.49 g, 13 mmol)를 사용하여, 합성하였다. 결과의 조질 알콜을 그대로 다음 단계에서 사용하였다. 수득율 : 99% (2.0 g, 무색 액체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.80 (s, 1H), 6.79-6.76 (m, 2H), 4.59 (q, J = 5.6Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 1.26 (d, J = 5.6Hz, 3H). LCMS: (방법 B) 163.0 (히드록시 제거 질량), Rt. 2.51분, 99.4% (최대).
단계 2: 6 -(1- 클로로에틸 )-2,3-디히드로벤조 [b][1,4]디옥신
상기 표제의 화합물을, 일반적 절차 A에 따라 합성하였다. 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 수득율 : 90% (2.2 g, 갈색 액체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.97 (s, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 5.26 (t, J = 6.7Hz, 1H), 4.23 (s, 4H), 1.75 (d, J = 6.7Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 163.0 (Cl-제거 질량), Rt. 3.66분, 95.3% (최대).
실시예 2: 1 -(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진의 히드로클로리드 염
단계 1: t-부틸 4-(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트
상기 표제의 화합물을 일반적 절차 B에 따라, 실시예 1의 6-(1- 클로로에틸 )-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신 (5 g, 25.2 mmol) 및 N-boc 피페라진 (3.96 g, 21.2 mmol)으로부터 출발하여, 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율 : 52% (4.6 g, 갈색 액체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.80-6.71 (m, 3H), 4.21 (s, 5H), 3.34-3.26 (m, 4H), 2.27-2.24 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 349.2 (M+H), Rt. 3.19분, 80.9% (최대).
상기 화합물의 S-거울상이성질체는 라세미체로부터 실시예 10, 11, 12, 13, 14 및 15에 개시된 방법 및 조건을 적용하여 수득할 수 있다.
단계 2: 1 -(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진의 히드로클로리드 염
무수 디옥산 (5.0 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (4.6 g, 13.20 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (10.0 mL, 4 M, Spectrochem)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하였고 및 다시 증발시켜서, 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율 : 89% (3.8 g, 황백색 (off white) 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.08 (br. s, 1H), 9.48-9.18 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.24 (s, 4H), 3.41-3.15 (m, 4H), 2.91-2.71 (m, 4H), 1.64 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 249.2 (M+H), Rt. 1.64분, 92.6% (최대).
실시예 3: 1 -(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진
20 g의 1-(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진의 히드로 클로리드 염을 NaOH 용액 (1 M, 150 mL) 중에 현탁시켰고 및 EtOAc (150 mL)로 추출하였다. 수 층을 EtOAc (50 mL)로 2회 추가로 추출하였다. 조합된 유기 층을 MgSO4상에서 건조시켰고 및 여과시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 상기 표제의 화합물을 오일 (oil)로서 단리시켰다.
실시예 4: 5 - (1-클로로에틸)벤조[d][1,3]디옥솔
단계 1: 1 -(벤조 [d][1,3]디옥솔 -5- 일 )에탄-1- 올
무수 MeOH (50 mL) 중 3, 4-메틸렌디옥시 아세토페논 (4.5 g, 27 mmol, Alfa aesar)의 교반된 용액에, NaBH4 (1.08 g, 42 mmol, Loba chemie)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 및 DCM으로 희석시켰다. DCM 층을 물, 브라인으로 세척하였고 및 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였고 및 결과의 조질 알콜을 그대로 다음 단계에서 사용하였다. 수득율 : 90% (4.0 g, 무색 액체). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.89 (s, 1H), 6.89-6.75 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 4.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LCMS: (방법 B) 149.0 (히드록시 제거 질량), Rt. 2.51분, 98.6% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.499분, 99.5% (최대).
단계 2: 5 - (1-클로로에틸)벤조[d][1,3]디옥솔
상기 표제의 화합물을 하기 일반적 절차 A에 의해 합성하였다. 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. 수득율 : 72% (1.2 g, 무색 액체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz. 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 2.49 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LCMS: (방법 B) 149.0 (Cl-제거 질량), Rt. 3.71분, 80.15% (최대).
실시예 5: 1 -(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진의 히드로클로리드 염
단계 1: tert -부틸 4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1- 카르복실레이트
상기 표제의 화합물을 일반적 절차 B에 따라, 실시예 4의 5- (1-클로로에틸)벤조[d][1,3]디옥솔 및 N-boc 피페라진으로 출발하여, 합성하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.85-6.82 (m, 2H), 6.74-6.71 (m, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.37-3.36 (m, 1H), 3.27 (br. s, 4H), 2.28-2.21 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.25 (d, 3H, J = 6.8 Hz). LCMS: (방법 A) 335.2 (M+H), Rt. 3.10분, 93.15% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.12분, 95.01% (최대).
단계 2: 1 -(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진의 히드로클로리드 염
무수 디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (1.8 g, 5.38 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (10 mL, 4 M, Spectrochem)을 rt에서 첨가하였고 및 2시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰고 및 결과의 조질 산물을 디에틸 에테르로 세척하여 상기 표제의 산물을 히드로클로리드 염으로서 제공하였다. 수득율 : 82% (1.2 g, 황백색 고체). 1 H NMR ( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ 12.29 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.07 (s, 2H), 4.54 (br. s, 1H), 3.81 (br. s, 1H), 3.49-3.42 (m, 3H), 3.33 (br. s, 2H), 3.12 (br. s, 1H), 2.99 (br. s,1H), 1.67 (d, 3H, J = 5.7 Hz). LCMS: (방법 A) 235.0 (M+H), Rt. 1.65분, 98.08% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.56분, 99.86% (최대).
실시예 6: 1 -(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진
1-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진의 히드로클로리드 염 (20 g)을 NaOH 용액 (1 M, 150 mL) 중에 현탁시켰고 및 EtOAc (150 mL)로 추출하였다. 수 층을 EtOAc (50 mL)로 2회 더 추출하였다. 조합된 유기 층을 MgSO4상에서 건조하였고 및 여과시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후에, 상기 표제의 화합물을 오일 (10 g)로서 단리시켰다 수성 층을 pH 12 (추출 후 pH는 대략 7-8이었음)로 2 M NaOH 용액을 첨가하여 더 염기성화 (basified)시키고 및 EtOAc로 더 추출하였다. 상기 표제의 화합물 (5 g)의 제2 배치 (batch)를 단리시켰다.
실시예 7: 6 -(1- 클로로에틸 )-2,3- 디히드로벤조푸란
방법 1:
단계 1: 1 -(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에탄-1-온
상기 표제의 화합물을 문헌에 보고되고 및 당분야의 통상의 기술을 가진 자에게 알려져 있는 절차에 따라, 출발 물질로서 6-브로모-2,3-디히드로-1-벤조푸란 (1 g, 5.03 mmol)을 사용하여 제조하였다. 바람직한 방법에서, 톨루엔 (10 mL) 중 6-브로모-2,3-디히드로-1-벤조푸란 (1 g, 5.03 mmol)을 30분 동안 탈기시켰다. 상기 용액에, 1-에톡시 비닐 트리부틸틴 (2.012 g, 5.53 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로리드 (0.35 g, 0.50 mmol)를 rt에서 첨가하였고 및 16시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시켰고 및 셀라이트 (celite)를 통해 여과시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 수 중 6 N HCl 용액 (10 mL)을 첨가하였고 및 혼합물을 1시간 동안 rt에서 교반하였다. 이를 농축시켰고 및 포화 NaHCO3로 중화시켰다. 소망하는 산물을 DCM (50 mL)으로 추출하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축하였다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율 : 73.7% (0.6 g, 연황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.48 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.37-7.35 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.58 (t, J = 8.76 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 8.76 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 163.2 (M+H), Rt. 3.01분, 97.60% (최대).
단계 2: 1 -(2,3-디히드로벤조푸란-6- 일 )에탄-1- 올
상기 표제의 화합물을 문헌에 보고되고 및 당분야의 통상의 기술을 가진 자에게 알려져 있는 절차에 따라, 출발 물질로서 1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에탄-1-온 (0.6 g, 3.7 mmol)을 사용하여 제조하였다. 바람직한 방법에서, 메탄올 (10 mL) 중 1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에탄-1-온 (0.6 g, 3.7 mmol)의 교반된 용액에, 소듐 보로히드리드 (281 mg, 7.4 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였고 및 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터하였고 및 용매를 45 ℃에서 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (25 mL)로 희석하였고 및 물 (25 mL), 브라인 용액 (25 mL)으로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 상기 표제의 화합물을 단리시켰고 및 추가의 정제 없이 사용하였다. 수득율 : 88.30% (0.53 g, 무색 액체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.04 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.48 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 147.0 (M - 17H), Rt. 2.64분, 89.95% (최대).
단계 3: 6 -(1- 클로로에틸 )-2,3-디히드로벤조푸란
상기 표제의 화합물을 1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에탄-1-올 (0.53 g, 3.23 mmol)로부터, 일반적 절차 B에 따라 합성하였다. 조질의 산물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 수득율 : 정량적 (quatitative) (0.58 g, 갈색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.20 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.29-5.24 (m, 1H), 4.53 (t, J = 8.72 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 8.76 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 6.76 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 147.0 (M - 35H), Rt. 3.76분, 83.62% (최대).
방법 2:
단계 1: 2 -(2,5- 디브로모페녹시 )에탄-1-올:
에틸렌 글리콜 (5100 mL) 중 1,4-디브로모-2-플루오로벤젠 (Combi-Blocks, 1000 g, 3938 mmol)의 교반된 용액에, NMP (500 mL)를 rt에서 질소 대기하에 첨가하였다. 그 다음에 포타슘 tert-부톡시드 (1547 g, 1378 mmol)를 45분에 걸쳐서 5 ℃에서 나누어 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 90 ℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 완료는 HPLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시켰고 및 물 (2000 mL)로 희석시켰고 및 15분 동안 rt에서 교반하였다. 결과의 고형물을 여과시켰고 및 에틸렌 글리콜 (300 mL x 2)로 세척하였다. 상기 여과물에, 물 (16000 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10 ℃로 냉각시켰고 및 1시간 동안 동일한 온도에서 교반시켜서 고형물을 수득하였다. 상기 고형물을 여과시키고 및 물 (1000 mL x 2), pet 에테르 (3 X 1000 mL)로 세척하였고 및 건조시켰다. 상기 고형물을 톨루엔과 혼합하였고 및 톨루엔을 증발시켰다. 상기 과정을 3회 반복하여 (3 X 500 mL) 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율: 78% (910 g, 백색 고체). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ δ 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 4.14 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.01 (q, J = 3.6 Hz, 2H). LCMS: (방법 A) 296.0 (M+H), Rt. 3.97분, 98.16% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.67분, 99.53% (최대), 99.38% (220nm).
단계 2: 1 ,4- 디브로모 -2-(2- 브로모에톡시 )벤젠:
톨루엔 (6370 mL) 중 2-(2,5-디브로모페녹시)에탄-1-올 (910.0 g, 3074.0 mmol)의 교반된 용액에, PBr3 (Aldrich, 145 mL, 1541 mmol)를 질소 대기하에 0 ℃에서 15분에 걸쳐서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 90 ℃로 4시간 동안 가열하였다. 그 다음에 이를 0 ℃로 냉각시켰고 및 PBr3 (13.57 mL, 142.92 mmol)을 천천히 첨가하였다. 그 다음에 물 (20 mL)을 20분에 걸쳐서 천천히 첨가하였다. 결과의 혼합물을 3시간 동안 90 ℃에서 가열하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 10 ℃로 냉각시켰고 및 1N NaOH 용액 (2200 mL)으로 퀀칭하였다 (quenched). 유백색 (milky) 고형물을 형성하였고 및 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 유기 층을 분리시켰고 및 물 (1820 mL), 브라인 용액 (1820 mL)으로 세척하였고, 소듐 술페이트상에서 건조시켰고 및 45 ℃에서 진공하에 증발시켰다. 결과의 조질 산물을 에틸 아세테이트 (3185 mL)에 용해시켰고, 물 (1820 mL), 브라인 용액 (1820 mL)으로 세척하였고, 소듐 술페이트상에서 건조시켰고 및 40 ℃에서 감압하에 증발시켜서 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율: 86% (946 g, 백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 4.45 (t, J = 1.2 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 1.6 Hz, 2H). HPLC: (방법 A) Rt. 4.72분, 93.03% (최대), 92.82% (220nm).
단계 3: 2 ,3-디히드로벤조푸란-6-카르브알데히드
질소 대기하에 무수 THF (9.5 L) 중 1,4-디브로모-2-(2-브로모에톡시)벤젠 (946 g, 2635.0 mmol)의 교반된 용액에, n-부틸 리튬 (1812 mL, 2899.0 mmol, 헥산 중 1.6 M)을 30분에 걸쳐서 -78 ℃에서 천천히 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 후에, n-부틸 리튬의 제2 로트 (second lot) (1812 mL, 2899.0 mmol, 헥산 중 1.6 M)를 30분에 걸쳐서 -78 ℃에서 천천히 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 추가의 한 시간 동안 교반하였다. DMF (408 mL, 5271 mmol)를 동일한 온도에서 천천히 첨가하였고 및 상기 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 반응 물질 (reaction mass)을 최대 10 ℃로 가온시켰고 및 이를 포화 NH4Cl 용액 (3784 mL)을 천천히 첨가하여 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2838 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (2838 mL), 브라인 용액 (2838 mL)으로 세척하였고, 소듐 술페이트상에서 건조시켰고 및 40 ℃에서 감압하에 증발시켜서 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율: 96% 미정제물 (404 g, 갈색 검). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): : δ 9.90 (s, 1H), 7.45 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 4.60 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 8.7 Hz, 2H). HPLC: (방법 A) Rt. 2.88분, 84.34% (최대), 79.35% (220nm).
단계 4: 1 -(2,3-디히드로벤조푸란-6- 일 )에탄-1- 올 :
질소 대기하에 무수 THF (4040 mL) 중 2,3-디히드로벤조푸란-6-카르브알데히드 (404 g, 2726.0 mmol)의 교반된 용액에, 메틸 마그네슘 클로리드 용액 (1819 mL, 5452.0 mmol, THF 중 3 M)을 30분에 걸쳐서 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 결과의 혼합물을 2시간 동안 rt에서 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (1616 mL)을 첨가하여 퀀칭하였고 및 에틸 아세테이트 (2 X 2828 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (1616 mL), 브라인 용액 (1616 mL)으로 세척하였고, 소듐 술페이트상에서 건조시켰고 및 45 ℃에서 감압하에 증발시켰다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔: 60-120, 용리제: pet 에테르 중 18% 에틸 아세테이트)로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율: 46% (210 g, 갈색 검). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.05 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.66-4.60 (m, 1H), 4.48 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 147.0 (M+H)(알켄), Rt. 2.65분, 90.72% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.62분, 91.67% (최대), 91.31% (220nm).
단계 5: 6 -(1- 클로로에틸 )-2,3- 디히드로벤조푸란 :
0 ℃로 냉각시킨 DCM (1600 mL) 중 1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에탄-1-올 (200 g, 1.2195 mmol)의 교반된 용액에, 옥살일 클로리드 (155 mL, 3.6585 mmol) 및 촉매량 (catalytic amount)의 DMF (2 mL)를 첨가하였고 및 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 농축시켰고 및 무수 DCM (3 x 500 mL)으로 동시-증류시켜서 (co-distilled) 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율: 97% (미정제물) (220 g, 갈색 검). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.28 (q, J = 13.2 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 8.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 147.2 (M +H-클로로), Rt. 4.19분, 77.18% (최대).
실시예 8: 1 -(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진, 히드로클로리드
단계 1: tert -부틸 4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1- 카르복실레이트
DMF (55 mL) 중 N-boc 피페라진 (5.5 g, 29.5 mmol), TEA (11.9 g, 11.8 mmol)의 교반된 용액에, 실시예 7 (7.5 g, 41.3 mmol)을 RT에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰고 및 결과의 조질 혼합물을 EtOAc (100 mL)에 용해시켰다. 유기 층을 물 (50 mL), 브라인 (50 mL)으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (용리제로서 pet 에테르 중 12% EtOAc)로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율 : 52% (58% 순도) (5.1 g, 갈색 검). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.19-7.12 (m, 1H), 6.88-6.77 (m, 2H), 4.62-4.59 (m, 2H), 3.42-3.39 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 333.3 (M +H), Rt. 3.12분, 58.09% (최대).
상기 화합물의 S-거울상이성질체는 상기 라세미체로부터 실시예 10, 11, 12, 13, 14 및 15에 개시된 방법 및 조건을 적용하여 수득할 수 있다.
단계 2: 1 -(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진, 히드로클로리드
1,4 디옥산 (25 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (5.1 g, 15.3 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl 용액 (4 M, 25 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. 결과의 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 감압하에 증발시켰다. 결과의 산물을 n-헥산 (2 x 100 mL)으로 연마시켰고 (triturated) 및 2회 디캔트시켰다 (decanted). 그 다음에 이를 40 ℃에서 감압하에 건조시켜서 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율 : 66.2% (3.1 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76-6.71 (m, 2H), 4.36-4.30 (m, 2H), 3.55-3.53 (m, 4H), 3.43-3.41 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.53-2.43 (m, 4H), 1.31-1.29 (m, 3H). LCMS: (방법 A) 233.2 (M + H), Rt. 1.67분, 90.31% (최대).
실시예 9: 1 -(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진
방법 1
20 g의 1-(1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에틸)피페라진의 히드로클로리드 염, 히드로클로리드를 NaOH 용액 (1 M, 150 mL)에 현탁시켰고 및 EtOAc (150 mL)로 추출하였다. 수 층을 EtOAc (50 mL)로 2회 더 추출하였다. 조합된 유기 층을 MgSO4상에서 건조시켰고 및 여과시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 상기 표제의 화합물을 오일로서 단리시켰다.
상기 화합물의 S-거울상이성질체를 상기 라세미체로부터 실시예 10, 11, 12, 13, 14 및 15에 개시된 방법 및 조건을 적용하여 수득할 수 있다.
방법 2
단계 1: tert -부틸 4-(1-(2,3-디히드로벤조푸란-6- 일 )에틸)피페라진-1-카르복실레이트
DMF (2000 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (562 g, 30219 mmol)의 교반된 용액에 DMF (400 mL) 중 실시예 7 (220 g, 120879 mmol)을 첨가하였고 및 혼합물을 50 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 희석시켰고 및 EtOAc (2 x 1000 mL)로 추출하였다. 유기 층을 브라인 (500 mL)으로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피 (용리제: pet 에테르 중 22% EtOAc)로 정제하여, 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율: 35% (210 g, 황색 검의 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73-6.67 (m, 2H), 4.49 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.33-3.26 (m, 5H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.33-2.22 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 333.0 (M +H), Rt. 3.17분, 71.80% (최대).
상기 화합물의 S-거울상이성질체를 상기 라세미체로부터 실시예 10, 11, 12, 13, 14 및 15에 개시된 방법 및 조건을 적용하여 수득할 수 있다.
단계 2: 1-(1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에틸)피페라진:
1,4 디옥산 (300 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (202 g, 608.4 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (4M, 1000 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. 결과의 혼합물을 rt에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 완료는 HPLC로 모니터하였다. 그 다음에 결과의 침전물을 여과시켰고 및 1,4 디옥산 (200 ml), EtOAc (200 mL), 아세토니트릴 (200 mL) 및 디에틸 에테르 (200 mL)로 세척하였다. 고형물을 물 (350 mL)에 용해시켰고 및 EtOAc (300 mL x 3)로 추출하였다. 그 다음에 수성 층을 5N NaOH 용액 (300 mL)으로 pH =13까지 염기성화시켰고 및 EtOAc (300 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켜서 조질의 산물을 제공하였다. 이를 실리카 겔 (60-120 메시)상에서 컬럼 크로마토그래피로 DCM 중 10% MeOH를 사용하여 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율: 73% (103 g, 황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72-6.66 (m, 2H), 4.52-4.46 (m, 2H), 3.19-3.01 (m, 5H), 2.64-2.61 (m, 4H), 2.26-2.11 (m, 4H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 233.0 (M+H), Rt. 1.66분, 92.06% (최대).
상기 화합물의 S-거울상이성질체를 상기 라세미체로부터 실시예 10, 11, 12, 13, 14 및 15에 개시된 방법 및 조건을 적용하여 수득할 수 있다.
실시예 10: (S)- 페닐숙신산에 의한 1-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진의 분할: (S)-1-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진 (S)- 페닐숙신산 의 제조
실시예 6의 1-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진 (5.0 g, 21.34 mmol, 1.0 eq)을 (S)-페닐숙신산 (3.3 g, 17.04 mmol, 0.8 eq)과 5%의 물을 함유하는 에탄올 (40 mL) 중에서 혼합하였고 및 혼합물을 완전히 용해될 때까지 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 및 밤새 교반한 후 고형물을 여과에 의해 수집하였고 및 에탄올로 세척하였다. 상기 고형물 및 여과물의 광학적 순도 (optical purities)는 각각 87% e.e. 및 70% e.e.이었다. 상기 고형물을 5%의 물을 함유하는 환류하는 에탄올 (40 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 및 밤새 교반한 후에 고형물을 여과에 의해 수집하였고 및 에탄올로 세척하였다. 상기 고형물의 광학적 순도는 98% e.e이었다. 후자는 진공에서 건조시켜서 상기 표제의 산물을 제공하였다 (2.79 g, 30% 수득율). 1H NMR은 상기 염과 1:1 비율을 나타내었다.
Mp = 170.4-172.2 ℃
1 H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.42-7.12 (m, 5H), 8.85 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 4.02-3.83 (m, 1H), 3.52-3.37 (m, 1H), 3.36-3.25 (m, 2H), 3.07-2.92 (m, 2H), 2.77-2.43 (m, 6H), 1.35 (d, J = 5.7 Hz, 3H).
키랄 HPLC 방법 A: e.e. = 98.08 % (거울상이성질체 순도 = 99.04%)
실시예 11: (S)-1-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진
실시예 10에서 수득된 고체 염을 실시예 6에 따라 처리하여서, 유리 염기 (S)-1-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진 (연황색 오일)을 수득하였다.
키랄 HPLC 방법 A: e.e. = 97.64 % (거울상이성질체 순도 = 98.82%)
실시예 12: (S)-4- 클로로만델산에 의한 1-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진의 분할: (S)-1-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진 (S)-4- 클 로로만델산의 제조
실시예 6의 1-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진 (9.63 g, 41.10 mmol, 1.0 eq)을 (S)-4-클로로만델산 (6.2 g, 32.88 mmol, 0.8 eq)과 5%의 물을 함유하는 아세토니트릴 (160 ml)에서 혼합하였고 및 상기 혼합물을 완전히 용해될 때까지 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 및 밤새 교반한 후에 고형물을 여과에 의해 수집하였고 및 아세토니트릴로 세척하였다. 상기 고형물 및 여과물의 광학적 순도는 각각 80% e.e. 및 15% e.e.이었다. 상기 고형물을 5%의 물을 함유하는 환류하는 아세토니트릴에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 및 밤새 교반한 후에 고형물을 여과에 의해 수집하였고 및 아세토니트릴로 세척하였다. 상기 고형물의 광학적 순도는 99% e.e이었다. 후자는 진공에서 건조시켜서 상기 표제의 산물 (2.66 g, 15% 수득율)을 제공하였다. 1H NMR은 상기 염과 1:1 비율을 보였다.
Mp = 164.8-166.8 ℃
1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48-7.35 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H), 6.84-6.59 (m, 3H), 5.95 (s, 2H), 4.82 (s, 1H), 3.25-3.11 (m, 1H), 2.94-2.69 (m, 4H), 2.56-2.19 (m, 4H), 1.33-1.21 (m, 3H).
키랄 HPLC 방법 A: e.e. = 98.78% (거울상이성질체 순도 = 99.39%)
실시예 13: (S)-1-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진
실시예 12에서 수득된 고체 염을 실시예 6에 따라 처리하여, 유리 염기 (S)-1-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진을 수득하였다.
실시예 14: D-디-p-아니소일타르타르산에 의한 1-(1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에틸)피페라진의 분할: (S)-1-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진 D-디-p-아니소일타르타르산의 제조
MeOH 중 5% 물 (1236 mL, 12V) 중에 실시예 9 (102 g, 439.7 mmol)의 교반된 용액에, D-디-p-아니소일타르타르산 (92.86 g, 219.8 mmol)을 rt에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 모든 물질을 처음에 용해시켰다. 상기 염이 형성될 때 이는 백색 고체로서 침전시켰다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였고 및 고형물을 여과에 의해 수집하였고 및 메탄올 중 5%의 물 (2 x 1.0 L)로 2회 세척하였다. 상기 고형물 및 여과물의 광학적 순도는 각각 87% ee 및 68% ee이었다 (키랄 HPLC 방법 B). 고형물을 5%의 물 12 V를 함유하는 메탄올 (1.2 L)에서 20분 동안 환류시켰다. 현탁액을 실온으로 냉각시켰고 및 밤새 교반한 후에 상기 고형물을 여과에 의해 수집하였고 및 메탄올 중 5%의 물 (2 x 1.0 L)로 2회 세척하였다. 상기 고형물의 광학적 순도는 94% ee이었다 (키랄 HPLC 방법 B). 고형물을 5%의 물을 함유하는 메탄올 (1.2 L) 중에서 2회 환류시켰다. 현탁액을 실온으로 냉각시켰고 및 밤새 교반한 후에 고형물을 여과에 의해 수집하였고 및 메탄올 중 5%의 물 (1.2 L)로 세척하였다. 상기 고형물의 광학적 순도는 97.94% ee이었다 (키랄 HPLC 방법 B). 고체 물질을 진공에서 건조시켜서 백색 고체로서 부분입체이성질체 염을 공급하였다 (65 g, 33% 수득율).
키랄 HPLC 방법 B: e.e. = 98.2% (거울상이성질체 순도 = 99.1%)
실시예 15: (S)-1-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진:
실시예 14를 물 (100 mL)에 용해시켰고 및 결과의 용액을 5N NaOH 용액 (200 mL)을 사용하여 염기성화시켰다. 화합물을 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 브라인 용액 (500 mL)으로 세척하였고, 무수 소듐 술페이트상에서 건조시켰고 및 진공하에 농축하여 상기 표제의 화합물을 수득하였다. 수득율 : 89% (30.5 g, 연황색 검). 1 H NMR ( 400 MHz , DMSO -d6): δ 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73-6.66 (m, 2H), 4.52-4.46 (m, 2H), 3.18-3.11 (m, 4H), 2.70-2.61 (m, 4H), 2.39-2.11 (m, 5H), 1.30-1.12 (m, 3H). LCMS : (방법 A) 233.0 (M+H), Rt. 1.63분, 84.15 % (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.64분, 85.83% (최대). 키랄 HPLC 방법 B: 97.94% (거울상이성질체 순도 = 98.9%)
중간체 14: 2 -(피페라진-1-일)-6,7- 디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 -4(5H)-온 디히드로클로리드
Figure pct00019
단계 1: tert -부틸 3- 브로모 -2,4- 디옥소피페리딘 -1- 카르복실레이트
무수 CCl4 (10 mL) 중 tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 4.69 mmol)의 교반된 용액에, N-브로모숙신이미드 (0.83 g, 4.69 mmol)를 10 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10-15 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 이를 감압하에 증발시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하였고 및 소망하는 산물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 결과의 조질 산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 상기 표제의 산물을 제공하였다. 수득율 : 99% (1.4 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.50 (s,1H), 3.74-3.71 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 193.8 (M-Boc+H), Rt. 2.93분, 81.51% (최대).
단계 2: tert -부틸-2-(4-( tert - 부톡시카르보닐 )피페라진-1-일)-4-옥소-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
이소프로판올 (15 mL) 중 tert-부틸 4-카르바모티오일피페라진-1-카르복실레이트 (1.31 g, 5.36 mmol)의 교반된 용액에, 제1 단계에서 수득된 tert-부틸 3-브로모-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.3 g, 4.46 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 90 ℃에서 교반하였다. 이를 rt로 냉각시켰고 및 감압하에 증발시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하였고 및 소망하는 산물을 디에틸 에테르 (2 x 30 mL)로 추출하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켜서, 상기 표제의 산물을 제공하였다. 수득율 : 74% (1.42 g, 황색 고체). LCMS : (방법 A) 239.0 (M-Boc+H), Rt. 0.70분, 48.39% (최대).
단계 3: 2 -(피페라진-1-일)-6,7- 디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 -4(5H)-온 디히드로클로리드
1,4-디옥산 (10 mL) 중 이전 단계에서 수득된 tert-부틸-2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-4-옥소-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (1.3 g, 2.96 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (4 M 용액, 13 mL, 10 V)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 rt에서 교반하였다. 이를 증발시켰고 및 결과의 고형물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 연마하여 표제의 화합물을 제공하여 추가의 정제 없이 사용하였다. 수득율 : 99% (미정제물) (2.25 g, 백색 고체). LCMS: (방법 A) 239.0 (M+H), Rt. 0.663분, 82.012% (최대).
실시예 12: 2 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온
Figure pct00020
DMF (5 mL, 10V) 중 중간체 14 (0.5 g, 1.61 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.89 mL, 6.4 mmol) 및 실시예 7 (0.44 g, 2.41 mmol)을 rt에서 첨가하였고 및 혼합물을 80 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 농축하였고 및 결과의 조질 혼합물을 MD Autoprep HPLC (방법 C)로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 제공하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.29 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.46-3.42 (m, 4H), 3.38-3.36 (m, 4H), 3.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44-2.43 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.80 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 358.0 (M +H), Rt. 2.324분, 97.963% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.279분, 99.224% (최대).
상기 화합물의 S-거울상이성질체를 각각의 S-중간체의 사용에 의해 또는 그의 라세미체로부터 실시예 10, 11, 12, 13, 14 및 15에 개시된 방법 및 조건을 적용하여 수득할 수 있다.
실시예 117: 에틸 5-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트
Figure pct00021
무수 DMF (2.5 mL) 중 에틸 5-클로로-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (0.25 g, 1.29 mmol)의 교반된 용액에, K2CO3 (0.54 g, 3.89 mmol) 및 실시예 8 (0.59 g, 1.93 mmol)을 rt에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 그 다음에 이를 진공하에 농축하였다. EtOAc (10 mL)를 첨가하였고 및 결과의 용액을 물 (10 mL), 브라인 (10 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수득율 : 51% (0.26 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.15 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.50 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 5.20 Hz, 4H), 3.43-3.41 (m, 1H), 3.13 (t, J = 8.40 Hz, 2H), 2.45-2.32 (m, 4H), 1.31-1.27 (m, 6H). LCMS: (방법 A) 389.2 (M+H), Rt. 2.88분, 95.7% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.81분, 96.5% (최대).
상기 화합물의 S-거울상이성질체를 각각의 S-중간체의 사용에 의해 또는 그의 라세미체로부터 실시예 10, 11, 12, 13, 14 및 15에 개시된 방법 및 조건을 적용하여 수득할 수 있다.
실시예 118: 5 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조푸란 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-카르복사미드
Figure pct00022
상기 표제 화합물을 실시예 98, 단계 4 및 5에 개시된 절차에 따라, 실시예 117로부터 출발하여 합성하였다 (갈색 진한 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.51 (t, J = 8.40 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 4.80 Hz, 4H), 3.43-3.41 (m, 1H), 3.14 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.53-2.51 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 374.0 (M+H), Rt. 2.35분, 96.4% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.30분, 98.2% (최대).
상기 화합물의 S-거울상이성질체를 각각의 S-중간체의 사용에 의해 또는 그의 라세미체로부터 실시예 10, 11, 12, 13, 14 및 15에 개시된 방법 및 조건을 적용하여 수득할 수 있다.
실시예 41: 5 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure pct00023
상기 표제의 화합물을 실시예 117에 개시된 절차에 따라, 실시예 2 및 2-아미노-5-브로모-1,3,4-티아디아졸을 사용하여 합성하였다. 조질의 산물을 재결정화로 정제하였다. 수득율 : 81% (2.0 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.88-6.87 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.76-6.73 (m,1H), 6.47 (s, 2H) 5.99 (s, 2H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.19-3.17 (m, 4H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 334.0 (M+H), Rt. 1.84분, 96.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.83분, 98.2% (최대).
상기 화합물의 S-거울상이성질체를 각각의 S-중간체의 사용에 의해 또는 그의 라세미체로부터 실시예 10, 11, 12, 13, 14 및 15에 개시된 방법 및 조건을 적용하여 수득할 수 있다.
실시예 44: N-(5-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드:
Figure pct00024
무수 DCM (4.0 mL) 중 실시예 41 (0.06 g, 0.7 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.4 mL, 0.32 mmol)의 교반된 용액에, 아세트산 무수물 (0.96 mL, 1.05 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 5시간 동안 rt에서 교반하였다. 반응 완료는 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고 및 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (무색 오일). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.03 (m, 1H), δ 6.89 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.41-3.40 (m, 5H), 2.51-2.50 (m, 2H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 376.0 (M+H), Rt. 2.512분, 96.77% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.262분, 98.69% (최대).
상기 화합물의 S-거울상이성질체를 각각의 S-중간체의 사용에 의해 또는 그의 라세미체로부터 실시예 10, 11, 12, 13, 14 및 15에 개시된 방법 및 조건을 적용하여 수득할 수 있다.
실시예 68 및 실시예 69: (R)-N-(5-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 및 (S)-N-(5-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드
Figure pct00025
실시예 44의 두 거울상이성질체들을 예비 키랄 방법 PA를 사용하는 SFC에 의해 분리시켰다. 제1 분획물을 실시예 68로 수집하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.66 (br s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 5H), 2.51-2.50 (m, 2H), 2.43-2.33 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 376.0 (M+H), Rt. 2.27분, 97.4% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.29분, 98.2% (최대). 키랄 HPLC: (방법 D) Rt. 24.02분, 99.3% (최대). 제2 분획물을 실시예 69로 수집하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.66 (br s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 5H), 2.55-2.47 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 376.0 (M+H), Rt. 2.28분, 95.8% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.29분, 97.1% (최대). 키랄 HPLC: (방법 D) Rt. 26.57분, 97.5% (최대).
상기 화합물의 S-거울상이성질체를 또한 각각의 S-중간체의 사용에 의해 또는 그의 라세미체로부터 실시예 10, 11, 12, 13, 14 및 15에 개시된 방법 및 조건을 적용하여 수득할 수 있다.
실시예 65 및 실시예 66: (R)-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸티아졸-5-카르복사미드 및 (S)-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸티아졸-5-카르복사미드
Figure pct00026
상기 표제의 화합물을 상기 문헌에 보고되고 및 당분야의 통상의 기술을 가진 자에게 알려져 있는 절차에 따라, 실시예 2 및 에틸-2-브로모티아졸-5-카르복실레이트로부터 출발하여 합성하였다. 바람직한 제조 방법은 하기에 제공되었다.
단계 1: 에틸 2- 브로모티아졸 -5- 카르복실레이트
48% HBr (75 mL) 중 에틸-2-아미노 티아졸-5-카르복실레이트 (10.0 g, 46.45 mmol, Combi block)의 교반된 용액에, 수 (50 mL) 중 소듐 니트리트 (4.80 g, 69.68 mmol)를 0 ℃에서 적상으로 첨가하였고 및 반응 혼합물을 0 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 48% HBr (75 mL) 중 쿠퍼 (I) 브로미드 (6.66 g, 46.45 mmol)를 0 ℃에서 적상으로 첨가하였고 및 반응 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (200 mL)으로 희석시켰고 및 물 (50 mL), 브라인 (50 mL)으로 세척하였고, Na2SO4상에서 건조시켰고 및 감압하에 농축시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피 (100% CHCl3)로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다. 수 득율: 50.18% (5.5 g, 황색 액체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.12 Hz, 3H). LCMS : (방법 A) 235.9 (M+H), Rt. 3.85분, 98.6% (최대).
단계 2: 에틸 2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트
무수 DMF (15 mL) 중 실시예 5 (1.5 g, 6.40 mmol)의 교반된 용액에, 에틸 2-브로모티아졸-5-카르복실레이트 (1.96 g, 8.32 mmol) 및 TEA (3.5 mL, 25.6 mmol)를 rt에서 첨가하였고 및 반응 혼합물을 120 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시켰고 및 EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 브라인 (10 mL), 물 (10 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 농축시켰다. 조질의 산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.0Hz, 1H). 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.19 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50-3.42 (m, 5H), 2.51-2.46 (m, 2H), 2.44-2.33 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 6H). LCMS: (방법 A) 247.2 (M+H), Rt. 3.17분, 78.6% (최대).
단계 3: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5- 카르복실산
디옥산 (24 mL) 중 에틸 2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 (0.8 g, 2.05 mmol)의 교반된 용액에, NaOH (수 중2M, 3 mL)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 다음에 이를 진공하에 농축시켰고 및 HCl (1.5 N)로 최대 pH = 6으로 중화시켰고 및 DCM (25 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물 (15 mL), 브라인 (15 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 감압하에 농축시켜서 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). LCMS: (방법 A) 362.0 (M+H), Rt. 2.30분, 77.6% (최대).
단계 4: (R)-2-(4-(1-(벤조 [d][1,3]디옥솔 -5- 일 )에틸)피페라진-1- 일 )-N-메틸티아졸-5-카르복사미드 및 (S)-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸티아졸-5-카르복사미드
DMF (10 mL) 중 2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실산 (500 mg, 1.33 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (0.7 mL, 3.99 mmol), 메틸 아민 (THF 중 2 M, 1 mL, 2.00 mmo) 및 HATU (607 mg, 1.60 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였고 및 DCM으로 희석시켰다. 이를 물, 브라인으로 세척하였고 및 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 조질의 혼합물을 플래시 크로마토그래피 그 후 키랄 예비 HPLC (방법 PF)로 정제하여 거울상이성질체들을 분리시켰다. 제1 분획물을 농축시켜서 실시예 65로 제공하였다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (br s, 2H), 3.43-3.42 (m, 5H), 2.69 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.47-2.33 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 375.0 (M+H), Rt. 2.23분, 99.0% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.19분, 99.6% (최대). 키랄 HPLC: (방법 D) Rt. 15.48분, 98.91%.
제2 분획물을 농축시켜서 실시예 66으로 제공하였다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (br s, 2H), 3.43-3.41 (m, 5H), 2.69 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.48-2.39 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 375.0 (M+H), Rt. 2.23분, 97.4% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.19분, 96.9% (최대). 키랄 HPLC: (방법 D) Rt. 18.44분, 100.00%
상기 화합물의 S-거울상이성질체를 또한 각각의 S-중간체의 사용에 의해 또는 그의 라세미체로부터 실시예 10, 11, 12, 13, 14 및 15에 개시된 방법 및 조건을 적용하여 수득할 수 있다.
실시예 70: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-아민
Figure pct00027
단계 1: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-4- 니트로피리미딘
무수 DMF (10 mL) 중 실시예 2 (1 g, 4.2 mmol)의 교반된 용액에, Et3N (2.3 mL, 16.8 mmol) 및 2-클로로-5-니트로피리미딘 (0.74 g, 4.6 mmol)을 rt에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 120 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이를 물로 희석시켰고 및 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 농축하였다. 결과의 조질 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.89 (s, 4H), 3.50 (s, 1H), 2.45-2.44 (m, 4H), 1.30 (br s, 3H). LCMS: (방법 A) 358.0 (M+H), Rt. 3.00분, 94.23% (최대).
단계 2: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-아민
메탄올 (14 mL) 중 2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)-4-니트로피리미딘 (0.70 g, 1.9 mmol)의 교반된 용액에, Pd/C (0.07 g, 10% w/w)를 rt에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 수소 대기 (5 kg/cm2)하에 밤새 rt에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고 및 메탄올로 세척하였다. 여과물을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 진공하에 농축시켰다. 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.86 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.98 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 4H), 2.43-2.42 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 328.2 (M+H), Rt. 1.91분, 96.83% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.88분, 95.85% (최대).
상기 화합물의 S-거울상이성질체를 각각의 S-중간체의 사용에 의해 또는 그의 라세미체로부터 실시예 10, 11, 12, 13, 14 및 15에 개시된 방법 및 조건을 적용하여 수득할 수 있다.
실시예 72: N-(2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00028
무수 피리딘 (1.35 mL) 중 실시예 70 (180 mg, 0.54 mmol)의 교반된 용액에, 아세트산 무수물 (0.06 mL, 0.65 mmol)을 실온에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시켰고 및 HCl (1.5 N), 물, 브라인으로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (s, 1H), 8.46 (d, J = 0.4 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H,), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.64-3.62 (m, 4H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 370.2 (M+H), Rt. 2.30분, 94.42% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.22분, 95.29% (최대).
상기 화합물의 S-거울상이성질체를 각각의 S-중간체의 사용에 의해 또는 그의 라세미체로부터 실시예 10, 11, 12, 13, 14 및 15에 개시된 방법 및 조건을 적용하여 수득할 수 있다.
실시예 77 및 실시예 78: (R)-N-(2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)아세트아미드 및 (S)-N-(2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00029
실시예 72를 키랄 예비 HPLC (방법 PD)에 제공하였다. 제1 용리 분획물을 농축시켜서, 실시예 77을 제공하였다 (연황색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 6.89(s, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.63 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.31 (s, 1H), 2.44-2.33 (m, 4H),2.00 (s, 3H), 1.26 (d, J= 6.0 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 370.2 (M+H), Rt. 2.33분, 99.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.24분, 99.7% (최대). 키랄 HPLC : (방법 F) Rt. 31.24분, 99.05%. 제2 용리 분획물을 농축시켜서, 실시예 78을 제공하였다 (연황색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6: δ 9.81 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 6.89(s, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.63 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.31 (s, 1H), 2.41-2.32 (m, 4H),2.00 (s, 3H), 1.26 (d, J= 6.0 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 370.2 (M+H), Rt. 2.31분, 99.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.25분, 99.8% (최대). 키랄 HPLC : (방법 F) Rt. 21.26분, 100.00%.
상기 화합물의 S-거울상이성질체를 또한 각각의 S-중간체의 사용에 의해 또는 그의 라세미체로부터 실시예 10, 11, 12, 13, 14 및 15에 개시된 방법 및 조건을 적용하여 수득할 수 있다.
실시예 98: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N- 메틸피리미딘 -5-카르복사미드
Figure pct00030
단계 1: 에틸 2-( 메틸티오 )피리미딘-5- 카르복실레이트
THF/ 물 (8:2, 100 mL) 중 에틸-4-클로로-(2-메틸 티오 피리미딘) 5-카르복실레이트 (10 g, 42.9 mmol)의 교반된 용액에, 아연 분말 (14.0g, 0.21 mmol) 그 후 t-BuOH (2 mL)를 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 완료는 LCMS로 모니터하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고 및 진공하에 증발시켰다. 조질의 산물을 디클로로메탄 (100 mL)에 용해시켰고, 물 (50 mL)로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 MD Autoprep (방법 B)으로 정제하였다 (무색 액체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.03 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.08 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 199.0 (M+H), Rt. 3.50분, 99.7% (최대).
단계 2: 에틸 2-( 메틸술포닐 )피리미딘-5- 카르복실레이트
0 ℃에서 테트라히드로푸란 중 에틸 2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (2.8 g, 14.2 mmol)의 교반된 용액에, 3-클로로퍼벤조산 (7.8 g, 60.7mmol, spectrochem)을 첨가하였고 및 결과의 용액을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 농축시켰다. DCM을 첨가하였고 및 물 (25 mL) 및 10% 소듐 비카르보네이트 용액 (20 mL)으로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 산물을 제공하였다. 수득율: 50.7 % (1.65 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.48 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), LCMS: (방법 A) 230.9 (M+H), Rt. 2.33분, 97.48% (최대).
단계 3: 에틸 2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트
무수 아세토니트릴 중 실시예 2 (1.87 g, 6.94 mmol)의 교반된 용액에, 포타슘 카르보네이트 (2.87g, 20.8 mmol, spectrochem) 및 에틸 2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카르복실레이트를 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 셀라이트를 통해 여과시켰고 및 농축시켰다. 디클로로메탄 (25 mL)을 첨가하였고 및 용액을 물, 브라인으로 세척하였고 및 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.74 (s, 2H), 6.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.32 (s, 1H), 2.37-2.42 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: (방법 A) 385.2 (M+H), Rt. 3.22분, 98.88% (최대).
단계 4: 리튬 2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트
MeOH (2 mL), THF (7 mL) 및 물 (1mL) 혼합물 중 에틸 2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (0.9 g, 2.34 mmol)의 교반된 용액에, 리튬 히드록시드 (0.24 g, 5.85mmol, spectrochem)를 0 ℃에서 첨가하였다. 결과의 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 농축시켰고 및 조질의 산물을 추가의 정제 없이 사용하였다. 수득율 : 90% (0.52g, 황백색 고체). LCMS: (방법 A) 357.0 (M+H), Rt. 2.38분, 99.21% (최대).
단계 5: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N- 메틸피리미딘 -5-카르복사미드
무수 DMF (5 mL) 중 리튬 2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (300 mg, 0.82 mmol)의 교반된 용액에, 메틸 아민 (0.09 mL, 0.988 mmol, THF 중 2M), DIPEA (0.45 mL, 2.47 mmol) 및 HATU (471 mg, 1.29 mmol)를 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 농축시켰고 및 조질의 산물을 DCM (20 mL)으로 희석시켰고, 물 (15 mL)로 세척하였고 및 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 MD Autoprep (방법 B)으로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (s, 2H), 8.29 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.78-3.76 (m, 4H), 3.39 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 370.2 (M+H), Rt. 2.24분, 97.69% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.19분, 99.52% (최대).
상기 화합물의 S-거울상이성질체를 각각의 S-중간체의 사용에 의해 또는 그의 라세미체로부터 실시예 10, 11, 12, 13, 14 및 15에 개시된 방법 및 조건을 적용하여 수득할 수 있다.
실시예 134: (S) 2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸피리미딘-5-카르복사미드
Figure pct00031
단계 1: 에틸 (S)-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트
무수 아세토니트릴 (10 mL) 중 실시예 13 (1.87 g, 6.94mmol)의 교반된 용액에, 포타슘 카르보네이트 (2.87 g, 20.8 mmol, Spectrochem) 및 에틸 2-(메틸술포닐) 피리미딘-5-카르복실레이트 (1.6 g, 6.94 mmol, 실시예 98, 단계, 1 및 2에 개시된 합성)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에 이를 셀라이트를 통해 여과하였고 및 농축시켰다. 조질의 산물을 디클로로메탄 (25 mL)으로 희석시켰고, 물로 세척하였고 및 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제의 화합물을 제공하였다 (백색 고체). 1 H NMR ( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ 8.74 (s, 1H), 6.78-6.72 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.38-4.36 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.37-2.47 (m, 9H), 1.26 (d, J = 2.84 Hz, 3H), LCMS: (방법 A) 385.2 (M+H), Rt. 3.22분, 98.6% (최대).
단계 2: 리튬 (S)-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트
MeOH (2 mL), THF (7 mL) 및 물 (1mL)의 혼합물 중 에틸 (S)-2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (1.6 g, 17.5 mmol)의 교반된 용액에, 리튬 히드록시드 (0.431 g, 5.20 mmol, Spectrochem)를 0℃에서 첨가하였고 및 결과의 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 농축시켰고 및 결과의 산물을 다음 단계를 위해 임의의 추가의 정제 없이 취하였다. 수득율 : 96% (0.61 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (s, 1H), 6.81-6.88 (m, 4H), 5.97 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 6.2 Hz, 2H),3.22-3.21(m,1H), 2.28-2.35 (m, 6H), 1.26 (d, J = 8.9 Hz, 3H), LCMS: (방법 A) 357.0 (M+H), Rt. 2.41분, 97.1% (최대)
단계 3: (S) 2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N- 메틸피리미딘 -5-카르복사미드
무수 DCM (10 mL) 중 리튬 (S)-2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (0.3 g, 0.82 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (0.34 mL) 및 THF 중 메틸아민 (2 M, 1.6 mL, 3.32 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 모니터하였다. 반응 완료 후에, 혼합물을 10% 소듐 비카르보네이트 용액 (10 mL)으로 희석시켰고 및 DCM (20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시켰고 및 증발 건조시켰다. 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득율 : 56% (0.17 g, 황백색 고체). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (s, 2H), 8.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.90-6.83 (m, 2H), 6.77-6.75 (m, 1H), 5.98(d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.41-3.38 (m, 1H), 2.74(d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.38-2.33 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 370.2 (M+H), Rt. 2.21분, 98.9% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.18분, 99.3% (최대). 키랄 HPLC : (방법 G) Rt. 5.51분, 100.00%.
상기 화합물의 S-거울상이성질체를 또한 그의 라세미체로부터 실시예 10, 11, 12, 13, 14 및 15에 개시된 방법 및 조건을 적용하여 수득할 수 있다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체들을 분리시키는 방법으로서,
    Figure pct00032

    상기에서
    X는 O 또는 CH2를 나타내고,
    Y는 NH 또는 N-PG이고,
    PG는 보호기를 나타내고, 및
    n은 0 또는 1을 나타내며,
    상기 방법은:
    a) 화학식 I의 각각의 화합물의 각각의 라세미체 또는 다른 거울상이성질체 혼합물을 키랄, 비-라세미 산 (chiral, non-racemic acid)과 적합한 용매 중에서 접촉시키는 단계,
    b) 선택적으로 상기 단계 a)에서 수득된 혼합물을 가열하고 및 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키는 단계;
    c) 상기 용액으로부터 형성된 결정을 분리시키는 단계; 및
    d) 선택적으로 상기 단계 c)에서 수득된 형성된 결정으로부터 화학식 I의 각각의 거울상이성질체의 유리 염기 (free base)를 염기로 처리하여 유리시키는 (liberating) 단계를 포함하는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 화합물 (I')의 라세미체 또는 다른 거울상이성질체 혼합물 또는 화합물 (I'')의 라세미체 또는 다른 거울상이성질체 혼합물인 것인 방법:
    Figure pct00033
    .
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 키랄 산은 (S)-Me-만델산, (S)-4-브로모-만델산, (S)-4-클로로-만델산, (S)-페닐숙신산, 디벤조일-D-타르타르산, D-(+)-디-톨일릴타르타르산, D-타르타르산 및 디-p-아니소일-(D)-타르타르산으로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키랄 산은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 약 1 대 2 (즉 상기 화학식 I의 화합물에 기반하여 약 0.5 당량) 내지 약 3 대 1 (즉 약 3 당량)의 몰비로 사용되는 것인 방법.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매는 H2O, MeCN, EtOH 중 약 2 내지 약 50% H2O, EtOH, MeOH 중 2 내지 50% H2O, MeOH, IPA 중 2 내지 50% H2O, IPA, MEK 중 2 내지 50% MeOH, MEK, iPrOAc 중 2 내지 50% MeOH, iPrOAc 및 디옥산으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 하기 화학식 II의 화합물의 유리 염기로서,
    Figure pct00034

    상기에서
    X는 O 또는 CH2를 나타내고,
    Y는 NH 또는 N-PG이고,
    PG는 보호기를 나타내고, 및
    n은 0 또는 1을 나타내는 것인 화학식 II의 화합물의 유리 염기.
  7. 각각이 그의 유리 염기 형태인, (S)-1-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진 또는 라세미 1-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진.
  8. 각각이 그의 유리 염기 형태인, (S)-1-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진 또는 라세미 1-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진.
  9. 각각이 그의 유리 염기 형태인, (S)-1-(1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에틸)피페라진 또는 라세미 1-(1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에틸)피페라진.
  10. 하기 화학식 II의 화합물의 염 (salt)으로서,
    Figure pct00035

    상기에서
    X는 O 또는 CH2를 나타내고,
    Y는 NH 또는 N-PG이고,
    PG는 보호기를 나타내고, 및
    n은 0 또는 1을 나타내고, (S)-Me-만델산, (S)-4-브로모-만델산, (S)-4-클로로-만델산, (S)-페닐숙신산, 디벤조일-D-타르타르산, D-(+)-디-톨일릴타르타르산, D-타르타르산 및 디-p-아니소일-(D)-타르타르산으로부터 선택된 산을 갖는 것인 화학식 II의 화합물의 염.
  11. (S)-Me-만델산, (S)-4-브로모-만델산, (S)-4-클로로-만델산, (S)-페닐숙신산, 디벤조일-D-타르타르산, D-(+)-디-톨일릴타르타르산, D-타르타르산 및 디-p-아니소일-(D)-타르타르산으로부터 선택된 산과 (S)-1-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진의 염.
  12. (S)-Me-만델산, (S)-4-브로모-만델산, (S)-4-클로로-만델산, (S)-페닐숙신산, 디벤조일-D-타르타르산, D-(+)-디-톨일릴타르타르산, D-타르타르산 및 디-p-아니소일-(D)-타르타르산으로부터 선택된 산과 (S)-1-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진의 염.
  13. (S)-Me-만델산, (S)-4-브로모-만델산, (S)-4-클로로-만델산, (S)-페닐숙신산, 디벤조일-D-타르타르산, D-(+)-디-톨일릴타르타르산, D-타르타르산 및 디-p-아니소일-(D)-타르타르산으로부터 선택된 산과 (S)-1-(1-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)에틸)피페라진의 염.
  14. 청구항 10 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피페라진 유도체와 상기 산 사이의 몰비는 1 대 1인 것인 염.
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