NO164300B - P-nitrobenzyl-6alfa-brom-2beta-klormetyl-2alfa-metyl-penamkarboksylat og fremgangsmaate til fremstilling derav. - Google Patents
P-nitrobenzyl-6alfa-brom-2beta-klormetyl-2alfa-metyl-penamkarboksylat og fremgangsmaate til fremstilling derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164300B NO164300B NO86861946A NO861946A NO164300B NO 164300 B NO164300 B NO 164300B NO 86861946 A NO86861946 A NO 86861946A NO 861946 A NO861946 A NO 861946A NO 164300 B NO164300 B NO 164300B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- nitrobenzyl
- chloromethyl
- carboxylate
- bromo
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940123930 Lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DUNKKIRUWZSMPT-RXMQYKEDSA-N (5r)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CS[C@@H]2CC(=O)N12 DUNKKIRUWZSMPT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- -1 1,4-cyclohexadienyl Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXUNKDFIOZFCAK-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoic acid;potassium Chemical compound [K].CCCCC(CC)C(O)=O LXUNKDFIOZFCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024554 amdinocillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N chembl530 Chemical compound N(/[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=C\N1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører et mellomprodukt til anvendelse ved fremstilling av 2B-klormetyl-2a-metylpenam-36-karboksylsyre-sulfon, et farmasøytisk akseptabelt salt eller en lett hydrolyserbar ester derav, som er verdifull som en inhibitor av B-laktamaser.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte til fremstilling derav.
Den antatte sammenheng mellom den resistens som utvises av visse bakterier overfor B-laktam-antibiotika og slike bakteriers evne til å produsere 6-laktamaser, har ført til en intens søking etter 8-laktamase-inhibitorer. Klavulansyre er et eksempel på en slik forbindelse som for tiden studeres grundig. En annen e-laktamase-inhibitor har i syreform strukturen og er kjent fra europeisk patentsøknad 2927, offentliggjort 11. juli 1969. Forbindelsen med strukturen er kjent fra US-patentskrifter 4.036.847, 4.009.159, 3.993.646, 3.989.685 samt 3.954.732. Fra US-patentskrift 4.155.912 er det kjent 2-penem-3-karbok-sylsyreforbindelser med,formelen samt estre og salter. Seogså Farmdoc Abstracts 82090A, 1033B samt 443337B. ' <■ Forbindelsen (under nummeret CP-45899) med strukturen
er en irreversibelt virkende 6-laktamase-inhibitor med fremragende løsningsstabilitet. Den har svak antibakteriell aktivitet og forsterker in vitro og in vivo aktivitetene for ampicillin overfor ø-laktamase-produserende stammer. [ Å.R. English et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol 14, p. 414-419, Aswapokee et al., J. Antibiotics, Vol 31(12), des. 1978, p. 1238-1244 samt Derwents Farmdoc Abstracts 89627A og 73866B].
B. Baltzer et al har i Mutual Pro-Drugs of B-Lactam Antibiotics og B-Lactamase Inhibitors, J. Antibiotics, Vol 33(10), 1980, p. 1183-1192 beskrevet at prinsippet i å kombinere et 6-laktam-antibiotikum med en B-laktamase-inhibitor i et enkelt molekyl, som funksjonerer som pro-legemiddel for de to aktive komponenter, illustreres av de bundne estre 3 og 4, hvor henholdsvis ampicillin og mecillinam er kombinert med B-laktamase-inhibitor penicil-lan-sulfonen. Det er påvist at disse estre i mennesker absorberes fremragende fra mage-tarmkanalen og etter absorpsjon hydrolyseres under samtidig frigjøring av de aktive komponenter. Som resultat av dette oppnås høye blodspeils- og vevsverdier av antibiotikum og ø-laktamase-inhibitor i et avbalansert forhold. Fordelene med "gjensidige pro-légemidler" i forhold til enkle kombinasjoner er diskutert.
De der omtalte estre 3 og 4 har strukturene
GB-patentskrift 2.044.255 vedrører hittil ukjente forbindelser med den generelle formel 1:
hvor 1^ er en fenyl-, 4-hydroksyfenyl-, 1,4-cykloheksadienyl-eller en 3-tienylgruppe, R- er en primær aminogruppe eller en karboksygruppe, R, er et hydrogenatom eller et lavere alkyl-, aryl- eller aralkylradikal, og A er et radikal av en B-laktamase-inhibitor som inneholder både en B-laktamring og en karboksygruppe, og hvor A er bundet via karboksygruppen.
Disse nye forbindelser er verdifulle til behandling av bak-terielle infeksjoner og er særlig sterkt aktive overfor 8 -laktamase-produserende bakterier. Se også Fardoc Abstracts 60773C og 60776C.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at den har formelen
Fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsen kjennetegnes ved at man oppvarmer en forbindelse med formelen i et inert, vannfritt, organisk løsningsmiddel i nærvær av store, fortrinnsvis ekvimolare, mengder av et svakt tertiært amin og et syreklorid inntil reaksjonen er stort sett fullstendig.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vil bli nærmere belyst i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
6 g- brompenicillansyre- S- sulfoksyd ( 1)
1. 30 g (37,5 mmol) 6a-brompenicillansyre-N,N<1->dibenzyl-etylendiaminsalt [ G. Cignarella et al., J. Org. Chem. Vol 27, 1962, p. 2668 og E. Evrard, Nature, Vol 201, 1964, p. 1124 ] løses i 330 ml metylenklorid. Det omrøres og avkjøles til 0°C. 2. 13 ml (156 mmol) konsentrert saltsyre tilsettes lang-somt til metylenkloridløsningen. Utfelling av dibenzyletylendi-amin-HCl-saltet (DBED"HC1 finner sted i løpet av et minutt. Oppslemmingen omrøres ved 0-5°C i 10 minutter. 3. Bunnfallet av DBED"HC1 filtreres gjennom et forbelagt diatoméjordfilter ("Dicalite"). Filterkaken vaskes med 150 ml metylenklorid. Filtreringen bør avsluttes så hurtig som mulig. Man bør unngå å oppbevare den sure metylenkloridløsning i lengre tidsrom. Det kan være noen filtreringsproblemer på grunn av bunn-fallets fine natur. Tilsetning av filtreringshjelpemiddel til oppslemmingen kan være til hjelp. 4. Blandingen av metylenkloridfiltrat og vaskevæske vaskes med 60 ml kaldt vann. Det omrøres i 5 minutter, og den vandige fase kasseres. Vaskevæskens pH-verdi er 2,0-2,3. 5. Metylenkloridløsningen, som inneholder 6a-brompenicillansyre, konsentreres under senket trykk til et volum på 65-80 ml. Løsningen avkjøles og omrøres til 5°C. 6. Under kraftig omrøring tilsettes forsiktig 13 ml (86,9 mmol) 40 prosentig pereddiksyre over et tidsrom på 30 minutter. Reaksjonen er eksoterm. Temperaturen holdes mellom 15 og ,18°C med isbadkjøling. Sulfoksydet begynner å utkrystallisere etter at 10 ml persyre er tilsatt. Oppslemmingen avkjøles og omrøres ved 0-5°C i 2 timer. 7. Det filtreres og den snøhvite filterkake vaskes med 10 ml 5°C vann, deretter med 10 ml 0-5°C metylenklorid og endelig med 15 ml heptan. 8. Filterkaken tørkes i luftovn ved 45°C til konstant vekt, hvorved 6-10 timer bør være tilstrekkelig. Overdrevet oppvarming kan utvikla spor av en lyserødlig farge. Vekten av 1 er ca. 16,26 g, utbytte 73,24%. 9. Reaksjonsblandingen og sluttproduktet kan analyseres ved tynnsjiktskromatografi under anvendelse av løsningsmiddel-systemer bestående av 15 deler toluen/4 deler aceton/l del eddik-syre (HAC) eller 8 deler aceton/8 deler metanol/3 deler toluen/1 del HAC. Sluttproduktet analyseres ved NMR og IR.
p- nitrobenzyl- 6g- brompenicillanat- S- sulfoksyd ( 2)
Til en løsning av 12 g (0,04 mol) 6a-brompenicillansyre-S-sulfoksyd i 100 ml aceton ble det tilsatt 7,5 g (0,041 mol) kalium-2-etylheksanoat. Saltet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kald aceton og lufttørket til et utbytte på i alt 10 g. Det krystallinske kaliumsalt ble løst i 75 ml dimetylacetamid, og 7,8 g (0,04 mol) p-nitrobenzylbromid ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved 23°C i 24 timer. Blandingen ble fortynnet med 500 ml vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket fire ganger med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet ved 35°C (15 mm) til en olje, som krystalliserte. De lyst gyllenbrune krystaller av 2 ble opp-slemmet med eter og oppsamlet ved filtrering til et utbytte på 9 g (70%), smp. 124-125°C under spalting.
Analyse beregnet for C15H15BrN2OgS:
C: 41,98, H: 3,05, N: 6,52
Funnet: C: 42,00, H: 3,48, N: 6,98.
IR(KBr): 1800(s), 1740(s), 1610(w), 1520(s), 1450(ra), 1350 (s), 1060(m), 740(m) cm"<1>. H-NMR (60 mHz, DMSO) : 6 1,22 (s,3H), 1,6 (S,3H), 4,67 (s,lH), 5,2 (d,J~l-5 Hz, 1H), 5,45 (s,2H), 5,68 (d,J~l-5 Hz, 1H), 7,5-8,5 (ra,4H).
p-nitrobenzyl-2B-klormetyl-2a-metyl-6-brompenam-3a-karboksylat
( 3)
En løsning av 5 g (0,012 mol) p-nitrobenzyl-6a-brompenicillanat-S-sulfoksyd (2) i 120 vannfri dioksan ble oppvarmet med tilbakekjøling under nitrogen i 4 timer med 1,5 g (0,012 mol) kinolin og 1,6 g (0,012 mol) benzoylklorid. Løsningen ble fortynnet med 600 ml vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstrakten ble vasket med 5 prosentig natriumbikarbonatløsning, 5 prosentig fosforsyreløsning og endelig med vann. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til en olje ved 35°C (15 mm). Oljen krystalliserte og ble samlet opp, vasket med eter og endelig med kald toluen til et utbytte av 3 på 3,5 g (65%), smp. 130-135°C under spalting.
Analyse beregnet for C15H15<C>lBrN205S:
C: 40,06, H: 3,14, N: 6,23,
Funnet: C: 40,19 H: 3,12, N: 6,75.
IR(KBr): 1792(s), 1740(s), 1610(w), 1520(s), 1353(s), 1280 (m), 1025(w), 990(w), 750(w) cm"<1>. NMR (60mHz, DMSO):6 1,45 (s,3H), 3,5-4,3 (M,2H), 5,05 (s,lH), 5,42 (s,2H), 5,5 (d,J~l,5 Hz,lH), 5,62 (d,J~l,5 Hz,lH), 7,5-8,5 (m,4H).
Eksempel 2
a) 6 a- brompenicillansyre- sulfoksyd
Til 3 liter metylenklorid ble det tilsatt 300 g (0,75 mol)
6a-brompenicillansyre-N,N'-dibenzyletylendiaminsalt, og denne suspensjon ble avkjølt til 5°C. Deretter ble det i løpet av 15 minutter og under god omrøring dråpevis tilsatt 130 ml konsentrert HC1. Oppslemmingen ble omrørt ved 5°C i 2 timer. Den ble deretter filtrert gjennom en diatoméjordpute ("Celite"), og kaken ble vasket med 3 x 250 ml metylenklorid.
De kombinerte metylenkloridløsninger ble vasket med 2 x 500 ml vann og tørket over natriumsulfat i 15 minutter. Natriumsulfatet ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet under senket trykk til ca. 750 ml.
Denne løsning ble avkjølt til 5°C, og under kraftig omrøring ble 130 ml 40 prosentig pereddiksyre dråpevis tilsatt, slik at temperaturen ble holdt på 5-12°C. Tilsetningen var nokså eksoterm. Etter at tilsetningen var avsluttet ble oppslemmingen om-rørt ved 5°C i 2 timer, og produktet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med 100 ml kaldt vann (5°C) og 100 ml kald metylenklorid (5°C). Det ble oppnådd 126 g (57%) 6a-brompenicillansyre-sulfoksyd, smp. 129°C. IR- og NMR-spektrene var i samsvar med det ønskete produkt.
Analyse beregnet for CgH^0BrNO4S:
C: 32,44, H: 3,40, N: 4,73,
Funnet: C: 32,30, H: 3,35, N: 4,71, H20: 2,18.
b) Kalium- 6a- brompenicilIanat- sulfoksyd
Til 3 liter aceton ble det tilsatt 126 g (0,43 mol) 6a-brompenicillansyre-sulfoksyd og 162 ml 50 vektprosentig kalium-2-etylheksansyre i n-butanol. Etter omrøring i 1 time ved 22°C ble produktet oppsamlet ved filtrering, vasket med 2 x 250 ml aceton og tørket. Det ble oppnådd 127 g (90%) kalium-6a-brompenicillanat-sulfoksyd, smp. 185°C. IR- og NMR-spektrene var i samsvar med det ønskete produkt.
Analyse beregnet for CgHgBrKN04S:
C: 28,75, H: 2,71, N: 4,19,
Funnet: C: 29,03, H: 2,78, N: 4,04.
c), p- nitrobenzyl- 6a- brompenicillanat- sulfoksyd
Til 1 liter N,N-dimetylacetamid ble det tilsatt 145 g (0,43
mol) kalium-6a-brompenicillanat-sulfoksyd, og under omrøring ble det tilsatt 115 g (0,53 mol) p-nitrobenzylbromid ved 22°C. Blandingen ble omrørt ved 22°C i 20 timer.
Reaksjonsblandingen ble helt i 3 liter vann og ekstrahert med 3 x 1500 ml etylacetat. De kombinerte etylacetatekstrakter ble vasket med 2 x 500 ml 5 prosentig, vandig natriumbikarbonat-løsning og tørket over natriumsulfat i \ time. Natriumsulfatet ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet under senket trykk til en rest, hvortil det ble tilsatt 1 liter dietyleter, noe som forårsaket krystallisasjon av produktet. Krystallene ble opp-, samlet ved filtrering, vasket med 2 x 100 ml dietyleter og tørket til et utbytte på 162 g (87%) p-nitrobenzyl-6o-brompenicillanat-sulfoksyd, smp. 111°C. IR- og NMR-spektrene var i samsvar med strukturen for det ønskete produkt.
Analyse beregnet for C-^H^gBrt^OgS:
C: 41,78, H: 3,51, N: 6,50,
Funnet: C: 41,66, H: 3,45, N: 6,85, H20: 0,69.
d) p- nitrobenzyl- 6a- brom- 26- klormetyl- 2- metylpenam- 3- karboksylat
Til 1 liter p-dioksan ble det tilsatt 70 g (0,16 mol) p-nitrobenzyl-6a-brompenicillanat-sulfoksyd, etterfulgt av 21,2 ml (0,10 mol) benzoylklorid og 21,8 ml (0,19 mol) kinolin. Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakekjøling i 4 timer og deretter avkjølt til 22°C, helt i 2500 ml vann og ekstrahert i 3 x 800 ml etylacetat. De kombinerte etylacetatekstrakter ble vasket med 300 ml 5 prosentig, vandig natriumbikarbonatløsning, 300 ml 5 prosentig, vandig fosforsyre og 300 ml vann. Etylacetatløsningen ble tørket over natriumsulfat i H time, og natriumsulfatet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet under senket trykk til en rest som ble løst igjen i 1 liter etylacetat og igjen inndampet under senket trykk til en rest. Deretter ble det tilsatt 1 liter dietyleter, og produktet ble oppsamlet ved filtrering i et ubytte på 41 g (57%) p-nitrobenzyl-6a-brom-2e-klormetyl-2-metylpenam-3-karboksylat, smp. 132°C. IR- og NMR-spektrene var i samsvar med den ønskete struktur.
Analyse beregnet for C^H^BrCll^C^S:
C: 40,06, H: 3,14, N: 6,23,
Funnet: C: 40,62, H: 3,11, N: 6,13.
Det henvises forøvrig til norsk patentsøknad 810166 og norsk patentsøknad 853450 som den foreliggende søknad er avdelt fra.
Claims (2)
1. Ny forbindelse, karakterisert ved at den har formelen
2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved at man oppvarmer en forbindelse med formelen
i et inert, vannfritt, organisk løsningsmiddel i nærvær av store, fortrinnsvis ekvimolare, mengder av et svakt tertiært amin og et syreklorid inntil reaksjonen er stort sett fullstendig.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11389480A | 1980-01-21 | 1980-01-21 | |
| US21483180A | 1980-12-11 | 1980-12-11 | |
| US06/214,833 US4340539A (en) | 1980-01-21 | 1980-12-11 | Derivatives of 6-bromo penicillanic acid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO861946L NO861946L (no) | 1981-07-22 |
| NO164300B true NO164300B (no) | 1990-06-11 |
| NO164300C NO164300C (no) | 1990-09-19 |
Family
ID=27381401
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO810166A NO160298C (no) | 1980-01-21 | 1981-01-20 | Fremgangsmaate til fremstilling av 2beta-klormetyl-2alfa-metyl-penam-3alfa-karboksylsyresulfon. |
| NO85853450A NO161677C (no) | 1980-01-21 | 1985-09-03 | Fremgangsm te til fremstilling av 2beta-klormetyl-2tylpenam-3alfa-karboksylsyre-sulfon. |
| NO86861944A NO164298C (no) | 1980-01-21 | 1986-05-16 | Beta, beta, beta-trikloretyl-6alfa-brom-2beta-brom-2beta-klormetyl-2alfa-metyl-penam-3alfa-karboksylatsulfon og fremgangsmaate til fremstilling derav. |
| NO86861946A NO164300C (no) | 1980-01-21 | 1986-05-16 | P-nitrobenzyl-6alfa-brom-2beta-klormetyl-2alfa-metyl-penamkarboksylat og fremgangsmaate til fremstilling derav. |
| NO86861945A NO164299C (no) | 1980-01-21 | 1986-05-16 | (p-nitrobenzyl eller beta, beta, beta, - trikloretyl)-6alfa-brom-2beta-klormetyl-2alfa-metylpenam-3 alfa-karboksylat-sulfoksyd og fremgangsmaate til fremstilling derav. |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO810166A NO160298C (no) | 1980-01-21 | 1981-01-20 | Fremgangsmaate til fremstilling av 2beta-klormetyl-2alfa-metyl-penam-3alfa-karboksylsyresulfon. |
| NO85853450A NO161677C (no) | 1980-01-21 | 1985-09-03 | Fremgangsm te til fremstilling av 2beta-klormetyl-2tylpenam-3alfa-karboksylsyre-sulfon. |
| NO86861944A NO164298C (no) | 1980-01-21 | 1986-05-16 | Beta, beta, beta-trikloretyl-6alfa-brom-2beta-brom-2beta-klormetyl-2alfa-metyl-penam-3alfa-karboksylatsulfon og fremgangsmaate til fremstilling derav. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO86861945A NO164299C (no) | 1980-01-21 | 1986-05-16 | (p-nitrobenzyl eller beta, beta, beta, - trikloretyl)-6alfa-brom-2beta-klormetyl-2alfa-metylpenam-3 alfa-karboksylat-sulfoksyd og fremgangsmaate til fremstilling derav. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR850001066B1 (no) |
| CA (1) | CA1175807A (no) |
| CH (2) | CH651571A5 (no) |
| DE (1) | DE3101527A1 (no) |
| DK (3) | DK162717C (no) |
| GB (1) | GB2070592B (no) |
| HU (2) | HU188606B (no) |
| IL (1) | IL61880A (no) |
| NL (1) | NL8100209A (no) |
| NO (5) | NO160298C (no) |
| OA (1) | OA06748A (no) |
| SE (5) | SE455702B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA826687B (en) * | 1981-09-14 | 1983-07-27 | Pfizer | Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl 5(r)penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor |
| EP0134302B1 (en) * | 1983-09-15 | 1987-06-16 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions for treating resistant bacteria including anaerobes |
| GB2157286B (en) * | 1984-04-12 | 1987-12-31 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam antibiotic potentiators |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN149747B (no) * | 1977-06-07 | 1982-04-03 | Pfizer | |
| DE2912511C2 (de) * | 1977-06-07 | 1982-06-24 | Pfizer Inc., 10017 New York, N.Y. | Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Penicillansäure |
| IE49881B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam intermediates |
| GB2045236A (en) * | 1979-03-26 | 1980-10-29 | Hoechst Uk Ltd | Oxapenem derivatives |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
-
1981
- 1981-01-08 IL IL61880A patent/IL61880A/xx unknown
- 1981-01-15 CA CA000368537A patent/CA1175807A/en not_active Expired
- 1981-01-16 NL NL8100209A patent/NL8100209A/xx not_active Application Discontinuation
- 1981-01-16 GB GB8101365A patent/GB2070592B/en not_active Expired
- 1981-01-19 DK DK021881A patent/DK162717C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-01-19 DE DE19813101527 patent/DE3101527A1/de not_active Withdrawn
- 1981-01-20 NO NO810166A patent/NO160298C/no unknown
- 1981-01-20 HU HU833171A patent/HU188606B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-01-20 HU HU81115A patent/HU184380B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-01-21 SE SE8100339A patent/SE455702B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-01-21 CH CH374/81A patent/CH651571A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-21 CH CH1284/84A patent/CH649087A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-19 OA OA57331A patent/OA06748A/xx unknown
-
1984
- 1984-07-21 KR KR1019840004326A patent/KR850001066B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-05-08 SE SE8502286A patent/SE466203B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-05-08 SE SE8502285A patent/SE8502285D0/xx not_active Application Discontinuation
- 1985-09-03 NO NO85853450A patent/NO161677C/no unknown
-
1986
- 1986-05-16 NO NO86861944A patent/NO164298C/no unknown
- 1986-05-16 NO NO86861946A patent/NO164300C/no unknown
- 1986-05-16 NO NO86861945A patent/NO164299C/no unknown
-
1990
- 1990-01-19 SE SE9000189A patent/SE9000189L/xx not_active Application Discontinuation
- 1990-01-19 SE SE9000190A patent/SE9000190L/xx not_active Application Discontinuation
- 1990-11-30 DK DK285790A patent/DK162769C/da not_active IP Right Cessation
- 1990-11-30 DK DK285890A patent/DK164938C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101943788B1 (ko) | 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법 | |
| DK159786B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis-estre af methandiol med penicilliner og penicillansyre-1,1-dioxid | |
| SK285155B6 (sk) | Enantiomérne čisté deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie | |
| CA2374279C (en) | Process for the preparation of herbicidal derivatives | |
| AU732977B2 (en) | Method for producing 8-methoxy-quinolinecarboxylic acids | |
| KR100794955B1 (ko) | 트란스-4-아미노-1-시클로헥산카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| CA3098202A1 (en) | Formamide compound, preparation method therefor and application thereof | |
| NO164300B (no) | P-nitrobenzyl-6alfa-brom-2beta-klormetyl-2alfa-metyl-penamkarboksylat og fremgangsmaate til fremstilling derav. | |
| CN116621742A (zh) | 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体 | |
| US20040242874A1 (en) | Process for synthesizing beta-lactamase inhibitor intermediates | |
| US4137236A (en) | Amino-spiro[oxa(or thia)cycloalkane-penam]-carboxylic | |
| RU2403248C2 (ru) | Производное 2-алкенил-3-аминотиофена и способ его получения | |
| SU843752A3 (ru) | Способ получени -метоксицефало-СпОРиНОВ | |
| IE831945L (en) | Bis-esters of 4,5-di (hydroxymethyl)-2-oxo-1, 3 dioxoles. | |
| US4927964A (en) | Method for production of 2-oxyimino-3-oxobutyric acids | |
| RU2744470C1 (ru) | Способ получения изотиобарбамина | |
| CN101891756B (zh) | 一种比阿培南酯的合成方法 | |
| SU791245A3 (ru) | Способ получени производных 6-амино- 2,3,5,6-тетрагидроспиро пенам-2,44н (тио)пиран -3-карбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей | |
| RU2412154C1 (ru) | Способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот | |
| DK162843B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6'-(2-amino-2-oe4-acyloxyphenylaaacetamido)penicillanoyloxymethyl-penicillanat-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf og mellemprodukt til anvendelse ved denne fremgangsmaade | |
| NO761438L (no) | ||
| SU812178A3 (ru) | Способ получени производных 1- АзАКСАНТОН-3-КАРбОНОВОй КиСлОТыили иХ СОлЕй C АлифАТичЕСКиМи АМи-НАМи | |
| SU291452A1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-а-АМИНОБЕНЗИЛ-З-МЕТИЛЦЕФАЛОСПОРИНА | |
| KR970008317B1 (ko) | 신규 6-아미노 피리미딘-4-티온 유도체 및 이의 제조방법 | |
| RU2455004C1 (ru) | Способ получения сульфохлоридов ряда 6-арилпиридазин-3(2н)-онов |