RU2340595C2 - Способ получения моноалкиламинокетонов - Google Patents

Способ получения моноалкиламинокетонов Download PDF

Info

Publication number
RU2340595C2
RU2340595C2 RU2005108974/04A RU2005108974A RU2340595C2 RU 2340595 C2 RU2340595 C2 RU 2340595C2 RU 2005108974/04 A RU2005108974/04 A RU 2005108974/04A RU 2005108974 A RU2005108974 A RU 2005108974A RU 2340595 C2 RU2340595 C2 RU 2340595C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compounds
acid
obtaining
compound
Prior art date
Application number
RU2005108974/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005108974A (ru
Inventor
Кай ФАБИАН (DE)
Кай ФАБИАН
Клаус-Петер НИЗЕРТ (DE)
Клаус-Петер НИЗЕРТ
Йоахим КРАЛИК (DE)
Йоахим КРАЛИК
Карл-Хайнц ГЛЮЗЕНКАМП (DE)
Карл-Хайнц ГЛЮЗЕНКАМП
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31502148&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2340595(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of RU2005108974A publication Critical patent/RU2005108974A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2340595C2 publication Critical patent/RU2340595C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, их солям и сольватам, которые являются промежуточными соединениями для получения лекарственных средств. В общей формуле I: R1 означает тиенил, R2 означает алкил, содержащий 1-6 атомов углерода. Изобретение также относится к способу получения моноалкиламинокетонов. 4 н. и 9 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к моноалкиламинокетонам формулы I
Figure 00000003
,
в которой
R1 означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоциклический или гетероциклический радикал, который является незамещенным или моно- или полизамещенным R3 и/или R4,
R2 означает алкил, содержащий 1-20 атомов углерода,
R3, R4 каждый независимо друг от друга означает Н, алкил или алкокси, содержащий 1-20 атомов углерода, арил, арилокси или COOR2, F, Cl, Br, ОН, CN, NO2, N(R2)2 или NHCOR2,
их солям и сольватам, а также к способу их получения с помощью реакции соединений формулы II
Figure 00000004
,
в которой
R1 и R2 имеют значения, указанные выше, в присутствии алкиламина формулы R2NH2, в которой R2 имеет значения, указанные выше.
Соединения формулы II предпочтительно используются в виде солей присоединения кислоты, при этом, в частности, приемлемыми являются кислотно-аддитивные соли сильных кислот, таких как, например, галогенводородная кислота, метил-, п-толуол- или бензолсульфоновая кислота, хлорная, серная или фосфорная кислота. Особое предпочтение отдается гидрохлоридам соединений формулы II. При использовании солей присоединения кислоты соединений формулы II получают кислотно-аддитивные соли соединений формулы I, из которых свободные основания могут быть высвобождены путем прибавления сильного основания, такого как карбонат или гидроксид щелочного металла.
Изобретение, в частности, совершенствует синтез предшественников оптически активных 3-моноалкиламинопропанолов, которые являются приемлемыми в качестве исходных соединений для получения лекарственных средств, таких как, например, антидепрессанты.
В частности, оно открывает возможность получения простым способом 3-метиламино-1-(2-тиенил)-1-пропанона, который может использоваться для получения (S)-3-метиламино-1-(2-тиенил)-1-пропанола. Кроме того, представляется возможным получить 3-метиламино-1-фенил-1-пропанон, из которого может быть получен (S)-3-метиламино-1-фенил-1-пропанол. Эти пропанолы могут быть, в частности, превращены далее, например, в флуоксетин, томоксетин и LY227942 (W.J.Wheeler, F.Kuo, J.Labelled Compd. Radiopharm. 1995, 36, 213-223).
В общем случае синтез вторичных аминокетонов формулы I в условиях реакции Манниха (С.Mannich, G.Heilner, Chem. Ber. 1922, 55, 362-365) из соединений формулы III и алкиламина формулы R2NH2 в присутствии источника формальдегида, такого как параформальдегид, ацетали формальдегида, такие как, например, метил- или этилацетали или триоксан, был продемонстрирован как сложный, поскольку вторичный аминокетон формулы I, который образуется, в основном непосредственно служит исходным материалом для последующего вторичного аминометилирования, при котором основной получаемый продукт представляет собой соединение формулы II:
Figure 00000005
В частности, это соединение используется в реакции ацетилтиофена формулы IIIa с хлоридом метиламмония в присутствии параформальдегида, которая обеспечивает исключительно димер IIa, а не желательный мономер Ia (F.F.Blicke, J.H.Burckhalter, J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 451-454):
Figure 00000006
Изобретение, таким образом, основывается на задаче отыскания способа получения соединений формулы I или их солей, в частности, соединения Ia или его солей, которые могут использоваться, в частности, в качестве промежуточных соединений в синтезе лекарственных средств, который не имеет упомянутых выше недостатков.
Было обнаружено, что соединения формулы I и их соли, которые являются важными промежуточными соединениями для получении лекарственных средств, в частности, тех, которые демонстрируют, например, влияние на центральную нервную систему, могут быть получены с помощью реакции соединений формулы II или их солей, в частности соединений формулы IIа или их солей, в присутствии алкиламина формулы R2NH2.
Настоящая заявка предпочтительно относится к соединению формулы Ia
Figure 00000007
Предпочтение также отдается основаниям Ib и Ic, которые могут быть высвобождены, например, с помощью оснований
Figure 00000008
Figure 00000009
и солям, которые могут быть получены с помощью их реакции с кислотами и сольватами, получаемыми с помощью реакции с растворителями.
Выше и ниже радикалы R1, R2, R3, R4 имеют значения, указанные для формул от I до II, если специально не указано иное.
В указанных выше формулах алкил имеет от 1 до 20, предпочтительно от 1 до 6, в частности 1, 2, 3 или 4, атома углерода. Алкил предпочтительно означает метил или этил, кроме того, пропил, изопропил, а также бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.
R1 предпочтительно представляет собой ароматический карбоциклический или гетероциклический радикал, который является незамещенным или замещенным R3 и/или R4. Этот радикал может быть моно- или полициклическим и предпочтительно является моно- или бициклическим, но, в частности, моноциклическим.
R1 предпочтительно является незамещенным.
Если R1 означает карбоциклический радикал, то этот радикал предпочтительно является, например, фенилом, о-, м- или п-толилом, о-, м- или п-гидроксифенилом, о-, м- или п-метоксифенилом, о-, м- или п-фторфенилом.
Если R1 означает гетероциклический радикал, 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4-или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4-или 5-изоиндолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2Н-бенз[1,4]оксазинил, кроме того, 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4- или -5-ил или 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил, например, являются особенно приемлемыми. Кроме того, возможно использовать металлоцены, такие как, например, ферроцены, в частности ацетилферроцен.
Гетероциклические радикалы могут также быть частично или полностью гидрированы. Используемый гетероциклический радикал также может, таким образом, представлять собой, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или-6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4-или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-3,4-дигидро-2Н-бенз[1,4]оксазинил, кроме того, предпочтительными являются 2,3-метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или -6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, кроме того, предпочтительными являются 2,3-дигидробензофуранил или 2,3-дигидро-2-оксофуранил.
Указанные гетероциклические радикалы могут быть дополнительно замещенными R3 и/или R4.
R1, в частности, предпочтительно означает фенил или 2-тиенил.
R2 предпочтительно означает метил, этил, н-пропил или изопропил, но, в частности, метил.
R3 и R4, независимо друг от друга, предпочтительно означают Н, метил, в частности, Н.
Арилокси предпочтительно означает, например, фенилокси, о-, м- или п-толилокси, о-, м- или п-гидроксифенилокси, о-, м- или п-метоксифенилокси, о-, м- или п-фторфенилокси.
Арил предпочтительно означает, например, фенил, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-фторфенил.
Способ в соответствии с изобретением является простым и предусматривает использование соединения формулы II, предпочтительно растворенного или суспендированного в растворителе, таком как, например, вода, спирт, простой эфир, насыщенные или ароматические галогенированные или не содержащие галогена углеводороды, или их смеси. Смесь сильно подкисляют путем добавления сильной кислоты, такой как, например, хлористоводородная кислота или серная кислота. Соответствующая кислотно-аддитивная соль алкиламина формулы R2NH2 может необязательно прибавляться к раствору или суспензии соединений формулы II.
pH раствора последовательно повышают приблизительно до значения pH 2-7,5, предпочтительно до pH приблизительно 4-7, в частности pH от 5,2 до 6,8, путем добавления алкиламина формулы R2NH2 и реакционную смесь нагревают в течение дальнейших 1-24 часов, предпочтительно 5-10 часов, при температуре от 0°С до 200°С, предпочтительно при температуре 10°С-100°С, в частности при 30°С-90°С, получая при этом соединения формулы I или их соли.
Особое предпочтение отдается процессу, который происходит в одном объеме, для получения соединений формулы I, где вначале соединение формулы II получают с помощью известных способов, в частности, в соответствии с F.F.Blicke, J.Н.Burckhalter, J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 451-454. В этом процессе смесь источника формальдегида, такого как, например, параформальдегид или триоксан, предпочтительно подвергают реакции с соответствующей солью алкиламмония формулы R2NH2*HX, в которой НХ означает сильную кислоту, такую как, например, галогенводородная, в частности хлористоводородная или серная, с кетоном формулы III и избытком сильной кислоты, такой как, например, хлористоводородная, предпочтительно в растворителе, таком как, например, вода, спирт или их смеси. Время проведения этой реакции, в зависимости от используемых условий, в общем случае колеблется от нескольких часов до 14 дней, температура проведения реакции от 0°С до 200°С, в нормальных условиях от 10°С до 130°С, предпочтительно от 20°С до 100°С, в частности от 30°С до 90°С. Соединения формулы II обычно осаждают из реакционной смеси в виде твердого вещества после проведения реакции.
pH до сих пор сильнокислой реакционной смеси, содержащей соединения формулы II, последовательно повышают до значения pH 2-7,5, предпочтительно до pH 5-6, без дополнительной изоляции этого соединения путем прибавления алкиламина формулы R2NH2, при этом реакционную смесь нагревают в течение последующих 1-24 часов, предпочтительно 5-10 часов, при температуре от 0°С до 200°С, предпочтительно при 10°С-100°С, в частности при 30°С-90°С, получая при этом соединения формулы I. При высоких температурах реакцию предпочтительно осуществляют при давлении выше атмосферного, предпочтительно при давлении от 1 до 50 бар, в частности от 2 до 10 бар.
Приемлемый источник формальдегида, в частности, представляет собой триоксан.
Возможный механизм реакции описан ниже: сначала соединение II превращают с помощью температурной обработки в винилкетон формулы IV
Figure 00000010
и желательный гидрохлорид соединения формулы I. Благодаря присутствию метиламина превращение винилкетона формулы IV в соединение формулы происходит одновременно в том же месте, и последний снова вступает в реакцию, обеспечивая желаемый гидрохлорид соединения формулы I и винилкетон формулы IV.
Таким образом, соединение формулы II вступает в реакцию почти полностью, обеспечивая желаемый продукт формулы I, который может быть изолирован удобным способом после повторного подкисления реакционной смеси при использовании, например, концентрированной хлористоводородной кислоты.
Приемлемые кислоты для способа в соответствии с изобретением, в частности, представляют собой неорганические кислоты, предпочтительно неокисляющие неорганические кислоты.
Предпочтительные воплощения способа в соответствии с изобретением упомянуты ниже.
Способ получения соединений формулы I, который характеризуется тем, что pH для превращения соединений формулы II в соединения формулы I доводят до значения приблизительно pH 2-7,5 путем прибавления алкиламина формулы R2NH2.
Способ получения соединений формулы I, который характеризуется тем, что превращение соединений формулы II в соединения формулы I осуществляют при температуре 0°С-130°С.
Способ получения соединений формулы I, который характеризуется тем, что превращение соединений формулы II в соединения формулы I осуществляют при температуре 0°С-200°С, предпочтительно в условиях давления выше атмосферного, в частности от 2 до 50 бар.
Способ получения соединений формулы, который характеризуется тем, что сначала соединение формулы II получают путем реакции смеси источника формальдегида с соответствующей солью алкиламмония и кетона формулы III в присутствии сильной кислоты, и соединения формулы II, полученные таким образом, используют без дополнительного выделения для получения соединений формулы I.
Способ получения соединений формулы I, который характеризуется тем, что значение pH очень кислой реакционной смеси, содержащей соединения формулы II, повышают до значения pH приблизительно 2-7,5, без дополнительного выделения соединения формулы II путем прибавления алкиламина формулы R2NH2, и смесь последовательно нагревают.
Способ получения соединений формулы, который характеризуется тем, что реакционную смесь, содержащую соединения формулы II, после прибавления соответствующего алкиламина нагревают до температуры от 10°С до 100°С.
Способ в соответствии с изобретением является, в частности, приемлемым для получения кетонов 3-метиламино-1-фенил-1-пропанона или 3-метил-амино-1-(2-тиенил)-1-пропанона, которые могут быть преимущественно превращены далее в активные ингредиенты дулоксетин, флуоксетин, томоксетин и LY227942.
Соединения формулы II, а также исходные материалы для их получения, кроме того, получают с помощью способов, которые известны сами по себе, как описано в литературе (например, в известных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), точно придерживаясь условий проведения реакции, которые являются известными и приемлемыми для указанных реакций. В соответствии с данной заявкой также могут использоваться варианты, которые известны сами по себе и которые не упомянуты в данной заявке более подробно.
Если это является желательным, то исходные материалы могут также образовываться в том же месте без изоляции их из реакционной смеси вместо их дальнейшего немедленного превращения в соединения формулы I.
Некоторые соединения формулы II являются известными; соединения, которые неизвестны, могут быть легко получены аналогично известным соединениям.
Приемлемые растворители представляют собой, например, углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилен; хлорированные углеводороды, такие как трихлоэтилен, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорметан, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля (диглим), а также, если это является желательным, смеси указанных растворителей друг с другом или их смеси с водой.
Основание формулы I, в частности Ib, может быть превращено в ассоциированную кислотно-аддитивную соль при использовании кислоты, например, с помощью реакции эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, таком как этанол, после чего проводят выпаривание. Особенно приемлемые кислоты для этой реакции представляют собой те, которые дают физиологически приемлемые соли. Таким образом, возможно использовать неорганические кислоты, например серную кислоту, азотную кислоту, галогенводородные кислоты, такие как хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорные кислоты, такие как ортофосфорная кислота, сульфаминовую кислоту, а также органические кислоты, в частности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические моно- или полиосновные карбоновую, сульфоновую или серную кислоты, например муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, пивалиновую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, сукциновую кислоту, пимелиновую, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, никотиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, метан- или этансульфоновую кислоту, этандисульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, нафталинмоно- и дисульфоновую кислоты, лаурилсерную кислоту. Соли с физиологически неприемлемыми кислотами, например пикраты, также могут использоваться для изоляции и/или очистки соединений формулы I.
С одной стороны, соединения формулы I могут быть превращены в соответствующие соли металлов, в частности соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, или в соответствующие соли аммония при использовании оснований (например, гидроксида натрия, карбоната натрия, гидроксида калия или карбоната калия).
Изобретение также относится к применению соединений формулы I в качестве промежуточных соединений для синтеза лекарственных средств. Соответствующие лекарственные средства упомянуты, например, в Synlett, 689-690, 1991.
Изобретение, кроме того, относится к применению соединений формулы I в качестве промежуточных соединений для синтеза лекарственных средств, которые демонстрируют влияние на центральную нервную систему.
Выше и ниже все температуры указаны в °С. В приведенных ниже примерах «обычная обработка» означает, что, если это является необходимым, прибавляют воду, что значение pH доводят, если это является необходимым, до значения от 2 до 10, в зависимости от состава конечного продукта, смесь подвергают экстракции с помощью этилацетата или дихлорметана, фазы разделяют, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и выпаривают, а продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации. Значения Rf получены на силикагеле.
В приведенных ниже примерах получали 3-метиламино-1-(2-тиенил)-1-пропанон, который характеризуется следующими NMR-данными:
1H-NMR δ (DMSO-d6, 400 MHz): 9.16 (2H, s, br), 8.07 (1H, dd. J=5.0, 1.0), 8.01 (1H, dd, J=3.8, 1.0), 7.29 (1H, dd. J=5.0, 3.8), 3.49 (2H, t), 3.20 (2H, t), 2.56 (3H, s);
13C-NR δ (DMSO-d6, 100 MHz): 189.9, 142.7, 135.4, 133.8, 128.8, 43.1, 34.6, 32.4.
Пример 1.
Смесь 49 г триоксана. 111 г хлорида метиламмония, 162,2 г ацетилтиофена и 12 г 37% хлористоводородной кислоты в 176 мл этанола и 44 мл воды кипятили с обратным холодильником в течение 17 часов. Последовательно прибавляли 17,6 г раствора метиламина (40% в воде) и смесь нагревали при 65-84°С в течение 7 часов. Реакционную смесь потом оставляли для охлаждения до комнатной температуры, прибавляли 23,7 г 37% хлористоводородной кислоты и смесь охлаждали до температуры ниже 0°С. Осажденные кристаллы отфильтровывали путем отсасывания жидкости, промывали с помощью ацетона и последовательно высушивали, получая желательный кетон.
Пример 2.
Смесь 45,2 г триоксана, 102,3 г хлорида метиламмония, 127,3 г ацетилтиофена и 10 мл 37% хлористоводородной кислоты в 242 мл этанола и 61 мл воды кипятили с обратным холодильником в течение 19 часов. Смесь последовательно разводили с помощью 400 мл этанола. Прибавляли 19,9 г раствора метиламина (40% в воде) и смесь снова кипятили с обратным холодильником в течение 7 часов. Реакционную смесь сначала охлаждали до комнатной температуры, а потом охлаждали до -15°С в течение 48 часов. Осажденные кристаллы отфильтровывали путем отсасывания жидкости, промывали с помощью 90 г этанола и последовательно высушивали в условиях вакуума при 45°С в течение 17 часов.
Пример 3.
Смесь 113 кг триоксана, 621 кг хлорида метиламмония, 400 кг ацетилтиофена и 35 кг 37% хлористоводородной кислоты в 783 кг этанола кипятили с обратным холодильником в течение 19 часов. Смесь последовательно разводили 992 кг этанола, прибавляли 36 кг раствора метиламина (40% в воде) и снова подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь сначала охлаждали до комнатной температуры, а потом охлаждали при 5°С в течение 48 часов. Осажденные кристаллы отделяли, суспендировали с помощью 994 кг этанола при 68°С, снова отделяли и высушивали в условиях вакуума при 50°С до постоянного веса, получая при этом 363 кг чистого продукта.

Claims (13)

1. Моноалкиламинокетоны формулы I
Figure 00000011
в которой R1 означает тиенил,
R2 означает алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
их соли и сольваты.
2. Способ получения моноалкиламинокетонов формулы I
Figure 00000011
в которой R1 означает тиенил,
R2 означает алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
путем реакции соединений формулы II
Figure 00000012
в которой R1 и R2 имеют значения, указанные выше,
в присутствии алкиламина формулы R2NH2, где R2 имеет значения, указанные выше.
3. Способ по п.2, в котором R1 означает 2-тиенил.
4. Способ по п.2, в котором R2 означает метил, этил, н-пропил или изопропил.
5. Способ получения соединений формулы I по п.2, отличающийся тем, что pH для превращения соединений формулы II в соединения формулы I доводят до значения 2-7,5 путем добавления алкиламина формулы R2NH2.
6. Способ получения соединений формулы I по п.2, отличающийся тем, что превращение соединений формулы II в соединения формулы I осуществляют при температуре 0-200°С.
7. Способ получения соединений формулы I по п.2, отличающийся тем, что сначала соединение формулы II получают с помощью реакции смеси источника формальдегида с соответствующей солью алкиламмония и кетона формулы III
Figure 00000013
в которой R1 имеет значения, указанные в п.2,
в присутствии сильной кислоты, а соединения формулы II, полученные таким образом, используют без дополнительного выделения для получения соединений формулы I
Figure 00000011
в которой R1, R2 имеют значения, указанные в п.2.
8. Способ получения соединений формулы I по п.7, отличающийся тем, что pH сильнокислой реакционной смеси, содержащей соединения формулы II, повышают до значения приблизительно 2-7,5 без дополнительного выделения этого соединения путем добавления алкиламина формулы R2NH2 и смесь последовательно нагревают.
9. Способ получения соединений формулы I по п.8, отличающийся тем, что реакционную смесь, содержащую соединения формулы II, нагревают до температуры от 0 до 200°С после добавления соответствующего алкиламина.
10. Способ по п.2 для получения 3-метиламино-1-(2-тиенил)-1-пропанона.
11. Способ по п.2, отличающийся тем, что используют кислотно-аддитивную соль соединения формулы II и получают кислотно-аддитивную соль соединения формулы I.
12. Соединение формулы Ia:
Figure 00000014
13. Соединение формулы Ib
Figure 00000015
его соли и сольваты.
RU2005108974/04A 2002-08-27 2003-08-01 Способ получения моноалкиламинокетонов RU2340595C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10240026A DE10240026A1 (de) 2002-08-27 2002-08-27 Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen
DE10240026.1 2002-08-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005108974A RU2005108974A (ru) 2005-10-27
RU2340595C2 true RU2340595C2 (ru) 2008-12-10

Family

ID=31502148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005108974/04A RU2340595C2 (ru) 2002-08-27 2003-08-01 Способ получения моноалкиламинокетонов

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7579484B2 (ru)
EP (1) EP1532101A1 (ru)
JP (1) JP4593275B2 (ru)
KR (1) KR101017885B1 (ru)
CN (1) CN100368384C (ru)
AU (1) AU2003260348B2 (ru)
BR (1) BR0313796A (ru)
CA (1) CA2497028A1 (ru)
DE (1) DE10240026A1 (ru)
HK (1) HK1081532A1 (ru)
MX (1) MXPA05002117A (ru)
PL (1) PL373599A1 (ru)
RU (1) RU2340595C2 (ru)
WO (1) WO2004020391A1 (ru)
ZA (1) ZA200502457B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101021460B1 (ko) 2002-07-09 2011-03-16 론자 아게 Ｎ-일치환 β-아미노 알코올의 제조 방법
DE10302595A1 (de) * 2003-01-22 2004-07-29 Basf Ag 3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-proganon, seine Herstellung und Verwendung
CN103214452B (zh) * 2013-05-07 2014-08-06 浙江丽晶化学有限公司 N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺的制备方法
CN109134427B (zh) * 2018-10-24 2020-06-30 浙江乐普药业股份有限公司 一种3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成方法
CN114790146B (zh) * 2022-05-19 2024-03-29 河南省科学院高新技术研究中心 一种3-(甲基氨基)-1-芳香基丙酮的制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3859305A (en) * 1970-03-10 1975-01-07 Degussa Indole aminoketones
DE2017468A1 (en) * 1970-04-11 1971-11-04 Deutsche Gold- U. Silber-Scheideanstalt, Vorm. Roessler, 6000 Frankfurt Phenylalkylaminoalkyl-pyrazoles antiphlogistic
DE2063901A1 (en) * 1970-12-28 1972-07-20 Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt Phenylalkylaminoalkylthiazoles - as antiphlogistics
DE2353873A1 (de) * 1973-10-26 1975-05-07 Inst Toxikologii Beta-ketoderivate der linearen und cyclischen beta-phenylaethylamine, deren salze und verfahren zu deren herstellung
DD122967A1 (de) * 1975-07-10 1976-11-12 Lothar Luecke Hylamin-derivate
US4948813A (en) * 1987-11-30 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Benzylketone phospholipase A2 inhibitors
US5075339A (en) * 1989-07-28 1991-12-24 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Benzylketone phospholipase A2 inhibitors
ATE119890T1 (de) * 1989-08-04 1995-04-15 Mitsui Toatsu Chemicals Aminoketonderivate und ihre verwendung.
EP0507863A4 (en) * 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
JPH0570412A (ja) * 1991-09-13 1993-03-23 Fuji Yakuhin Kogyo Kk 光学活性なβ−アミノアルコールの製造方法
EP0571685A1 (en) * 1992-05-27 1993-12-01 Novo Nordisk A/S Aryloxyheteroarylpropylamines, their preparation and use
EP0915088B1 (en) * 1997-10-31 2002-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag D-Proline derivatives
JP2000264867A (ja) * 1999-03-18 2000-09-26 Nippon Shokubai Co Ltd 有機アミド化合物およびその製造法
NO992278L (no) * 1999-05-11 2000-11-13 Rf Procom As FremgangsmÕte for forhindring av tilstopping rørledninger med gasshydrater
EP1347960B1 (en) * 2001-01-04 2004-11-17 Ferrer Internacional, S.A. Process for preparing (+) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1
KR101021460B1 (ko) * 2002-07-09 2011-03-16 론자 아게 Ｎ-일치환 β-아미노 알코올의 제조 방법
EP1539673B1 (en) * 2002-07-09 2007-10-03 Lonza Ag Process for the preparation of n -monosubstituted beta-amino alcohols

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Blicke F.F. et al. "The Preparation of β-Keto Amines by the Mannich Reaction", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, 1942, V.64, 451-454. W.J.Wheeler et al. "An asymmetric synthesis of duloxetine hydrochloride, a mixed uptake inhibitor of serotonin and norepinephrine, and ITS C-14 labeled isotopomers" JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS, 1995, Vol.XXXVI, №3, 213-223. *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200502457B (en) 2005-10-25
AU2003260348A1 (en) 2004-03-19
CA2497028A1 (en) 2004-03-11
KR20050059104A (ko) 2005-06-17
KR101017885B1 (ko) 2011-03-04
HK1081532A1 (en) 2006-05-19
MXPA05002117A (es) 2005-05-23
JP4593275B2 (ja) 2010-12-08
RU2005108974A (ru) 2005-10-27
EP1532101A1 (de) 2005-05-25
CN1678564A (zh) 2005-10-05
JP2005536557A (ja) 2005-12-02
US20060122405A1 (en) 2006-06-08
CN100368384C (zh) 2008-02-13
US7579484B2 (en) 2009-08-25
DE10240026A1 (de) 2004-03-11
WO2004020391A1 (de) 2004-03-11
BR0313796A (pt) 2005-09-27
PL373599A1 (en) 2005-09-05
AU2003260348B2 (en) 2009-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ZA200502458B (en) Method for the enantioselective hydrogenation of amino alcohols.
RU2340595C2 (ru) Способ получения моноалкиламинокетонов
JP5542066B2 (ja) メトホルミン及びパラアルデヒド誘導体から３，６−ジヒドロ−ｌ，３，５−トリアジン誘導体を製造するための方法
US20100210864A1 (en) Process for the preparation of n-arylmorpholinones
US20040152899A1 (en) Method for the production of biperiden II
KR20100124310A (ko) 키랄 α,β-에폭시 케톤의 제조 방법
CA2165459A1 (en) Enantiomers of 4-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2yl)-1h- imidazole
SU1405700A3 (ru) Способ получени производных изохинолина в виде их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей

Legal Events

Date Code Title Description
MF4A Cancelling an invention patent