WO2004020391A1 - Verfahren zur herstellung von monoalkylaminoketonen - Google Patents

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WO2004020391A1
WO2004020391A1 PCT/EP2003/008514 EP0308514W WO2004020391A1 WO 2004020391 A1 WO2004020391 A1 WO 2004020391A1 EP 0308514 W EP0308514 W EP 0308514W WO 2004020391 A1 WO2004020391 A1 WO 2004020391A1
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acid
preparation
compound
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Kai Fabian
Claus-Peter Niesert
Joachim Kralik
Karl-Heinz GLÜSENKAMP
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Merck Patent Gmbh
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    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings

Definitions

  • the invention relates to monoalkylaminoketones of the formula I.
  • R1 is an unsubstituted or mono- or polysubstituted by R 3 and / or R 4 , saturated, unsaturated or aromatic carbocyclic or heterocyclic radical, R 2 alkyl having 1-20 C atoms,
  • R 3 , R 4 each independently of one another are H, alkyl or alkoxy having 1-20 C atoms, aryl, aryloxy or COOR 2 , F, Cl, Br, OH, CN, NO 2 , N (R 2 ) 2 or NHCOR 2
  • R 1 and R 2 have the meaning given above, in the presence of an alkylamine of the formula R 2 NH 2 wherein R 2 has the meaning indicated above.
  • the compounds of formula II are preferably as
  • Methyl, p-toluene or benzenesulfonic acid, perchloric, sulfuric or phosphoric acid are suitable.
  • the hydrochlorides are particularly preferred
  • the invention in particular enables the synthesis of precursors of optically active S-monoalkylaminopropanols, which can be used as starting compounds in the production of medicaments, e.g. Antidepressants.
  • the invention was therefore based on the object of finding a production process for the compounds of the formula I or their salts and in particular for the compound Ia or their salts which can be used in particular as intermediates in the synthesis of medicaments and which has the disadvantages mentioned above does not have.
  • bases Ib and Ic that can be released by bases are:
  • alkyl has 1 to 20, preferably 1 to 6, in particular 1, 2, 3 or 4, carbon atoms.
  • Alkyl preferably means methyl or ethyl, furthermore propyl, isopropyl, further also butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • R 1 is preferably an aromatic carbocyclic or heterocyclic radical which is unsubstituted or substituted by R 3 and / or R 4.
  • This radical can be mono- or polynuclear and is preferably mono- or dinuclear, but in particular mononuclear.
  • R 1 is particularly preferably unsubstituted.
  • R 1 is a carbocyclic radical, this radical is preferably, for example, phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-fluorophenyl.
  • R 1 is a heterocyclic radical, preferably 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5- Isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, further preferably 1,2 , 3-triazol-1-, - 4- or -5-yl, 1, 2,4-triazol-1-, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazole -4- or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3- or -5-yl, i, 3,4-thiadiazol-2- or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3 - or -5-yl,
  • Metallocenes such as Ferrrocenes, especially acetylferrocene can be used.
  • the heterocyclic radicals can also be partially or completely hydrogenated.
  • a heterocyclic radical z. B also 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro-2- or -3- furyl, 1, 3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or -3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, - 3-, -4- or -5- pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2- or -4- imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, - 2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-
  • heterocyclic radicals mentioned can additionally be substituted by R 3 and / or R 4 .
  • R 1 particularly preferably denotes phenyl or 2-thienyl.
  • R 2 is preferably methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, but especially methyl.
  • R 3 and R 4 independently of one another preferably denote H, methyl, in particular H.
  • Aryloxy preferably means e.g. Phenyloxy, o-, m- or p-tolyloxy, o-, m- or p-hydroxyphenyloxy, o-, m- or p-methoxyphenyloxy, o-, m- or p-fluorophenyloxy.
  • Aryl preferably means e.g. Phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-fluorophenyl.
  • the process according to the invention is simple, the compound of the formula II preferably being dissolved or suspended in a solvent such as water, alcohol, ether, saturated or aromatic halogenated or halogen-free hydrocarbons or mixtures thereof.
  • a solvent such as water, alcohol, ether, saturated or aromatic halogenated or halogen-free hydrocarbons or mixtures thereof.
  • the mixture is strongly acidified by adding a strong acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • a corresponding acid addition salt of the alkylamine of the formula R 2 NH 2 can be added to the solution or suspension of the compounds of the formula II.
  • the pH of the solution is then increased to about pH 2-7.5, preferably pH 4-7, in particular pH 5.2 to 6.8, by adding an alkylamine of the formula R 2 NH 2 , and the reaction mixture is further 1 to 24 h, preferably 5 - 10 h at 0 ° to 200 ° C, preferably at 10 ° C-100 ° C and in particular at 30X- 90 ° C, whereby the compounds of formula I or their salts are obtained.
  • a one-pot process for the preparation of the compounds of the formula I is preferred, in which initially known processes, in particular FF FF, JH Burckhalter, J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 451-454, the compound of formula II is prepared.
  • This is preferably a mixture of a formaldehyde source, such as paraformaldehyde or trioxane, with a corresponding alkylammonium salt of the formula R 2 NH 2 * HX, where HX is a strong acid, such as hydrogen halide, especially hydrogen chloride or sulfuric acid, with a ketone of formula III and one
  • the reaction time of this reaction is generally between a few hours and 14 days, the reaction temperature between 0 ° C. and 200 ° C., normally between 10 ° C. and 130 ° C., preferably between 20 ° C. and 100 ° C. and especially between 30 ° C and 90 ° C.
  • the compounds of the formula II generally precipitate out of the reaction mixture as a solid after the reaction. Then the pH of the previously strongly acidic, the
  • Reaction mixture containing compounds of the formula II, without further isolation of this compound by adding an alkylamine of the formula R 2 NH 2 to about pH 2-7.5, preferably pH 5-6, and the reaction mixture for a further 1 to 24 h, preferably 5-10 h heated to 0 ° to 200 ° C, preferably to 10 ° C-100 ° C and in particular to 30 ° C-90 ° C, whereby the compounds of formula I are obtained.
  • work is preferably carried out under increased pressure, preferably between 1 and 50 bar, in particular between 2 and 10 bar.
  • Trioxane is particularly suitable as a formaldehyde source.
  • Suitable acids for the process according to the invention are, in particular, inorganic acids, preferably non-oxidizing inorganic acids.
  • a process for the preparation of compounds of the formula I characterized in that the pH for the conversion of the compounds of the formula II to the compounds of the formula I by adding an alkylamine of the formula R 2 NH 2 to about pH 2-7.5 is set.
  • Process for the preparation of compounds of the formula I characterized in that the reaction of the compounds of the formula II to the compounds of the formula I is carried out at 0 ° to 200 ° C, preferably under increased pressure, in particular from 2 to 50 bar.
  • Process for the preparation of compounds of the formula characterized in that the compound of the formula II is first obtained by reacting a mixture of a formaldehyde source with a corresponding alkylammonium salt and a ketone of the formula III in the presence of a strong acid, and the so obtained
  • a process for the preparation of compounds of the formula I characterized in that the pH of the strongly acidic reaction mixture containing the compounds of the formula II without further isolation of the compound of the formula II by adding an alkylamine of the formula R 2 NH 2 to about pH 2-7.5 is increased and the mixture is then heated.
  • reaction mixture containing the compounds of the formula II is heated to 10 ° C. to 100 ° C. after the addition of an appropriate alkylamine.
  • the process according to the invention is particularly suitable for the preparation of the ketones 3-methylamino-1-phenyl-1-propanone or 3-methylamino-1- (2-thienyl) -1-propanone, which are advantageous to the active substances duloxetine, fluoxetine, tomoxetine and Have LY227942 processed further.
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • Some of the compounds of the formula II are known; the unknown compounds can easily be prepared analogously to the known compounds.
  • Suitable solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme), optionally also mixtures of the solvents mentioned with one another or mixtures with water.
  • Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzen
  • a base of the formula I, in particular Ib, can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or poly-based carbon, sulfonic or Sulfuric acids, e.g.
  • Salts with physiologically unacceptable acids for example picrates, can be used for the isolation and / or purification of the compounds of the formula I.
  • compounds of the formula I with bases for example sodium or potassium hydroxide or carbonate
  • bases for example sodium or potassium hydroxide or carbonate
  • compounds of the formula I with bases can be converted into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salts.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I as intermediates for the synthesis of medicaments.
  • Corresponding drugs are mentioned, for example, in Synlett, 689-690, 1991.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I as intermediates for the synthesis of medicaments which have effects on the central nervous system.
  • customary work-up means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated off, dries the organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel.
  • a mixture of 49 g of trioxane, 111 g of methylammonium chloride, 162.2 g of acetylthiophene and 12 g of 37% hydrochloric acid in 176 ml of ethanol and 44 ml of water is heated under reflux for 17 hours. 17.6 g of methylamine solution (40% in water) are then added and the mixture is heated to 65-84 ° C. for 7 h. Then the reaction mixture is allowed to cool to room temperature, 23.7 g of 37% hydrochloric acid are added and the mixture is cooled to below 0.degree. The precipitated crystals are suction filtered, washed with acetone and then dried, whereby the desired ketone is obtained.
  • a mixture of 113 kg trioxane, 621 kg methylammonium chloride, 400 kg acetylthiophene and 35 kg 37% hydrochloric acid in 783 kg ethanol is heated to reflux for 19 h.
  • the mixture is then diluted with 992 kg of ethanol, 36 kg of methylamine solution (40% in water) are added and the mixture is refluxed for 4 h.
  • the reaction mixture is first allowed to cool to room temperature and cooled to 5 ° C. for 48 h.
  • the precipitated crystals are separated off, suspended with 994 kg of ethanol at 68 ° C. and separated off again and at 50 ° C. i. Vak. dried to constant weight. 363 kg of pure product are obtained.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Monoalkylaminoketone der Formel (I), worin R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen aufweisen.

Description

Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen
Die Erfindung betrifft Monoalkylaminoketone der Formel I
Figure imgf000002_0001
worin R1 einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch R3 und/oder R4 substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Rest, R2 Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl oder Alkoxy mit 1-20 C- Atomen, Aryl, Aryloxy oder COOR2, F, Cl, Br, OH, CN, NO2, N(R2)2 oder NHCOR2
bedeuten,
deren Salze und Solvate sowie ein Verfahren zu deren Herstellung durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II
Figure imgf000002_0002
worin
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in Gegenwart eines Alkylamins der Formel R2NH2 worin R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist.
Die Verbindungen der Formel II werden vorzugsweise als
Säureadditionssalze eingesetzt, wobei sich insbesondere die
Säureadditionssalze starker Säuren wie z.B. Halogenwasserstoffsäure,
Methyl-, p-Toluol- oder Benzolsulfonsäure, Perchlor-, Schwefel- oder Phosphorsäure eignen. Besonders bevorzugt sind die Hydrochloride der
Verbindungen der Formel II. Bei Verwendung der Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II werden die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I erhalten, aus denen die freien Basen durch Zusatz einer starken Base wie Alkalicarbonat oder -hydroxid freisetzen lässt.
Die Erfindung ermöglicht insbesondere die Synthese von Vorstufen optisch aktiverS-Monoalkylaminopropanole, welche sich als Ausgangsverbindungen in der Herstellung von Arzeimitteln, wie z.B. Antidepressiva, eignen.
Insbesondere eröffnet sie die Möglichkeit in einfacher Weise 3- Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanon zu erhalten, das zur Herstellung von (S)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol verwendet werden kann. Ebenso läßt sich 3-Methylamino-1-phenyl-1-propanon erhalten, aus dem (S)-3-Methylamino-1-phenyl-1-propanol gewonnen werden kann. Diese propanole lassen sich insbesondere z.B. zu Fluoxetine, Tomoxetine und LY227942 weiterverarbeiten (W. J. Wheeler, F. Kuo, J. Labelled Compd. Radiopharm. 1995, 36, 213-223).
Generell erweist sich die Synthese sekundärer Aminoketone der Formel I unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion (C. Mannich, G. Heilner, Chem. Ber. 1922, 55, 362-365) aus Verbindungen der Formel III und einem Alkylamin der Formel R2NH2 in Gegenwart einer Formaldehyd- Quelle wie Paraformaldehyd, Acetale des Formaldehyds, wie z.B. Methyl- oder Ethylacetale oder Trioxan als schwierig, da das primär entstehende sekundäre Aminoketon der Formel I unmittelbar als Edukt für eine sich anschließende zweite Aminomethylierung dient, wobei als Hauptprodukt die Verbindung der Formel II erhalten wird:
Figure imgf000003_0001
Insbesondere gilt das für die Umsetzung von Acetylthiophen lila mit Methylammoniumchlorid in Anwesenheit von Paraformaldehyd, die ausschließlich das Dimere lla und nicht das gewünschte Monomere la liefert (F. F. Blicke, J. H. Burckhalter, J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 451-
Figure imgf000004_0001
la Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein Herstellungsverfahren für die Verbindungen der Formel I oder deren Salze und insbesondere für die Verbindung la oder deren Salze zu finden, die insbesondere als Zwischenprodukte bei der Synthese von Arzneimitteln verwendet werden können, das die oben genannten Nachteile nicht aufweist.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I und ihre Salze, die wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln darstellen, insbesondere von solchen, die beispielsweise Wirkungen auf das Zentralnervensystem zeigen, durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II oder deren Salze, insbesondere von Verbindungen der Formel lia oder deren Salze, in Gegenwart eines Alkylamins der Formel R2NH2 erhalten werden können.
Die Verbindung der Formel la
Figure imgf000004_0002
ist bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Anmeldung. Ebenso sind die z.B. durch Basen freisetzbare Basen Ib und Ic:
bevorzugt, sowie die durch deren Umsetzung mit Säuren erhältlichen Salze und durch Umsetzung mit Lösungsmitteln erhältlichen Solvate.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4 die bei den Formeln I bis II angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
In den vorstehenden Formeln hat Alkyl 1 bis 20, vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 , 2, 3 oder 4 C-Atome. Alkyl bedeutet vorzugsweise Methyl oder Ethyl, weiterhin Propyl, Isopropyl, ferner auch Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl oder tert.-Butyl.
R1 ist vorzugsweise ein unsubstituierter oder durch R3 und/oder R4 substituierter aromatischer carbocyclischer oder heterocyclischer Rest. Dieser Rest kann ein oder mehrkernig sein und ist vorzugsweise ein- oder zweikernig, insbesondere aber einkernig. R1 ist besonders bevorzugt unsubstituiert. Sofern R1 einen carbocyclischen Rest bedeutet, ist dieser Rest vorzugsweise z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p- Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorophenyl.
Sofern R1 einen heterocylischen Rest bedeutet, kommt vorzugsweise z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5- Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5- Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, - 4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3- Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, i ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5- Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chin- oxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl in Frage. Ebenfalls können
Metallocene wie z.B. Ferrrocene, insbesondere Acetylferrocen verwendet werden.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Als heterocyclischer Rest kann also z. B. auch 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3- furyl, 1 ,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, - 3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, - 2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-
Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5- yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5- pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- , -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3- Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)- phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)- phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl verwendet werden.
Die genannten heterocyclischen Reste können zusätzlich durch R3 und/oder R4 substituiert sein.
R1 bedeutet insbesondere bevorzugt Phenyl oder 2-Thienyl.
R2 bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl oder iso-Propyl, insbesondere aber Methyl.
R3 und R4 bedeuten unabhängig voneinander bevorzugt H, Methyl, insbesondere H.
Aryloxy bedeutet vorzugsweise z.B. Phenyloxy, o-, m- oder p-Tolyloxy, o-, m- oder p-Hydroxyphenyloxy, o-, m- oder p-Methoxyphenyloxy, o-, m- oder p-Fluorophenyloxy.
Aryl bedeutet vorzugsweise z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p- Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorophenyl.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist einfach, wobei die Verbindung der Formel II vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Alkohol, Ether, gesättigte oder aromatische halogenierte oder halogenfreie Kohlenwasserstoffe oder deren Mischungen, gelöst oder suspendiert wird. Durch Zugabe einer starken Säure wie z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure wird die Mischung stark angesäuert. Wahlweise kann die Lösung oder Suspension der Verbindungen der Formel II auch mit einem entsprechenden Säureadditionssalz des Alkylamins der Formel R2NH2 versetzt werden.
Anschließend wird der pH-Wert der Lösung mittels Zusatz eines Alkylamins der Formel R2NH2 auf ca. pH 2-7,5, vorzugsweise pH 4 - 7, insbesondere pH 5,2 bis 6,8 erhöht und das Reaktionsgemisch weitere 1 bis 24 h, vorzugsweise 5 - 10 h auf 0° bis 200°C, vorzugsweise auf 10°C- 100°C und insbesondere auf 30X- 90°C erwärmt, wodurch die Verbindungen der Formel I oder deren Salze erhalten werden. Insbesondere ist ein Eintopfverfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin zunächst nach bekannten Verfahren, insbesondere nach F. F. Blicke, J. H. Burckhalter, J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 451-454, die Verbindung der Formel II hergestellt wird. Hierbei setzt man vorzugsweise eine Mischung einer Formaldehyd-Quelle, wie z.B. Paraformaldehyd oder Trioxan, mit einem entsprechenden Alkylammoniumsalz der Formel R2NH2 *HX, worin HX für eine starke Säure, wie z.B. Halogenwasserstoff, insbesondere Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure steht, mit einem Keton der Formel III und einem
Überschuss an starker Säure, wie z.B. Chlorwasserstoff, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Alkohol oder deren Mischungen, um. Die Reaktionszeit dieser Umsetzung liegt je nach den angewendeten Bedingungen in der Regel zwischen einigen Stunden und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen 0°C und 200°C, normalerweise zwischen 10°C und 130°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 100°C und insbesondere zwischen 30°C und 90°C. Die Verbindungen der Formel II fallen in der Regel nach der Reaktion aus dem Reaktionsgemisch als Feststoff aus. Anschließend wird der pH-Wert der bis dahin stark sauren, die
Verbindungen der Formel II enthaltende Reaktionsmischung ohne weitere Isolierung dieser Verbindung mittels Zusatz eines Alkylamins der Formel R2NH2 auf ca. pH 2-7,5, vorzugsweise pH 5 - 6 erhöht und das Reaktionsgemisch weitere 1 bis 24 h, vorzugsweise 5 - 10 h auf 0° bis 200°C, vorzugsweise auf 10°C- 100°C und insbesondere auf 30°C- 90°C erwärmt, wodurch die Verbindungen der Formel I erhalten werden. Bei hohen Temperaturen wird vorzugsweise unter erhöhtem Druck, vorzugsweise zwischen 1 und 50 bar, insbesondere zwischen 2 und 10 bar gearbeitet.
Als Formaldehyd-Quelle eignet sich insbesondere Trioxan.
Ein möglicher Reaktionsmechanismus wird im folgenden beschrieben: Durch die thermische Behandlung wird zunächst die Verbindung II in das Vinylketon der Formel IV
Figure imgf000009_0001
und das gewünschte Hydrochlorid der Verbindung der Formel I konvertiert.
Aufgrund der Anwesenheit von Methylamin erfolgt gleichzeitig „in situ" die Konvertierung des Vinylketons der Formel IV in die Verbindung der Formel I, welche erneut wieder in das gewünschte Hydrochlorid der Verbindung der Formel I und das Vinylketon der Formel IV abreagiert. Auf diese Art und Weise reagiert die Verbindung der Formel II annähernd vollständig zum gewünschten Produkt der Formel I ab, welches nach erneuten Ansäuern des Reaktionsgemisches mit z.B. konz. Salzsäure bequem isoliert werden kann.
Als Säuren eignen sich für das erfindungsgemäße Verfahren insbesondere anorganische Säuren, vorzugsweise nicht-oxidierende anorganische Säuren.
Im folgenden werden bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens genannt:
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert für die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel I mittels Zusatz eines Alkylamins der Formel R2NH2 auf ca. pH 2-7,5 eingestellt wird.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel I bei 0°- 130°C erfolgt.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel I bei 0°- 200°C, vorzugsweise unter erhöhtem Druck insbesondere von 2 bis 50 bar erfolgt. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst die Verbindung der Formel II durch Umsetzung einer Mischung einer Formaldehyd-Quelle mit einem entsprechenden Alkylammoniumsalz und einem Keton der Formel III in Gegenwart einer starken Säure gewinnt und die so erhaltenen
Verbindungen der Formel II ohne weitere Isolierung zur Herstellung der Verbindungen der Formel I einsetzt.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der stark sauren, die Verbindungen der Formel II enthaltende Reaktionsmischung ohne weitere Isolierung der Verbindung der Formel II mittels Zusatz eines Alkylamins der Formel R2NH2 auf ca. pH 2-7,5 erhöht wird und die Mischung anschließend erwärmt wird.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel, daß die die Verbindungen der Formel II enthaltende Reaktionsmischung nach Zusatz eines entsprechenden Alkylamins auf 10°C bis 100°C erwärmt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich besonders zur Herstellung der Ketone 3-Methylamino-1-phenyl-1-propanon oder 3-Methylamino-1-(2- thienyl)-1-propanon, die sich vorteilhaft zu den Wirkstoffen Duloxetine, Fluoxetine, Tomoxetine und LY227942 weiterverarbeiten lassen.
Die Verbindungen der Formel II und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genan- nten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. Die Verbindungen der Formel II sind zum Teil bekannt; die nicht bekannten Verbindungen können leicht analog zu den bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme), gegebenenfalls auch Gemische der genannten Lösungsmittel untereinander oder Gemische mit Wasser.
Eine Base der Formel I, insbesondere Ib, kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbe- sondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumar- säure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfon- säuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden. Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln. Entsprechende Arzneimittel sind beispielsweise in Synlett, 689-690, 1991 genannt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln, die Wirkungen auf das Zentralnervensystem zeigen.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyl- acetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel.
Beispiel 1 :
Eine Mischung aus 49 g Trioxan, 111 g Methylammoniumchlorid, 162,2 g Acetylthiophen und 12 g 37%-iger Salzsäure in 176 ml Ethanol und 44 ml Wasser wird 17 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 17,6 g Methylaminlösung (40%-ig in Wasser) zugegeben und 7 h auf 65 - 84 °C erwärmt. Dann lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, gibt 23,7 g 37%-ige Salzsäure hinzu und kühlt auf unter 0°C ab. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Aceton gewaschen und anschließend getrocknet, wodurch das gewünschte Keton erhalten wird.
Beispiel 2:
Eine Mischung aus 45,2 g Trioxan, 102,3 g Methylammoniumchlorid, 127,3 g Acetylthiophen und 10 ml 37%-iger Salzsäure in 242 ml Ethanol und 61ml Wasser wird 19 h zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird mit 400 ml Ethanol verdünnt, 19,9 g Methylaminlösung (40%-ig in Wasser) zugegeben und 7 h erneut zum Rückfluss erwärmt. Dann lässt man das Reaktionsgemisch zunächst auf Raumtemperatur abkühlen und kühlt 48 h lang auf -15 °C ab. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit 90 g Ethanol gewaschen und anschließend 17 h bei 45 °C i. Vak. getrocknet.
Beispiel 3:
Eine Mischung aus 113 kg Trioxan, 621 kg Methylammoniumchlorid, 400 kg Acetylthiophen und 35 kg 37%-iger Salzsäure in 783 kg Ethanol wird 19 h zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird mit 992 kg Ethanol verdünnt, 36 kg Methylaminlösung (40%-ig in Wasser) zugegeben und 4 h erneut zum Rückfluss erwärmt. Dann lässt man das Reaktionsgemisch zunächst auf Raumtemperatur abkühlen und kühlt 48 h lang auf 5 °C ab. Die ausgefallenen Kristalle werden abgetrennt, mit 994 kg Ethanol bei 68 °C suspendiert und erneut abgetrennt und bei 50 °C i. Vak. bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 363 kg reines Produkt.

Claims

Patentansprüche
1. Monoalkylaminoketone der Formel I
Figure imgf000014_0001
worin
R1 einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch R3 und/oder R4 substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Rest,
R2 Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl oder Alkoxy mit 1-20 C-Atomen, Aryl, Aryloxy oder COOR2, F, Cl, Br, OH, CN, NO2,
N(R2)2 oder NHCOR2
bedeuten, sowie deren Salze und Solvate.
2. Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen der Formel I
Figure imgf000014_0002
worin
R1 einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch R3 und/oder R4 substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Rest, R2 Alkyl mit 1-20 C-Atomen, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl oder Alkoxy mit 1-20
C-Atomen, Aryl, Aryloxy oder COOR2, F, Cl, Br, OH, CN, NO2,
N(R2)2 oder NHCOR2
bedeuten, durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II
Figure imgf000015_0001
ö worin
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in Gegenwart eines Alkylamins der Formel R2NH2 worin R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist.
10 3. Verfahren nach Anspruch 1, worin R1 Phenyl oder 2-Thienyl bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin R2 Methyl, Ethyl, n-Propyl oder iso-Propyl bedeutet.
15 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert für die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel I mittels Zusatz eines Alkylamins der Formel
R2NH2 auf ca. pH 2-7,5 eingestellt wird. 0
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel I bei 0°- 200°C erfolgt. 5
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst die Verbindung der Formel II durch Umsetzung einer Mischung einer Formaldehyd-Quelle mit einem entsprechenden 0 Alkylammoniumsalz und einem Keton der Formel III
Figure imgf000015_0002
worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, 5 in Gegenwart einer starken Säure gewinnt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel II ohne weitere Isolierung zur Herstellung der Verbindungen der Formel I einsetzt.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach
Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der stark sauren, die Verbindungen der Formel II enthaltende Reaktionsmischung ohne weitere Isolierung dieser Verbindung mittels Zusatz eines Alkylamins der Formel R2NH2 auf ca. pH 2-7,5 erhöht wird und die Mischung anschließend erwärmt wird.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die die Verbindungen der Formel II enthaltende Reaktionsmischung nach Zusatz eines entsprechenden Alkylamins auf 0°C bis 200°C erwärmt wird.
10.Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von 3-Methylamino-1-phenyl-1-propanon oder 3- Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanon.
11.Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel II eingesetzt wird, und ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel I erhalten wird.
12. Verbindung der Formel la:
Figure imgf000016_0001
13. Verbindung der Formel Ib:
Figure imgf000017_0001
sowie deren Salze und Solvate.
14. Verbindung der Formel Ic:
Figure imgf000017_0002
sowie deren Salze und Solvate.
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