UA125056C2 - Формамідна сполука, спосіб її отримання і її застосування - Google Patents
Формамідна сполука, спосіб її отримання і її застосування Download PDFInfo
- Publication number
- UA125056C2 UA125056C2 UAA202007486A UAA202007486A UA125056C2 UA 125056 C2 UA125056 C2 UA 125056C2 UA A202007486 A UAA202007486 A UA A202007486A UA A202007486 A UAA202007486 A UA A202007486A UA 125056 C2 UA125056 C2 UA 125056C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- halogen
- different substituents
- independently selected
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 56
- -1 Formamide compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 252
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 115
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 62
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 61
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 29
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 17
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 15
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims description 2
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(N)=O XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AQZIKDZGIFTKCA-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclopropanecarbonylamino)-2-fluoro-4-methyl-N-[6-[4-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]pyridin-2-yl]benzamide Chemical compound C1(CC1)C(=O)NC=1C(=CC(=C(C(=O)NC2=NC(=CC=C2)C2=NN=CN2CC(F)(F)F)C=1)F)C AQZIKDZGIFTKCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 101001018196 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 Proteins 0.000 abstract 2
- 102100033127 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 Human genes 0.000 abstract 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 77
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 75
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 49
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 33
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 10
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 10
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000054649 Nocardioides dilutus Species 0.000 description 5
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 5
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100233056 Caenorhabditis elegans ima-2 gene Proteins 0.000 description 3
- 101100233059 Caenorhabditis elegans ima-3 gene Proteins 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- QHHHLHCCVDMOJI-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-4-amine Chemical compound NC1=CSC=N1 QHHHLHCCVDMOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKWVQMVUJKWCMN-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopropanecarbonylamino)-5-fluoropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)C(=O)NC1=CC(=NC=C1F)C(=O)O UKWVQMVUJKWCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AASNWZNFWFUMTB-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopropanecarbonylamino)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CC(NC(=O)C2CC2)=C1 AASNWZNFWFUMTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARYPSXGUNNPXMG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(cyclopropanecarbonylamino)-2-fluorobenzoic acid Chemical compound ClC1=CC(=C(C(=O)O)C=C1NC(=O)C1CC1)F ARYPSXGUNNPXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWSZJKZUBFIVMC-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(C=2N(C=NN=2)C2CC2)=N1 KWSZJKZUBFIVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIZIYKSOOXNJRU-UHFFFAOYSA-N 6-aminopyridine-2-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC(N)=N1 KIZIYKSOOXNJRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000042848 AMPK family Human genes 0.000 description 1
- 108091082191 AMPK family Proteins 0.000 description 1
- 101100455868 Arabidopsis thaliana MKK2 gene Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOBZBXGSEOLUOE-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(=O)NC=1C(=CC(=C(C(=O)O)C=1)F)C Chemical compound C1(CC1)C(=O)NC=1C(=CC(=C(C(=O)O)C=1)F)C QOBZBXGSEOLUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100233050 Caenorhabditis elegans ima-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100023997 Caenorhabditis elegans mom-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100243942 Caenorhabditis elegans pid-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 235000014066 European mistletoe Nutrition 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000001291 MAP Kinase Kinase Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108060006687 MAP kinase kinase kinase Proteins 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 235000012300 Rhipsalis cassutha Nutrition 0.000 description 1
- 229910020163 SiOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000221012 Viscum Species 0.000 description 1
- REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJHFUFVRZNYVMK-ZDUSSCGKSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1C[C@H](CC1)O LJHFUFVRZNYVMK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- GBECACDDVVYBHV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-4-methyl-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(C)C=C1F GBECACDDVVYBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYDPMDTUUNVEDS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(cyclopropanecarbonylamino)-5-fluoropyridine-2-carboxylate Chemical compound C1(CC1)C(=O)NC1=CC(=NC=C1F)C(=O)OC JYDPMDTUUNVEDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNOVUEHACUUPHC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(cyclopropanecarbonylamino)pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1(CC1)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(=O)OC JNOVUEHACUUPHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQAOESHTSVXKSI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-2-fluoro-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(Cl)C=C1F RQAOESHTSVXKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMRLMTLTXWKYKI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-5-(cyclopropanecarbonylamino)-2-fluorobenzoate Chemical compound ClC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1NC(=O)C1CC1)F JMRLMTLTXWKYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPDROSWRXFRS-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(cyclopropanecarbonylamino)-2-fluoro-4-methylbenzoate Chemical compound C1(CC1)C(=O)NC=1C(=CC(=C(C(=O)OC)C=1)F)C VUQPDROSWRXFRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEGPFOWHUQYGMT-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-2-fluoro-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=C(C)C=C1F JEGPFOWHUQYGMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAHQRQDFBRPYAO-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-4-chloro-2-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=C(Cl)C=C1F QAHQRQDFBRPYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000027405 negative regulation of phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000008523 triazolopyridines Chemical class 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується сполуки формаміду, способу її отримання і її застосування. Структура сполуки показана в формулі (I), і визначення кожної змінною в формулі представлене в описі. Сполука здатна інгібувати активність кінази ASK1. Сполуку за даним винаходом можна використовувати для лікування/профілактики захворювань, пов'язаних з кіназою ASK1, таких як запальні захворювання, метаболічні захворювання, аутоімунні захворювання, серцево-судинні захворювання, нейродегенеративні захворювання, рак і інші захворювання. 58
Description
Даний винахід стосується сполуки формаміду, способу її отримання і її застосування.
Структура сполуки показана в формулі (І), і визначення кожної змінною в формулі представлене в описі. Сполука здатна інгібувати активність кінази АБКІ. Сполуку за даним винаходом можна використовувати для лікування/профілактики захворювань, пов'язаних з кіназою АБЗКІ, таких як запальні захворювання, метаболічні захворювання, аутоімунні захворювання, серцево-судинні захворювання, нейродегенеративні захворювання, рак і інші захворювання. о н ! ва Ще Ока
Н
(8) -к Щ-ї (в ВЗ
І
Дана заявка заявляє пріоритет згідно з Китайською патентною заявкою Мо. 201810404758.Х, озаглавленою "ФОРМАМІДНА СПОЛУКА, СПОСІБ Її ОТРИМАННЯ І її ЗАСТОСУВАННЯ", поданої в Державне відомство інтелектуальної власності Китайської Народної Республіки 28 квітня 2018 р., зміст якої повністю включений в дану заявку за допомогою посилання.
Галузь техніки
Даний винахід стосується галузі медичної технології і стосується формамідної сполуки, здатної інгібувати активність кінази А5КІ1, способу її отримання і фармацевтичної композиції, що містить сполуку як активний інгредієнт, і її фармацевтичного застосування. Сполука за даним винаходом може функціонувати як інгібітор, націлений на кіназу АЗК, для лікування/профілактики захворювань, пов'язаних з цією мішенню, таких як запальні захворювання, метаболічні захворювання, аутоїмунні захворювання, серцево-судинні захворювання, нейродегенеративні захворювання, рак і інші захворювання.
Рівень техніки
Мітоген-активовані протеїнкінази (МАРК) являють собою протеїнкінази Зег/ТПг, які широко представлені в цитоплазмі, які Є важливими медіаторами, що передають сигнали від поверхні клітини до ядра. Сигнальний шлях МАРК складається з тристадійної моделі кінази, що включає кіназу МЕК (МАРЗК), кіназу МАРК (МАРЕК) і кіназу МАР (МАРК). Цей шлях може ініціювати тристадійний каскад кіназ від МАРЗК до МАРАК, а потім до МАРК у відповідь на множину різних позаклітинних стимулів, таких як цитокіни, клітинний стрес, нейротрансмітер і т. п., і активувати різні шляхи передачі сигналів МАРК, впливаючи на різні субстрати реакції, тим самим регулюючи множину різних патологічних і фізіологічних процесів, таких як експресія генів, ріст клітин, диференціація, апоптоз, метаболізм і участь в запальних реакціях (Сагдпеїо М., Коих Р.
Р., 2011, Містобіо!ї. Мої. Віої. Нем., 75: 50-83).
Регулююча апоптотичні сигнали кіназа 1 (АК) є одним з членів сімейства МАРЗК. АЗКІ1 може бути спочатку активована множиною різних стимулів, таких як окиснювальний стрес, активні форми кисню (КО5), ліпополісахарид (І РБ5), фактор некрозу пухлини (ТМЕ-о), стрес ендоплазматичного ретикулуму (ЕК), осмотичний тиск, запалення і тому подібне, і потім МАР2К активується і фосфорилюється для активації МАРК, такої як с-дип М-термінальна протеїнкіназа (МК) ї р38 МАРК. Можна бачити, що А5КІ відіграє ключову роль у безлічі біологічних процесів клітини, включаючи апоптоз, диференціювання і запалення (5ода М., Маїзигамжа А., Іспі|о Н., 2012, Іпі. У. Сеї! Віої!., 2012: 1-5).
Повідомляється, що активація АЗК відіграє важливу роль в різних захворюваннях, таких як запальні захворювання, метаболічні захворювання, аутоїмунні захворювання, серцево-судинні захворювання, нейродегенеративні захворювання, рак і інші захворювання (5ода М., Маїзигамжа
А., Іспідо Н., 2012, Іпі. 9. СеїІ Віої.,, 2012: 1-5; НауаКаула К., НауаКкаула Т., Такеда К., єї аї, 2012,
Ргос. Урп. Асад. бЗег. ВРНуз. Віої. 5сі., 88: 434-453). Отже, відкриття фармацевтично активних молекул, здатних інгібувати активність АБЗКІ!, принесе значну користь пацієнтам з вищезазначеними захворюваннями.
Опубліковані дотепер патентні заявки, які стосуються інгібіторів АЗКІ, включають
МО2009027283, що включає триазолопіридини, М/О2011041293, що включає піразоло|1,5-
А|піримідини, М/ЛО2011008709, що включає ароматичне кільце/ароматичні гетероциклічні аміни,
О0520120004267, що включає гетероциклічні аміни, і 0520170173031, що включає тіаазоламіни.
Як згадувалося вище, активація АЗКІ пов'язана з множиною захворювань. Інгібітори АЗКІ1 як лікарські засоби мають важливе клінічне значення і хороші перспективи застосування в медицині. Однак в цей час в світі немає лікарського засобу, схваленого для комерційного використання. Тому автори винаходу сподіваються розробити нові інгібітори А5БКІ для задоволення існуючих клінічних потреб.
У даному винаході представлений новий циклоалкілформамідний інгібітор АЗКІ для лікування/профілактики захворювань, пов'язаних з цією мішенню, таких як запальні захворювання, метаболічні захворювання, аутоїмунні захворювання, серцево-судинні захворювання, нейродегенеративні захворювання, рак і інші захворювання. У той же час ці сполуки або фармацевтичні композиції, що містять їх як активні інгредієнти і т. п., можуть максимізувати клінічну ефективність серед цих захворювань в межах безпечного вікна лікування.
Суть
Один аспект даного винаходу стосується циклоалкілформамідної сполуки, показаної в наступній формулі І, яка може інгібувати активність кінази АЗК, включаючи її похідну, таку як фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, інші сольвати, стереоізомер і проліки.
Інший аспект даного винаходу стосується способу отримання сполук, описаних в цьому 60 документі.
Інший аспект даного винаходу стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку за даним винаходом як активного інгредієнт, і клінічного застосування сполуки або фармацевтичної композиції за даним винаходом для лікування/профілактики захворювання, пов'язаного з кіназою АЗК, і застосування сполуки або фармацевтичної комбінації за даним винаходом в отриманні лікарського засобу для лікування і/або профілактики захворювання, пов'язаного з кіназою АЗК. Відповідно, даний винахід також стосується способу лікування і/або профілактики захворювання, пов'язаного з кіназою А5К!І, що включає введення сполуки або фармацевтичної композиції за даним винаходом суб'єкту, який потребує цього.
Даний винахід стосується сполуки формули Ї, 6) (У К (в) «А и в ам о се АД-ї (в в 1 ! де
В' являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, галогену, СМ, Сі-Слалкілу, Сі-Са«галогеналкілу, МН, СООН, С:-Слалкіламіно, С-і-Сзалкілокси і
Аг; де Аг вибраний з бензольного кільця і піридинового кільця, де бензольне кільце і піридинове кільце можуть бути заміщені одним або кількома однаковими або різними замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, СМ, Сі-Сзалкілу, С--С«галогеналкілу, МН», Сч-
Слалкіламіно і Сі--Слалкілокси;
В? являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, галогену, СМ, Сі-Слалкілу і С--Слгалогеналкілу;
ВЗ являє собою Сі-Слалкіл, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Слгалогеналкіл, галоген Сз-Сециклоалкіл, ціанозаміщений Сі-Слалкіл, Сз-Свгетероциклоалкіл, гідроксизаміщений С.і-Слалкіл або сСі-
Слалкоксизаміщений С:-Сзалкіл;
Х вибраний з С і М;
А вибраний з Сз-С7циклоалкілу і Сз-С7гетероциклоалкілу;
В являє собою ароматичне кільце, переважно вибране з бензольного кільця, піридинового кільця, тіазольного кільця, фуранового кільця, тіофенового кільця, пірольного кільця, піразольного кільця, оксазольного кільця, ізоксазольного кільця і хінолінового кільця, і ароматичне кільце може бути заміщене одним або кількома однаковими або різними замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену,
СМ, Сі-Слалкілу, Сі-Слгалогеналкілу, МН», Сі-Слалкіламіно і С--Слалкілокси; т являє собою ціле число від 1 до 5; і п являє собою ціле число від 1 до 4; або її проліків, стереоіїзомера, фармацевтично прийнятної солі, гідрату або інших сольватів.
У переважному аспекті даний винахід стосується сполуки формули І, де
В' являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, галогену, СМ, Сі-Слалкілу, Сі-Са«галогеналкілу, МН, СООН, С:-Слалкіламіно, С-і-Сзалкілокси і
Аг; де Аг вибраний з бензольного кільця і піридинового кільця, де бензольне кільце і піридинове кільце можуть бути заміщені одним або кількома однаковими або різними замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, СМ, Сі-Сзалкілу, С--С«галогеналкілу, МН», Сч-
Слалкіламіно і Сі--Слалкілокси;
В? являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, галогену, СМ і Сі-Сзалкілу;
ВЗ являє собою Сі-Слалкіл, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Слгалогеналкіл, галоген Сз-Сециклоалкіл, ціанозаміщений Сі-Слалкіл, Сз-Свгетероциклоалкіл, гідроксизаміщений С.і-Слалкіл або сСі-
Слалкоксизаміщений С:-Сзалкіл;
Х вибраний з С і М;
А вибраний з Сз-С7циклоалкілу і Сз-С7гетероциклоалкілу;
В являє собою ароматичне кільце, переважно вибране з бензольного кільця, піридинового кільця, тіазольного кільця, фуранового кільця, тіофенового кільця, пірольного кільця, піразольного кільця, оксазольного кільця, ізоксазольного кільця і хінолінового кільця, і ароматичне кільце може бути заміщене одним або кількома однаковими або різними замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, СМ, Сі-Слалкілу, С--С«галогеналкілу, МН», Сч-
Слалкіламіно і Сі--Слалкілокси; т являє собою ціле число від 1 до 5; і п являє собою ціле число від 1 до 4; або її проліків, стереоіїзомера, фармацевтично прийнятної солі, гідрату або інших сольватів.
У більш переважному аспекті даний винахід стосується сполуки формули Ї, де:
В' являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, галогену, СМ, Сі-Слалкілу, С--С«галогеналкілу, МНг, СООН, Сі-Слалкіламіно і Сі-Слалкілокси;
В? являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, галогену, СМ і Сі-Сзалкілу;
ВЗ являє собою Сі-Слалкіл, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Слгалогеналкіл, галоген Сз-Сециклоалкіл, ціанозаміщений Сі-Слалкіл, Сз-Свгетероциклоалкіл, гідроксизаміщений С.і-Слалкіл або сСі-
Слалкоксизаміщений С:-Сзалкіл;
Х вибраний з С і М;
А вибраний з Сз-С7циклоалкілу і Сз-С7гетероциклоалкілу;
В являє собою ароматичне кільце, переважно вибране з бензольного кільця, піридинового кільця, тіазольного кільця, фуранового кільця, тіофенового кільця, пірольного кільця, піразольного кільця, оксазольного кільця, ізоксазольного кільця і хінолінового кільця, і ароматичне кільце може бути заміщене одним або кількома однаковими або різними замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, СМ, Сі-Слалкілу, С--С«галогеналкілу, МН», Сч-
Слалкіламіно і Сі--Слалкілокси; т являє собою ціле число від 1 до 5; і п являє собою ціле число від 1 до 4; або її проліків, стереоіїзомера, фармацевтично прийнятної солі, гідрату або інших сольватів.
У іншому більш переважному аспекті даний винахід стосується сполуки формули Ї, де:
В' являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, галогену, СМ, Сі-Слалкілу, С--С«галогеналкілу, МНг, СООН, Сі-Слалкіламіно і Сі-Слалкілокси;
В? являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, галогену, СМ і Сі-Сзалкілу;
ВЗ являє собою С:1-Сзалкіл, Сз-Свциклоалкіл, Сі-С«галогеналкіл, галоген Сз-Сециклоалкіл або ціанозаміщений С.-Сзалкіл;
Х вибраний з С і М;
А вибраний з Сз-С7циклоалкілу і Сз-С7гетероциклоалкілу;
В являє собою ароматичне кільце, переважно вибране з бензольного кільця, піридинового кільця, тіазольного кільця, фуранового кільця, тіофенового кільця, пірольного кільця, піразольного кільця, оксазольного кільця, ізоксазольного кільця і хінолінового кільця, і ароматичне кільце може бути заміщене одним або кількома однаковими або різними замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, СМ, Сі-Сзалкілу, С--С«галогеналкілу, МН», Сч-
Слалкіламіно і Сі--Слалкілокси; т являє собою ціле число від 1 до 5; і п являє собою ціле число від 1 до 4; або її проліків, стереоіїзомера, фармацевтично прийнятної солі, гідрату або інших сольватів.
У іншому, ще більш переважному аспекті, даний винахід стосується сполуки формули Ї, де:
В' являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, галогену, СМ, Сі-Слалкілу, С--С«галогеналкілу, МНг, СООН, Сі-Слалкіламіно і Сі-Слалкілокси;
В2 являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, галогену, СМ і Сі-Сзалкілу;
ВЗ являє собою Сі-Сзалкіл, Сз-Свециклоалкіл, Сі-С«галогеналкіл, галоген Сз-Свциклоалкіл або ціанозаміщений С.-Сзалкіл;
Х вибраний з С і М;
А вибраний з Сз-Сзциклоалкілу і Сз-Согетероциклоалкілу;
В являє собою ароматичне кільце, переважно вибране з бензольного кільця, піридинового кільця і тіазолового кільця, і ароматичне кільце може бути заміщене одним або кількома однаковими або різними замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, СМ, Сі-Слалкілу, Сі-
Сагалогеналкілу, МН», Сі-Слалкіламіно і Сі-Слалкілокси; т являє собою ціле число від 1 до 5; і п являє собою ціле число від 1 до 4; або її проліків, стереоіїзомера, фармацевтично прийнятної солі, гідрату або інших сольватів.
У іншому, ще більш переважному аспекті, даний винахід стосується сполуки формули Ї, де:
В' являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, бо галогену, СМ і Сі-Сзалкілу;
В2 являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, галогену, СМ і метилу;
ВЗ являє собою С:1-Сзалкіл, Сз-Свциклоалкіл, Сі-С«галогеналкіл, галоген Сз-Сециклоалкіл або ціанозаміщений С.-Сзалкіл;
Х вибраний з С і М;
А вибраний з Сз-С«циклоалкілу і Сз-Сагетероциклоалкілу;
В являє собою ароматичне кільце, переважно вибране з бензольного кільця, піридинового кільця і тіазолового кільця, і ароматичне кільце може бути заміщене одним або кількома однаковими або різними замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, СМ, Сі-Сзалкілу і С1-
Сагалогеналкілу; т являє собою ціле число від 1 до 5; і п являє собою ціле число від 1 до 4; або її проліків, стереоіїзомера, фармацевтично прийнятної солі, гідрату або інших сольватів.
У іншому, ще більш переважному аспекті, даний винахід стосується сполуки формули Ї, де:
В' являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, галогену і СМ;
В? являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, Е,
СІ, СМ і метилу;
ВЗ являє собою С:1-Сзалкіл, Сз-Свциклоалкіл, Сі-С«галогеналкіл, галоген Сз-Сециклоалкіл або ціанозаміщений С:і-Сзалкіл;
Х вибраний з С і М;
А вибраний з Сз-С«циклоалкілу і Сз-Сагетероциклоалкілу;
В являє собою ароматичне кільце, переважно вибране з бензольного кільця, піридинового кільця і тіазолового кільця, і ароматичне кільце може бути заміщене одним або кількома однаковими або різними замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, СМ, метилу і СЕз; т являє собою ціле число від 1 до 5; і п являє собою ціле число від 1 до 4; або її проліків, стереоїзомера, фармацевтично прийнятної солі, гідрату або інших сольватів.
У більш переважному аспекті даний винахід стосується сполуки формули Ї, де:
Ко) В' являє собою Н;
В? являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, Е,
СІ, СМ і метилу;
ВЗ являє собою Сі-Сзалкіл, Сз-Свециклоалкіл, Сі-С«галогеналкіл, галоген Сз-Свциклоалкіл або ціанозаміщений С.-Сзалкіл;
Х вибраний з С і М;
А вибраний з Сз-Сациклоалкілу;
В являє собою ароматичне кільце, переважно вибране з бензольного кільця, піридинового кільця і тіазолового кільця, і ароматичне кільце може бути заміщене одним або кількома однаковими або різними замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, СМ, метилу і СЕз; т має значення 1; і п являє собою ціле число від 1 до 3; або її проліків, стереоїзомера, фармацевтично прийнятної солі, гідрату або інших сольватів.
У особливо більш переважному аспекті даний винахід стосується сполуки формули Ї, де:
А! являє собою Н;
В2 являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, Е,
СІ, СМ і метилу;
ВЗ являє собою Сі-Сзалкіл, Сз-Свециклоалкіл, Сі-С«галогеналкіл, галоген Сз-Свциклоалкіл або ціанозаміщений С.-Сзалкіл;
Х вибраний з С і М;
А вибраний з Сз-Сациклоалкілу;
В являє собою ароматичне кільце, переважно вибране з бензольного кільця, піридинового кільця і тіазолового кільця, і ароматичне кільце може бути заміщене одним або кількома однаковими або різними замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, СМ, метилу і СЕз; т має значення 1; і п являє собою ціле число від 1 до 2; або її проліків, стереоіїзомера, фармацевтично прийнятної солі, гідрату або інших сольватів.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС
"Галоген", як описано в даному винаході, являє собою фтор, хлор, бром або йод, переважно фтор або хлор. бо "Алкіл", як описано в даному винаході, включає алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом.
С:і-Сзалкіл, описаний в даному винаході, стосується алкілу, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, переважно метил, етил, пропіл або ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Алкіл в сполуці за даним винаходом може бути необов'язково заміщеним або незаміщеним, і замісник може включати алкіл, галоген, алкокси, галогеналкіл, ціано і гідрокси. Приклади алкілу за даним винаходом включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил і трет-бутил. "Циклоалкіл", як описано в даному винаході, включає 3-7--ленний циклоалкіл, переважно циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Циклоалкіл в сполуці за даним винаходом може бути необов'язково заміщеним або незаміщеним, і замісник може включати алкіл, галоген, алкокси, гідрокарбил і гідроксил. "Гетероциклоалкіл", описаний в даному винаході, включає 3-7--ленний гетероциклоалкіл.
Гетероциклоалкіл в сполуці за даним винаходом може бути необов'язково заміщеним або незаміщеним, і замісник може включати алкіл, галоген, алкокси, галогеналкіл, ціано і гідроксил. "Алкокси", як описано в даному винаході, стосується групи, утвореної сполукою вищезгаданого алкілу і атома кисню, де атом кисню має здатність зв'язуватися вільно, такий як метокси, етокси, пропокси, бутокси, ізопропокси, трет-бутокси, циклопропокси, і тому подібне. "Алкіламіно", як описано в даному винаході, стосується групи, утвореної сполукою вищезгаданого алкілу і аміно, таким як метиламіно, етиламіно, 4-диметиламіно і тому подібне.
Використовуваний в цьому документі термін "заміщений одним або кількома замісниками" означає заміщений одним або кількома замісниками, наприклад, 1, 2, З або 4 замісниками; переважно 1, 2 або З замісниками.
Використовуваний в цьому документі термін "Інші сольвати" означає сольват, утворений з розчинником, відмінним від води. "Фармацевтично прийнятний", як описано в даному винаході, потрібно розуміти як прийнятний для людей і тварин в розумних медичних рамках, переносимий і без неприйнятних побічних ефектів, включаючи токсичність, алергічні реакції, подразнення і ускладнення.
Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить вказану вище сполуку формули І або проліки, стереоїзомер, фармацевтично прийнятну сіль, гідрати або інші її сольвати як активний інгредієнт.
Сполуку за даним винаходом можна необов'язково використовувати в комбінації з одним або кількома іншими активними інгредієнтами, і відповідні дозування і співвідношення яких можуть бути відкориговані фахівцями в даній галузі відповідно до конкретних захворювань, конкретних станів пацієнтів, клінічних потреб і тому подібне.
Приклади і приклади отримання, представлені в даному винаході, додатково освітлюють і ілюструють сполуку даного винаходу і спосіб її отримання. Потрібно розуміти, що наступні приклади отримання і приклади ніяким чином не обмежують об'єм даного винаходу.
Наступний шлях синтезу описує спосіб отримання сполуки формули І за даним винаходом.
Вихідні матеріали, реагенти, каталізатори, розчинники і т. п., що використовуються в наступній схемі синтезу, можуть бути отримані способами, добре відомими фахівцям в галузі органічної хімії, або є комерційно доступними. Всі кінцеві похідні даного винаходу можуть бути отримані способами, описаними на схематичній діаграмі, або аналогічними способами, які добре відомі фахівцям в галузі органічної хімії. Всі змінні, що використовуються в цих схемах, визначені нижче або в формулі винаходу.
Спосіб отримання: Визначення наступних змінних відповідають опису вище, а визначення нових змінних описано в цьому розділі. Крім того, сполуки формули І! і споріднені проміжні сполуки можуть бути очищені звичайними методами розділення, такими як екстракція, рекристалізація і колонкова хроматографія на силікагелю. Використовувані силікагельні пластини 200-300 меш і силікагельні пластини для тонкошарової хроматографії були вироблені
Оіпддао Осеап Спетіса! Расіогу. Використовувані хімічні реагенти були аналітично чистими або хімічно чистими комерційно доступними продуктами загальних реагентів і використовуються без додаткового очищення. (а) ключову проміжну сполуку ІЇ можна отримати наступним зразковим способом синтезу: комерційно доступний ІІ1-ї- метилували або етилували звичайними способами, такими як ацилхлорид/метанол (СНзОН) або етанол (Се»Н5ОНн), і сірчана кислота/СНзОН або СеН5ОНн, з отриманням 1І-2. Під дією звичайних відновників (включаючи, але не обмежуючись ними, залізний порошок/хлорид амоній (Бе/МНаАсСІ) або залізний порошок/хлористоводнева кислота і т. п.), 1-2 розчиняють в змішаному розчиннику з СНЗОН або СеН5ОНн і води, і піддають взаємодії при 70-100 "С протягом приблизно 2-4 годин з отриманням 1І-3. 1І-3 (власного виготовлення або наявного в продажу) розчиняють в звичайних розчинниках (включаючи, але не обмежуючись ними, дихлорметан (СНесСіг), тетрагідрофуран (ТНЕ), М, М'-диметилформамід (ОМЕ) або піридин бо (РУ) ї т. п.), ацилхлорид ІІ-4 по краплях додають до вищезазначеного розчину при каталізі звичайних основ (таких як триетиламін (ТЕА) і М, М'-дізопропілетиламін (ОІРЕА) і т. п.), або карбонову кислоту 1-4 додають по краплях до вищезазначеного розчину під дією звичайного конденсуючого агента з отриманням 1І-5. При кімнатній температурі ІІ1-5 розчиняють в змішаному розчиннику з СНЗОН, С2Н5ьОН або ТНЕ і води і піддають гідролізу складного ефіру карбонової кислоти з неорганічними основами, такими як гідроксид літію (ГІОН), гідроксид натрію (Маон) і т. п. ї ключову проміжну сполуку ІЇ звичайно отримують після завершення реакції протягом ночі.
Звичайний конденсуючий агент, описаний в цьому способі, являє собою, наприклад, але не обмежуючись ними, О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М, М, М'-тетраметилсечовина гексафторфосфат (НАТИ), 1-гідроксибензотриазол (НОВО, 1Н-бензотриазол-1- ілокситрипіролідиніл гексафторфосфат (РУВОР) і 1-пропілфосфорний ангідрид (ТзР). о о о ваз и
ОМ. ли як ОМ ау ов НОМ. ов Ц пл ра р | - ко Пн | т-е ХХ р в ех в па п поз о о вон Е Кз и ву вк Я зи Кон пз (8 в п де КЕ являє собою ОН або СІ; КК" являє собою алкіл; і інші змінні мають значення як визначено вище.
Схема 1 Шлях синтезу ключової проміжної сполуки ЇЇ (Б) Звертаючись до посилального документа О5З20110009410 і за допомогою досліджень, було виявлено, що даний винахід дозволяє отримати проміжну сполуку ІЇЇ без використання якої-небудь захисної групи на аміногрупі. Порівняно зі способом, описаним в документі 0520110009410, спосіб за даним винаходом скорочує стадії реакції, економить час, економить витрати, і загальний вихід збільшується з приблизно 25 95, вказаних в документі, до приблизно 30-66 95 для більшості сполук в способі. Ключову проміжну сполуку Ш можна отримати за допомогою наступного зразкового способу синтезу: комерційно доступний 1-1 піддають взаємодії з гідразингідратом у відповідному протонному розчиннику протягом приблизно 1-3 год. при нагріванні із зворотним холодильником з отриманням ПІ-2; потім ІП-2 піддають взаємодії з М, М'-'диметилформамід диметилацеталем (ОМЕ-ОМА) протягом приблизно 3-10 год. при нагріванні із зворотним холодильником з отриманням П-3; і потім П-З3З піддають взаємодії з комерційно доступним аміном 1-4 в ацетонітрилі/крижаній оцтовій кислоті (СНзСМ/АсСОН) протягом щонайменше 24 год. при нагріванні із зворотним холодильником з отриманням ключової проміжної сполуки І.
Протонним розчинником, описаним в цьому способі, можливо, але не обмежується ними,
Зо СНЗОН, СоН5ОН і тому подібне.
Мн. в-МН окон Оох ном ! з нм : ч Бані гос ж ве о о о І щ-ї ша з наз Шо ву
Схема 2 Шлях синтезу ключової проміжної сполуки ПЇ (с) Ключова проміжна сполука ШШ може бути отримана наступними зразковими іншими способами синтезу:
Під захистом М комерційно доступний 1-1 розчиняють в ТНЕ або 1,4-діоксані і піддають взаємодії з н-бутиллітієм (н-Виї ї) і СО протягом приблизно 1-3 год. при низькій температурі - 70"7С до перетворення галогену на карбоксил з отриманням 1-2. Потім 1-2 ї комерційно доступний амін ІП1-4 розчиняють в розчиннику, такому як СНоСі», ТНЕ або ОМЕ, і піддають взаємодії при каталізі загального конденсуючого агента і загальної основи протягом приблизно 3-5 год. при кімнатній температурі з отриманням 11І'-3. Оксо 1-3 перетворюється на тіо 11/'-4 під дією реагенту Лавессона і при температурі реакції від кімнатної температури до 120" протягом ночі. П/-4 піддають взаємодії з гідразингідратом протягом приблизно 1-3 год. при нагріванні із зворотним холодильником з отриманням 1-5. При кімнатній температурі, 1-5 розчиняють в С2Н5ОН, додають триетилортоформіат (СН(ОС»Нв)з), і реакція замикання циклу досягається каталізом за допомогою сірчаної кислоти, і П-6 отримують приблизно через 1-5 год. Під захистом Ме2 1-6 розчиняють в змішаному розчиннику з 1,4-діоксану і води, додають бензофенонімін, і реакцію поєднання С-М завершують при каталізі з паладієвим реагентом, загальним лігандом і основою, і потім ПШ'-7 отримують після завершення протягом ночі при нагріванні із зворотним холодильником. 1-7 гідролізують розбавленою хлористоводневою кислотою протягом приблизно 24 год. при кімнатній температурі з отриманням ключової проміжної сполуки І. Звичайний конденсуючий агент, описаний в цьому шляху, являє собою, наприклад, але не обмежуючись ними, НАТИи, НОВІ, РУВОР, ТзР і тому подібне; основа, являє собою, але не обмежуючись ними, ТЕА, ОІРЕА, карбонат калію (К2гСОз), карбонат цезію (С5200Оз), трет-бутоксид натрію (-ВиОМа) і тому подібне; паладієвий реагент, являє собою, але не обмежуючись ними, тріс(дибензиліденацетон)дипаладій (Раз(аба)з) і його дихлорметановий комплекс, ацетат паладію (РІ(ОАСс)») і тому подібне; і ліганд являє собою, але не обмежуючись ними, 4,5-бісдифенілфосфін-9,9-диметилксантен (Хапірпо5), 2-бісциклогексилфосфін-2",6'- диметоксибифеніл (Зрпо5), 1,1"-бінафтил-2,2'-бісдифенілфосфін (ВІМАР) і тому подібне. . в-Мн, - ші НА -в3 «Кен. о ---хк -Ох я-- ко ОХ: Кн о О ; пгА нг-2 Ппр-з 1-4 і РЕ ; - і у
ОО т Ок т Од -ок Од
М М-ї Й Щ-ї щ-ї пг-5 М пГ-б в Ше. ру оду
Схема З Інші шляхи синтезу ключової проміжної сполуки І (4) Сполуку формули | даного винаходу можна отримати за допомогою наступного зразкового способу синтезу:
Ключову проміжну сполуку ЇЇ перетворюють на ацилхлорид за допомогою тіонілхлориду (5ОСІ2), оксалілхлориду (СОСІ)26), трихлориду фосфору (РСіз) або пентахлориду фосфору (РОБ), і потім активну проміжну сполуку і ключову проміжну сполуку ІП розчиняють в надсухому розчиннику, такому як СНеСіг, ТНЕ, ОМЕ або Ру ії т. п., ії звичайний основний каталізатор додають для отримання сполуки формули І. Крім того, сполука формули | також може бути отримана з використанням звичайного конденсуючого агента, наприклад, але не обмежуючись ними, НАТИ, НОВІ, РУВОР, ТзР і тому подібне. Основним каталізатором, описаним в цьому способі, є, наприклад, але не обмежуючись ними, ТЕА, ОІРЕА КСО», і тому подібне. 0) - НН (ФІ) М " хи ТОН о рда о (в п ї н
В
( ваз зи вах не 16) ри Нн /М-ї (87), в
С
М
М ш У
В
Схема 4 Шлях синтезу сполуки формули І (є) Сполука структурної формули І даного винаходу також може бути отримана з вихідних речовин ІІ ї ІЇМ-1 з використанням способу синтезу, аналогічного Схемі 2, як показано на Схемі 5 нижче. Крім того, формула | також може бути отримана реакцією конденсації між сполукою
Зо формули М і сполукою формули 1І-4 при каталізі основи.
о о 1 н ца М (в КАХ Хв осн
Ше Кя и: сг о і о х. -- (5,
Ге н ту-1 та о о ко ЕКЗ М ля «Кв Я, Ек Кл «Кв У ее п о | ех ї ів; сот о | ре о ! в ау
ІУ-3 1у-4 в3-МН; н (в ш-4 в Ау их пи 52: (в; | якої Й п: в 1
Схема 5 Інший шлях синтезу сполуки формули 16) ро» є М 1 ' со р (в мА ик (В ві о
У п-4 де КЕ являє собою ОН або СІ; КК" являє собою алкіл; і інші змінні мають значення як визначено вище.
Аналіз методом І С-МО:
Умови мас-спектрометрії: прилад, Тпепто М5О Ріив; джерело іонів, ЕБІ (ЕАЖЕА-); напруга на конусі, 30 В; капілярна напруга, 3,00 кВ; і температура джерела, 350 "С;
Хроматографічні умови: прилад, Тпегпто 03000; детектор, ОАЮ-3000 (К5) (детектор на діодній матриці); хроматографічна колонка, З5пітайдли Іпегізі О05-НІ НР З мкм 3,0х100 мм; швидкість потоку, 0,4 мл/хв.; температура колонки, 30 "С; і рухома фаза СНОН/НгО/НСООН (75/25/0,5).
Аналіз методом ВЕРХ (1):
Прилад: Тпепто 03000; детектор: ММ/О-3х00 (К5) (ультрафіолетовий детектор); хроматографічна колонка: Зпітадли Зпіт-раск МР-0О5 5 мкм 4,6х150 мм; швидкість потоку: 0,7 мл/хв.; температура колонки: 30 "С; рухома фаза А: СНзОНнН/НгО/АсОН/ТЕА (65/35/0,1/0 2), рухома фаза В: СНЗОН/НгО/АсСОН/ТЕА (70/30/0,1/0,2); і рухома фаза С: СНзЗОН/НгО/АСОН/ТЕА (50/50/0,1/0 2).
Аналіз методом ВЕРХ (ІІ):
Прилад: Тпепто 3000; детектор. МУУМО-3х00 (К5) (ультрафіолетовий детектор); хроматографічна колонка: Зпітадли Зпіт-раск МР-0О5 5 мкм 4,6х150 мм; швидкість потоку: 0,6 мл/хв.; температура колонки: 25 "С; і рухома фаза 0: СНЗ3СМ/НгО/НСООН (65/35/0,3).
Аналіз методом "Н-ЯМР: "Н-ЯМР вимірювали в ОМ5О-ав, СОСіз і тому подібне з використанням ТМ5 як внутрішнього стандарту і з використанням спектрометра ядерного магнітного резонансу ВКОКЕКАМАМСЕ- 400 МГц або ВКОКЕК РОШМКІЕК-300 МГЦ при кімнатній температурі. Пік сигналу виражається як с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), м (мультиплет) і дд (подвійний дублет).
Одиницею вимірювання постійною взаємодії ()) є герц (Гц).
Репрезентативні сполуки з І-1 по І-20 отримують відповідно до даного винаходу відповідно до способу, описаному вище (див. Таблицю 1).
Таблиця 1
Репрезентативні сполуки з І-1 по І-20 за даним винаходом й час довжина
Сполука Структурна формула ую чистоти имування хвилі рухома | Метод (Приклад) руктур рму (ВЕРХ) утриму детектування фаза | аналізу (хв.) (нм) я ТА ДАЛИ (22) Кр ве) леву |в с| о (23) ше и 4,682 232 А ()
І-З сх Хо ще Її. Х А (24) І. Ж шо в0и 6,880 232 А (І) и зо
І4 а Х рас ві М (25) ХХ, мер вав 4,753 233 (І) се
А оз
ІБ шин ХЛ м, (26) а АЖ, В ИН 4,823 232 (І) сту
Їх н ? С ту ит ДА ча ст Аж СИ 97,8 17932 281 () я
Ав
Й З щі ноя зм зе це (28) о: -и- ВВ 6,273 311 с (І) т
Му о І Й вве и (30) в м шен 95,6 6,650 232 А (І) п (9 ши Ах ! й ! і ! М (31) ГХ " и 90,2 5,912 231 ()
СЕ,
І-10 ак Кк як: С ж
Іу Т Щ Я 99,4 4,570 230 (1) (32) -я - св, н З
Й шк с я хи ся, (3) І9) о я, 96,8 4,927 230 (1) шт
Таблиця 1
Репрезентативні сполуки з І-1 по І-20 за даним винаходом довжина о час .
Сполука Структурна формула ую чистоти римування хвилі рухома | Метод (Приклад) рукту У (ВЕРХ) УТ (хв) детектування фаза | аналізу
І нм мч ше
І12 Ши а и: в и я (37) ї Ж Коои| вва 5,125 230 А () і Св, чи
І-14 А НЯ ст ні А. У
НІЙ в рт БМ вс Б шу | ОТ рвав рвав о | А С ж ши щи Щи ще зр суне 97,8 7,880 230 А (І) (44) 0одчоя с н щи І І і і
А Е ц о Га ів виш
МИ ДИНИ й-2 98,3 4,298 230 (І) (45) рак сля -ї і кн ТІ С
І-17 в о нн оці (46) І ХХ Н щу 92,4 5,455 232 А (І) о с
І-18 й и т еняниям т ж ШУ са (47) Ї ХХ, я я, 93,9 4,230 232 А (І) і - й пози ЗК т (18 т ХХ ї Ще, 98,3 7,275 232 () щі ці ї й ї ї Ще
І-2о из юю | 970 12,525 232 () (49) ран. Я ' ' в
Зміст даного винаходу буде додатково описаний нижче в зв'язку з конкретними прикладами, але об'єм правової охорони даного винаходу не обмежується цими прикладами. Всі проценти, описані в даному винаході, являють собою масові проценти, якщо не вказане інше. Числові 5 діапазони, описані в описі, такі як одиниці вимірювання, умови реакції, фізичний стан сполуки або процентний вміст, всі використовуються для забезпечення чітких і правильних письмових посилань. Для фахівців в даній галузі при здійсненні даного винаходу все ще можливо отримати очікувані результати, використовуючи температуру, концентрацію, кількість, кількість атомів вуглецю або тому подібне, що виходять за межі таких діапазонів або відрізняються від індивідуального значення.
Приклад 1 Отримання проміжної сполуки Па-2: метил 2-фтор-4-метил-5-нітробензоат о 6)
ОМ ОМ
2 ре: восьистсь " род
Е сн.оН Е
Т8-1 На-
Комерційно доступну сполуку Па-1 (1,00 г, 5,0 ммоль, 1,0 екв.) і БОСІг (15 мл) вміщували в круглодонну колбу, нагрівали до 85 "С і кип'ятили із зворотним холодильником протягом 2 год., і концентрували з отриманням неочищеного продукту ацилхлорид у вигляді жовтого масла, яке безпосередньо використовували в реакції на наступній стадії. Розчин цього неочищеного продукту (17,60 г, 50,2 ммоль, 1,0 екв.) в СНоСі» (50 мл) повільно по краплях додавали до
СНЗОН (50 мл), і отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хв., і концентрували з отриманням 24,60 г неочищеного продукту Па-2 у вигляді світло-жовтої твердої речовини, яку безпосередньо використовували в наступній реакції.
Приклад 2 Отримання проміжної сполуки Па-3: метил 5-аміно-2-фтор-4-метилбензоат 19) о
ОМ нм ее» Бе/чНаІСІ 7 пре» пттнтттнтнтттнттюттттлтттдфве»
Е сон Нньо Е
Па-2 Па-3
Неочищену сполуку Па-2 (24,60 г, 50,2 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в СНзОН (200 мл), і додавали воду (40 мл), МНАСІ (13,43 г, 251,0 ммоль, 5,0 екв.) і порошок РЕе (11,24 г, 200,8 ммоль, 4,0 екв.). Отриману суміш перемішували при 75 "С протягом 2 год., і завершення реакції контролювали з допомогою І С-М5. Після охолоджування до температури навколишнього середовища і фільтрації, фільтрат концентрували, і неочищений продукт розділяли на колонці з силікагелем (СНоСІг/СНзОнН-12/1) з отриманням 8,05 г (вихід 87,7 95) сполуки Па-3 у вигляді світло-жовтої твердої речовини. І С-М5 М5-ЕЗ5І (пі/2) 184,1 (МАНІ.
Приклад З Отримання проміжної сполуки Па-5: метил 5-(циклопропілформамідо)-2-фтор-4- метилбензоат 6) нд ще АХ и ее» о 0 На ро сот
Е ТЕА/СНЬСІ, о Е
Па-3 Па-3
Сполуку Па-3 (8,05 г, 44,0 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в СНесі» (80 мл), додавали ТЕА (17,78 г, 176,0 ммоль, 4,0 екв.), і після охолоджування до 0 "С на бані з льодом і сіллю, комерційно доступну сполуку Па-4 (5,5 г, 52,8 ммоль, 1,2 екв.) додавали по краплях. Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З год. і завершення реакції контролювали з допомогою І С-М5. Реакційний розчин розбавляли доданням СНеСі» (150 мл) і один раз промивали водою. Водну фазу двічі екстрагували СНесСі», і органічні фази об'єднували і концентрували з отриманням 11,50 г сирого продукту Па-5 у вигляді світло-жовтої твердої речовини. І С-М5 М5-ЕЗ5І (т/2) 2521 (МАНІ.
Зо Приклад 4. Отримання проміжної сполуки Па: 5-(циклопропілформамідо)-2-фтор-4- метилбензойна кислота
Н і) Н (о) ро: пон-но ро. р |! о Е тТНЕ/НО о Е
Па-5 Па
Неочищений продукт Па-5 (11,50 г, 44,0 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ТНЕ (100 мл), і додавали воду (20 мл) і ПОН.-Н»2О (18,65 г, 444,0 ммоль, 10,0 екв.). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 год., і завершення реакції контролювали з допомогою ТШХ. Розчинник концентрували, розбавляли водою (100 мл), і доводили до рН 3-4 з допомогою 1 н. розбавленої хлористоводневої кислоти. Тверду речовину збирали фільтрацією і один раз промивали СНоСІг/СНзОН (10/1, 100 мл) при перемішуванні, і сушили з отриманням 9,02 г (вихід 86,7 95) сполуки Па у вигляді білої твердої речовини. І! С-М5
М5-ЕЗ5І (т/27) 238,1 |МАНЕІ.
Приклад 5 Отримання проміжної сполуки ІІБ-2: метил 4-хлор-2-фтор-5-нітробензоат 9) 6)
ОМ ОМ і 2 ле чосьустсь "7 р ееь ри Ї са Е сон сі Е пь-1 Пь-2
Комерційно доступну сполуку ПІБ-1 (2,20 г, 10,0 ммоль, 1,0 екв.) і ОСІ» (25 мл) вміщували в круглодонну колбу, нагрівали до 85 "С і кип'ятили із зворотним холодильником протягом 2 год., і концентрували з отриманням неочищеного продукту ацилхлорид у вигляді жовтого масла, яке безпосередньо використовували в реакції на наступній стадії. Розчин цього неочищеного продукту (2,40 г, 10,0 ммоль, 1,0 екв.) в СНесСіг (50 мл) повільно по краплях додавали до СНЗОН (20 мл), і отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хв., і концентрували з отриманням 2,34 г неочищеного продукту ІІБ-2 у вигляді світло-жовтої твердої речовини, яку безпосередньо використовували в наступній реакції.
Приклад 6 Отримання проміжної сполуки 1І6-3: метил 5-аміно-4-хлор-2-фторбензоат
І) о
ОМ НМ ее» Ее/МНаСІ ее» рококо сі Е сон сі Е
Пв-2 пь-3
Неочищений продукт ІІБ-2 (2,34 г, 10,0 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в СНЗОН (20 мл), і додавали воду (5 мл), МНАСІ (2,67 г, 50,0 ммоль, 5,0 екв.) і порошок Ее (2,24 г, 40,0 ммоль, 4,0 екв.). Отриману суміш перемішували при 75"С протягом 2 год., і завершення реакції контролювали з допомогою ТШХ. Після охолоджування до температури навколишнього середовища і концентрування, осад на фільтрі промивали 5 разів СНзОН, і фільтрат концентрували. Неочищений продукт розділяли на колонці з силікагелем (Е(Ас (етилацетат/РЕ (петролейний ефір) - 1/2) з отриманням 1,33 г (вихід 65,5 95) сполуки ІІБ-3 у вигляді жовтої твердої речовини. І С-М5 М5-ЕЗ5І (т/2) 204.2 МАНІ".
Приклад 7 Отримання проміжної сполуки 1ІІ/Б-5: метил 4-хлор-5-(циклопропілформамідо)-2- фторбензоат о) нк пор я АМ - 5 5 5 5 5 5 5 ''1 са Е ТЕА/СНЬСЇ, Ос Е
Сполуку 1Ір-3 (1,33 г, 6,5 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в СНесСі» (20 мл), додавали ТЕА (2,64 г, 26,2 ммоль, 4,0 екв.), і після охолоджування до 0 "С на бані з льодом і сіллю, комерційно доступну сполуку Па-4 (1,02 г, 9,7 ммоль, 1,5 екв.) додавали по краплях. Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 год., і завершення
Зо реакції контролювали з допомогою ТШХ. Реакційний розчин концентрували, і неочищений продукт розділяли на колонці з силікагелем (ЕФАсС/РЕ-1/2) з отриманням 562,0 мг сполуки 1ІБ-5 у вигляді жовтої твердої речовини (вихід 31,9 95). | 0-М5 М5-ЕЗ5І (т/2) 272,2 |МААНІ".
Приклад 8 Отримання проміжної сполуки Б: 4-хлор-5-(циклопропілформамідо)-2- фторбензойна кислота
Нн о? Н 7
М М
ОС пон он 6) прин о. сі Е ТІПБ/НО сі Е з5 Пь-5 ць
Неочищений продукт ІІБ-5 (562,0 мг, 2,1 ммоль, 1,0 екв.-) розчиняли в ТНЕ (100 мл), і додавали воду (1 мл) і ПОН.Н2О (868,0 мг, 21,0 ммоль, 10,0 екв.). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 год., і завершення реакції контролювали з допомогою ТШХ. Розчинник концентрували, розбавляли водою (20 мл), і доводили до рН 3-4 з допомогою 1 н. розбавленої хлористоводневої кислоти. Тверду речовину збирали фільтрацією, один раз промивали СНоСІг/СНзОН (10/1, 100 мл) при перемішуванні, і сушили з отриманням 351,2 мг (вихід 66,0 95) сполуки ІІ у вигляді білої твердої речовини. І С-
М5 М5-Е5І (т/2) 258,2 МАНІ".
Приклад 9 Отримання проміжної сполуки ІППо-5: метил 4-(циклопропілформамідо)-піридин-2- форміат о нк шк А-ЛЯ 7 ре» О 0 Па-4 тре»
Інн ан сам ТЕА/СНЬСІ о 2
Пе-3 Пс-5
Комерційно доступну сполуку ІІс-3 (1,52 г, 10,0 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в СНеоСі» (20 мл), додавали ТЕА (4,04 г, 40,0 ммоль, 4,0 екв.), і після охолоджування до 0 "С на бані з льодом і сіллю, комерційно доступну сполуку Па-4 (1,56 г, 15,0 ммоль, 1,5 екв.) додавали по краплях.
Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 год., і завершення реакції контролювали з допомогою ТШХ. Реакційний розчин концентрували, і неочищений продукт розділяли на колонці з силікагелем (ЕАсС/РЕ-1/2) з отриманням 1,56 г (вихід 70,9 95) сполуки Пс-5 у вигляді жовтої твердої речовини. ЇС-М5 М5-Е5І (т/72) 2214
ІМНІ.
Приклад 10 Отримання проміжної сполуки Іс: 4-(циклопропілформамідо)-піридин-2- мурашина кислота н 0) н о
Іі , тр понно се
ІФ; Іль ТНЕЛЬО (0) -М
Пес-5 Не
Сполуку ІПсо-5 (1,56 г, 7,1 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ТНЕ (20 мл), і додавали воду (2 мл) і
ПОН:НоО (2,98 г, 70,9 ммоль, 10,0 екв.). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 год. Реакційний розчин концентрували, розбавляли водою (20 мл), доводили до рН 3-4 з допомогою 1 н. розбавленої хлористоводневої кислоти, концентрують до випадання великої кількості твердої речовини. Потім тверду речовину збирали фільтрацією, і сушили з отриманням 1,35 г (вихід 92,5 95) сполуки Пс у вигляді білої твердої речовини. І С-М М5-Е5І (т/2) 207,4 |МАНІ..
Приклад 11 Отримання проміжної сполуки 4-5: метил 4-(циклопропілформамідо)-5- фторпіридин-2-форміат ще о ше ТЕАКСТЬСЬ н о ? | й: осн, о На-4 М | т Осн.
Іль 0) ль 7Мм МмнУСствОон па-з па-з
Зо Комерційно доступну сполуку Па-3 (1,84 г, 10,0 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в СНеоСіг (20 мл), додавали ТЕА (4,04 г, 40,0 ммоль, 4,0 екв.), і після охолоджування до 0 "С на бані з льодом і сіллю, додавали сполуку Па-4 (1,56 г, 15,0 ммоль, 1,5 екв.). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 год., і реакцію контролювали з допомогою ТШХ і було виявлено утворення продукту. Реакційний розчин концентрували, і неочищений продукт розділяли на колонці з силікагелем (Е(АсС/РЕ-1/1) з отриманням 941,0 мг (вихід 29,4 95) проміжного біциклопропілформамідо у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
ІЇ6-мМ5 М5-Е5І (т/2) 321,2 |МАНІ". Проміжну сполуку (941,0 мг, 2,9 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в розчині 7 М МНз в метанолі (10 мл), і отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 год., і завершення реакції контролювали з допомогою
ЇС-М5. Реакційний розчин концентрували з отриманням 1,27 г неочищеного продукту Па-5 у вигляді світло-жовтої твердої речовини. І С-М5 М5-Е5І (т/2) 253,3 |МаАНІ".
Приклад 12. Отримання проміжної сполуки Па: 4-(циклопропілформамідо)-5-фторпіридин-2- мурашина кислота н о н 9) омела ваввввввавааваський о -2у ТНЕЛО О вина па-5 па
Неочищений продукт ІІа-5 (1,27 г, 2,9 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ТНЕ (15 мл), і додавали воду (З мл) ії ПОН-НгО (1,22 г, 2,9 ммоль, 10,0 екв.). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 год., і завершення реакції контролювали з допомогою ТШХ. Реакційний розчин концентрували, розбавляли водою (15 мл), і доводили до рН 3-4 з допомогою 1 н. розбавленої хлористоводневої кислоти. Тверду речовину збирали фільтрацією і сушили з отриманням 494,0 мг (вихід 76,1 95) сполуки Па у вигляді білої твердої речовини. І С-М М5-Е5І (т/з2) 225,2 МАНІ.
Приклад 13 Отримання проміжної сполуки Ша-2: 6-аміно-2-піридинформгідразид з Мнчни Но | з нд я ОСН;-- - я Й Ю. ж- М. вм М сто ням СМ МН» 6) о
Ша-1 Ша-2
До комерційно доступної сполуки Ша-1 («10,00 г, 66,0 ммоль, 1,0 екв.), послідовно додавали метанол (200 мл) і гідразингідрат (66,07 г, 132,0 ммоль, 2,0 екв.), і нагрівали із зворотним холодильником протягом 2 год., і завершення реакції контролювали з допомогою ТШХ.
Реакційний розчин концентрували для видалення більшої частини розчинника, відфільтровували з відсмоктування, промивали ЕгОАс, і сушили з отриманням 10,20 г сполуки
ІШа-2 у вигляді білої твердої речовини. І С-М5 М5-ЕЗ5І (т/2) 152,1 (МАНІ.
Приклад 14. Отримання проміжної сполуки Ша-з: (Е)-М'-(6-(2-(Е)- (диметиламіно)метилен)гідразин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-М, М'диметилформамід з н РМЕ-ПМА | те н - М. - 5656565 Ж5--- хх - ще шмлсМ Мо зж ТК вахта й | у
Ша-2 Ша-3
До сполуки Ша-2 (10,20 г, 66,0 ммоль, 1,0 екв.), додавали комерційно доступну ОМЕ-ОМА (100 мл), і нагрівали із зворотним холодильником протягом 8 год. Завершення реакції контролювали з допомогою ТШХ. Після охолоджування до кімнатної температури, реакційний розчин концентрували, відфільтровували з відсмоктування, промивали ЕЮОАс і сушили з отриманням 14,00 г (вихід 82,0 95) сполуки Ша-3 у вигляді жовтої твердої речовини. І С-М5 М5-
ЕЗІ (т/2) 262,2 МАНІ".
Приклад 15. Отримання проміжної сполуки Ша: 6-(4-ізопропіл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин- 2-амін (7 ВИ і н Ша-4 ще о Оле р М
З тКтК ви ав М п ме ся м 9) | СНаІСМ/АсОН М-йї
Ша-з Ша що
Сполуку Ша-3 (1,00 г, 3,8 ммоль, 1,0 екв.) ії сполуку Ша-4 (1,3 мл, 15,3 ммоль, 4,0 екв.) розчиняли в СНзСМ/АсСОНн (2/1, 30 мл), нагрівали до 95 "С, і піддавали взаємодії протягом 24 год. Завершення реакції контролювали з допомогою І С-М5. Розчинник концентрували, і неочищений продукт розділяли на колонці з силікагелем (СНеСІг/СНзОнН-10/1) з отриманням 490,0 мг (вихід 63,3 95) сполуки Ша у вигляді в'язкої твердої речовини. І С-Ме М5-Е65І (т/г2) 2041
ІМНІ..
Приклад 16 Отримання проміжної сполуки Пр: 6-(4-циклопропіл-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)упіридин-2-амін
МН. ее 2 ех
Н М шШь-4 се но рий нт
А я нн ВМО ТМ ке 9; | СТуСМ/АСОН М-ї шШа-3 шь «У
Сполуку Ша-3 (1,00 г, 3,8 ммоль, 1,0 екв.) і сполуку Пр-4 (1,1 мл, 15,3 ммоль, 4,0 екв.) розчиняли в СНзСМ/АсСОНн (2/1, 30 мл), нагрівали до 95 "С, і піддавали взаємодії протягом 24 год. Завершення реакції контролювали з допомогою І С-М5. Розчинник концентрували, і неочищений продукт розділяли на колонці з силікагелем (СНеСІг/СНзОнН-10/1) з отриманням 620,0 мг (вихід 80,8 95) сполуки ПІБ у вигляді в'язкої твердої речовини. Ї С-Ме М5-Е65І (т/г) 202,1
ІМАНІ".
Приклад 17. Отримання проміжної сполуки Пс: (5)-6-(4-(1,1,1-трифторпропіл-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)піридин-2-амін с "г. ши ж н Ше-4 хх 2 о -Е Е - вена Муки з нам жк о | СНУСМ/АсОН ти, А
ІШНа-3 ше й
Ез
Сполуку Ша-3 (1,00 г, 3,8 ммоль, 1,0 екв.) і сполуку Шес-4 (2,27 г, 15,3 ммоль, 4,0 екв.) розчиняли в СНзСМ/АсСОНн (2/1, 30 мл), нагрівали до 95 "С, і піддавали взаємодії протягом 24 год. Завершення реакції контролювали з допомогою І С-М5. Розчинник концентрували, і неочищений продукт розділяли на колонці з силікагелем (СНеСіІг/СНзОнН-10/1) з отриманням 700,0 мг (вихід 71,5 95) сполуки Пс у вигляді в'язкої твердої речовини. І С-М5 М5-Е5І (т/2) 258,2
ІМАНІ".
Приклад 18. Отримання проміжної сполуки Ша: 6-(4-(2,2,2-трифторетил)-4нН-1,2,4-триазол-3- іл)упіридин-2-амін с р с н ша-4 хх - -0- Е ж М,
ЗМ М М аа шо ММ ке о | СНІСМ/АсОН М-ї
Ша-3 і. ша Ез
Сполуку Ша-3 (1,00 г, 3,8 ммоль, 1,0 екв.) і сполуку Ша-4 (2,06 г, 15,3 ммоль, 4,0 екв.) розчиняли в СНзСМ/АсСОНн (2/1, 30 мл), нагрівали до 95 "С, і піддавали взаємодії протягом 24 год. Завершення реакції контролювали з допомогою І С-М5. Розчинник концентрували, і неочищений продукт розділяли на колонці з силікагелем (СНегСІг/СНзОнН-10/1) з отриманням 500,0 мг (вихід 54,0 95) сполуки Ша у вигляді в'язкої твердої речовини. І С-М5 М5-Е5І (т/л) 244.1
ІМНІ.
Приклад 19. Отримання проміжної сполуки Ше: (К)-6-(4-(1,1,1-трифторпропіл-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)піридин-2-амін н Ше-4 с - ЩА Е -
ЗК ЗК М а: они вс м ке о ; СНІСМ/АсОН М-ї
Ша-3
Ше не
Сполуку Ша-3 (1,00 г, 3,8 ммоль, 1,0 екв.) ії Ше-4 (2,27 г, 15,3 ммоль, 4,0 екв.) розчиняли в
СНзСМ/АсСОН (2/1, 30 мл), нагрівали до 95"С, і піддавали взаємодії протягом 24 год.
Завершення реакції контролювали з допомогою 1С-М5. Розчинник концентрували, (і неочищений продукт розділяли на колонці з силікагелем (СНеСІг/СНзОнН-10/1) з отриманням 700,0 мг (вихід 71,5 95) сполуки Ше у вигляді в'язкої твердої речовини. І С-М5 М5-Е5І (т/2) 258,2
ІМАНІ".
Приклад 20. Отримання проміжної сполуки ШИ (К)-6-(4-(1-метоксипропіл-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)піридин-2-амін
МН. і З вн ВІ ША | й: пе ре шо но цк
ЗК тМИтм мб ВО ут о | СЕІСМ/АСОН М-ї
Ша-3 М В! со
Сполуку Ша-3 (260,0 мг, 1,0 ммоль, 1,0 екв.) і сполуку П-4 (445,5 мг, 5,0 ммоль, 5,0 екв.) розчиняли в СНЗСМ/АсСОНнН (4/1, 25 мл), і нагрівали із зворотним холодильником протягом 24 год.
Реакційний розчин концентрували, екстрагували водою, і доводили до рН 10 з допомогою 1 н. розчину Маон, екстрагували З рази ЕЇОАс і сушили над безводним Мд5Ох4. Потім органічну фазу концентрували з отриманням 180,0 мг (вихід 38,0 95) сполуки ПЕ у вигляді жовтої твердої речовини. І С-М М5-Е5І (т/7) 233,1 (МАНІ.
Приклад 21. Отримання проміжної сполуки Шо: 6-(4-(28)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)окса)пропіл-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-амін і ШЕ:
Мн, о НІМ І же «СХ нн, є ще г 8 - ев ав ах де ах на дис » В! о ЇЇ снуюмАсон М-й стсьююн о
Па-3 те 7 ще З (о. по
Сполуку Ша-3З (3,00 г, 11,5 ммоль, 1,0 екв.) і комерційно доступну сполуку ПІд-4 (3,43 г, 45,8 ммоль, 4,0 екв.) розчиняли в СНзСМ/АсСОН (4/1, 37,5 мл), і получений розчин кип'ятили із зворотним холодильником протягом 24 год. з перемішуванням при 92 "С. Завершення реакції контролювали з допомогою ТШХ, і потім отриманий продукт охолоджували до температури навколишнього середовища, концентрували, розбавляли водою, доводили до рН 8 з допомогою 1 н. розчину Маон, і концентрували. Отриману тверду речовину суспендували в СН2СІг/СНнзОон (10/1, 100 мл) при перемішуванні, потім фільтрували, і фільтрат концентрували з отриманням 7,40 г сирого продукту Пд' у вигляді світло-жовтої в'язкої твердої речовини. Ї С-М5 М5-Еб5І (т/з) 220,4 МАНІ". Сполуку Ша" (1,10 г, 5,0 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в СНесСіг (30 мл), і додавали комерційно доступний дигідропіран (840,0 мг, 10,0 ммоль, 2,0 екв.) і п-толуолсульфонову кислоту (Т5ОН) (172,0 мг, 1,0 ммоль, 0,2 екв.). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 год., і завершення реакції контролювали з допомогою
ІЇС-М5. Потім розбавляли СНесСі» (150 мл), і один раз промивали насиченим розчином МанСОз (150 мл). Водну фазу 7 разів екстрагували СНоСіг/СНзОнН (10/1, 100 мл), і органічні фази об'єднували, концентрували, і неочищений продукт розділяли на колонці з силікагелем (СНгСІ/СнНзОоН-12/1, 6/1, 4/1) з отриманням 281,2 мг (вихід 18,5 95) сполуки Пд у вигляді білої твердої речовини. І С-М5 М5-ЕЗ5І (іт/2) 303,9 (М'АНІ".
Приклад 22: Отримання сполуку 1-1: 5-(циклопропілформамідо)-2-фтор-4-метил-М-(6-(4- ізопропіл-ДН-1,2,4-триазол-З-іл)піридин-2-іл)бензамід шо Ї ще н п
М о ва бу вся ШОВ уся ша г М--й 0 ТЕА/ТНЕ о і щ-ї
Па і Ша й 1
Зо
Сполуку Па (237,0 мг, 1,0 ммоль, 1,0 екв.) суспендували в ОСІ» (5 мл), нагрівали до 60 "С, піддавали взаємодії протягом 15 хв. до повного розчинення вихідних речовин, і концентрували з отриманням ацилхлориду у вигляді жовтої твердої речовини, яку безпосередньо використовували в реакції на наступній стадії. Ацилхлорид розчиняли в ультрасухому ТНЕ (10 мл), потім додавали ТЕА (0,5 мл) і сполуку Ша (102,0 мг, 0,5 ммоль, 1,0 екв.), і отриманий розчин перемішували при 65 "С протягом З год. Завершення реакції контролювали з допомогою
ЇС-М5. Після охолоджування до температури навколишнього середовища і концентрування, неочищений продукт розділяли з допомогою препаративної ТШХ (СНоСІг/СНзОН-15/1). з отриманням 15,0 мг (вихід 7,1 95) сполуки І-1 у вигляді світло-жовтої твердої речовини. І С-М5
М5-ЕЗ5І (т/2) 423,0 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б м.ч. 10,7 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н), 8,85 (с,
1Н), 8,18 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 8,02 (т, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,88 (д, 9У-7,4 Гц, 1Н), 7,76 (д, У-6,9 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9-11,0 Гу, 1Н), 5,63-5,66 (м, 1Н), 2,29 (с, ЗН), 1,88-1,91 (м, 1Н), 1,43 (д, У-6,7 Гц, 6Н), 0,80- 0,86 (м, 4Н).
Приклад 23 Отримання сполуки 1-2: 5-(циклопропілформамідо)-2-фтор-4-метил-М-(6-(4- циклопропіл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-іл)бензамід
Н о Зк н ог Же
М що реф. й «ех зосі, шо Бо о Е М-ї ТЕА/ТНЕ о в. М-ї
Па шь «у 1-2 «у
Сполуку Па (237,0 мг, 1,0 ммоль, 1,0 екв.) суспендували в ОСІ» (5 мл), нагрівали до 60 "С, піддавали взаємодії протягом 15 хв. до повного розчинення вихідних речовин, і концентрували з отриманням ацилхлориду у вигляді жовтої твердої речовини, яку безпосередньо використовували в реакції на наступній стадії. Ацилхлорид розчиняли в ультрасухому ТНЕ (10 мл), потім додавали ТЕА (0,5 мл) і сполуку ПШБЬ (100,0 мг, 0,5 ммоль, 1,0 екв.), і отриманий розчин перемішували при 65 "С протягом З год. Завершення реакції контролювали з допомогою
ЇС-М5. Після охолоджування до температури навколишнього середовища і концентрування, неочищений продукт розділяли з допомогою препаративної ТШХ (СНоСІг/СНзОН-15/1). з отриманням 5,5 мг (вихід 2,6 95) сполуки І-2 у вигляді не зовсім білої твердої речовини. І С-М5
М5-ЕЗ5І (т/2) 421,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б м.ч. 10,7 (с, 1Н), 9,90 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,22 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 8,02 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,84 (д, 9У-7,1 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,24 (д,
У-10,68 Гц, 1Н), 4,17-4,18 (м, 1Н), 2,29 (с, ЗН), 1,98 (м, 1Н), 1,34-1,38 (м, 4Н), 1,08-1,13 (м, 4Н).
Приклад 24: Отримання сполуки 1-3: (5)-5-(циклопропілформамідо)-2-фтор-4-метил-М-(6-(4- (1и1,1-трифторпропіл-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл)бензамід н о же Н о хх
М що ре 4 ов осі, шо Ах о н
Е і-ї 0 ТЕАЛНЕ о в пн -Й
Па мс у в- ї г Ез
Сполуку Па (237,0 мг, 1,0 ммоль, 1,0 екв.) суспендували в ОСІ» (5 мл), нагрівали до 60 "С, піддавали взаємодії протягом 15 хв. до повного розчинення вихідних речовин, і концентрували з отриманням ацилхлориду у вигляді жовтої твердої речовини, яку безпосередньо використовували в реакції на наступній стадії. Ацилхлорид розчиняли в ультрасухому ТНЕ (10 мл), потім додавали ТЕА (0,5 мл) і сполуку Ше (130,0 мг, 0,5 ммоль, 1,0 екв.), і отриманий розчин перемішували при 65 "С протягом З год. Завершення реакції контролювали з допомогою І С-М5.
Після охолоджування до температури навколишнього середовища і концентрування, неочищений продукт розділяли з допомогою препаративної ТШХ (СНоСІг/СНзОнН-20/1) з
Зо отриманням 39,4 мг (вихід 16,5 95) сполуки І-3 у вигляді не зовсім білої твердої речовини. І С-М5
М5-ЕЗ5І (т/:) 477,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) 6 м.ч. 10,9 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,13 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 8,04 (т, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,98 (д, 9-74 Гц, 1Н), 7,75 (д, У-6,9 Гц, 1Н), 7,29 (д, У9-10,8 Гу, 1Н), 7,11-7,14 (м, 1Н), 2,29 (с, ЗН), 1,85-1,89 (м, 1Н), 1,80 (д, У-6,9 Гц, ЗН), 0,79- 0,81 (м, 4Н).
Приклад 25 Отримання сполуки 1-4: 5-(циклопропілформамідо)-2-фтор-4-метил-М-(6-(4- (2,2,2-трифторетил)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл)бензамід н о БЕ н о Зк
М ту ре шк що о й
Е М-ї ТЕАЛНЕ о Е М-
Ца па і. 1-4 і
Ез Ез
Сполуку Па (237,0 мг, 1,0 ммоль, 1,0 екв.) суспендували в ОСІ» (5 мл), нагрівали до 60 "С, піддавали взаємодії протягом 15 хв. до повного розчинення вихідних речовин, і концентрували з отриманням ацилхлориду у вигляді жовтої твердої речовини, яку безпосередньо використовували в реакції на наступній стадії. Ацилхлорид розчиняли в ультрасухому ТНЕ (10 мл), потім додавали ТЕА (0,5 мл) і сполуку Ша (121,0 мг, 0,5 ммоль, 1,0 екв.), і отриманий розчин перемішували при 65 "С протягом З год. Завершення реакції контролювали з допомогою
ЇС-М5. Після охолоджування до температури навколишнього середовища і концентрування, неочищений продукт розділяли з допомогою препаративної ТШХ (СНоСІг/СНзОН-15/1). з отриманням 5,0 мг (вихід 2,1 95) сполуки І-4 у вигляді світло-жовтої твердої речовини. І! С-М5
М5-ЕЗ5І (т/2) 463,2 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б м.ч. 11,0 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,17 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 8,06 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,95 (д, 9-74 Гц, 1Н), 7,75 (д, 9У-6,8 Гц, МН), 7,28-7,30 (м, 1Н), 5,94-5,97 (м, 2Н), 2,30 (с, ЗН), 1,88-1,91 (м, 1Н), 0,80-0,82 (м, 4Н).
Приклад 26. Отримання сполуки 1-5: (Н)-5-(циклопропілформамідо)-2-фтор-4-метил-М-(6-(4- (1,1,1-трифторпропіл-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл)бензамід н о Ж н 9 Же
М пранні воно (6) Н й
Е М-й ТЕАЛНЕ (9) Е щ-7
На Ше т 15 Щі з Кз
Сполуку Па (237,0 мг, 1,0 ммоль, 1,0 екв.) ії БОСІ2 (10 мл) нагрівали до 60 "С, піддавали взаємодії протягом 15 хв. до повного розчинення вихідних речовин, і концентрували з отриманням ацилхлориду у вигляді жовтої твердої речовини, яку безпосередньо використовували в реакції на наступній стадії. Ацилхлорид розчиняли в ультрасухому ТНЕ (10 мл), потім додавали ТЕА (1 мл) і сполуку Ше (257,1 мг, 1,0 ммоль, 1,0 екв.), і отриманий розчин перемішували при 65 "С протягом 2 год. Завершення реакції контролювали з допомогою І С-М5.
Після охолоджування до температури навколишнього середовища і концентрування, неочищений продукт розділяли двічі з допомогою препаративної ТШХ (СНегСІг/СнНзОнН-12/1,
СнНгСІг/СнНзОнН/НСООоН-12/1/1) з отриманням 48,9 мг (вихід 10,3 95) сполуки І-5 у вигляді білої твердої речовини. І С-М5 М5-Е5І (т/2) 477,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б м.ч. 10,9 (с, 1Н), 9,74 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,15 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 8,05 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,98 (д, У-7,6 Гц, 1Н), 7,75 (д, У-6,8 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9У-10,9 Гц, 1Н), 7,12-7,16 (м, 1Н), 2,30 (с, ЗН), 1,90-1,93 (м, 1Н), 1,81 (д, 9-71 Гу, ЗН), 0,80-0,82 (м, 4Н).
Приклад 27. Отримання сполуки 1-6: (В8)-5-"(циклопропілформамідо)-2-фтор-М-6-(4-(1- метоксипропіл-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-іл)-4-метилбензамід шк Ї І нн
М а Ов о Е ЩМ-ї ТЕА/ТНЕ 6) Е н М-йї
Ма пе В! 16 ту ізо) Со
Сполуку Па (200,0 мг, 0,84 ммоль, 1,0 екв.) ії БОСІ2 (З мл) нагрівали до 60 "С, піддавали взаємодії до розчинення всіх твердих речовин, і концентрували з отриманням ацилхлориду у вигляді жовтої твердої речовини, яку безпосередньо використовували в реакції на наступній стадії. Ацилхлорид розчиняли в ультрасухому ТНЕ (10 мл), потім додавали ТЕА (1 мл) і сполуку
ШЕ (196,0 мг, 0,84 ммоль, 1,0 екв.), і отриманий розчин перемішували при 65 "С протягом 2 год.
Завершення реакції контролювали з допомогою І С-М5. Після охолоджування до температури
Зо навколишнього середовища і концентрування, неочищений продукт розділяли з допомогою препаративної ТШХ (СНегСіІг/СНзОнН-12/1) з отриманням 20,0 мг (вихід 5,0 95) сполуки І-6 у вигляді білої твердої речовини. І С-М5 М5-Е5І (т/2) 453,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б м.ч. 10,7 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,17 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 8,02 (т, 9-81 Гц, 1Н), 7,89 (д,
У-7,7 Гц, 1ТН), 7,76 (д, 9У-7,0 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9У-11,0 Гц, 1Н), 5,82-5,86 (м, 1Н), 3,63-3,68 (м, 1Н), 3,51-3,55 (м, 1Н), 3,16 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 1,90 (м, 1Н), 1,43 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 0,80-0,85 (м, 4Н).
Приклад 28. Отримання сполуки 1-7: (В8)-5-"(циклопропілформамідо)-2-фтор-М-6-(4-(1- гідроксипропіл-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл)-4-метилбензамід й о й:
М ро. Й 5ось Е Ві тон
Е ТЕАЛНЕ в: сон
На ше іт 6) (9
Бе:
Мом шо н в
Е
"У но
Суміш сполуки Па (203,0 мг, 0,86 ммоль, 1,0 екв.) і ОСІ (10 мл) нагрівали до повного розчинення твердої речовини і концентрували з отриманням ацилхлориду у вигляді жовтої твердої речовини, яку безпосередньо використовували в реакції на наступній стадії.
Ацилхлорид розчиняли в ультрасухому ТНЕ (10 мл), потім додавали ТЕА (1 мл) і сполуку Пд (280,0 мг, 0,93 ммоль, 1,1 екв.), і отриманий розчин перемішували при 65 "С протягом 2,5 год.
Завершення реакції контролювали з допомогою І С-М5. Після охолоджування до температури навколишнього середовища і концентрування, неочищений продукт розділяли з допомогою препаративної ТШХ (СНеСіІг/СНзОН-12/1) з отриманням 320,0 мг (вихід 71,7 95) сполуки оранжевого кольору 1-7". | С-М5 М5-ЕЗ5І (т/2) 523,3 МАНІ".
Сполуку І-7" (156,6 мг, 0,30 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в СНзОнН (5 мл), і додавали Т5ОН (103,2 мг, 0,60 ммоль, 2,0 екв.-). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 год., і завершення реакції контролювали з допомогою
ЇС-М5. Реакційний розчин концентрували, і неочищений продукт розділяли з допомогою препаративної ТШХ (СНоСІг/СНзОнН-12/1) з отриманням 34,0 мг (вихід 25,9 95) сполуки 1І-7 у вигляді світло-жовтої твердої речовини. ЇЇ С-Ме М5-Е5І (пт/) 439,3 (Ман. "Н-ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б м.ч. 9,63 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 7,76 (д, 9У-7,0 Гц, 1Н), 7,26 (д, 9У-6,7 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,14-7,17 (м, 1Н), 6,48 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,11 (с, 2Н), 5,89-5,93 (м, 1Н), 4,58 (д, уУ-5,3 Гц, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 1,87 (т, У-6,2 Гц, 1Н), 1,57 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 0,81-0,85 (м, 4Н).
Приклад 29. Отримання проміжної сполуки ПА: (5)-2-(4-(1,1,1- трифторпропіл-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)тіазол-4-амін че МН ВСІ о ц о Св ще М /
Ве по Я ВЕ ве як шу г х шк. реагент Лавессона г щЯ ОН ДАТІ, ТВА де сов х 3 па пг-2 пг-3
З МАН щ-М ше: МНоМНУТЬО во зу кн сногсінуве о ну ши ша: но чан С с св Тов У СВ
ІНн-4 пг-я пев
З о М-М ни Мн У ч г з ж
Хапірноя, Раз(дба)з м М х-к 2 М НСУКОде х в на Ла ба о иа: з Ки 3
НЕ? ше пшь я
При -70 С ії під захистом М2, розчин п-Виїгі в ТНЕ (2,5 М, 27,5 ммоль, 11 мл, 1,1 екв.) додавали по краплях до комерційно доступної сполуки 1/Г-1 (6,00 г, 24,7 ммоль, 1,0 екв.).
Реакційний розчин перемішували протягом 1 год., підтримуючи температуру при -70 с, перемішували протягом додаткового 1 год. при цій низькій температурі, потім вводили СО? і реакційний розчин перемішували ще протягом години. Потім до реакційного розчину додавали воду і використовували ефір (ЕСО) для екстракції. Водний шар доводили до рН 2 з допомогою 2 н. розбавленої хлористоводневої кислоти, і потім екстрагували ЕТОАс. Органічні шари об'єднували, сушили і концентрували з отриманням 4,50 г (вихід 87,5 95) сполуки 1-2 у вигляді білої твердої речовини. ЇС-М5 М5-Е5І (т/2) 207,0 ІМ-НІ. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-4в) б м.ч. 8,22 (с, 1Н).
Сполуку 117-2 (8,35 г, 40,1 ммоль, 1,2 екв.) розчиняли в СНесСі» (100 мл), і НАТИ (12,7 г, 33,4 ммоль, 1,0 екв.), комерційно доступну сполуку ПІс-4 (5,00 г, 33,4 ммоль, 1,0 екв.) і ТЕА (10,10 г, 100,0 ммоль, 3,0 екв.) додавали при температурі навколишнього середовища. Після перемішування протягом З год., завершення реакції контролювали з допомогою ТШХ.
Реакційний розчин концентрували і неочищений продукт розділяли на колонці з силікагелем (РЕ/ЕЮАсС-15/1) з отриманням 9,60 г (вихід 94,8 95) ПГ-3 у вигляді білої твердої речовини. І С-
М5 М5-Е5БІ (т/2) 302,0 М-НІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІЗз) б м.ч. 7,55 (с, 1Н), 4,88-4,80 (м, 1Н), 1,48 (д, У9-7,2 Гц, ЗН).
Сполуку ІІГ-3 (9,60 г, 31,7 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в толуолі, і додавали реагент
Лавессона (19,20 г, 47,5 ммоль, 1,5 екв.) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали до 120 Сі піддавали взаємодії протягом ночі, і завершення реакції контролювали з допомогою ТШХ.
Реакційний розчин концентрували і неочищений продукт розділяли на колонці з силікагелем (РЕ/ЕЮАсС-15/1-10/1) з отриманням 9,96 г (вихід 98,0 95) сполуки 11/-4 у вигляді жовтого масла.
І 6-мМ5 М5-Е5І (т/л:) 318,0 (М-НІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») б м.ч. 8,88-8,85 (м, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 5,50-5,42 (м, 1Н), 1,55 (д, У-6,6 Гц, ЗН).
Сполуку 11/-4 (9,96 г, 31,2 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в гідразин гідраті (51,5 г, 1,03 моль, 33,0 екв.). Суміш нагрівали до 125 "С і піддавали взаємодії протягом 1,5 год., і завершення реакції контролювали з допомогою ТШХ. Реакційний розчин концентрували і неочищений продукт розділяли на колонці з силікагелем (РЕ/ЕЮАсС-10/1-3/1) з отриманням 4,95 г (вихід 50,0 95) сполуки 1-5 у вигляді жовтого масла. ГС-М5 М5-Е5І (т/2) 316,1 ІМ-НІ.
Сполуку ІГ-5 (4,95 г, 1566 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в С2Н5»ОнН (50 мл), додавали
Ко) СН(ОС»НО5):з (11,6 г, 78,0 ммоль, 5,0 екв.) і каталітичну кількість концентрованої Н25О» (0,05 мл) при кімнатній температурі. Суміш підтримували при кімнатній температурі і повергали взаємодії протягом 2 год., і завершення реакції контролювали з допомогою ТШХ. Реакційний розчин концентрували і неочищений продукт розділяли на колонці з силікагелем (РЕ/ЕТАсС-15/1-3/1) з отриманням 5,00 г (вихід 98,0 95) сполуки П-6 у вигляді жовтого масла. Ї С-М5 М5-Еб5І (т/г) 328,1 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІ») б м.ч. 8,45 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 6,54-6,45 (м, 1Н), 1,82 (д, 9-72 Гц, ЗН).
Сполуку 1-6 (5,00 г, 15,3 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в 1,4-діоксані і воді (4/1, 75 мл), і бензофенонімін (5,54 г, 30,6 ммоль, 2,0 екв.), К»СОз (4,22 г, 30,6 ммоль, 2,0 екв.), Раг(ава)з (1,40 г, 1,54 ммоль, 0,1 екв.) і Хапірпоз (3,24 г, 7,64 ммоль, 0,5 екв.) додавали під захистом Ме. Суміш нагрівали до 100 "С і піддавали взаємодії протягом ночі, і завершення реакції контролювали з допомогою ТШХ. Реакційний розчин розбавляли водою (30 мл) і екстрагували З рази ЕІОАСс.
Органічні фази об'єднували і неочищений продукт розділяли на колонці з силікагелем (РЕ/ЕЮАсС-10/1-1/3) з отриманням 3,00 г (вихід 46,0 95) сполуки ІП/-7 у вигляді жовтого масла.
ІЇ6-мМ5 М5-ЕЗ5І (ті/з) 428,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОС») 6 м. ч. 8,34 (с, 1Н), 7,80-7,78 (м, 2Н), 7,53 (д, 920,6 Гу, 1Н), 7,47-7,44 (м, 2Н), 7,38-7,28 (м, ЗН), 7,21-7,18 (м, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 6,05-5,97 (м, 1Н), 1,60 (д, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Сполуку 1-7 (3,00 г, 3,8 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в 2 н. розбавленій хлористоводневій кислоті і ЕМОАс (50 мл), і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
Завершення реакції контролювали з допомогою ТШХ. Реакційний розчин концентрували і неочищений продукт розділяли з допомогою препаративної ВЕРХ з отриманням 0,45 г (вихід 35,0 96) сполуки Пп у вигляді жовтої твердої речовини. І С-М5 М5-Е5І (т/2) 264,1 ІМЕНІ". "Н-
ЯМР (300 МГц, СОСІз) б м.ч. 9,27 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,48-6,41 (м, 1Н), 1,83 (д, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 30. Отримання сполуки 1-8: (5)-5-(циклопропілформамідо)-2-фтор-4-метил-М-2-(4- (1и1,1-трифторпропіл-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіазол-4-іл)убензамід -М н ? М о т у; шо хо Що Н Ме з: НАШ и ко ВОсЬ шо с -- У о а: шен Ел ТВАЛНЕ о а й ях
Ца тв КЕ кв
Суміш сполуки Па (100,0 мг, 0,42 ммоль, 1,0 екв.) ії 5ОСІ» (б мл) нагрівали до повного розчинення твердої речовини, і концентрували з отриманням ацилхлориду у вигляді жовтої твердої речовини, яку безпосередньо використовували в реакції на наступній стадії.
Ацилхлорид розчиняли в ультрасухому ТНЕ (10 мл), потім додавали ТЕА (1 мл) і ША гідрохлорид власного виготовлення (50,0 мг, 0,17 ммоль, 0,4 екв.), і отриманий розчин перемішували при 65 "С протягом 2 год. Завершення реакції контролювали з допомогою І С-М5.
Після охолоджування до температури навколишнього середовища і концентрування, неочищений продукт розділяли З рази з допомогою препаративної ТШХ (СНегСІг/СнНзОнН-12/1,
СНгСІг/СНнНзОН/НСОоОН-12/1/1, ЕІЮАСсС/РЕ-2/1)) з отриманням 18,5 мг (вихід 9,2 95) сполуки 1-8 у вигляді білої твердої речовини. І С-М5 М5-Е5І (т/з) 482,2 |МаАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б м.ч. 11,4 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,73 (д, 9-7,0 Гц, 1Н), 7,26 (д, 9У-11,0 Гц, 1Н), 6,62 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 2,27 (с, ЗН), 1,88-1,91 (м, 1Н), 1,83 (д, У-7,2 Гц, ЗН), 0,80 (д, 9-61 Гц,
АН).
Приклад 31. Отримання сполуки 1-9: (5)-4-хлор-5-(циклопропілформамідо)-2-фтор-М-(6-(4- (1и1,1-трифторпропіл-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл)бензамід ; о Б о схе шо он як т Осі М Ї » ї т. нЖ М - "М У ж М М саке сі Е п. М-Й 00 ТЕАЛНЕ Ос Е іт ЯЯ-Я ль ше у 1-9 ї
Кз Кз
Суміш сполуки Пр (130,0 мг, 0,5 ммоль, 2,0 екв.) і 5ОСІ» (б мл) нагрівали до повного розчинення твердої речовини, і концентрували з отриманням ацилхлориду у вигляді жовтої твердої речовини, яку безпосередньо використовували в реакції на наступній стадії.
Ацилхлорид розчиняли в ультрасухому ТНЕ (10 мл), потім додавали ТЕА (1 мл) і сполуку Шс (65,0 мг, 0,3 ммоль, 1,0 екв.), і отриманий розчин перемішували при 65 "С протягом З год.
Завершення реакції контролювали з допомогою ІС-М5. Після концентрації, неочищений продукт розділяли з допомогою препаративної ТШХ (СНегСіІг/СНзОнН-20/1) з отриманням 6,0 мг (вихід 4,8 95) сполуки І-9 у вигляді світло-жовтої твердої речовини. І С-М5 М5-Е5І (т/л) 4971
ІМАНІ".
Приклад 32. Отримання сполуки 1-10: (5)-4-(циклопропілформамідо)-М-(6-(4-(1,1,1- трифторпропіл-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-2-іл)упіридин-2-формамід н о се Й о Зах шо те ОН І Я м НАТО Н при 4 по я--У 0 БІРЕА/ЮМЕ Ге) М пі Я--у пе тс і іо ї
Ез Ез
Сполуку Пс (154,5 мг, 0,8 ммоль, 1,5 екв.) розчиняли в ультрасухому ОМЕ (5 мл), потім додавали НАТИ (406,2 мг, 1,3 ммоль, 2,5 екв.), ОІРЕА (258,0 мг, 2,0 ммоль, 4,0 екв.) і сполуку Шс
Зо (128,5 мг, 0,5 ммоль, 1,0 екв.) і отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 год. Реакцію гасили доданням води (50 мл), і екстрагували З рази ЕЇОАсС (50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали З рази насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над безводним Маг5О», і концентрували. Неочищений продукт розділяли двічі з допомогою ТШХ (СНеСІг/ЄНзОонН-12/1, СНеСІг/СНзЗОнН/НСООН-г24/1/1)) з отриманням 10,9 мг (вихід 4,9 95) сполуки І-10 у вигляді білої твердої речовини. І! С-Ме М5-Е5І (т/2) 446,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-адв) 5 м.ч. 11,0 (с, 1Н), 10,93 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,61 (д, У-5,5 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,23 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 8,08 (т, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,97 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,92 (д, 9-5,4 Гц, 1Н), 7,01-7,08 (м, 1Н), 1,83 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,24 (с, 1Н), 0,81-0,93 (м, 4Н).
Приклад 33. Отримання сполуки 1-11: (5)-4-(циклопропілформамідо)-5-фтор-М-(6-(4-(1,1,1- трифторпропіл-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-2-іл)упіридин-2-формамід шо Ї н о
Се шо ЯМ сок що ІА ф о 2 пи и-й 0 вЮдоту о ре ше пп Я - Я пе те ій ри ї з Кз
Сполуку Па (33,6 мг, 0,3 ммоль, 1,5 екв.) і Шс (52,0 мг, 0,2 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в
ЕОАсС/Ру (2/1, 12 мл), і реакційний розчин охолоджували до температури нижче 5 "С на бані з крижаною водою, і розчин ТзР (250,0 мг, 0,4 ммоль, 2,0 екв.) в 50 95 ЕІЮАс додавали по краплях.
Потім, після перемішування протягом З год. при кімнатній температурі, завершення реакції контролювали з допомогою ТШХ. Реакційний розчин розбавляли водою (50 мл) і двічі екстрагували ЕТОАс. Органічні фази об'єднували, і промивали один раз насиченим бікарбонатом натрію, потім один раз насиченим сольовим розчином, і органічну фазу сушили і концентрували. Неочищений продукт розділяли з допомогою препаративної ТШХ (СНгСІ/СНзОН-15 /1) з отриманням 7,0 мг (вихід 7,5 95) сполуки І-11 у вигляді білої твердої речовини. І С-М5 М5-Е51І (т/2) 464,2 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б м.ч. 10,9 (с, 1Н), 10,73 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 9,09 (д, 9У-6,5 Гц, 1Н), 8,73 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,22 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 8,08 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,97 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,00-7,07 (м, 1Н), 2,18-2,23 (м, 1Н), 1,83 (д, 9-71 Гц, ЗН), 0,91-0,93 (м, 4Н).
Приклад 34. Отримання проміжної сполуки ІМа-2: метил 3-(5-(циклопропілформамідо)-2- фтор-4-метилбензамід)бензоат о ше н о ше осн; НАТО ше Осн о нм попа М
Е Од ПІРЕА/ЛОМЕ о н о "па ТГуа-1 К Туя
Сполуку Па (948,0 мг, 4,0 ммоль, 1,0 екв.) і комерційно доступну сполуку ІМа-1 (604,0 мг, 4,0 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ОМЕ (20 мл), потім додавали ОІРЕА (2,6 М, 16,0 ммоль, 4,0 екв.), і потім НАТИ (2,28 г, 6,0 ммоль, 1,5 екв.) додавали все відразу. Реакційний розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, і завершення реакції контролювали з допомогою І С-
М5. ЕОАс (60 мл) додавали до реакційного розчину, промивали З рази водою, потім один раз насиченим сольовим розчином, органічну фазу сушили і концентрували, і неочищений продукт розділяли з допомогою колонкової хроматографії (ЕЮАсС/РЕ-1/1) з отриманням 450,0 мг (вихід 30,4 95) сполуки ІМа-2 у вигляді білої твердої речовини. І С-Ме М5-ЕЗ5І (т/2) 371,3 (МАНІ, 741,3 гмМане.
Приклад 35. Отримання проміжної сполуки ІМа-3: 3-(5-(циклопропілформамідо)-2-фтор-4- метилбензамід)бензогідразид (9) 9) що ХА ден кннунОю ої ХХ
М нення М МН о н о слон о н о ов Е туда КЕ ма
Сполуку ІМа-2 (450,0 мг, 1,2 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в СегН5ОнН (15 мл), і додавали гідразин гідрат (4,12 г, 82,2 ммоль, 68,0 екв.). Після нагрівання до 85 "С і проходження реакції протягом З годин випала біла тверда речовина. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури і відфільтровувати всмоктуванням. Осад на фільтрі промивали ЕІОАсС, і сушили з
Зо отриманням 320,0 мг (вихід 71,1 95) сполуки ІМа-3 у вигляді білої твердої речовини. І! С-М5 М5-
ЕЗІ (т/2) 371,2 МАНІ.
Приклад 36. Отримання проміжної сполуки ІМа-4: (Е)-5-"(циклопропілформамідо)-М-(3-(2- ((диметиламіно)метилен)гідразин-1-карбоніл)феніл)-2-фтор-4-метилбензамід н о н РМЕ-ОМА н о н ше ючи нут ше м на о | н ЕФ) о Н о
Е їуаз КЕ зма
Сполуку ІМа-3 (320,0 мг, 0,86 ммоль, 1,0 екв.) суспендували в ОМЕ-ОМА (10 мл), нагрівали до 100 "С, піддавали взаємодії протягом З год., і завершення реакції контролювали з допомогою
ТШХ. Осаджувалась біла тверда речовина, її відфільтровували з відсмоктування, і осад на фільтрі промивали ЕОАсС і сушили з отриманням 350,0 мг (вихід 95,5 95) сполуки ІМа-4 у вигляді білої твердої речовини. І С-М5 М5-ЕЗ5І (п/з) 426,2 МАНІ".
Приклад 37. Отримання сполуки 1-12: (5)-5-(циклопропілформамідо)-2-фтор-4-метил-М-(3-(4- (1и1,1-трифторпропіл-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілуфеніл)бензамід те, я МН НС о од : У зл й н й я ? | я Ії Шо Є Мини АХА ай - Ха ючи М. й ЕК і В й; У
Ї | н т М о щі шуй я Е тен ТКА толудл ї-12 й
Сполуку ІМа-4 (106,0 мг, 0,3 ммоль, 1,0 екв.) і Шо-4 (150,0 мг, 1,0 ммоль, 3,3 екв.) суспендували толуолі (15 мл), і додавали 2 краплі трифтороцтової кислоти (ТЕА). Після нагрівання до 110 "С і проходження реакції протягом 12 год., завершення реакції контролювали з допомогою І С-М5. Реакційний розчин концентрували, розчиняли в ЕТОАс (60 мл), і двічі промивали 0,1 н. хлористоводневою кислотою, потім один раз насиченим сольовим розчином.
Органічну фазу сушили і концентрували, і неочищений продукт розділяли з допомогою препаративної ТШХ (СНеСіІг/СНзОнН-15/1) з отриманням 9,0 мг (вихід 7,5 95) сполуки І-12 у вигляді білої твердої речовини. І С-М5 М5-ЕЗ5І (іп/72) 476,2 |МА-НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б м.ч. 10,5 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,90 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,72 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 7,56 (т, У9-7,7 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9-71 Гц, 1Н), 7,26 (д, 9У-10,5 Гц, 1Н), 5,18-5,21 (м, 1Н), 2,28 (с,
ЗН), 1,89 (с, 1Н), 1,78 (д, У-6,3 Гц, ЗН), 0,79-0,80 (м, 4Н).
Приклад 38. Отримання проміжної сполуки Ма-1: 2-фтор-М-(6-(4-ізопропіл-4Н-1,2,4-триазол-
З-іл)упіридин-2-іл)-4-метил-5-нітробензамід у рих нм М саке , о У о | й:
Ма
ОМ оно ОСІ, ом х М
М-ї
Е ТЕАЛНЕ Е що
На-1 Уа-1
Комерційно доступну сполуку Па-1 (1,00 г, 5,0 ммоль, 1,0 екв.) і БОСІг (15 мл) вміщували в круглодонну колбу, нагрівали до 85 "С і кип'ятили із зворотним холодильником протягом 2 год., і концентрували з отриманням неочищеного продукту ацилхлорид у вигляді жовтого масла, яке безпосередньо використовували в реакції на наступній стадії. (Вихід розраховували як 100 об).
Цей неочищений продукт (1,72 г, 5,0 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ультрасухому ТНЕ (20 мл), потім додавали ТЕА (2,03 г, 20,1 ммоль, 4,0 екв.) і сполуку Ша (1,02 г, 5,0 ммоль, 1,0 екв.), і отриману суміш перемішували при 65 "С протягом З год. Завершення реакції контролювали з допомогою І С-М5. Після охолоджування до температури навколишнього середовища, тверду речовину збирали фільтрацією, один раз промивали ЕІЮАсС (15 мл) при перемішуванні, і сушили з отриманням 1,18 г (вихід 62,0 95) сполуки Ма-1 у вигляді не зовсім білої твердої речовини. І С-
М5 М5-Е5І (т/2) 385,2 МАНІ.
Приклад 39. Отримання проміжної сполуки Ма: 5-аміно-2-фтор-М-(6-(4-ізопропіл-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)піридин-2-іл)-4А-метилбензамід
ГЕО ЩО те що
М - тал М - о» Мом ке Ее/мНасі 2 Мом 2.
Е щ-ї7 сто Е М-ї
МУа-1 х Уа Що
Сполуку Ма-1 (1,18 г, 3,1 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в СНЗОН (20 мл) і воді (4 мл), і додавали
МНАСІ (819,0 мг, 15,3 ммоль, 5,0 екв.) і порошок Ре (685,0 мг, 12,2 ммоль, 4,0 екв.). Отриману суміш перемішували при 75 "С протягом З год., і завершення реакції контролювали з допомогою
ІЇС-М5. Після охолоджування до температури навколишнього середовища і фільтрації, фільтрат концентрували, і отриману тверду речовину один раз промивали СНоСі» (15 мл) при перемішуванні і сушили з отриманням 1,03 г (вихід 95,3 9о) сполуки Ма у вигляді сірої твердої речовини. І С-М М5-Е5І (т/7) 355,3 |МАНІ".
Приклад 40. Отримання проміжної сполуки МБ-1: (5)-2-фтор-4-метил-5-нітро-М-(6-(4-(1,1,1- трифторпропіл-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-іл)бензамід тех -й
М СМ ак й о они о Ї сх с що оно вось св ие щ-ї
Е ТЕА/ЛНЕ Е -
Па-1 ува СЕЗ
Комерційно доступну сполуку Па-1 (1,99 г, 10,0 ммоль, 1,0 екв.) додавали до 5ОСІ» (20 мл).
Отриманий розчин кип'ятили із зворотним холодильником при 85 "С протягом 2 год. і концентрували, і після додання ультрасухого ТНЕ (20 мл), знов концентрували з отриманням проміжного ацилхлориду. Ацилхлорид розчиняли в ультрасухому ТНЕ (20 мл), потім додавали
ТЕА (2,5 мл) і сполуку Ше (1,12 г, 4,4 ммоль, 0,4 екв.), і отриманий розчин перемішували при 6б5"С протягом 2 год. Завершення реакції контролювали з допомогою ІС-М5. Після охолоджування до температури навколишнього середовища і концентрування, неочищений продукт розділяли на колонці з силікагелем (СНгСіІг/СНзОН-12/1) з отриманням 662,0 мг (вихід 34,4 95) сполуки МБ-1 у вигляді жовтої в'язкої твердої речовини. Ї/С-М5 М5-Е5І (т/7) 439,2
ІМАНІ".
Приклад 41. Отримання проміжної сполуки МБ: (5)-5-аміно-2-фтор-4-метил-М-(6-(4-(1,1,1- трифторпропіл-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-іл)бензамід 9) | й о і й:
Як з
Е то С Фі: 05) Е нт
УВА СЕЗ У» СЕЗ
Сполуку МБ-1 (662,0 мг, 1,5 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в СНзЗОН (15 мл), і додавали воду (З мл), МНАСІ (404,0 мг, 7,6 ммоль, 5,0 екв.) і порошок Ре (338,2 мг, 6,0 ммоль, 4,0 екв.). Отриману суміш перемішували при 75 "С протягом 2 год., і завершення реакції контролювали з допомогою
ІЇС-М5. Після фільтрації, осад на фільтрі промивали 5 разів СНЗОН, і фільтрат концентрували, і неочищений продукт розділяли на колонці з силікагелем (СНегСІг/СНзОнН-12/1) з отриманням 342,0 мг (вихід 55,5 95) сполуки УбБ у вигляді жовтої твердої речовини. І С0-М5 М5-Е5І (т/л) 409,3
ІМАНІ".
Приклад 42. Отримання сполуки 1І-13: 2-фтор-5-(2-(4-фторфеніл)циклопропіл-1-формамідо)-
М-(6-(4-ізопропіл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-іл)-4-метилбензамід 9) | "хх н о | У
ОН су я ие м-- ж М ие мкс
Е о Е н М-й вюдо/Ру, о в їй М-й їь-4 Уа що 113 що
Комерційно доступну сполуку 116-4 (72,0 мг, 0,4 ммоль, 2,0 екв.) і сполуку Ма (72,0 мг, 0,2 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ЕОАс (8 мл) і Ру (4 мл), і після охолоджування до 0 "С на бані з льодом і сіллю, розчин ТзР в 50 95 ЕАс (0,3 мл) додавали по краплях. Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 год., і завершення реакції контролювали з допомогою І С-М5. Реакційний розчин розбавляли Е(ОАсС (40 мл) і один
Зо раз промивали 1 н. розбавленою хлористоводневою кислотою. Водну фазу двічі екстрагували
ЕОАс, і органічні фази об'єднували, сушили над безводним Ма»5О»:, і концентрували.
Неочищений продукт розділяли з допомогою препаративної ТШХ (СНеСіг/СНзОН-б6/1). з отриманням 16,0 мг (вихід 15,5 95) сполуки І-13 у вигляді білої твердої речовини. І С-М5 М5-Е5І (т/2) 517,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б м.ч.10,7 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,18 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 8,04 (т, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,85-7,90 (м, 2Н), 7,23-7,28 (м, ЗН), 7,13 (т, 9У-8,7 Гц, 2Н), 5,61-5,66 (м, 1Н), 2,39-2,43 (м, 1Н), 2,29 (с, ЗН), 2,19-2,21 (м, 1Н), 1,46-1,50 (м, 1Н), 1,44 (д, 9У-6,6
Гц, 6Н), 1,33-1,37 (м, 1Н).
Приклад 43. Отримання сполуки І-14: 5-"(циклобутилформамідо)-2-фтор-М-(6-(4-ізопропіл-4Н- 1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-іл)-4-метилбензамід
Го! Ше: н о | й о М ше я ТР -о «А ж, 3 й М-й БОдстРу о н м
Е що Е о
Пе-4 Хв 114
Комерційно доступну сполуку Пс-4 (30,0 мг, 0,3 ммоль, 1,5 екв.) і сполуку Ма (72,0 мг, 02 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ЕІОАс (12 мл) і Ру (6 мл), і після охолоджування до 0 "С на бані з льодом і сіллю, розчин ТзР в 50 95 ЕАс (0,3 мл) додавали по краплях. Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 год., і завершення реакції контролювали з допомогою І С-М5. Реакційний розчин розбавляли СНесі?г (50 мл) і один раз промивали 1 н. розбавленою хлористоводневою кислотою. Водну фазу 7 разів екстрагували
СНегСіІг/СНЗОН (10/1), і органічні фази об'єднували, сушили над безводним Маг5бО», і концентрували. Неочищений продукт розділяли з допомогою препаративної ТШХ (СНгСІІ/СНзОон-12/1) з отриманням 36,0 мг (вихід 34,9 95) сполуки І-14 у вигляді не зовсім білої твердої речовини. І С-М5 М5-Е5І (пт/з2) 437,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б м.ч. 10,7 (с, 1Н), 9,25 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,18 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 8,02 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 7,88 (д, 9-76 Гц, 1Н), 7,70 (д, У-6,9 Гц, 1Н), 7,26 (д, 9У-11,0 Гу, 1Н), 5,63-5,66 (м, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,19-2,21 (м, 2Н), 2,13-2,15 (м, 2Н), 1,94-1,96 (м, 2Н), 1,81-1,84 (м, 1Н), 1,44 (д, 9У-6,7 Гц, 6Н).
Приклад 44: Отримання сполуки І-15: 2-фтор-М-(6-(4-ізопропіл-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)упіридин-2-іл)-4-метил-5-(1-(трифторметил)циклопропіл-1-формамідо)бензамід св нм її Я СЕН 1 р слон 7 ММ ак Із к ши ше 6 н М-й ЕОАсту о н М-7 па4 Уа І-15
Комерційно доступну сполуку Па-4 (47,0 мг, 0,3 ммоль, 1,5 екв.) і сполуку Ма (72,0 мг, 0,2 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ЕІОАс (12 мл) і Ру (6 мл), і після охолоджування до 0 "С на бані з льодом і сіллю, розчин ТзР в 50 95 ЕАс (0,3 мл) додавали по краплях. Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 год., і завершення реакції контролювали з допомогою І С-М5. Реакційний розчин розбавляли СНесі?г (50 мл) і один раз промивали 1 н. розбавленою хлористоводневой кислотою. Водну фазу 7 разів екстрагували
СНеСіІг/СНЗОН (10/1), і органічні фази об'єднували, сушили над безводним Маг5бО», і концентрували. Неочищений продукт розділяли з допомогою препаративної ТШХ (СНгСІІ/СНзОон-12/1)) з отриманням 14,0 мг (вихід 13,6 95) сполуки І-15 у вигляді не зовсім білої твердої речовини. І С-М5 М5-ЕЗ5І (пі/2) 491,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б м.ч. 10,7 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,18 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 8,02 (т, У-7,4 Гц, 1Н), 7,89 (д, 9-74 Гц, 1Н), 7,52 (д, У-6,4 Гц, 1Н), 7,31 (д, У-10,9 Гц, 1Н), 5,66-5,63 (м, 1Н), 2,22 (с, ЗН), 1,52-1,50 (м, 2Н),
Зо 1,44 (д, 2-64 Гц, 6Н), 1,35-1,33 (м, 2Н).
Приклад 45. Отримання сполуки 1-16: 2-фтор-М-(6-(4-ізопропіл-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)упіридин-2-іл)-4-метил-5-(1-(фтор)циклопропіл-1-формамідо)бензамід
Е ; | р Е Н г сов пік лом 2 ТР шо М М ке 3 Н М-ї ОМЕЖУ о н Щ-й
Пе-4 Уа 1416
Комерційно доступну сполуку Пе-4 (44 мг, 0,4 ммоль, 1,5 екв.) і сполуку Ма (88,1 мг, 0,2 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в безводному ОМЕ/Ру (2/1, 6 мл), і розчин ТзР в 50 95 ЕЮАс (0,3 мл) додавали по краплях в умовах бані з крижаною водою. Завершення реакції контролювали з допомогою ТШХ. Реакційний розчин розбавляли СНеСіг/СНзОН (10/1, 20 мл) і екстрагували водою. Органічні фази об'єднували, промивали водою, насиченим бікарбонатом натрію і насиченим сольовим розчином, і сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник концентрували, і неочищений продукт розділяли з допомогою колонкової хроматографії (СНаСІг/СНзОН-20/1) з отриманням 15,0 мг сполуки І-16 у вигляді жовтої в'язкої твердої речовини. ЇС-М5 М5-ЕЗ5І (т/2) 441,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б м.ч. 10,8 (с, 1Н), 10,01 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,19 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 8,02 (т, У-8,1 Гу, 1Н), 7,88 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н), 7,60 (д, У-6,8 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9У-11,1 Гц, 1Н), 5,64-5,67 (м, 1Н), 2,27 (с, ЗН), 1,44 (д, 9У-6,7 Гц, 6Н), 1,39-1,41 (м, 2Н), 1,27-1,33 (м, 2Н).
Приклад 46. Отримання сполуки 1-17: 2-фтор-5-(18, 28)-2-фторциклопропіл-1-формамідо)-
М-(6-(4-ізопропіл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-іл)-4-метилбензамід в! і о н Го! | Б
У в 5 ЕЮАс/Ру 9) в хи па Уа 117
Комерційно доступну сполуку І-4 (31,2 мг, 0,3 ммоль, 1,5 екв.) і сполуку Ма (71,0 мг, 0,2 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ЕОАс (8 мл) і Ру (4 мл), і після охолоджування до нижче 5 "С на бані з крижаною водою, розчин ТзР в 50 95 ЕІЮАс (0,3 мл) додавали по краплях. Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 3 год., і завершення реакції контролювали з допомогою І С-М5. Реакційний розчин розбавляли водою (50 мл). Потім водну фазу двічі екстрагували ЕІОАсС, і органічні фази об'єднували, промивали насиченим бікарбонатом натрію і насиченим сольовим розчином, сушили над безводним
Ма?5О», і концентрували. Неочищений продукт розділяли з допомогою препаративної ТШХ (СНгСІ/СНзОон-15/1) з отриманням 19,0 мг (вихід 21,5 95) сполуки І-17 у вигляді не зовсім білої твердої речовини. І С-М5 М5-Е5І (пт/з) 441,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б м.ч. 10,7 (с, 1Н), 9,93 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,18 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 8,02 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,88 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,77 (д, У-6,9 Гц, 1Н), 7,28 (д, 9У-11,0 Гу, 1Н), 5,63-5,66 (м, 1Н), 4,79-4,96 (м, 1Н), 2,30 (с, ЗН), 1,48-1,54 (м, 1Н), 1,45 (д, 9-6,68 Гц, 6Н), 1,20-1,25 (м, 2Н).
Приклад 47. Отримання сполуки І-18: 2-фтор-5-(1В, 25)-2-фторциклопропіл-1-формамідо)-
М-(6-(4-ізопропіл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-іл)-4-метилбензамід о ох н о | х
І; т - 0 Е ме ЕЮАс/Ру 9) Е о
Пв-4 ув 1-18
Комерційно доступну сполуку 1/д-4 (31,2 мг, 0,3 ммоль, 1,5 екв.) і сполуку Ма (71,0 мг, 02 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в ЕІОАс (8 мл) і Ру (4 мл), і після охолоджування до нижче 5 "С на бані з крижаною водою, розчин ТзР в 50 95 ЕІЮАс (0,3 мл) додавали по краплях. Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З год., і завершення реакції контролювали з допомогою І С-М5. Реакційний розчин розбавляли водою (50 мл). Потім водну фазу двічі екстрагували ЕІОАс, і органічні фази об'єднували, промивали насиченим бікарбонатом натрію і насиченим сольовим розчином, сушили над безводним
Ма?5О», і концентрували. Неочищений продукт розділяли з допомогою препаративної ТШХ (СНгСІ/СНзОн-15/1) з отриманням 18,0 мг (вихід 20,4 95) сполуки І-18 у вигляді не зовсім білої твердої речовини. І С-М5 М5-Е5І (т/2) 441,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б м.ч. 10,7 (с,
Зо 1Н), 9,94 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,18 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 8,02 (т, 9У-7,9 Гу, 1Н), 7,88 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,72 (д, У-6,8 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9-11,0 Гу, 1Н), 5,61-5,68 (м, 1Н), 4,85-5,02 (м, 1Н), 2,28 (с, ЗН), 1,57-1,65 (м, 1Н), 1,43 (д, 9-6,6 Гц, 6Н), 1,07-1,23 (м, 2Н).
Приклад 48. Отримання сполуки 1-19: (5)-5-(циклопентилформамідо)-2-фтор-4-метил-М-(6- (4-(1,1,1-трифторпропіл-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-іл)бензамід (о) Ме: о с
ЕМ 2 М 0 ТтЕА/СНЬСІ М | 8 М шва нава; у Е о о Е іп М-ї
Б пь-4 Мь г 1-19 їв,
Сполуку УБ (170,0 мг, 0,4 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в СНеосСіг (10 мл), додавали ТЕА (1 мл), і після охолоджування до 0 "С на бані з льодом і сіллю, додавали комерційно доступну сполуку
Пй-4 (83,2 мг, 0,6 ммоль, 1,5 екв.-). Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 год., і завершення реакції контролювали з допомогою
ЇС-М5. Реакційний розчин концентрували, і неочищений продукт розділяли двічі 3 допомогою препаративної ТШХ (СНеСіІг/СНзОнН-12/1, ЕЮАс/СНзОнН-б6/1) з отриманням 50,2 мг (вихід 23,7 95) сполуки 1-19 у вигляді білої твердої речовини. І! С-М5 М5-Е5І (пі/2) 505,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-адв) б м.ч. 10,9 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,14 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 8,05 (т,
У-7,9 Гц, 1Н), 7,99 (д, У-7,5 Гц, 1Н), 7,68 (д, 9У-6,9 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9У-10,9 Гц, 1Н), 7,12-7,15 (м, 1Н), 2,84-2,88 (м, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 1,87-1,89 (м, 2Н), 1,81 (д, 9-7,1 Гу, ЗН), 1,67-1,75 (м, 4Н), 1,55-1,66 (м, 2Н).
Приклад 49. Отримання сполуки 1-20: (5)-5-(циклогептилформамідо)-2-фтор-4-метил-М-(6-(4- (1и1,1-трифторпропіл-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл)бензамід
Ге) і й: . н М-ї
Е що н го) ! з о ТЕА/СНоСІ; о Е не ці 4 1-20 й
Комерційно доступну сполуку 1-4 (160,1 мг, 1,0 ммоль, 1,0 екв.) додавали до 5ОСІ» (5 мл).
Отриману суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 1 год. при перемішуванні при 85" їі концентрували, і після додавання ультрасухого ТНЕ (10 мл), знов концентрували з отриманням проміжного ацилхлориду у вигляді жовтого масла. Сполуку Мр (80,0 мг, 0,2 ммоль, 0,2 екв.) розчиняли в СНеосСіг (10 мл), додавали ТЕА (0,5 мл), і після охолоджування до 0 "С на бані з льодом і сіллю, додавали проміжний ацилхлорид. Отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 год. Потім реакційний розчин концентрували, і неочищений продукт розділяли двічі з допомогою препаративної ТШХ (СН: /СнНзОН-10/11, СНгС/СнНзЗОН/НСООН-24/1/1)), з отриманням 3,8 мг (вихід 3,6 95) сполуки
І-20 у вигляді світло-жовтої твердої речовини. ЇС-М5 М5-Е5І (пт/) 533,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГу, ОМ50-ав) б м.ч. 10,9 (с, 1Н), 9,34 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,14 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 8,05 (т, 9У-7,9
Гц, 1), 7,98 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,64 (д, У-6,9 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9У-10,9 Гц, 1Н), 7,12-7,15 (м, 1Н), 2,54-2,60 (м, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 1,86-1,91 (м, 2Н), 1,81 (д, 9-71 Гц, ЗН), 1,46-1,75 (м, 12Н).
Біологічне дослідження Іп міїго
Цей метод виявлення використовується для оцінки інгібувальної активності зв'язування на рівні білка сполуки за даним винаходом іп міїго.
Метою цього виявлення є всебічна оцінка інгібувальної активності різних сполук відносно кінази АБК1.
Приклад А Метод скринінгу ферментативного інгібування АЗК іп міто
У цьому виявленні для оцінки рівня інгібування сполуки ферментативної активності рекомбінантного людського АБКІ в системі реакції іп мійго використовували гомогенну флуоресценцію з часовим розділенням (НТК).
Основний принцип експеримента
Основний принцип визначення ферментативної активності іп міго: специфічний субстрат, мічений біотином на кінці, фосфорилюється під дією кінази, і продукт реакції змішують з ЕЄОЗ-
Криптат-міченим антитілом, яке розпізнає сайт фосфорилування і ХІ 665-мічений стрептавідин.
Зо Коли дві флуоресціювальні молекули зв'язані з субстратом в один і той же час, Еи буде продукувати флуоресценцію 620 нМ при стимуляції зовнішнім збуджувальним світлом (320 нм), а між тим ХІ 665 буде збуджуватися за рахунок передачі енергії, викликаючи флуоресценцію 665 нм. Фосфорилування субстрату оцінюють шляхом порівняння змін флуоресценції на двох довжинах хвиль (620 нм і 665 нм). Інгібування активності кінази різними тестованими сполуками при додаванні відбивається в змінах ступеню фосфорилування субстрату, що показує різні співвідношення сигналів флуоресценції (665/620), і таким чином можна розрахувати інгібувальну активність сполук відносно кіназ. Основний принцип виявлення відомий з рівня техніки (Сізріо, Маїиге Меї/той 2006, дипе 23; 0О01:10.1038/яМЕТНВВ83).
Основний процес експерименту
Людська рекомбінантна кіназа АЗК1 (МАРЗКУ5), 2х кіназний реакційний буфер, і АТР (10 мм) купували у Іпмігодеп (Саї. Мо.: РЕ7349В), і набір для детектування НТЕРЕ, набір для виявлення
НТЕЕ КіпЕАБ5Е 5ТК, купували у Сівріо (Саї. Мо.: Є25ТОРЕВ).
Експериментальний процес здійснювали відповідно до процедур, необхідних посібником по реагентах для виявлення (перз://Лумли. сі біо. сот/5йез/деташипевз/геззоигсевз/сізріо ай рі 625ТОРЕВ.раї). Нижче наведені деталі: (1) Підготовка експерименту: кіназний реакційний буфер (робочий розчин) отримували по мірі необхідності і використовували для розбавлення тестованої сполуки до різних градієнтів концентрації (максимальна концентрація сполуки становить 4 мкМ). (2) 10 мкл системи ферментативної реакції (включаючи 2,5 мкл тестованої сполуки, 5 мкл кінгоазно реакційного буфера і 2,5 мкл розчину АТР (входить в набір)) добре перемішували і піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 1 год. Ферментативну реакцію проводили в 96-ямковому мікропланшеті. (3)у ЄОЗ--криптат-мічене антитіло і ХІ 665-мічений стрептавідин розбавляли буфером для зупинки реакції у відповідному співвідношенні, і в кожну реакційну ямку додавали по 5 мкл кожного з двох розведених розчинів для виявлення і піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 2 год. (4) Реакцію здійснювали одночасно з контрольною реакцією, включаючи позитивний контроль без тестованої сполуки і негативний контроль без кінази АЗК. Всі детекції проводили в двох екземплярах. (5) Після реакції детектор флуоресценції (Тесап5РАКК 10М) використовували для виявлення сигналу флуоресценції кожної ямки, при цьому довжина хвилі збудження становить 320 нм, а довжина хвилі детектованого випромінювання становить 620 нм і 665 нм, відповідно. (6) Співвідношення 665/620 кожної ямки обчислюється відповідно, і співвідношення 665/620 негативної контрольної ямки віднімається зі співвідношення позитивної контрольної ямки, щоб отримати базовий рівень фосфорилування субстрату. Формула для розрахунку ступеню ферментативного інгібування тестованої сполуки: ступінь інгібування (95) - 1-(співвідношення ямка детектування - співвідношення негативної ямки)/основний рівень фосфорилування субстрату. Ступені інгібування фосфорилування розраховують для тестованих сполук з різними градієнтами концентрації, а потім розраховують концентрацію 50 95 інгібування ферментів (ІСво) з використанням калькулятора ІСво. Зведені дані для репрезентативних сполук за даним винаходом наступні (див. Таблицю 2).
Таблиця 2
Ступінь ферментативного інгібування АЗК репрезентативних сполук за даним винаходом, виявлена методом НТЕЕ (разова концентрація 100 нм) ступінь ступінь ступінь 61777713 17111181 17111124 77111191
З наведених вище результатів видно, що репрезентативні сполуки даного винаходу мають високу активність інгібування ферментативної активності АЗК іп міїго.
Claims (20)
1. Сполука формули І о за АХ М в вка а ОО Ом ах н А-ї 80 (в і и де АВ' являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, галогену, Сі-С«галогеналкілу і Аг"; де Аг вибраний з бензольного кільця, де бензольне кільце може бути заміщене одним або кількома однаковими або різними замісниками, незалежно вибраними з Н і галогену; В? являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, галогену і Сі-Сзалкілу; ВЗ являє собою Сі-Сзалкіл, Сз-Свециклоалкіл, Сі-Слгалогеналкіл, гідроксизаміщений С:і-Сдзлалкіл або Сі-Слалкоксизаміщений С:-Слалкіл; Х вибраний з С і М; А вибраний з Сз-С7циклоалкілу;
В вибраний з бензольного кільця, піридинового кільця і тіазольного кільця, яке може бути заміщене одним або кількома однаковими або різними замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, СМ і Сі-Сзалкілу; т дорівнює 1; і п дорівнює 1 або 2; або її стереоїзомер, або фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука формули | зап. 1, де В' являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, галогену, Сі-Слгалогеналкілу і Аг; де Аг вибраний з бензольного кільця, де бензольне кільце може бути заміщене одним або кількома однаковими або різними замісниками, незалежно вибраними з Н і галогену; В: являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, галогену і Сі-Сзалкілу; ВЗ являє собою С.і-Сзалкіл, Сз-Свциклоалкіл, Сі-С4галогеналкіл або гідроксизаміщений Сч- Слалкіл; Х вибраний з С і М; А вибраний з Сз-С7циклоалкілу; В вибраний з бензольного кільця, піридинового кільця і тіазольного кільця, яке може бути заміщене одним або кількома однаковими або різними замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, СМ і Сі-Сзалкілу; т дорівнює 1; і п дорівнює 1 або 2.
3. Сполука формули І за п. 1, де АВ' являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, галогену і Сі-Слгалогеналкілу; В? являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, галогену і Сі-Сзалкілу; Ко) ВЗ являє собою Сі-Сзалкіл, Сз-Свциклоалкіл, Сі-Слгалогеналкіл, гідроксизаміщений С:-Сзалкіл або Сі-Слалкоксизаміщений С:-Слалкіл; Х вибраний з С і М; А вибраний з Сз-С7циклоалкілу; В вибраний з бензольного кільця, піридинового кільця і тіазольного кільця, яке може бути заміщене одним або кількома однаковими або різними замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, СМ і Сі-Сзалкілу; т дорівнює 1; і п дорівнює 1 або 2.
4. Сполука формули | зап. 1, де АВ' являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, галогену і Сі-Слгалогеналкілу; В: являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, галогену і Сі-Сзалкілу; ВЗ являє собою Сі-Сзалкіл, Сз-Свциклоалкіл і Сі-С4галогеналкіл; Х вибраний з С і М; А вибраний з Сз-С7циклоалкілу; В вибраний з бензольного кільця, піридинового кільця і тіазольного кільця, яке може бути заміщене одним або кількома однаковими або різними замісниками, незалежно вибраними з Н, БО галогену, СМ і Сі-Сзалкілу; т дорівнює 1; і п дорівнює 1 або 2.
5. Сполука формули І зап. 1, де В' являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, галогену і Сі-Слгалогеналкілу; В: являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, галогену і Сі-Сзалкілу; ВЗ являє собою Сі-Сзалкіл, Сз-Сєциклоалкіл або Сі-Слгалогеналкіл; 60 Х вибраний з С і М;
А вибраний з Сз-С«циклоалкілу; В вибраний з бензольного кільця, піридинового кільця і тіазольного кільця, яке може бути заміщене одним або кількома однаковими або різними замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, СМ і Сі-Сзалкілу; т дорівнює 1; і п дорівнює 1 або 2.
6. Сполука формули | зап. 1, де В' являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н і галогену; В: являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, галогену і метилу; ВЗ являє собою Сі-Сзалкіл, Сз-Сєциклоалкіл або Сі-Слгалогеналкіл; Х вибраний з С і М; А вибраний з Сз-С4циклоалкілу; В вибраний з бензольного кільця, піридинового кільця і тіазольного кільця, яке може бути заміщене одним або кількома однаковими або різними замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, СМ і Сі-Сзалкілу; т дорівнює 1; і п дорівнює 1 або 2.
7. Сполука формули І за п. 1, де В' являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н і галогену; В2 являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, Е, Сі ї метилу; ВЗ являє собою Сі-Сзалкіл, Сз-Свциклоалкіл або Сі-Слгалогеналкіл; Х вибраний з С і М; А вибраний з Сз-Сациклоалкілу; Зо В вибраний з бензольного кільця, піридинового кільця і тіазольного кільця, яке може бути заміщене одним або кількома однаковими або різними замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену і метилу; т дорівнює 1; і п дорівнює 1 або 2.
8. Сполука формули І за п. 1, де А! являє собою Н; В? являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, Е, Сії метилу; ВЗ являє собою Сі-Сзалкіл, Сз-Свциклоалкіл або Сі-Слгалогеналкіл; Х вибраний з С і М; А вибраний з Сз-Сациклоалкілу; В вибраний з бензольного кільця, піридинового кільця і тіазольного кільця, яке може бути заміщене одним або кількома однаковими або різними замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, СМ і метилу; т дорівнює 1; і п дорівнює 1 або 2.
9. Сполука формули | за п. 1, де БО В' являє собою Н; В? являє собою один або кілька однакових або різних замісників, незалежно вибраних з Н, Е, Сії метилу; ВЗ являє собою Сі-Сзалкіл, Сз-Свциклоалкіл або Сі-Слгалогеналкіл; Х вибраний з С і М; А вибраний з Сз-С4циклоалкілу; В вибраний з бензольного кільця, піридинового кільця і тіазольного кільця, яке може бути заміщене одним або кількома однаковими або різними замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, СМ і метилу; т дорівнює 1; і 60 п дорівнює 1 або 2.
10. Сполука формули І за п. 1, де сполука формули І вибрана з групи, яка складається з наступних сполук: 5-(циклопропілформамідо)-2-фтор-4-метил--(6-(4-ізопропіл-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2- іл)бензамід; 5-(циклопропілформамідо)-2-фтор-4-метил-М-(6-(4-циклопропіл-Д4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2- іл)бензамід; (5)-5-(циклопропілформамідо)-2-фтор-4-метил-М-(6-(4-(1,1,1-трифторпропіл-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)піридин-2-іл)бензамід; 5-(циклопропілформамідо)-2-фтор-4-метил-М-(6-(4-(2,2,2-трифторетил)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)піридин-2-іл)бензамід; (А)-5-(циклопропілформамідо)-2-фтор-4-метил-М-(6-(4-(1,1,1-трифторпропіл-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)піридин-2-іл)бензамід; (А)-5-(циклопропілформамідо)-2-фтор-М-6-(4-(1-метоксипропіл-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)піридин-2-іл)-4-метилбензамід; (А)-5-(циклопропілформамідо)-2-фтор-М-6-(4-(1-гидроксипропіл-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)піридин-2-іл)-4-метилбензамід; (5)-5-(циклопропілформамідо)-2-фтор-4-метил-М-2-(4-(1,1,1-трифторпропіл-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-З-іл)тіазол-4-іл)бензамід; (5)-4-хлор-5-(циклопропілформамідо)-2-фтор-М-(6-(4-(1,1,1-трифторпропіл-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)піридин-2-іл)бензамід; (5)-4-(циклопропілформамідо)-М-(6-(4-(1,1,1-трифторпропіл-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин- 2-іл)/піридин-2-формамід; (5)-4-(циклопропілформамідо)-5-фтор-М-(6-(4-(1,1,1-трифторпропіл-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)упіридин-2-іл)упіридин-2-формамід; (5)-5-(циклопропілформамідо)-2-фтор-4-метил-М-(3-(4-(1,1,1-трифторпропіл-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)/феніл)бензамід; 2-фтор-5-(2-(4-фторфеніл)циклопропіл-1-формамідо)-М-(6-(4-ізопропіл-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)піридин-2-іл)-4-метилбензамід; 5-(циклобутилформамідо)-2-фтор-М-(6-(4-ізопропіл-ДН-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-2-іл)-4- Ко) метилбензамід; 2-фтор-М-(6-(4-ізопропіл-4ІН-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-іл)-4-метил-5-(1- (трифторметил)циклопропіл-1-формамідо)бензамід; 2-фтор-М-(6-(4-ізопропіл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2-іл)-4-метил-5-(1-(фтор)циклопропіл-1- формамідо)бензамід; 2-фтор-5-(18,2Н)-2-фторциклопропіл-1-формамідо)-М-(6-(4-ізопропіл-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)піридин-2-іл)-4-метилбензамід; 2-фтор-5-((18,25)-2-фторциклопропіл-1-формамідо)-М-(6-(4-ізопропіл-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)піридин-2-іл)-4-метилбензамід; (5)-5-(циклопентилформамідо)-2-фтор-4-метил-М-(6-(4-(1,1,1-трифторпропіл-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)піридин-2-іл)бензамід; і (5)-5-(циклогептилформамідо)-2-фтор-4-метил-М-(6-(4-(1,1,1-трифторпропіл-2-іл)-4Н-1,2,4- триазол-3-іл)піридин-2-іл)бензамід.
11. Спосіб отримання сполуки формули І за п. 1, який включає здійснення реакції конденсації між сполукою формули ЇІ або її ацдцилхлоридом і сполукою формули ПІІ при каталізі основою: 0; (8) М М тв | йкх оно нм Як о АХ А-ї 2 3 (Кк а ЩО! В ; ПІ де кожна змінна має значення, як визначено в п. 1.
12. Спосіб отримання сполуки формули І за п. 1, який включає наступні стадії реакції зі сполукою формули ІІ і сполукою ІМ-1 як вихідними матеріалами:
й о о ' В н (в мА Хв оси ї Е в зр У - з ши о си ! | о пт а шах ах о пу її Ії б йдха о | о з СА НН ві М чия вк ля «Кв, З с» ОжКе пня о ро о птн о рос о (у в тУ-3 туга в-мн, н о ща в А, с ке о р /щ-ї - В І де кожна змінна має значення, як визначено в п. 1.
13. Спосіб отримання сполуки формули І за п. 1, який включає здійснення реакції конденсації між сполукою формули М і сполукою формули 1І-4 при каталізі основою: о) М М ши Сом (вк А ! н | и (Вт А Гу ту ї і в ЩО Кк М Оса де Е" являє собою ОН або Сі; і інші змінні мають значення, як визначено в п. 1.
14. Спосіб отримання за п. 11 або 13, де основа для каталізу вибрана з ТЕА, ОІРЕА і Ру.
15. Спосіб отримання за п. 13, де реакцію конденсації здійснюють в присутності конденсуючого агента, вибраного з НАТИ, НОВІ, РУВОР і ТзР.
16. Спосіб отримання за п. 11, де сполуку формули ІЇ отримують наступним способом синтезу: о 9 о КАК й Горотон ще ще ов ном ртротов з Шия -Х сн те Ж М ннннннннн «і що М ро о ей (з 3 її пз поз о о паб А В БА ЖК ва с ов: ВАЗИ з он
(9. дна о ра пк (ВУ вк п де Е" являє собою ОН або СІ; 27 являє собою алкіл; і інші змінні мають значення, як визначено в п. 1.
17. Спосіб отримання за п. 11 або 12, де сполуку формули ІЇЇ отримують наступним способом синтезу:
-я в-мМн. в Н-4 в --д3 ми--в3 кв з--- о - Ок - -О Ше о нг пр- нг пе-4 РЬ -д3 : о ---к Ор -я Ох -4 Ох Мод | щ-ї М-ї7 М-й пр-5 МЕ, ЩК-6 в ПС ву ні: я де кожна змінна має значення, як визначено в п. 1.
18. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули І за будь-яким з пп. 1-10 і необов'язково фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або розріджувач.
19. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 для отримання лікарського засобу для лікування або профілактики захворювань, пов'язаних з кіназою АБЗКІ!, де захворювання, пов'язані з мішенню АЗКІ, вибрані із запальних захворювань, метаболічних захворювань, аутоїмунних захворювань, серцево-судинних захворювань, нейродегенеративних захворювань і раку.
20. Застосування фармацевтичної композиції за п. 18 для отримання лікарського засобу для лікування або профілактики захворювання, пов'язаного із мішенню АЗКІ1, де захворювання, пов'язані з мішенню АБЗКІ, вибрані із запальних захворювань, метаболічних захворювань, аутоїмунних захворювань, серцево-судинних захворювань, нейродегенеративних захворювань і раку.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810404758.XA CN110407806B (zh) | 2018-04-28 | 2018-04-28 | 甲酰胺类化合物、其制备方法及其应用 |
| PCT/CN2019/083829 WO2019206120A1 (zh) | 2018-04-28 | 2019-04-23 | 甲酰胺类化合物、其制备方法及其应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA125056C2 true UA125056C2 (uk) | 2021-12-29 |
Family
ID=68294834
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202007486A UA125056C2 (uk) | 2018-04-28 | 2019-04-23 | Формамідна сполука, спосіб її отримання і її застосування |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210139454A1 (uk) |
| EP (1) | EP3789384A4 (uk) |
| JP (1) | JP2021519808A (uk) |
| KR (1) | KR20210005135A (uk) |
| CN (1) | CN110407806B (uk) |
| AU (1) | AU2019260217B2 (uk) |
| BR (1) | BR112020021664A2 (uk) |
| CA (1) | CA3098202A1 (uk) |
| MX (1) | MX2020011164A (uk) |
| TW (1) | TWI694824B (uk) |
| UA (1) | UA125056C2 (uk) |
| WO (1) | WO2019206120A1 (uk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114470217B (zh) * | 2020-11-24 | 2023-06-20 | 深圳微芯生物科技股份有限公司 | 预防和治疗代谢异常或炎症引起的组织损伤的药物组合物 |
| CN114246866B (zh) * | 2021-04-28 | 2023-09-12 | 深圳微芯生物科技股份有限公司 | 用于治疗慢性肾病的药物及其用途 |
| CN113200924B (zh) * | 2021-05-18 | 2022-11-01 | 南开大学 | 一种4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009027283A1 (en) | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Merck Serono S.A. | Triazolopyridine compounds and their use as ask inhibitors |
| SI2393360T1 (sl) * | 2009-02-05 | 2016-02-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Piridazinonske spojine |
| TWI625121B (zh) * | 2009-07-13 | 2018-06-01 | 基利科學股份有限公司 | 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑 |
| WO2011041293A1 (en) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors |
| PL2588475T3 (pl) | 2010-07-02 | 2015-10-30 | Gilead Sciences Inc | Inhibitory kinazy regulującej sygnał apoptozy |
| UY34573A (es) * | 2012-01-27 | 2013-06-28 | Gilead Sciences Inc | Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis |
| UY35212A (es) * | 2012-12-21 | 2014-06-30 | Gilead Sciences Inc | Inhibidores de la quinasa que regula la señal de la apoptosis |
| CA2934454C (en) * | 2013-12-20 | 2019-03-26 | Gilead Sciences, Inc. | Apoptosis signal-regulating kinase inhibitors |
| EP3601250A4 (en) * | 2017-03-27 | 2020-11-25 | Pharmakea, Inc. | APOPTOSIS SIGNAL REGULATION KINASE 1 (ASK 1) INHIBITOR COMPOUNDS |
| JOP20190221A1 (ar) * | 2017-04-05 | 2019-09-23 | Seal Rock Therapeutics Inc | مركبات مثبطات كيناز منظم لإشارات الاستماتة 1 (ask1) واستخداماتها |
-
2018
- 2018-04-28 CN CN201810404758.XA patent/CN110407806B/zh active Active
-
2019
- 2019-04-23 MX MX2020011164A patent/MX2020011164A/es unknown
- 2019-04-23 US US17/050,443 patent/US20210139454A1/en not_active Abandoned
- 2019-04-23 KR KR1020207033670A patent/KR20210005135A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-04-23 AU AU2019260217A patent/AU2019260217B2/en not_active Ceased
- 2019-04-23 CA CA3098202A patent/CA3098202A1/en not_active Abandoned
- 2019-04-23 EP EP19791533.3A patent/EP3789384A4/en not_active Withdrawn
- 2019-04-23 WO PCT/CN2019/083829 patent/WO2019206120A1/zh unknown
- 2019-04-23 JP JP2020559445A patent/JP2021519808A/ja active Pending
- 2019-04-23 BR BR112020021664-0A patent/BR112020021664A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2019-04-23 UA UAA202007486A patent/UA125056C2/uk unknown
- 2019-04-25 TW TW108114496A patent/TWI694824B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110407806A (zh) | 2019-11-05 |
| TW201946623A (zh) | 2019-12-16 |
| CN110407806B (zh) | 2021-08-17 |
| CA3098202A1 (en) | 2019-10-31 |
| TWI694824B (zh) | 2020-06-01 |
| EP3789384A4 (en) | 2021-12-01 |
| EP3789384A1 (en) | 2021-03-10 |
| US20210139454A1 (en) | 2021-05-13 |
| WO2019206120A1 (zh) | 2019-10-31 |
| KR20210005135A (ko) | 2021-01-13 |
| JP2021519808A (ja) | 2021-08-12 |
| AU2019260217A1 (en) | 2020-11-19 |
| BR112020021664A2 (pt) | 2021-01-26 |
| MX2020011164A (es) | 2021-02-09 |
| AU2019260217B2 (en) | 2021-12-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA125056C2 (uk) | Формамідна сполука, спосіб її отримання і її застосування | |
| ES2585221T3 (es) | Un proceso para la preparación de 6-(7-((1-aminociclopropil)metoxi)-6-metoxiquinolin-4-iloxi)-n-metil-1-naftamida y productos intermedios sintéticos de la misma | |
| Jarrahpour et al. | Synthesis of mono-, bis-spiro-and dispiro-β-lactams and evaluation of their antimalarial activities | |
| BR112019019686A2 (pt) | síntese de inibidor de mcl-1 | |
| AU2013293974B2 (en) | Method for Producing 4-[5-(Pyridin-4-yl)-1H-1,2,4-Triazol-3-yl]Pyridin-2-Carbonitrile, and Intermediate thereof | |
| JP2011021027A (ja) | キナゾリンＲｈｏキナーゼ阻害剤およびその中間体の製造方法 | |
| CA2675357A1 (en) | 6-benzyl-2,3,4,7-tetrahydro-indolo [2, 3-c] quinoline compounds useful as pde5 inhibitors | |
| CZ2014502A3 (cs) | Nová forma sofosbuviru a způsob její přípravy | |
| CN104557863A (zh) | 一种新型烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂及其合成方法与应用 | |
| CN106946972B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的熊果酸衍生物及其制备方法 | |
| Tang et al. | Synthesis of novel β-amino ketones containing ap-aminobenzoic acid moiety and evaluation of their antidiabetic activities | |
| WO2017060827A1 (en) | An imrpoved process for the preparation of selexipag or its pharmaceutically acceptable salts | |
| EA018921B1 (ru) | Способ синтеза производных 3,6-дигидро-1,3,5-триазина | |
| TW201718510A (zh) | 製備1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-醇的方法 | |
| CN107531598B (zh) | 用于治疗纤维化和纤维化相关病症的组合物 | |
| CN110612291A (zh) | 2-([1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物的制备 | |
| RU2631325C1 (ru) | Замещённые 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановые кислоты и способ их получения | |
| Ma et al. | A neighboring group participation strategy: direct and highly diastereoselective synthesis of 2-substituted and 2, 2-bisubstituted perhydrofuro [2, 3-b] pyran derivatives | |
| BR112012029363B1 (pt) | Processo para preparar 1-alquil-3-difluorometil-5 -hidroxipirazóis | |
| EP2864334B1 (en) | Thiosemicarbazides and triazoles derived from etodolac and their syntheses | |
| Barasara et al. | Synthesis, Characterization, Industrial Application and Anticancer Activity of 4-Substituted-2-Oxo-2H-Chromene-3-Carbonitirles Derivatives | |
| El-Shehry et al. | Synthesis of polyfunctional substituted pyrazoles | |
| WO2021162070A1 (ja) | 核酸製造用モノマーの製造方法 | |
| B Lad et al. | Microwave Assisted Preparation of New Dicoumarinyl Pyrazoline Derivatives as Antimicrobials | |
| NO164300B (no) | P-nitrobenzyl-6alfa-brom-2beta-klormetyl-2alfa-metyl-penamkarboksylat og fremgangsmaate til fremstilling derav. |