KR100982884B1 - 1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판의 제조방법 - Google Patents

1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표기되는 화합물인 1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112008020258694-pat00001
본 발명에 따르면 1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판 화합물을 고수율, 고순도로 제조가 가능할 뿐만 아니라, 독성 용매를 사용하지 않아 제조과정이 작업자에게 안전하며 비교적 온화한 반응조건에서 제조가 가능하여 효율이 높은 1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판의 대량생산방법을 제공하는 것이 가능하다.
비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판, 알칼리금속 염기, 할로겐화 금속, (S)-1,2-디아미노프로판 테트라아미드

Description

1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판의 제조방법{Method for Preparing 1,2-bis(3,5-dioxopiperazinyl)propane}
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물인 1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112008020258694-pat00002
(S)-(+)-1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판은 크레이톤(Creighton)의 미합중국 특허 제3,941,790호 및 제 4,275,063호에 기술되어 있다. 이 화합물은 종양 및 다른 형태의 암에 대해 활성을 나타내며, 기타 항암제와의 배합시 상승제로서 사용된다고 공지되어 있다. 특히, 육종, 임파육종 및 백혈병에 대해 활성을 나타내 고, 양생법에서 아드리아마이신(Adriamycin)과의 배합물로 사용되는 경우 특히 효과적이라는 사실이 밝혀졌다.
비스(3,5-디옥소피페라지닐)알칸 화합물을 제조하는 여러 가지 방법이 선행기술분야에 공지되어 있다. 상기 크레이톤의 특허에는 두 가지 방법이 기술되어 있다.
그러나 크레이톤의 방법은, (S)-1,2-디아미노프로판과 클로로아세트산의 반응에서만 7일이 요구되고, 1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판 제조시 165℃에서 20시간 동안 반응해야 하는 어려움이 있으며, 용매로 사용되는 포름아미드는 포름알데히드로 분해되며, 이들 물질은 인체손상 및 환경문제를 발생시키는 문제점이 있다.
지금까지의 (S)-(+)-1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판을 소량 및 대량으로 제조하는 과정은 직.간접적으로 이온교환 레진, 가압반응, 고온반응, 긴 반응시간 등이 필요하였다. 특히, 일반적으로 (S)-(+)-1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판을 제조할 때 사용하는 용매는 테트라히드로퓨란, 디메틸설폭사이드, 포름아미드, 페놀 등으로 유독성 물질을 이용하는 것이었다.
이에 본 발명자들은 상기와 같은 용매를 사용하지 않아 보다 친환경적이어서 작업자에게 보다 안전하며, 상기 선행기술에 따른 제조방법보다 고수율, 고순도, 비교적 온화한 조건에서 반응이 이루어지는 (S)-(+)-1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판 화합물의 제조방법을 개발하고자 예의 노력한 결과 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 목적은 보다 친환경적인 조건 및 온화한 조건에서 제조가 가능하고, 고수율로 제조가 가능한 1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판 화합물의 제조방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 무수 알코올 용매내에서, 60~80℃에서 2~6시간 반응시키는 조건하에서 디아미노프로판 테트라아미드를 고리화 반응을 통해 1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판으로 제조하는 단계(a)를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표기되는 1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112008020258694-pat00003
본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 화합물은 하기 화학식 2의 (S)-(+)-1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판일 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112008020258694-pat00004
본 발명의 일 실시예 따르면, 본 발명에 따른 1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판의 제조방법은, 상기 단계(a) 전에 디아미노프로판 테트라알킬에스테르를 암모니아와 반응시켜 상기 디아미노프로판 테트라아미드를 제조하는 단계(b)를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예 따르면, 본 발명에 따른 1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판의 제조방법은, 상기 단계(b) 전에 디아미노프로판 테트라아세트산 및 그의 나트륨염을 에스테르화 시켜 디아미노프로판 테트라알킬에스테르를 제조하는 단계(c)를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예 따르면, 본 발명에 따른 1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판의 제조방법은, 상기 단계(c) 전에 디아미노프로판 2 염산염을 클로로아세트산과 반응시켜 디아미노프로판 테트라아세트산 및 그의 나트륨염을 제조하는 단계(d)를 더 포함할 수 있다.
상기 단계(d)에서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산 화리튬과 같은 염기성 수용액, 바람직하게는 수산화나트륨 수용액에서 할로겐화 금속촉매를 사용하는 것이 바람직하다. 이 때 사용하는 상기 할로겐화 금속촉매는 요오드화나트륨, 브롬화나트륨, 요오드화리튬, 브롬화리튬, 요오드화칼륨 및 브롬화칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 할로겐화 금속 촉매는 디아미노프로판 2염산염에 대하여 0.1~0.5 당량 사용될 수 있다.
상기 단계 (d)는 산을 첨가하여 pH를 조절하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 산은 염산, 황산, 질산 등 무기산과 옥살산, 타르타르산 등 유기산이 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 (c) 단계의 에스테르화 반응은 무수알코올 용매, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10의 저급알콜, 더욱 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알콜, 바람직하게는 무수메탄올내에서 디아미노프로판 테트라아세트산 및 그의 나트륨염에 진한 산(ex, 황산, 염산등)을 가하는 것으로 이루어질 수 있다. 이밖에 당업자에게 알려진 기타 에스테르화 반응, 예를 들어 디아미노프로판 테트라에틸에스테르, 디아미노프로판 테트라이소프로필에스테르 등 을 이용할 수도 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 산은 디아미노프로판 테트라아세트산 및 그의 나트륨염에 대하여 2.5~5배 몰수가 사용될 수 있다.
상기 단계 (b)는 상기 단계 (c)에서 제조된 디아미노프로판 테트라알킬에스테르를 암모니아 가스가 용해된 무수 알코올 용매, 예를 들어 무수 메탄올 용매에서 8 내지 36 시간 상온에서 반응시킴으로서 얻어질 수 있다. 상기 아미드화 반응은 당업자에게 알려진 다른 방법에 의해서도 이루어질 수 있다.
상기 (a) 단계의 고리화 반응은 상기 단계(b)에서 제조된 디아미노프로판 테트라아미드를 알칼리 금속 염기와 함께 무수 알코올 용매에서 처리하여, 금속염을 얻고, 얻어진 금속염을 분리하지 않고 산 처리하여 최종 생성물 화학식 1의 1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판을 제조할 수 있다. 상기 산은 염산, 황산 등 유기산 또는 아세트산, 옥살산 등 유기산 모두 가능하다.
또한 본 발명의 상기 (a) 단계에서 사용하는 상기 알칼리금속 염기는 나트륨부톡사이드, 나트륨 t-부톡사이드, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 나트륨아미드, 나트륨하이드라이드, 리튬아미드, 리튬디이소프로필아민, 리튬하이드라이드 및 칼륨하이드라이드로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고, 상기 무수 알코올 용매는 아이소프로필알콜, 에탄올, 부탄올 및 메탄올로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, 상기 고리화 반응의 반응온도는 60∼80℃에서 수행되는 것이 바람직하다. 너무 낮은 온도에서 반응시키면 반응이 충분히 이루어지지 않아 순도가 낮아지며, 너무 높은 온도에서 반응시키면 불순물이 생성될 수 있다.
이때 사용되는 알카리 금속 염기는 디아미노프로판 테트라아미드의 몰수에 2~10배 몰수를 사용하고, 2~3배 몰수를 사용하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 따르면 1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판 화합물을 고수율, 고순도로 제조가 가능할 뿐만 아니라, 독성 용매를 사용하지 않아 제조과정이 작업자에게 안전하며 비교적 온화한 반응조건에서 제조가 가능하여, 환경적인 면을 고려하면서도, 높은 효율로 높은 1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판을 대량생산할 수 있다.
본 발명의 설명을 위하여, 반응식을 참조로 하여 본 발명을 설명한다. 그러나 하기 반응식은 설명을 위한 것으로, 하기 반응식 1로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 따른 1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판 화합물의 제조방법은 하기의 반응식 1에 나타내었다.
Figure 112008020258694-pat00005
단계 (d): (S)-1,2-디아미노프로판 2 염산염(i)을 클로로아세트산과 반응시켜 (S)-1,2-디아미노프로판 테트라아세트산 및 그의 나트륨염(ii)을 제조;
단계 (c):제조된 (ii)의 화합물을 에스테르화 반응을 거쳐 (S)-1,2-디아미노프로판 테트라메틸에스테르(iii)를 제조;
단계 (b): 제조된 에스테르화합물(iii)을 암모니아와 반응시켜 (S)-1,2-디아미노프로판 테트라아미드(iv)를 제조;
단계 (a): 1,2-디아미노프로판 테트라아미드(iv)를 고리화반응을 통해 (S)-1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판(v)을 제조한다.
그러나 상기 제조방법은 본 발명의 일 실시예에 불과한 것이며, 단계 (a)가 알콜 용매하에서 60~80℃에서 2 내지 6시간 반응시키는 조건하에서 이루어진 것이면 족한 것이고, 그 이전 단계는 당해 기술분야에서 알려진 그 어떤 방법이라도 사 용할 수 있다.
종래에는 통상 상기 단계(a)에서의 반응은 페놀용매, 고온(140~170℃)에서 진행되었으며, 120℃ 이하에서는 반응이 진행되지 않았으며, 140℃ 이상의 고온에서만 고리화 반응이 진행되었다. 그러나 이러한 반응 조건은 높은 온도에서 반응이 진행됨에 따라 고리화 반응이 일부 진행된 후 분해되어 불순물이 생성되거나 반응시간에 따라 수율이 크게 감소(약 20%)되는 문제점이 있으며, 특히 유독성 물질인 페놀을 사용하게 됨으로써 환경문제를 유발하는 문제점이 있었다.
그러나 본 발명에 따르면, 인체에 무해한 알코올 용매를 사용할 수 있으며, 특히 저온(60~80℃)에서 반응이 이루어질 수 있어 불순물이 생성되지 않으며, 따라서 생산 수율(약 80~90%)이 높아지는 효과가 있다.
각 반응 단계별로 본 발명에 따른 (S)-(+)-1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판 화합물의 제조방법을 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
상기 반응식 1에서 (S)-1,2-디아미노프로판 테트라아세트산 및 그의 나트륨염(ii)을 제조하기 위해, (S)-1,2-디아미노프로판 2염산염(i)과 클로로아세트산을 수산화나트륨 수용액에서 할로겐화 금속 촉매를 사용하여 반응시킨다. 이러한 반응방법을 통해 (S)-1,2-디아미노프로판 테트라아세트산 및 그의 나트륨염(ii)을 제조하는데 종래 7일 가량 소요되던 것을 1일로 단축시킬 수 있다(단계 (d)).
이때 사용할 수 있는 할로겐화 금속촉매는 요오드화나트륨, 브롬화나트륨, 요오드화리튬, 브롬화리튬, 요오드화칼륨, 브롬화칼륨이며, 상업적로는 요오드화나트륨이 주로 사용된다. 할로겐화 금속촉매는 0.1~0.5 당량 사용하며, 반응 종료 후 염산(35%)을 적가하여 pH를 조절함에 따라 (S)-1,2-디아미노프로판테트라아세트산 및 그의 나트륨염(ii)를 제조한다.
다음 단계(c)에서는 (S)-1,2-디아미노프로판 테트라메틸에스테르(iii)를 제조하였는데, 무수 메탄올용매에서 (S)-1,2-디아미노프로판테트라아세트산 및 그의 나트륨염(ii)에 진한 황산을 2.5-5배 몰수를 적가하여 1~2시간 반응시켜 제조한다. 상기 반응시간은 너무 짧으면 반응이 다 이루어지지 않아 순도가 낮아지며, 너무 길면 불순물이 생길 수 있다.
다음 단계(b)에서 (S)-1,2-디아미노프로판 테트라아미드(iv)는, (S)-1,2-디아미노프로판 테트라메틸에스테르(iii)에 암모니아 가스를 녹인 무수 메탄올용매에서 8~36시간 상온에서 반응하여 제조한다. 상기 암모니아 가스는 충분히 반응할 수 있도록 적어도 17 wt% 이상 포함되는 것이 바람직하다.
다음 단계(a)의 (S)-(+)-1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판(v)는, (S)-1,2-디아미노프로판 테트라아미드(iv)와 알칼리금속 염기를 무수 알코올 용매에서 고리화반응시켜 (S)-(+)-1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판 금속염을 얻고, 이것을 분리하지 않고 반응액에 아세트산으로 산성화시켜 (S)-(+)-1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판(v)를 제조한다. 이때 사용되는 알카리금속 염기는 (S)-1,2-디아미노프로판 테트라아미드의 몰수에 2~10배 몰수를 사용하고, 2~3배 몰수를 사용하는 것이 보다 바람직하다.
상기 알칼리금속 염기는 나트륨부톡사이드, 나트륨 t-부톡사이드, 나트륨메 톡사이드, 나트륨에톡사이드, 나트륨아미드, 나트륨하이드라이드, 리튬아미드, 리튬디이소프로필아민, 리튬하이드라이드 및 칼륨하이드라이드로 이루어지는 군으로부터 선택할 수 있고, 상기 무수 알코올 용매는 아이소프로필알콜, 에탄올, 부탄올 및 메탄올로 이루어지는 군으로부터 선택할 수 있다. 이때 반응온도는 60∼80℃에서 수행되는 것이 바람직하다.
이하, 하기 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 결론적으로 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 하기의 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명하다 할 것이다.
실시예 1: (S)-(+)-1,2- 비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판의 제조
단계 (d): (S)-1,2-디아미노프로판테트라아세트산 및 그의 나트륨염 화합물의 제조
(S)-1,2-디아미노프로판테트라아세트산 및 그의 나트륨염 화합물은 선행기술 WO93/08172의 실시예 2에 기재된 방법에 따라 (S)-1,2-디아미노프로판 이염산염 147.0g(1.0몰)과 클로로아세트산 564.1g(6.0몰), NaOH(12.0몰)을 사용하였고, 촉매로 요오드화나트륨을 0.1몰 사용하였으며, 반응시간은 1일간 반응하여 제조하였고, 반응후 처리는 염산 130ml를 가한 후, 감압증류하였다. 농축된 화합물에 메탄올과 정제수의 부피비가 9:1의 혼합용액 3000ml를 만든 후, 이 중 1000ml를 가하고 교반 후, 결정을 여과하였다. 나머지 2000ml로 결정을 세척한 후, 여액을 상온에서 12시간 교반하였다. 교반부에 아세톤 500ml를 가하여 10분간 교반한 후, 여과하여 (S)-1,2-디아미노프로판 테트라아세트산 및 그의 나트륨염 화합물을 296.6g(84.6%)의 수율로 제조하였다.
1H-NMR(CD3OD+D2O) δ(1.25, d, 3H), (3.10-3.90, m, 11H)
단계 (c)-1: (S)-1,2- 디아미노프로판 테트라메틸에스테르의 제조
(c)-1 : 5L 둥근바닥 플라스크에 실시예 1 의 테트라아세트산 및 그의 나트륨염 250.0g(0.71몰)을 넣고 메탄올 2500ml를 가한다. 교반하면서 진한 황산 152ml(2.85몰)을 서서히 가한 후, 1시간 환류교반한다. 실온으로 냉각 후 정제수 2500ml를 가하고 10% 가성소다 수용액을 가한 후 감압증류한다. 초산에틸로 유기층을 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 여과하고 감압증류하여 (S)-1,2-디아미노프로판 테트라메틸에스테르를 138.4g(53.6%)의 수율로 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ(1.03, d, 3H), (2.40-2.60, q, 1H), (2.80-3.20, m, 2H), (3.57, s, 4H), (3.62, s, 4H), (3.68, s, 12H)
(c)-2 : (S)-1,2- 디아미노프로판 테트라메틸에스테르의 제조
5L 둥근바닥 플라스크에 상기 단계(d) 의 테트라아세트산 및 그의 나트륨염 250.0g(0.71몰)을 넣고 메탄올 2500ml를 가한다. 교반하면서 진한 황산 113ml(2.13몰)을 서서히 가한 후, 1시간 환류교반한다. 실온으로 냉각 후 정제수 2500ml를 가하고 10% 가성소다 수용액을 가한 후 감압증류한다. 초산에틸로 유기층을 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 여과하고 감압증류하여 (S)-1,2-디아미노프로판 테트라메틸에스테르를 89.1g(34.5%)의 수율로 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ(1.03, d, 3H), (2.40-2.60, q, 1H), (2.80-3.20, m, 2H), (3.57, s, 4H), (3.62, s, 4H), (3.68, s, 12H)
(c)-3 : (S)-1,2- 디아미노프로판 테트라이소프로필에스테르의 제조
5L 둥근바닥 플라스크에 상기 단계(d)의 테트라아세트산 및 그의 나트륨염 250.0g(0.71몰)을 넣고 이소프로필알콜 2500ml를 가한다. 교반하면서 진한 황산 152ml(2.85몰)을 서서히 가한 후, 1시간 환류교반한다. 실온으로 냉각 후 정제수 2500ml를 가하고 10% 가성소다 수용액을 가한 후 감압증류한다. 초산에틸로 유기층을 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 여과하고 감압증류하여 (S)-1,2-디아미노프로판 테트라이소프로필에스테르를 163.9g(63.5%)의 수율로 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ(1.15-1.40, m, 27H), (2.40-3.20, m, 3H), (3.57, d, 3H), (4.10, d, 5H), (4.80-5.30, m, 4H)
단계 (b): (S)-1,2- 디아미노프로판 테트라아미드의 제조
(b)-1 : (S)-1,2-디아미노프로판 테트라아미드
메탄올 2100ml를 둥근바닥 플라스크에 가하고 0~10℃를 유지하면서 암모니아 가스를 주입한다. 암모니아 가스가 주입된 용액을 165.0g(0.46몰)의 테트라메틸에스테르가 들어있는 둥근바닥 플라스크에 가한 후, 상온 교반한다. 생성된 결정을 여과하고 메탄올로 세척한 후, 건조하여 (S)-1,2-디아미노프로판 테트라아미드를 119.7g(86.7%)의 수율로 제조하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ(0.94, d, 3H), (2.20-2.80, m, 3H), (2.90, d, 4H), (3.00, s, 4H), (7.14, d, 4H), (7.55, s, 2H), (7.77, s, 2H)
(b)-2 : (S)-1,2- 디아미노프로판 테트라아미드
에탄올 2100ml를 둥근바닥 플라스크에 가하고 0~10℃를 유지하면서 암모니아 가스를 주입한다. 암모니아 가스가 주입된 용액을 165.0g(0.46몰)의 테트라메틸에스테르가 들어있는 둥근바닥 플라스크에 가한 후, 상온 교반한다. 생성된 결정을 여과하고 에탄올로 세척한 후, 건조하여 (S)-1,2-디아미노프로판 테트라아미드를 121.9g(88.3%)의 수율로 제조하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ(0.94, d, 3H), (2.20-2.80, m, 3H), (2.90, d, 4H), (3.00, s, 4H), (7.14, d, 4H), (7.55, s, 2H), (7.77, s, 2H)
단계 (a): (S)-(+)-1,2- 비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판의 제조
(a)-1 : (S)-(+)-1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판
둥근바닥 플라스크에 온도계를 부착하고, 질소를 통과시켜 플라스크 내부를 세척한다. (S)-1,2-디아미노프로판 테트라아미드 20.0g(0.07몰)을 넣고 무수 에탄올 200ml와 나트륨에톡사이드 11.7g(0.17몰)을 가한다. 상온교반한 후, 냉각하여 아세트산 17ml(0.30몰)을 가하고 상온에서 1시간 교반 후, 여과한다. 무수 에탄올로 세척하고 건조하여 조 (S)-(+)-1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판을 5.7g(32.3%)의 수율로 제조하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ(0.90, d, 3H), (2.20-2.80, m, 2H), (2.90-3.20, m, 1H), (3.36, d,8H), (11.00-11.20, d, 2H)
(a)-2 : (S)-(+)-1,2- 비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판
둥근바닥 플라스크에 응축기와 온도계를 부착하고, 질소를 통과시켜 플라스크 내부를 세척한다. (S)-1,2-디아미노프로판 테트라아미드 20.0g(0.07몰)을 넣고 무수 에탄올 200ml와 나트륨에톡사이드 11.7g(0.17몰)을 가한다. 환류교반한 후, 냉각하여 아세트산 17ml(0.30몰)을 가하고 상온에서 1시간 교반 후, 여과한다. 무수 에탄올로 세척하고 건조하여 조 (S)-(+)-1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판 을 15.3g(86.6%)의 수율로 제조하였다. 조 (S)-(+)-1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판 15.3g을 에탄올 100ml와 정제수 100ml, 액티브 카본를 넣고 고체가 녹을 때까지 환류교반하였다. 용액이 투명해지면 여과하고 냉각시킨 후, 5~10℃에서 교반 한 후, 생성된 결정을 여과하고 에탄올과 정제수의 혼합용액으로 세척 후 건조하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ(0.90, d, 3H), (2.20-2.80, m, 2H), (2.90-3.20, m, 1H), (3.36, d,8H), (11.00-11.20, d, 2H)
함량 : 99.6% (HPLC)
비선광도 : +38.8°(c=0.5, H2O)
융 점 : 195.9℃

Claims (12)

  1. 디아미노프로판 테트라아세트산 및 그의 나트륨염을 에스테르화시켜 디아미노프로판 테트라알킬에스테르를 제조하는 단계(c);
    상기 디아미노프로판 테트라알킬에스테르를 암모니아와 반응시켜 디아미노프로판 테트라아미드를 제조하는 단계(b); 및
    무수 알코올 용매내에서, 60~80℃에서 2~6시간 반응시키는 조건하에서 상기 디아미노프로판 테트라아미드를 고리화 반응을 통해 1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판으로 제조하는 단계(a)를 포함하고, 하기 화학식 1로 표현되는 것을 특징으로 하는 1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112010024456376-pat00006
  2. 제1항에 있어서,
    상기 (a) 단계의 고리화 반응이 상기 디아미노프로판 테트라아미드를 알칼리 금속 염기와 함께 처리하여, 금속염을 얻고, 얻어진 금속염을 분리하지 않고 산 처리하는 단계인 것을 특징으로 하는 1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서,
    (a) 단계에서 사용하는 상기 알칼리금속 염기가 나트륨부톡사이드, 나트륨 t-부톡사이드, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 나트륨아미드, 나트륨하이드라이드, 리튬아미드, 리튬디이소프로필아민, 리튬하이드라이드 및 칼륨하이드라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판의 제조방법.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (b)가 무수 알코올 용매에 상기 암모니아 가스를 적어도 17wt% 용해시키고, 8 내지 36 시간 상온에서 반응시키는 단계인 것을 특징으로 하는 1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판의 제조방법.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서,
    상기 단계(c)의 에스테르화 반응이 탄소수 1 내지 10의 저급 알코올 용매 내에서 산을 첨가하는 방법으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 단계(c) 전에 디아미노프로판 2 염산염을 클로로아세트산과 반응시켜 상기 디아미노프로판 테트라아세트산 및 그의 나트륨염을 제조하는 단계(d)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 단계(d)가 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬의 염기성 수용액에서 할로겐화 금속 촉매를 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 할로겐화 금속촉매가 요오드화나트륨, 브롬화나트륨, 요오드화리튬, 브롬화리튬, 요오드화칼륨 및 브롬화칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판의 제조방법.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 단계 (d)가 산을 첨가하여 pH를 조절하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판의 제조방법.
  12. 하기 반응식 1에 따라 하기 단계를 포함하는 1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판 화합물의 제조방법:
    반응식 1
    Figure 112008020258694-pat00007
    단계 (d): (S)-1,2-디아미노프로판 2 염산염(i)을 클로로아세트산과 반응시켜 (S)-1,2-디아미노프로판 테트라아세트산 및 그의 나트륨염(ii)을 제조;
    단계 (c):제조된 (ii)의 화합물을 에스테르화 반응을 거쳐 (S)-1,2-디아미노프로판 테트라메틸에스테르(iii)를 제조;
    단계 (b): 제조된 에스테르화합물(iii)을 암모니아와 반응시켜 (S)-1,2-디아미노프로판 테트라아미드(iv)를 제조; 및
    단계 (a): 1,2-디아미노프로판 테트라아미드(iv)를 무수 알코올 용매내에서, 60~80℃의 온도 조건하에서 고리화반응을 통해 (S)-1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판(v)을 제조.
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