NO160298B - Fremgangsmaate til fremstilling av 2beta-klormetyl-2alfa-metyl-penam-3alfa-karboksylsyresulfon. - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av 2beta-klormetyl-2alfa-metyl-penam-3alfa-karboksylsyresulfon. Download PDFInfo
- Publication number
- NO160298B NO160298B NO810166A NO810166A NO160298B NO 160298 B NO160298 B NO 160298B NO 810166 A NO810166 A NO 810166A NO 810166 A NO810166 A NO 810166A NO 160298 B NO160298 B NO 160298B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- added
- mol
- mixture
- ethyl acetate
- acid
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- GMJQFFRLFJLBSC-XJNRBXITSA-M potassium;(2s,3s,5r)-3-(chloromethyl)-3-methyl-4,4,7-trioxo-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [K+].O=S1(=O)[C@](C)(CCl)[C@H](C([O-])=O)N2C(=O)C[C@H]21 GMJQFFRLFJLBSC-XJNRBXITSA-M 0.000 description 38
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 30
- -1 1,4-cyclohexadienyl Chemical group 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 8
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 229940123930 Lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 6
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 6
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 4
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 4
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- MTRNNCLQPVCDLF-UHFFFAOYSA-N benzyl-[2-(benzylazaniumyl)ethyl]azanium;diacetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 MTRNNCLQPVCDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXUNKDFIOZFCAK-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoic acid;potassium Chemical compound [K].CCCCC(CC)C(O)=O LXUNKDFIOZFCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANENLORAJJKWAA-UHFFFAOYSA-N 4-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O ANENLORAJJKWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Chemical class 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACBDNFPUXYGKPT-UHFFFAOYSA-N bromomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCBr ACBDNFPUXYGKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- DUNKKIRUWZSMPT-RXMQYKEDSA-N (5r)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CS[C@@H]2CC(=O)N12 DUNKKIRUWZSMPT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanol Chemical compound OCC(Cl)(Cl)Cl KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 241000606123 Bacteroides thetaiotaomicron Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910005948 SO2Cl Inorganic materials 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024554 amdinocillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N chembl530 Chemical compound N(/[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=C\N1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- PJBIHXWYDMFGCV-UHFFFAOYSA-N chloro(chlorosulfonyloxy)methane Chemical compound ClCOS(Cl)(=O)=O PJBIHXWYDMFGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N chloromethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCl SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108010073233 gamma-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av 26-klormetyl-2a-metyl-penam-3a-karboksylsyresulfon med formelen
et farmasøytisk akseptabelt salt av syren eller en fysiologisk hydrolyserbar ester av syren. Den antatte sammenheng mellom den resistens som utvises av visse bakterier overfor B-laktam-antibiotika og slike bakteriers evne til å produsere B-laktamaser, har ført til en intens søking etter B-laktamase-inhibitorer. Klavulansyre er et eksempel på en slik forbindelse som for tiden studeres grundig. En annen 3-laktamase-inhibitor har i syreform strukturen
og er kjent fra europeisk patentsøknad 2927, offentliggjort 11. juli 1979.
Forbindelsen med strukturen
er kjent fra US-patentskrifter 4.036.847, 4.009.159, 3.993.646, 3.989.685 samt 3.954.732. Fra US-patentskrift 4.155.912 er det kjent 2-penem-3-karboksylsyreforbindelser med formelen samt estre og salter. Se også Farmdoc Abstracts 82090A, 10336B samt 443337B. Forbindelsen (under nummeret CP-45899) med strukturen
er en irreversibelt virkende 3-laktamase-inhibitor med fremragende løsningsstabilitet. Den har svak antibakteriell aktivitet og forsterker in vitro og in vivo aktivitetene for ampicillin overfor 3-laktamase-produserende stammer QA.R. English et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 14, 1978, p. 414-419, Aswapokee et al., J. Antibiotics, vol. 31(12), des. 1978, p. 1238-1244 samt Derwenfs Farmdoc Abstracts 89627A og 73866B]].
B. Baltzer et al har i Mutual Pro-Drugs of B-Lactam Antibiotics og 8-Lactamase Inhibitors, J. Antibiotics, vol. 33(10), 1980, p. 1183-1192 beskrevet at prinsippet i å kombinere et 8-laktam-antibiotikum med en 3-laktamase-inhibitor i et enkelt molekyl, som funksjonerer som pro-legemiddel for de to aktive komponenter, illustreres av de bundne estre 3 og 4, hvor henholdsvis ampicillin og mecillinam er kombinert med 6-laktamase-inhibitor penicillan-sulfonen. Det er påvist at disse estre i mennesker absorberes fremragende fra mage-tarmkanalen og etter absorpsjon hydrolyseres under samtidig frigjøring av de aktive komponenter. Som resultat av dette oppnås høye blod-speils- og vevsverdier av antibiotikum og 8-laktamase-inhibitor i et avbalansert forhold. Fordelene med "gjensidige pro-lege-midler" i forhold til enkle kombinasjoner er diskutert.
De der omtalte estre 3 og 4 har strukturene
GB-patentskrift 2.044.255 vedrører hittil ukjente forbindelser med den generelle formel 1:
hvor er en fenyl-, 4-hydroksyfenyl-, 1,4-cykloheksadienyl-eller en 3-tienylgruppe, R2 er en primær aminogruppe eller en karboksygruppe, R^ er et hydrogenatom eller et lavere alkyl-, aryl- eller aralkylradikal, og A er et radikal av en 8-laktamase-inhibitor som inneholder både en B-laktamring og en karboksygruppe, og hvor A er bundet via karboksygruppen.
Disse nye forbindelser er verdifulle til behandling av bakterielle infeksjoner og er særlig sterkt aktive overfor B-laktamase-produserende bakterier. Se også Farmdoc Abstracts 60773C og 60776C.
Fra eksempel 8 - i norsk -patentskrift 151.746-er-det-ved hydrogenolyse av , 1-benzyl-6,6-dibrompenicillanat-l-a-oksyd
kjent å fremstille penicillansyre-1a-oksyd. Det vil imidlertid ikke på grunnlag av denne kjente teknikk kunne forventes, at katalytisk hydrogenering av et
(substituert)benzy1-2-klormety1-2-mety1-6-brompenam-3-karboksylat-1-oksyd og etterfølgende oksydasjon av det oppnådde hydrogenerte produkt frembringer det ønskede 2-ø -klormetyl-2a-metyl-penam-3a-karboksylsyresulfon med den riktige stereokjemiske kon-figurasjon. Utgangsmaterialet i patentskriftet inneholder en stabil CH^-gruppe i ringens 2-stilling, mens utgangsmaterialet ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholder en ekstremt labil og følsom -CF^-Cl-gruppe i 2-stillingen, en gruppe som over-raskende og uventet overlever både hydrogenolyse og oksydasjon. Fordelen med å oppnå forbindelsen med den riktige stereokjemi er at man derved bibringer molekylet overlegne 6-laktamaseinhiberende egenskaper.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved
at man i rekkefølge
a) katalytisk hydrogenerer en ester med formelen
hvor R^" er benzyl eller substituert benzyl, og deretter
b) underkaster det hydrogenerte produkt oksydasjon til fremstilling av den ønskete syre eller et salt av denne, og
deretter om ønsket
c) forestrer syren eller et salt av denne til dannelse av en fysiologisk hydrolyserbar ester av syren.
De ovennevnte farmasøytiske akseptable salter omfatter ikke-toksiske metallsalter, såsom natrium-, kalium-, kalsium- og mag-nesiumsalter, ammoniumsaltet og substituerte ammoniumsalter, f.eks. salter av ikke-toksiske aminer, såsom trialkylaminer (f.eks. trietylamin), prokain, dibenzylamin, N-benzyl- -fenetyl-amin, 1-efenamin, N,N'-dibenzyl-etylendiamin, dehydroabietylamin, N,N'-bis(dehydroabietyl)etylendiamin, N-(lavere)alkylpiperidin (f.eks. N-etylpiperidin) samt andre aminer som har vært anvendt for å danne farmasøytisk akseptable salter av penicilliner og cep-halosporiner. De mest foretrukne salter er alkalimetallsaltene, nemlig natrium- og kaliumsaltene samt ammoniumsaltet.
Uttrykket "fysiologisk hydrolyserbare estre" refererer her til slike farmasøytisk akseptable estre som hydrolyserer til den frie syreform in vivo. Eksempler på egnete fysiologisk hydrolyserbare estre er fenacyl, acetoksymetyl, pivaloyloksymetyl, a - acetoksyetyl, o-acetoksybenzyl, a-pivaloyloksyetyl, ftalidyl(3-ftalidyl), indanyl(5-indanyl), metoksymetyl, benzoyloksymetyl, a-etylbutyryloksymetyl, propionyloksymetyl, valeryloksymetyl, iso-butyryloksymetyl, 6-C(R)-2-amino-2-fenylacetamidoj-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karbonyloksymetyl og 6-[(R)-2-amino-2-p-hydroksyfenylacetamidoJ-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicykloE3.2.0jheptan-2-karbonyloksymetyl. De foretrukne estre er acetoksymetyl, pivaloyloksymetyl, metoksymetyl, ftalidyl, 5-indanyl, 6-[(R)-2-amino-2-fenylacetamidoj-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karbonyloksymetyl og 6-[(R)-2-amino-2-p-hydroksyfenylacetamido]-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-aza-bicyklo[3.2.0jheptan-2-karbonyloksymetyl.
Det kan anvendes mange forskjellige oksydasjonsmidler som er kjent for oksydasjon av sulfider til sulfoner. Særlig hensikts-messige reaktanter er imidlertid alkalimetallpermanganater, f.eks. kaliumpermanganat, og organiske persyrer, f.eks. 3-klorbenzoesyre.
Særlig anvendbare benzylgrupper er 4-nitrobenzyl. Benzyl og substituerte benzylgrupper kan fjernes hensiktsmessig ved katalytisk hydrogenering. I dette tilfelle omrøres eller rystes en løsning i et inert løsningsmiddel av forbindelsen under en atmos-fære av hydrogen eller hydrogen blandet med et inert fortynnings-middel, såsom nitrogen eller argon, i nærvær av en katalytisk mengde av en hydrogeneringskatalysator. Egnete løsningsmidler til denne hydrogenering er lavere alkanoler, såsom metanol, etre, såsom tetrahydrofuran og dioksan, lav-molekylære estre, såsom etylacetat og butylacetat, vann, samt blandinger av disse løsnings-midler. Det er imidlertid vanlig å velge betingelser hvor utgangsmaterialet er løselig. Hydrogeneringen utføres vanligvis ved en temperatur i intervallet fra 0 til 60° og ved et trykk i intervallet fra 1 til 100 kg/cm2 . De til denne hydrogeneringsreaksjon anvendte katalysatorer er av den type som er kjent fra denne type omdannelse, og typiske eksempler er edle metaller, såsom nikkel, palladium, platina og rhodium. Katalysatoren foreligger vanligvis i en mengde på fra 0,01 til 2,5 vekt%, fortrinnsvis fra 0,1 til 1 vekt%, basert på forbindelsen med formelen A. Det er ofte hensiktsmessig å suspendere katalysatoren på en inert bærer. En særlig hensiktsmessig katalysator er palladium suspendert på en inert bærer, såsom karbon. Det er dessuten vanlig å bufre reaksjonsblandingen for å arbeide ved en pH-verdi i intervallet fra 4 til 9, fortrinnsvis fra 6 til 8. Borat- og fosfatbuffere anvendes vanligvis. Reaksjonen tar typisk ca. 1 time.
"Skellysolve B" er en petroleumeterfraksjon med kokepunkt 60-68°C som hovedsakelig består av n-heksan.
Fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen vil bli nærmere belyst i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av kalium- 2 - klormetyl- 2 - metylpenam- 3 - karboksylat-sulfon ( BL- P2013)
Eksempel 2
Pivaloyloksymetyl- 2B - klormetyl- 2:i - metylpenam- 3 a- karboksylat- sulfon
2e-klormetyl-2a-metylpenam-3a-karboksylat-sulfon i dimetylformamid ble behandlet med én ekvivalent trietylamin og omrørt for å bevirke oppløsning. Brommetylpivalat (1 ekvivalent) i dimetylformamid ble deretter tilsatt. Den resulterende blanding ble om-rørt ved romtemperatur. Blandingen ble deretter klaret ved filtrering, og filtratet ble helt i isvann. Det fraskilte faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvorved tittelesteren ble oppnådd.
De respektive acetoksymetyl-, metoksymetyl-, acetonyl- og fenacylestre av samme syre ble fremstilt ved å erstatte det i ovennevnte fremgangsmåte anvendte brommetylpivalat med en ekvi-molar mengde av henholdsvis klormetylacetat, klormetylmetyleter, kloraceton og fenacylbromid.
Eksempel 3
Pivaloyloksymetyl- 2g- klormetyl- 2a- metylpenam- 3a- karboksylat-sulfon BL- P2024
Til en omrørt suspensjon av 14,6 g (0,0487 mol) BL-P2013 (5) i 200 ml aceton ble det tilsatt 4 ml av en 10 prosentig vandig løsning av natriumjodid, og blandingen ble brakt til tilbakekjøling på dampbad. Til suspensjonen som var under til-bakekjøling ble det tilsatt 14,8 ml (0,1 mol) redestillert klormetylpivalat (kp. 34°C ved 7 mm Hg) på én gang. Blandingen ble omrørt ved tilbakekjøling i 3 timer og deretter avkjølt til romtemperatur (22°C). De krystallinske faste stoffer ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 3 x 30 ml aceton, og de kombinerte filtrater ble inndampet i en olje under vakuum ved under 22°C. Oljen ble deretter opptatt i 500 ml etylacetat og vasket én gang med 200 ml vann og én gang med mettet Na2SO^, mens den ble omrørt med 2 g avfargende karbon under avkjøling (isbad). Etter 20 minutter ble blandingen filtrert gjennom en diatomépute ("Dicalite") med suging, og puten ble vasket med 4 x 100 ml etylacetat. De kombinerte filtrater ble konsentrert under vakuum ved 22°C til en olje. Oljen ble deretter konsentrert ytterligere ved 22°c og <1 mm Hg til fjerning av det meste av det resterende klormetylpivalat. Den tilbakeblivende olje ble deretter behandlet to ganger med 50 ml porsjoner n-pentan og ble hensatt weekenden over i kjølerom (ca. 10°C) under n-heptan. Den faste krystallinske masse ble deretter brutt opp til et fast pulver med 40 ml av en 4:l-blanding av eter-n-pentan. Produktet ble deretter oppsamlet ved filtrering, vasket med eter-pentan (1:1), deretter pentan, hvoretter det ble lufttørket. Etter tørking under vakuum i fire timer over P2°5 ble det oppnådd 13,37 g pivaloyloksymetyl-28-klormetyl-2a-metylpenam-3a-karboksylat-sulfon (ca. 75% utbytte), smp. 93-95°C.
Analyse beregnet for C^I^qCINO^S :
C: 44,03, H: 5,27, N: 3,67,
Funnet: C: 44,11, H: 5,08, N: 3,85.
Eksempel 4
Omkrystallisasjon av kalium- 28- klormetyl- 2a- metylpenam- 3a-karboksylat- sulfon ( BL- P2013)
Til en blanding av 20 ml n-butanol og 1 g BL-P2013 (5)
ble det tilsatt vann, 1 ml om gangen, under rysting i en skille-trakt inntil det ble oppnådd en lysegul løsning. Den klare løs-ning ble filtrert gjennom et foldefilter, og kolben og filter-papiret ble vasjcet med ca. 10 ml 9:1 n-biatanol-H^O, og de kombinerte filtrater ble fortynnet med ytterligere 20 ml n-butanol. Den resulterende løsning ble anbrakt i en rundbunnet kolbe på
en rotasjonsfordamper og inndampet under senket trykk til ca. halvparten av det opprinnelige volum. Det snøhvite krystallinske produkt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 6 x 10 ml aceton og lufttørket, utbytte 810 mg. Etter vakuumtørking i 6 timer over P2°5 ved under 1 mm Hg ble det oppnådd 800 mg,
smp. 215°C under spalting (80% utbytte).
Analyse beregnet for CgHgClN05SK.lH20:
C: 29,67, H: 3,39, N: 4,63, Cl: 10,94, K.F.H20: 5,56,
Funnet:
C: 29,23, H: 3,38, N: 4,49, Cl: 10,74, K.F.H20: 5,74.
Denne omkrystallisasjonsprosess frembringer et krystallinsk monohydrat som er forskjellig fra utgangsmaterialet og som er stort sett vannfritt.
Eksempel 5
Se Chemical Abstracts, vol 27, 2427<1> og vol 22, 382<8>, samt GB-patentskrift 299.064.
a) En løsning av klormetylklorsulfat (0,115 mol) i 40 ml diklormetan ble tilsatt dråpevis, hvorved reaksjonstemperaturen ble holdt under 30°C, til en løsning av forbindelse 5 (0,1 mol) og kaliumbikarbonat (0,3 mol) og tetrabutylammoniumhydrogen-sulfat (0,01 mol) i 200 ml diklormetan-vann (1:1). Ved slutten av tilsetningen ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, den organiske fase ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med 50 ml diklormetan. De kombinerte organiske faser ble tørket (Na2SO^) og inndampet under vakuum til dannelse av en rest som ble løst i 150 ml eter. Uoppløselig materiale ble frafiltrert etter tilsetning av diatoméjord, og filtratet ble inndampet under vakuum til dannelse av forbindelse 7. b) Til en suspensjon av 1,5 g av forbindelse 5 i 12 ml dimetylformamid ble det tilsatt 1,6 g bisklormetylsulfat, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter. Etter fortynning med 50 ml etylacetat ble blandingen vasket med vann og deretter vandig natriumbikarbonat, tørket og inndampet under vakuum, noe som etterlot forbindelse 7 som en olje. c) Til en løsning av forbindelse 5 (0,005 mol) i dimetylformamid (7,5 ml) ble det tilsatt trietylamin (0,007 mol) og klorjodmetan (0,030 mol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Etter fortynning med 30 ml etylacetat ble blandingen vasket med 3 x 10 ml vann, etterfulgt av 5 ml mettet vandig natriumklorid, tørket og inndampet under vakuum, noe som etterlot forbindelse 7 som en olje. d) Til en blanding av forbindelse 5 (0,15 mol), sølvnitrat (0,15 mol) og sølvoksyd (7,5 g) i 750 ml acetonitrat ble det tilsatt 1,5 mol klorjodmetan. Etter omrøring i 48 timer ved romtemperatur ble sølvsaltene frafiltrert, og filtratet ble inndampet til tørr tilstand under vakuum. Resten ble oppløst i 200 ml etylacetat, og løsningen ble vasket med mettet vandig natriumklorid, filtrert, tørket og inndampet under vakuum til dannelse av forbindelse 7.
Forbindelse 7 og andre mellomprodukter og sluttprodukter ifølge den foreliggende oppfinnelse ble renset, om ønsket, ved søylekromatografi, som på "Sephadex" LH20 under anvendelse av f.eks. kloroform-heksan 65:35 som elueringsmiddel, eller ved silikagelkromatografi, f.eks. under anvendelse av"Mallinckrodt" CC-7 og heksan-etylacetat 3:2, eller etylacetat-petroleumeter 8:2 eller 7:3 eller 1:9 eller 15:85, eller etylacetat-n-heksan 4:6 eller 3:1, heksan-etylacetat 3:1 eller 1:1 eller 1:4, eller cykloheksan-etylacetat 1:1.
Tynnsjiktskromatografi er også nyttig. "Sephadex" er fornettet dekstran-2-(dietylamin)-etyl-2- [[2-(dietylamino) - etyl]-dietylamino] -etyleterklorid-hydroklorid-epiklorhydrin (se Merck Index, niende utgave nr. 7337).
En løsning av forbindelse 7 (0,2 mol) og natriumjodid (0,3 mol) i aceton (150 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Den resulterende suspensjon ble avkjølt til ca. 0°C og innstilt på ca. pH 7,2 ved tilsetning av mettet vandig natriumbikarbonat under omrøring. Etter avfarging ved titrering med 0,5M vandig natriumtiosulfat, ble 150 ml vann dråpevis tilsatt til den omrørte blanding, hvorved forbindelse 8 bunnfelte og ble oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton-vann 1:1
(2 x 20 ml), isopropanol (2 x 20 ml) og eter (2 x 20 ml) og tørket.
Ampicillin ble omdannet til forbindelse 9 ved anvendelse av metylacetoacetat ifølge de i US-patentskrift 3.316.24 7 be-skrevne fremgangsmåter. Til en omrørt løsning av forbindelse 9 (0,57 mol) i dimetylformamid (1 liter) ble det ved 5°C tilsatt 0,5 mol av forbindelse 8. Etter omrøring i 15 minutter ved 5°C ble reaksjonsblandingen helt i en iskald blanding av etylacetat (4 liter) og mettet vandig kalsiumklorid (2 liter) under omrøring. Det organiske sjikt ble fraskilt, vasket med mettet vandig kalsiumklorid (2 x 500 ml), filtrert og inndampet til ca. 1 liter under vakuum, hvorved det ble oppnådd en konsentrert løsning av forbindelse 10. Til dette konsentrat ble det tilsatt vann (500 ml) og n-butanol (500 ml), og deretter dråpevis 4N saltsyre under omrøring, inntil aminobeskyttelses-gruppen var fjernet, hvorved det var oppnådd en løsning av forbindelse 11. Etter at tilsetningen av syren var fullført, ble det tilsatt eter (1 liter) og vann (500 ml) til den om-rørte blanding, den vandige fase ble fraskilt, og den organiske fase ble ekstrahert med vann (800 ml). De kombinerte vandige ekstrakter ble vasket med eter (1 liter), og deretter ble det tilsatt natriumklorid (640 g) og diklormetan (2 liter), og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Den organiske fase ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan
(1 liter), og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket med MgS04 og inndampet til ca. 600 ml under senket trykk,.. hvorved
det ble oppnådd en konsentrert løsning av forbindelse 11. Tilsetning til konsentratet av 200 ml 2-butanon etterfulgt av avkjøling ført til bunnfelling av fast 6-£(R)-2-amino-2-fenyl-acetamido] -3, 3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo£3.2. 0] heptan-2-karbonyloksymetyl-20-klormetyl-2a-metylpenam-3a-karboksylat-sulfon (11), som ble oppsamlet ved filtrering.
Eksempel 6
6- C( R)- 2- amino- 2- p- hydroksyfenylacetamido]- 3, 3- dimetyl- 7- okso-4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 03heptan- 2- karbonyloksymetyl- 2B- klormetyl-2g- metylpenam- 3a- karboksylat- sulfon med formelen
ble fremstilt ved å erstatte det i fremgangsmåten ifølge eksempel 5 anvendte ampicillin med amoksicillin.
Eksempel 7
Som beskrevet i US-patentskrift 3.860.579 ble 50 g (0,375 mol) rekrystallisert ftalid og rekrystallisert N-bromsuccinimid (0,375 mol) kokt med tilbakekjøling i 4,5 timer i nærvær av ca. 100 mg a-azobutyronitril i 1 liter CC14- Blandingen ble avkjølt til ca. 15°C og filtrert til fjerning av succinimid, som selv var vasket med ca. 100 ml CCl^ og filtrert. De kombinerte CCl^-faser ble konsentrert under vakuum til ca. 150 ml, noe som ga fast 3-bromftalimid, som ble oppsamlet ved filtrering, vasket med ca. 50 ml CCl^ og lufttørket, hvorved det ble oppnådd 54 g utbytte, som veide 50 g etter omkrystallisasjon fra kokende cykloheksan, smp. 84-86°C.
Til en omrørt, delvis løsning og delvis suspensjon av 2,3 g (0,0075 mol) av forbindelse 5 i 20 ml dimetylformamid (DMF, tørket i minst 3 uker over 3A° molekylsikter) ble det tilsatt 1,7 g (0,008 mol) 3-bromftalimid (12), og blandingen ble omrørt i 4 timer ved 22 C. Den resulterende blanding ble helt i en blanding av 200 ml iskaldt vann og 200 ml iskaldt etylacetat (idet kolben skylt med litt etylacetat), og blandingen ble rystet. Deretter ble den organiske løsningsmiddelfase fraskilt og vasket med syv porsjoner iskaldt vann (100 ml). Etylacetatfasen ble vasket én gang med mettet vandig Na2S04, tørket i kulden over Ha^ SO^, filtrert og inndampet til tørr tilstand under vakuum, noe som etterlot som rest en olje som ble behandlet to ganger med metylcykloheksan (25 ml), to ganger med "Skellysolve B" (kp. 60-68°C, hovedsakelig n-heksan) (25 ml)
og fire ganger med 25 ml n-heksan, hvorved det ble oppnådd 2,5 g av forbindelse 13 som et neste hvitt fast stoff etter tørking i luft. Dette produkt ble deretter tørket over P^^
under 1 mm Hg, hvorved det ble oppnådd 2,5 g av forbindelse 13, smp. 104°C under spalting. Dens renhet ble anslått til 85-95%.
Analyse beregnet for C1(-H14C1NC>7S:
C: 51,61, H: 3,79, N: 3,77, Cl: 9,53,
Funnet: C: 52,59, H: 4,67, N: 3,21, Cl: 7,73,
K.F.H20: 0,27.
Eksempel 8
Pivaloyloksymetyl- 2B- klormetyl- 2a- metylpenam- 3g- karboksylat- sulfon
En blanding av 1 g (0,0031 mol) kalium-2B-klormetyl-2a-metylpenam-3a-karboksylat-sulfon-hydrat og 1 g 3A molekylsikter ble omrørt i 15 ml dimetylacetamid i 2 timer ved 23°C. Til denne blanding ble det tilsatt 470 mg (0,0031 mol) pivaloyl-oksymetylklorid, og omrøringen fortsatte i 18 timer. Molekyl-siktene ble oppsamlet, og filtratet ble fortynnet med 100 ml vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatet ble vasket ni ganger med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løs-ningsmidlet ble fjernet ved 30°C og 15 mm, noe som etterlot en olje som ble kromatografert på silika under anvendelse av "silicar CO-^7" (metylenklorid 8, etylacetat 2) , som vist ved en flekk ved Rf 0,5. Den oppnådde rest ble krystallisert fra heptan ("Skellysolve B"), hverved det ble oppnådd et utbytte på 100 mg
(smp. 94-95°C) pivaloyloksymetyl-2B-klormetyl-2a-metylpenam-3a-karboksylat-sulfon.
Analyse beregnet: C: 44,03, H: 5,27, N: 3,67,
Funnet: C: 44,20, H: 5,24, N: 3,63.
NMR- og IR-spektrene var i samsvar med strukturen.
Eksempel 9
Natrium- 2B- klormetyl- 2g- metylpenam- 3a- karboksylat- sulfon
Til en omrørt løsning av 500 mg av kaliumsaltet av BL-P2013 i 5 ml vann og 10 ml etylacetat ble det tilsatt
2N HC1, inntil pH 1 var oppnådd (i et isbad under kraftig omrøring). Blandingen ble deretter mettet med Na2S04, det vandige sjikt ble fraskilt, og den organiske fase ble tørket et kort tidsrom i is over Na2S04, filtrert og behandlet dråpevis med 50 prosentig NaEH (natrium-2-etylheksanoat) i vannfri n-butanol til nøytral tilstand for fuktig pH-papir. Produktet krystalliserte ikke ved skraping, og det ble deretter konsentrert under vakuum til en olje, som ble løst i 5 ml aceton, skrapet - ingen krystaller, eter ble tilsatt til uklarhetspunktet - ingen krystaller. Det ble konsentrert under vakuum på rotasjonsfordamper til en olje, som ble løst i etylacetat hvoretter det ble tilsatt én dråpe H20, skrapet - ingen krystaller. Det ble konsentrert under vakuum, og resten ble behandlet med 5 ml n-butanol, hvorved det ble oppnådd 200 mg amorft hvitt pulver, som ble vasket med eter, lufttørket og vakuum-tørket over P205 i 24 timer. Det ble oppnådd et endelig utbytte på 180 mg av natrium-2B-klormetyl-2a-metylpenam-3a-karboksylat-sulf on, som ble spaltet ved over 100°C ubestemt.
Analyse beregnet for CgHgClNC^SNa:
C: 33,10, H: 3,13, N: 4,89,
Funnet: C: 33,20, H: 3,69, N: 4,44, K.F.H20: 4,04.
Eksempel 10
Kalium- 2g- klormetyl- 2- metylpenam- 3- karboksy lat- sulf on ( BL- P2013).
Til 10 liter vann, 130 g (1,25 moll natriumhydrogenkarbonat og 200 g 10% Pd på BaS04 ble det tilsatt 272 g (0,565 mol) p-nitrobenzyl-6a-brom-2g-klormetyl-2-metylpenam-3-karboksylat-sulfon løst i 5 liter etylacetat. Blandingen ble hydrogenert ved 40°C og et trykk på 1 kg. Etter 5 timer ble hydrogenopp-taket meget langsomt, og det ble tilsatt 200 g 10% Pd på BaS04, og blandingen ble hydrogenert inntil det ikke ble iakttatt ytterligere betydelig hydrogenabsorpsjon.
Oppslemmingen ble filtrert gjennom en diatoméjordpute ("Celite"), puten ble vasket med vann, og den vandige fase ble vasket med 3 liter etylacetat. Til den vandige løsning ble det tilsatt 3 liter etylacetat, og blandingens pH-verdi ble innstilt på 1,5 med 150 ml 12N HCl ved 10°C. Den organiske fase ble fraskilt, og den vandige løsning ble mettet med Na2SO4«10H2O og ekstrahert med 2x1 liter etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat. Tørkemidlet ble fjernet,
og 260 ml 2N kalium-2-etylheksansyre i butanol ble tilsatt ved 0°C.
Etter omrøring i 2 timer ved 0°C ble kalium-2g-klormetyl-2-metylpenam-3-karboksylat-sulfon (BL-P2013) oppsamlet og tørket under vakuum ved romtemperatur.
Utbytte: 134,8 g (ca. 70%).
Eksempel 11
p- nitrobenzyl- 6a- brompenicillinat- sulfoksyd
Til 200 ml N,N-dimetylacetamid ble det tilsatt 44 g (0,148 mol) 6a-brompenicillansyre-sulfoksyd etterfulgt av 20,5 ml (0,148 mol) trietylamin og 38,2 g (0,177 moll p-nitrobenzylbromid. Det ble omrørt ved 22°C i 20 timer.
Reaksjonsblandingen ble helt i 1 liter r^O og ekstrahert
i 3 x 300 ml metylenklorid. De kombinerte metylkloridekstrakter ble vasket med 200 ml 5 prosentig, vandig natriumbikarbonatløs-ning og tørket over natriumsulfat ved 5°C i h time. Løsningen ble filtrert og inndampet under vakuum til en rest. Resten ble fortynnet med eter, og det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering i et utbytte på 54 g p-nitrobenzyl-6a-brompenicillinat-sulfoksyd etter tørking. Utbytte 85%. NMR var i samsvar med strukturen.
Utbyttet i dette trinn var det samme som for K-salt-forestringen. Fordelen var at det ikke var nødvendig å fremstille K-saltet, et trinn som løper med et utbytte på 85-90%.
Eksempel 12
Fremstilling av p- nitrobenzyl- 6a- brompenicillanat- sulfoksyd
Til 4,375 liter N,N-dimetylacetamid ble det tilsatt 873,0 g (2,95 mol) 6a-brompenicillansyre-(S)-sulfoksyd, og deretter, under omrøring og mens den indre temperatur ble holdt på under 35 C, 293 g (2,95 mol) trietylamin etterfulgt av 764 g (3,54 moll p-nitrobenzylbromid. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 5 timer og ble hensatt natten over.
Reaksjonsblandingen ble helt i 20 liter vann og ekstrahert med 3x7 liter metylenklorid. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med 5x7 liter vann og deretter med 7 liter 5 prosentig, vandig natriumbikarbonatløsning og tørket over magnesiumsulfat.
Magnesiumsulfatet ble frafiltrert, og løsningen ble inndampet til en krystallinsk rest. 4 liter dietyleter tilsatt og krystallen oppsamlet, noe som ga et utbytte etter tørking ved romtemperatur på 1171 g (92%) p-nitrobenzyl-6a-brompenicillanat-sulfoksyd.
Br: 18,48% (beregnet 18,53%1, aD (0,25% MeOH) + 162°.
Eksempel 13
Fremstilling av p- nitrobenzyl- 6a- brom- 2B- klormetyl- 2- metylpenam-3- karboksylat- sulfon
Til 16 liter eddiksyre ble det tilsatt 364,6 g (0,812 moll p-nitrobenzyl-6a-brom-20-klormetyl-2-metylpenam-3-karboksylat. Til den derved oppnådde løsning, som ble omrørt ved romtemperatur, ble det tilsatt en løsning av 282 g (1,78 mol) KMnO^ i 26 liter vann dråpevis i løpet av 3 timer. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time, og I^C^ (37 prosentig) ble dråpevis! tilsatt inntil det var oppnådd en fargeløs løsning. Deretter ble det tilsatt 30 liter vann, blandingen ble omrørt
i 1 time ved romtemperatur, og det krystallinske bunnfall ble oppsamlet, vasket med 3x5 liter vann og 2 x 2 liter etanol og tørket under vakuum ved romtemperatur.
Utbytte: 297 g (76%). aQ (0,5% CH2C12) + 75,9°.
Eksempel 14
Fremstilling av BL- P2013 fri syre
Til en blanding av 25 ml etylacetat og 10 ml vann ble det tilsatt 800 mg (0,00261 mol) BL-P2013-kaliumsalt. Etter at alt det faste stoff var oppløst, ble blandingen behandlet dråpevis med 50 prosentig vandig fosforsyre under kraftig rysting inntil det ikke falt ut mer materiale fra det vandige sjikt. Etylacetat-sjiktet ble fraskilt, deretter vasket med mettet natriumklorid-løsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Tørkemidlet ble fjernet ved filtrering og vasket med 10 ml etylacetat. Vaskevæsken ble kombinert med det opprinnelige filtrat. "Skellysolve B" ble deretter tilsatt til etylacetatet inntil uklarhetspunktet (ca. 10 ml). Blandingen ble behandlet med 500 mg aktivt kull ("Darko KB") og filtrert. Filtratet ble fortynnet med 15 ml "Skellysolve B" og deretter podet med krystaller av BL-P2013
fri syre. Etter ca. 3 timer ved romtemperatur ble det krystallinske bunnfall av fri syre oppsamlet og tørket under vakuum (15 minutter) over P2°5' nvorved det ble oppnådd 323 mg (46%), som ble langsomt spaltet over 100°C.
Analyse beregnet for CgH1QClN05S:
C: 35,89, H: 3,77, N: 5,23, Cl: 13,25, Funnet: C: 35,88, H: 3,91, N: 5,41, Cl: 13,52.
Dette produkt viste seg å være ustabilt når det ble oppbevart ved 23°c i syv døgn.
Eksempel 15
6ot - brompenicillansyre- sulf oksyd
Til 3 liter metylenklorid ble det tilsatt 300 g (0,75 mol) 6a-brompenicillansyre-N,N'-dibenzyletylendiaminsalt, og denne suspensjon ble avkjølt til 5°C. Deretter ble det i løpet av 15 minutter og under god omrøring dråpevis tilsatt 130 ml konsentrert HCl. Oppslemmingen ble omrørt ved 5°C i 2 timer. Den ble deretter filtrert gjennom en diatoméjordpute ("Celite"), og kaken ble vasket med 3 x 250 ml metylenklorid.
De kombinerte metylenkloridløsninger ble vasket med 2 x 500 ml vann og tørket over natriumsulfat i 15 minutter. Natriumsulfatet ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet under senket trykk til ca. 750 ml.
Denne løsning ble avkjølt til 5°C, og under kraftig om-røring ble 130 ml 40 prosentig pereddiksyre dråpevis tilsatt, slik at temperaturen ble holdt på 5-12°C. Tilsetningen var nokså eksoterm. Etter at tilsetningen var avsluttet ble oppslemmingen omrørt ved 5°C i 2 timer, og produktet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med 100 ml kaldt vann (5°C)
og 100 ml kald metylenklorid (5°C). Det ble oppnådd 126 g
(57%) 6a-brompenicillansyre-sulfoksyd, smp. 129°C. IR- og NMR-spektrene var i samsvar med det ønskete produkt.
Analyse beregnet for CgH^gBrNC^S:
C: 32,44, H: 3,40, N: 4,73, Funnet: C: 32,30, H: 3,35, N: 4,71, H20: 2,18. Kallum- 6a- brompeniclllanat- sulfoksyd
Til 3 liter aceton ble det tilsatt 126 g (0,43 mol) 6ct-brompenicillansyre-sulfoksyd og 16 2 ml 50 vektprosentig kalium-2-etylheksansyre i n-butanol. Etter omrøring i 1 time ved 22°C ble produktet oppsamlet ved filtrering, vasket med 2 x 250 ml aceton og tørket. Det ble oppnådd 127 g (90%) kalium-6a-brompenicillanat-sulfoksyd, smp. 185°C. IR- og NMR-spektrene var i samsvar med det ønskete produkt.
Analyse beregnet for CgHgBrKNO^S:
C: 28,75, H: 2,71, N: 4,19,
Funnet: C: 29,03, H: 2,78, N: 4,04.
p- nitrobenzy1- 6g- brompenicillanat- sulfoksyd
Til 1 liter N,N-dimetylacetamid ble det tilsatt 145 g (0,43 rapi) kalium-6a-brompenicillanat-sulfoksyd, og under omrøring ble det tilsatt 115 g (0,53 mol) p-nitrobenzylbromid ved 22°C. Blandingen ble omrørt ved 22°C i 20 timer.
Reaksjonsblandingen ble helt i 3 liter vann og ekstrahert med 3 x 1500 ml etylacetat. De kombinerte etylacetatekstrakter ble vasket med 2 x 500 ml 5 prosentig, vandig natriumbikarbonat-løsning og tørket over natriumsulfat i h time. Natriumsulfatet ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet under senket trykk til en rest, hvortil det ble tilsatt 1 liter dietyleter, noe
som forårsaket krystallisasjon av produktet. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 2 x 100 ml dietyleter og tørket til et utbytte på 162 g (87%) p-nitrobenzyl-6a-brompenicillanat-sulfoksyd, smp. 111°C. IR- og NMR-spektrene var i samsvar med strukturen for det ønskete produkt.
Analyse beregnet for C-j^H<->^<B>rt^OgS:
C: 41,78, H: 3,51, N: 6,50,
Funnet: C: 41,66, H: 3,45, N: 6,85, H20: 0,69.
p- nitrobenzyl- 6a- brom- 2B- klormetyl- 2- metylpenam- 3- karboksylat
Til 1 liter p-dioksan ble det tilsatt 70 g (0,16 mol) p-nitrobenzyl-6a-brompenicillanat-sulfoksyd, etterfulgt av 21,2 ml (0,10 mol) benzoylklorid og 21,8 ml (0,19 mol) kinolin. Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakekjøling i 4 timer og deretter avkjølt til 22°C, helt i 2500 ml vann og ekstrahert i 3 x 800 ml etylacetat. De kombinerte etylacetatekstrakter ble vasket med 300 ml 5 prosentig, vandig natriumbikarbonat-løsning, 300 ml 5 prosentig, vandig fosforsyre og 300 ml vann. Etylacetatløsningen ble tørket over natriumsulfat i \ time,
og natriumsulfatet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet under senket trykk til en rest som ble løst igjen i 1 liter etylacetat og igjen inndampet under senket trykk til en rest. Deretter ble det tilsatt 1 liter dietyleter, og produktet ble oppsamlet ved filtrering i et utbytte på 41 g (57%)
p-nitrobenzyl-6a-brom-2B-klometyl-2-metylpenam-3-karboksylat, smp. 132°C. IR- og NMR-spektrene var i samsvar med den ønskete struktur.
Analyse beregnet for C-^H^BrClt^O^S:
C: 40,06, H: 3,14, N: 6,23,
Funnet: C: 40,62, H: 3,11, N: 6,13.
p- nitrobenzyl- 6a- brom- 2g- klormetyl- 2- metylpenam- 3- karboksylat-sulfoksyd
Til 1200 ml metylenklorid ble det tilsatt 51 g (0,11 mol) p-nitrobenzyl-6a-brom-2B-klormetyl-2-metylpenam-3-karboksylat, etterfulgt av 23 g (0,12 mol) m-klorperoksybenzoesyre. Løsningen ble omrørt ved 22°C i 2 timer og inndampet under senket trykk til en våt rest. Resten ble omrørt med 4 liter dietyleter i 1 time og ble hensatt ved 10°C i 20 timer. Produktet utkrystalliserte og ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 2 x 200 ml dietyleter og tørket, noe som ga et utbytte på 39 g p-nitro-benzy1-6a-brom-28-klormety1-2-metylpenam-3-karboksylat-sulfoksyd (75%), smp. 132°c. IR- og NMR-spektrene var i samsvar med den ønskete struktur.
Analyse beregnet for C15H14BrClN20gS:
C: 38,69, H: 3,03, N: 6,07,
Funnet: C: 38,98, H: 3,04, N: 5,84, H20: 0,35.
Kalium- 2B- klormety1- 2- metylpenam- 3- karboksylat- sulfon ( BL- P2013)
Til 600 ml vann ble det tilsatt 8 g 30% Pd på "Celite"
og 16 g (0,19 mol) natriumbikarbonat. Deretter ble 32 g (0,69 mol) p-nitrobenzyl-6a-brom-2B-klormetyl-2-metylpenam-3-karboksylat-sulfoksyd løst i 400 ml etylacetat og tilsatt til den vandige oppslemming. Blandingen ble hydrogenert i et Paar-apparat ved 3,52 kg/cm<2> ved 22°C i 4 timer. Oppslemmingen ble filtrert gjennom en tynn "Celite"-pute på en sintret glass-trakt. Puten ble vasket med 2 x 50 ml H20, og det vandige sjikt av det kombinerte filtrat og vaskevæskene ble fraskilt. Det vandige sjikt ble vasket med 200 ml dietyleter, deretter avkjølt til 5°C, og under omrøring ble det tilsatt en løsning av 12 g (0,076 mol) KMnO^ i 200 ml vann dråpevis i løpet av et tidsrom på \ time, idet pH-verdien ble holdt på mellom 7,5 og 8,0 ved tilsetning av 40 prosentig H3P04. Etter at den lyse-røde farge hadde vart i 5 minutter, opphørte tilsetningen av KMnO^-løsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt med litt (ca. 50 mg) natriumbisulfitt i \ time, deretter ble oppslemmingen filtrert gjennom en "Celite"-pute. Puten ble vasket med 2 x 50 ml vann. Det kombinerte filtrat og vaskevæskene ble delt i sjikt med
500 ml etylacetat, og under omrøring ble pH-verdien innstilt på 1,5 ved tilsetning av 2N HCl. Sjiktene ble atskilt, og det vandige sjikt ble mettet med natriumsulfat. Det ble ekstrahert igjen med 2 x 400 ml etylacetat, og de kombinerte etylacetatekstrakter ble tørket over natriumsulfat i \ time ved 5°C. Natriumsulfatet ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet under senket trykk til en rest. Denne rest ble løst i 160 ml aceton og 160 ml dietyleter, og 50 vekt% kalium-2-etyl-heksanoat i n-butanol ble tilsatt inntil løsningen var nøytral for fuktig pH-papir. Kaliumsaltet av BL-P2013 utkrystalliserte, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørket.
Utbyttet var 16 g kalium-2B-klormetyl-2-metylpenam-3-karboksylat-sulfon (BL-P2013) (76%), smp. 202°C. IR- og NMR-spektrene var i samsvar med den ønskete struktur.
Analyse beregnet for CgHgClKN05S:
C: 31,42, H: 2,97, N: 4,58,
Funnet: C: 31,18, H: 2,98, N: 4,51, H20: 0,93.
Eksempel 16
Pivaloyloksymetyl- 2g- klormetyl- 2- metylpenam- 3- karboksylat-sulfon ( BL- P2024)
Til en omrørt suspensjon av 14,6 g (0,0487 mol) kalium-2g-klormetyl-2-metylpenam-3-karboksylat-sulfon (BL-P2013) i 200 ml aceton ble det tilsatt 4 ml av en 10 prosentig, vandig løsning av natriumjodid, og blandingen ble brakt til tilbakekjøling på dampbad. Til denne suspensjon, som ble kokt med tilbake-kjøling, ble det tilsatt 14,8 ml (0,1 mol) redestillert klormetylpivalat (kp. 34°C ved 7 mm Hg) på én gang. Blandingen ble omrørt under tilbakekjøling i 3 timer og deretter avkjølt til romtemperatur (22°C). De krystallinske faste stoffer ble oppsamlet ved filtrering, og vasket med 3 x 30 ml aceton, og de kombinerte filtrater ble inndampet til en olje under senket trykk ved under 22°C. Oljen ble deretter opptatt i 500 ml etylacetat og vasket én gang med 200 ml vann og én gang med 200 ml mettet Na^O^-løsning. Løsningen ble deretter tørket kort over Na^O^, mens den ble omrørt med 2 g avfargende karbon under avkjøling (isbad). Etter 20 minutter ble blandingen filtrert gjennom en "Celite"-pute, og puten ble vasket med 4 x 100 ml etylacetat. De kombinerte filtrater ble konsentrert under senket trykk ved 22°c til en olje. Oljen ble deretter konsentrert ytterligere véd ca. 22°C og mindre enn 1 mm Hg for fjerning av det meste av det resterende klormetylpivalat. Den resterende olje ble deretter behandlet to ganger med 50 ml porsjoner av n-pentan og ble deretter hensatt weekenden over ved ca. 10°C under n-pentan. Den resulterende faste krystallinske masse ble deretter brutt opp til et pulver med 40 ml av en 4:1 blanding av dietyleter-n-pentan. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter-n-pentan (1:1) , deretter n-pentan og lufttørket. Etter tørking under høyvakuum i 4 timer over P2°5 ble det oppnådd 13,37 g (ca. 75%) pivaloyloksymetyl-20-klormetyl-2-metylpenam-3-karboksylat-sulfon (BL-P2024), smp. 93-95°C.
Rensing av BL- P2024
Ca. 3 g rå BL-P2024 (oppnådd som beskrevet ovenfor) ble løst i 5 ml etylacetat, anbrakt på en 4,5 x 40 cm søyle av silikagel ("Mallinckrodt CC-7") og eluert med CH2Cl2-etylacetat i volumforholdet 4:1. Fraksjonene, som inneholdt en enkelt flekk ved R^ 0,84 (tynnsjiktskromatografi på silikagelplater med 4:1 CH2Cl2-etylacetat, I2-påvisning). ble kombinert og konsentrert under senket trykk til 1,38 g av et krystallinsk fast stoff. En del av dette materiale (900 mg) ble løst i 5 ml etylacetat. Den resulterende løsning ble filtrert, fortynnet nesten til uklarhetspunktet med petroleumeter ("Skellysolve B") og deretter oppbevart ved romtemperatur i 3 dager.
De krystaller som dannet seg ble oppsamlet ved filtrering, vasket med petroleumeter og tørket, hvorved det ble oppnådd 560 mg, smp. 100-101°C, renset BL-P2024.
Analyse beregnet for C^<H>^<C>lNO^S:
C: 44,03, H: 5,27, N: 3,67,
Funnet: C: 44,11, H: 5,08, N: 3,85.
Eksempel 17
Fremstilling av ammoniumsaltet av BL- P2013
1. Den frie syre av BL-P2013 (250 ml) løst i 20 ml aceton-metanol i forholdet 1:1 etter volum ble filtrert til fremstilling av en klar løsning.
2. Vannfri ammoniumløsning ble fremstilt ved tilsetning
av 1 ml ammoniumhydroksyd (30 prosentig, reagenskvalitet) til
10 ml aceton-metanol (1:1 volum) løsningsmiddel, og deretter
ble det tilsatt 1 g vannfritt magnesiumsulfat til denne løsning under svak omrøring, og blandingen ble filtrert gjennom filter-
papir. Filtratet ble betegnet "vannfri ammoniumløsning".
3. Til filtratet i trinn 1 ble det gradvis tilsatt 2 ml "vannfri ammoniumløsning", og det ble blandet godt. 4. En 100 ml porsjon dietyleter ble blandet med blandingen fra trinn 3 til utfelling av ammoniumsaltet av BL-P2 013.
5. Det hvite ammoniumsalt ble isolert fra løsningsmidlet
og vasket med 2 porsjoner på hver 50 ml dietyleter.
6. Det isolerte pulver ble tørket ved 35°C i vakuumovn natten over.
7. Analysedata var som følger:
Beregnet % C: 33,7, H:4,6, N: 9,8,
Funnet: C: 33,66, H: 4,63, N:10,12, tørr ved KF. Mikroskopisk undersøkelse: Krystallinsk substans.
Eksempel 18
Fremstilling av ikke- hygroskopisk natriumsalt av BL- P2013
1. 50 mg av den frie syre av BL-P2013 ble løst i en blanding av aceton og metanol i volumforholdet 1:1. Det ble filtrert for å frembringe en klar løsning. 2. Natrium-2-etylheksanoatløsning ble fremstilt ved å løse 40 mg natrium-2-etylheksanoat i 10 ml av én blanding av aceton og metanol i volumforholdet 1:1. 3. Til filtratet i trinn 1 ble det tilsatt 10 ml løsning ifølge trinn 2, og det ble blandet godt. 4. En 10 ml porsjon dietyleter ble blandet med blandingen ifølge trinn 3 for å frembringe bunnfelling av natriumsaltet av BL-P2013. 5. Det hvite salt ble nedsenket i dietyleteren i 1-2 timer og deretter isolert fra løsningsmidlet og vasket med tre porsjoner på hver 5 ml dietyleter. 6. Det isolerte pulver ble tørket ved 30°C i vakuumovn natten over.
Eksempel 19
Omkrystallisasjon av BL- P2013
400 mg BL-P2013 ble løst i en minimal mengde av en blanding av aceton og vann i volumforholdet 1:1, og fortynnet med 10 ml aceton, filtrert og deretter fortynnet med aceton til ca. 25 ml, og skrapet, og etter 30 minutter ble det krystallinske hydrat oppsamlet ved filtrering, vasket godt med aceton, lufttørket og deretter vakuumtørket ved under 1 mm Hg natten over. Utbytte 280 mg.
Analyse beregnet for CgHgClNOSK"H20:
C: 29,67, H: 3,39, N: 4,63, Cl: 10,94, H20:5,55, Funnet: C: 29,32, H: 3,32, N: 4,44, Cl: 11,31, H2O:5,90.
Eksempel 20
N, N'- dibenzyletylendiaminsalt av BL- P2013
BL-P2013 + 1/2 N,N'-dibenzyletylendiamin-diacetat
306 mg (0,001 ml) BL-P2013 ble løst i 7 ml vann og tilsatt til en løsning av 180 mg (0,0005 mol) N,N'-dibenzyletylendiamin-diacetat i 7 ml vann. Blandingen ble omrørt, og saltet krystalliserte, og etter omrøring i ca. 10-15 minutter ble saltet oppsamlet ved filtrering og lufttørket til dannelse av 300 mg av N,N'-dibenzyletylendiaminsaltet av BL-P2013. Materialet ble om-krystallisert ved løsning i ca. 10 ml kokende aceton og fortynning
med eter til uklarhetspunktet. 260 mg lufttørket og vakuumtørket materiale ble oppnådd.
Analyse beregnet:
C: 51,69, H. 5,42, N: 7,53, Cl: 9,55,
Funnet:
C: 49,39, H: 5,49, N: 7,05, Cl: 8,96, H20: 1,23 (KF) .
Eksempel 21
Klormetylester av BL- P2 013
Til en kraftig omrørt blanding av 15,25 g (0,05 mol) BL-P2013 (5), 15 g (0,15 mol) KHC03 og 1,7 g (0,005 mol) tetra-butylammoniumhydrogensulfat i en blanding av 50 ml vann og 50
ml CH2C12 ble det dråpevis tilsatt en løsning av 9,5 g (0,0575 mol) ClCH2-0-S02Cl i 40 ml CH2C12. Temperaturen steg til 26°C,
og etter tilsetningen, som tok ca. 15 minutter, ble blandingen omrørt i ytterligere 30 minutter. På grunn av at produktet utkrystalliserte ble det tilsatt mer, ca. 400 ml, CH2C12 for å frembringe en løsning. Det fraskilte CH2Cl2-sjikt og en 50 ml CH2Cl2-vaskevæske ble kombinert, tørket over MgS04 under omrøring,
og 2 g avfargende karbon ("Darco KB") ble tilsatt. Etter ca. 30 minutter ble blandingen filtrert og konsentrert til ca. 50 ml, og 150 ml isopropylalkohol ble tilsatt. Deretter ble resten av CH2C12 fjernet under senket trykk. Det resulterende krystallinske bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket godt med isopropylalkohol og lufttørket. Etter vakuumtørking ved mindre enn 1 mm Hg ble det oppnådd 8,5 g klormetyl-2B-klormetyl-2-metylpenam-3-karboksylat-sulfon (71, smp. 116°C under spalting, mørkfarges over 100°C.
Analyse beregnet for CgH^Cl2N05S:
C: 34,18, H: 3,51, N: 4,43, Cl: 22,43,
Funnet: C: 34,16, H: 3,45, N: 4,47, Cl: 22,46, H20: 0,33 (KF). Anslått renhet i området 90-95%.
Jodmetylester av BL- P2013
Til en omrørt blanding av 5 g (0,0159 mol) klormetylester av BL-P2013 (7) i 25 ml aceton ble det tilsatt 3 g (0,02 mol) natriumjodid. Den resulterende oppslemming ble omrørt i 17 timer og deretter avkjølt til ca. 0°C. To dråper mettet vandig KHC03 ble tilsatt, og blandingen ble langsomt, dråpevis fortynnet med vann i løpet av 10 minutter inntil 50 ml var blitt tilsatt. Oppslemmingen gjennomgikk et plutselig fargeskifte fra gul til grå til fiolett til svart, og krystallene ble av den grunn øye-blikkelig oppsamlet ved filtrering og vasket med kald aceton-vann (1:2) deretter med isopropylalkohol (3 x 10 ml), så dietyleter og endelig med n-pentan, og lufttørket, hvorved det ble oppnådd et utbytte på 5,55 g (91% utbytte) av jodmetylesteren av BL-P2013 (8). Smp. 118-119°C under spalting. Renheten ble anslått til ca. 90%.
6- C( R) - 2- amino- 2- fenylacetamidoJ - 3, 3- dimetyl- 7- okso- 4- tia- l-azabicyklo[ 3. 2. 0] heptan- 2- karbonyloksymetyT- 2g- klormetyl- 2a-metylpenam- 3a- karboksylat- sulfon ( 11)
Til en omrørt blanding avkjølt i et isbad av 5,46 g (0,01 mol) av det angitte "Dane"-salt av ampicillin (9), som solva-tiseres med et molekyl isopropylalkohol, i 60 ml aceton ble det tilsatt 4,08 g (0,01 mol) av jodmetylesteren av BL-P2013 (8), og den resulterende, nesten klare løsning ble omrørt i 5 timer, hvorved isbadet ble fjernet etter 30 minutter. Deretter ble det meste av acetonen fjernet under vakuum på rota-sjons fordampe r, og den resulterende konsentrerte løsning ble løst i 200 ml kald etylacetat, som deretter ble vasket med 2 x 50 ml iskaldt vann og 2 x 100 ml mettet vandig Na2S04. Etylacetatløsningen ble deretter tørket over Na2S04 og filtrert, og det meste av etylacetatet ble fjernet under vakuum på rota-sjons fordamperen. Resten ble behandlet med 2 x 20 0 ml tørr dietyleter, og de resulterende faste stoffer ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 5,5 g (10) som et lyserødt pulver. Dette pulver ble omrørt i en blanding av 50 ml vann, 50 ml n-butanol og 20 ml etylacetat, mens 6N HCl ble tilsatt dråpevis til pH-verdi 2,5. Deretter ble det leilighetsvis til-én eller to dråper HCl for å holde pH-verdien på 2,2-2,5 i løpet av 45 minutter. Etter at pH-verdien ikke lenger steg, ble det til denne blanding tilsatt 100 ml dietyleter under god omrøring. Den vandige fase ble fraskilt og kombinert med en. annen 2 5 ml vannekstrakt av det organiske sjikt. Den vandige løsning ble ekstrahert én gang med 50 ml dietyleter, og eteren ble kastet.
Det vandige sjikt ble deretter omrørt kraftig under et sjikt av 100 ml 2-butanon (metyletylketon), mens Na^ SO^ ble tilsatt for å mette det vandige sjikt. 2-butanonsjiktet ble fraskilt, tørket over Na2S04 i 30 minutter i et isbad, filtrert og konsentrert under vakuum til nesten tørr tilstand. Den tilbakeblivende olje ble behandlet til et fast stoff med n-butanol, vasket godt med eter, deretter med n-pentan, lufttørket og deretter vakuumtørket over P2^5 ve<^ et try^k på under 1 mm Hg, hvorved det ble oppnådd et utbytte på 1,6 g 6- [(R)-2-amino-2-fenylacetamido]-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo [3.2.0] heptan-2-karbonyImety1-23-klormetyl-2a-metylpenam-3a-karboksylat-sulf on (11) i rå form. IR- og NMR-spektrene var i samsvar med strukturen 11, men ikke med høy renhet. Det ble anslått at dette faste produkt inneholdt minst 40%, kanskje så mye som 80% av 6- [(R)-2-amino-2-fenylacetamido] -3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0] heptan-2-karbonylmetyl-28-klormetyl-2a-metylpenam-3a-karboksylat-sulfon.
Eksempel 22
Forbedret syntese av BL- P2013
Denne fremgangsmåte forenkler fremstillingen av BL-P2013 ved å eliminere den tidligere anvendelse av katalytisk reduksjon.
(se p. 633 i "Cephalosporins and Penicillins", utgitt av Edwin H. Flynn, Academic Press, New York, 1972). 30 g (0,1 mol) 6a-brompenicillansyre-sulfoksyd (1) ble løst i 1 liter tørr CH2Cl2 etterfulgt av tilsetning av 16,2 ml (0,2 mol) pyridin og 29,8 (0,2 mol) trikloretanol. Deretter ble det tilsatt 20 g (0,1 mol) dicykloheksylkarbodiimid, og blandingen ble omrørt ved 22°C i 16 timer. Dicykloheksylurea begynte å felles ut, ved avslutningen ble det fjernet ved filtrering. Filtratet ble vasket med 200 ml 5 prosentig vandig natriumbikarbonat, 200 ml 10 prosentig fosforsyre og 100 ml mettet vandige natriumsulfat. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat ved 5°C i 30 minutter, filtrert og inndampet til en olje. Dietyleter ble tilsatt, og under skraping utkrystalliserte 27 g (63% utbytte) av produktet 2. 26,5 g (0,062 mol) av forbindelse 2 ble løst i 500 ml p-dioksan, og det ble tilsatt 8,5 ml (0,078 mol) benzoylklorid og 8,75 ml (0,078 mol) kinolin. Løsningen ble kokt med tilbake-kjøling i 4 timer og deretter helt i 1100 ml vann, og produktet 3 ble ekstrahert i 2 x 400 ml etylacetat. Etylacetatekstraktene ble kombinert, og vasket i rekkefølge med 200 ml 5 prosentig vandig natriumbikarbonat, 200 ml 5 prosentig fosforsyre og 200 ml mettet vandig natriumsulfat, tørket over natriumsulfat ved 5°C i 30 minutter og inndampet til en olje (3), som ble anvendt som sådan i neste reaksjon.
Forbindelse 3 oppnådd i det foregående trinn ble løst i
1 liter iseddik, og under omrøring ved 22°C ble det tilsatt en mettet vandig løsning av KMnO^ dråpevis, inntil en lyserød farge var stabil, dvs. at en dråpe anbrakt på et stykke filter-papir ga en lyserød farge. Under avkjøling ble det deretter tilsatt 30 prosentig H202 dråpevis inntil en klar løsning var oppnådd. Noe hvitt bunnfall var til stede. Løsningen ble helt i 2,5 liter vann, og produktet 4 ble ekstrahert i 3 x 500 ml etylacetat. Etylacetatet ble vasket med 5 prosentig vandig natriumbikarbonat til nøytral tilstand, dvs. at tilsetning ikke lenger forårsaket bobling, tørket over natriumsulfat og inndampet, noe som etterlot 4 som en rest. Denne ble hensatt ved 10°C i én dag og ble deretter behandlet med "Skellysolve B", hvorved det ble oppnådd et utbytte på 9,1 g fast 4. Utbyttet var 28% av det teoretiske for trinn 2 og 3 kombinert.
(se US-patentskrift 4.164.497).
3,75.g sinkpulver ble oppslemmet i 5 ml iseddik og avkjølt til 5°C. Til denne blanding ble det tilsatt en løsning av 3 g (0,005 7 mol) forbindelse 4 i 15 ml dimetylformamid, og den resulterende oppslemming ble omrørt ved 5°C i 2,5 timer.
Deretter ble sink frafiltrert, og den lysegule løsning ble helt i 80 ml 5 prosentig vandig saltsyre. Denne blanding ble ekstrahert med 3 x 25 ml etylacetat. De kombinerte etylacetatekstrakter ble ekstrahert med 3 x 20 ml 5 prosentig vandig natriumbikarbonat, og etylacetatfasen ble oppbevart etter f raski Helsen.
Bikarbonatekstraktene ble kombinert, anbrakt under et sjikt av etylacetat, innstilt på pH 1,5 ved tilsetning av 2N HCl og mettet med natriumsulfat. Etylacetatet ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med 2 x 30 ml etylacetat.
Alle de ovennevnte etylacetatfaser ble kombinert, tørket over natriumsulfat og inndampet til en olje, som var den frie syreform av BL-P2013, og som ble løst i ca. 20 ml aceton, hvortil det deretter ble tilsatt 20 ml dietyleter. Deretter ble det tilsatt 50 prosentig kalium-2-etylheksanoat (KEH) i tørr n-butanol til nøytral tilstand. Produktet 5 (BL-P2013) utkrystalliserte. Etter omrøring ved 22°C ble det oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd et utbytte på 650 mg av forbindelse 5 (37% utbytte).
En 50 mg prøve av forbindelse 5 ble løst i 0,5 ml vann, og 20 mg N,N'-dibenzyletylendiamin (DBED) diacetat ble tilsatt. DBED-saltet av 5 utkrystalliserte, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket over P2°5 "un<^er vakuum til dannelse av N,N'-dibenzyletylendiamin-28-klormetyl-2-metylpenam-3-karboksylat-sulfon (DBED-saltet av den frie syre 5).
En annen prøve av 5 (450 mg) ble løst i 3 ml vann hvortil det ble tilsatt en løsning av 270 mg DBED-diacetat i 2 ml vann. Under skraping utkrystalliserte DBED-saltet av 5 (430 mgl. Om-krystallisas jon fra ca. 5 ml kokende acetat ga et utbytte på
270 mg.
Eksempel 23
6- [( R)- 2- amino- 2- p- hydroksyfenylacetamidoj- 3, 3- dimetyl- 7- okso-4- tia- l- azabicyklo [ 3. 2. 0] heptan- 2- karbonyloksymetyl- 2B- klormetyl-2g- metylpenam- 3a- karboksylat- sulfon med formelen
ble fremstilt istedenfor det ved fremgangsmåten i eksempel 21 anvendte ampicillin å anvende det tilsvarende "Dane"-salt av amoxicillin.
Biologiske data
Produktet fra eksempel 1, forbindelse 5 med strukturen
vil i det etterfølgende bli omtalt som BL-P2013.
Selv om BL-P2013 i beste fall i seg selv er et meget svakt antibakterielt middel, hemmer det 8-laktamaser og beskytter ceforanid og amoxicillin mot ødeleggelse av g-laktamaseproduser-ende bakterier in vitro og in vivo ved anvendelse i kombinasjon med disse to midler.
De orahandlete forbindelser er således verdifulle, admini-strert oralt og parenteralt, til forbedring av effektiviteten av 8-laktamantibiotika over for 8-laktamase-produserende bakterier. På vektbasis er doseringen fra 1/5 til 5 ganger, fortrinnsvis lik doseringen av 6-laktamantibiotiket. F.eks. bedret de omhandlete forbindelser som vist ovenfor anvendt i et 1:1 forhold markant aktiviteten av ceforanid og amoxicillin overfor 8-laktamase-produserende stammer av anaerobe bakteroider, såsom B. fragilis, B. thetaiotaomicron og andre arter av denne slekt og også overfor resistent Staphylococcus aureus. De omhandlete forbindelser administreres enten i blanding med eller samtidig med 8-laktamantibiotiket med en dose innenfor det angitte forhold sammen med den kjente eller vanlige dose av antibiotiket.
Forbindelsenes evne til å øke effektiviteten av et B - laktamantibiotikum overfor visse e-laktamase-produserende bakterier gjør dem således verdifulle til administrering sammen med visse 8-laktamantibiotika til behandling av bakterielle infeksjoner i mennesker og pattedyr. Ved behandlingen av en bakteriell infeksjon kan en forbindelse ifølge oppfinnelsen blandes med 8 - laktamantibiotikumet, og de to midler administreres samtidig. Alternativt kan en forbindelse ifølge oppfinnelsen administreres som et separat middel under et behandlingsforløp med et B - laktamantibiotikum.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av 2 B-klormetyl-2a-metylpenam-3<*-karboksylsyresulf on med formelen
et farmasøytisk akseptabelt salt av syren eller en fysiologisk hydrolyserbar ester av syren, karakterisert ved at man i rekkefølge a) katalytisk hydrogenerer en ester med formelen
hvor R"*" er benzyl eller substituert benzyl, og deretter b) underkaster det hydrogenerte produkt oksydasjon til fremstilling av den ønskete syre eller et salt av denne, og deretter om ønsket c) forestrer syren eller et salt av denne til dannelse av en fysiologisk hydrolyserbar ester av syren.
2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at hydrogeneringen utføres med en palladiumkata-lysator.
3. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at oksydasjonen utføres med et alkali-metallpermanganat eller en organisk persyre.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11389480A | 1980-01-21 | 1980-01-21 | |
| US21483180A | 1980-12-11 | 1980-12-11 | |
| US06/214,833 US4340539A (en) | 1980-01-21 | 1980-12-11 | Derivatives of 6-bromo penicillanic acid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO810166L NO810166L (no) | 1981-07-22 |
| NO160298B true NO160298B (no) | 1988-12-27 |
| NO160298C NO160298C (no) | 1989-04-05 |
Family
ID=27381401
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO810166A NO160298C (no) | 1980-01-21 | 1981-01-20 | Fremgangsmaate til fremstilling av 2beta-klormetyl-2alfa-metyl-penam-3alfa-karboksylsyresulfon. |
| NO85853450A NO161677C (no) | 1980-01-21 | 1985-09-03 | Fremgangsm te til fremstilling av 2beta-klormetyl-2tylpenam-3alfa-karboksylsyre-sulfon. |
| NO86861944A NO164298C (no) | 1980-01-21 | 1986-05-16 | Beta, beta, beta-trikloretyl-6alfa-brom-2beta-brom-2beta-klormetyl-2alfa-metyl-penam-3alfa-karboksylatsulfon og fremgangsmaate til fremstilling derav. |
| NO86861946A NO164300C (no) | 1980-01-21 | 1986-05-16 | P-nitrobenzyl-6alfa-brom-2beta-klormetyl-2alfa-metyl-penamkarboksylat og fremgangsmaate til fremstilling derav. |
| NO86861945A NO164299C (no) | 1980-01-21 | 1986-05-16 | (p-nitrobenzyl eller beta, beta, beta, - trikloretyl)-6alfa-brom-2beta-klormetyl-2alfa-metylpenam-3 alfa-karboksylat-sulfoksyd og fremgangsmaate til fremstilling derav. |
Family Applications After (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO85853450A NO161677C (no) | 1980-01-21 | 1985-09-03 | Fremgangsm te til fremstilling av 2beta-klormetyl-2tylpenam-3alfa-karboksylsyre-sulfon. |
| NO86861944A NO164298C (no) | 1980-01-21 | 1986-05-16 | Beta, beta, beta-trikloretyl-6alfa-brom-2beta-brom-2beta-klormetyl-2alfa-metyl-penam-3alfa-karboksylatsulfon og fremgangsmaate til fremstilling derav. |
| NO86861946A NO164300C (no) | 1980-01-21 | 1986-05-16 | P-nitrobenzyl-6alfa-brom-2beta-klormetyl-2alfa-metyl-penamkarboksylat og fremgangsmaate til fremstilling derav. |
| NO86861945A NO164299C (no) | 1980-01-21 | 1986-05-16 | (p-nitrobenzyl eller beta, beta, beta, - trikloretyl)-6alfa-brom-2beta-klormetyl-2alfa-metylpenam-3 alfa-karboksylat-sulfoksyd og fremgangsmaate til fremstilling derav. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR850001066B1 (no) |
| CA (1) | CA1175807A (no) |
| CH (2) | CH651571A5 (no) |
| DE (1) | DE3101527A1 (no) |
| DK (3) | DK162717C (no) |
| GB (1) | GB2070592B (no) |
| HU (2) | HU188606B (no) |
| IL (1) | IL61880A (no) |
| NL (1) | NL8100209A (no) |
| NO (5) | NO160298C (no) |
| OA (1) | OA06748A (no) |
| SE (5) | SE455702B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA826687B (en) * | 1981-09-14 | 1983-07-27 | Pfizer | Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl 5(r)penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor |
| EP0134302B1 (en) * | 1983-09-15 | 1987-06-16 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions for treating resistant bacteria including anaerobes |
| GB2157286B (en) * | 1984-04-12 | 1987-12-31 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam antibiotic potentiators |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN149747B (no) * | 1977-06-07 | 1982-04-03 | Pfizer | |
| DE2912511C2 (de) * | 1977-06-07 | 1982-06-24 | Pfizer Inc., 10017 New York, N.Y. | Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Penicillansäure |
| IE49881B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam intermediates |
| GB2045236A (en) * | 1979-03-26 | 1980-10-29 | Hoechst Uk Ltd | Oxapenem derivatives |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
-
1981
- 1981-01-08 IL IL61880A patent/IL61880A/xx unknown
- 1981-01-15 CA CA000368537A patent/CA1175807A/en not_active Expired
- 1981-01-16 NL NL8100209A patent/NL8100209A/xx not_active Application Discontinuation
- 1981-01-16 GB GB8101365A patent/GB2070592B/en not_active Expired
- 1981-01-19 DK DK021881A patent/DK162717C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-01-19 DE DE19813101527 patent/DE3101527A1/de not_active Withdrawn
- 1981-01-20 NO NO810166A patent/NO160298C/no unknown
- 1981-01-20 HU HU833171A patent/HU188606B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-01-20 HU HU81115A patent/HU184380B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-01-21 SE SE8100339A patent/SE455702B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-01-21 CH CH374/81A patent/CH651571A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-21 CH CH1284/84A patent/CH649087A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-19 OA OA57331A patent/OA06748A/xx unknown
-
1984
- 1984-07-21 KR KR1019840004326A patent/KR850001066B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-05-08 SE SE8502286A patent/SE466203B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-05-08 SE SE8502285A patent/SE8502285D0/xx not_active Application Discontinuation
- 1985-09-03 NO NO85853450A patent/NO161677C/no unknown
-
1986
- 1986-05-16 NO NO86861944A patent/NO164298C/no unknown
- 1986-05-16 NO NO86861946A patent/NO164300C/no unknown
- 1986-05-16 NO NO86861945A patent/NO164299C/no unknown
-
1990
- 1990-01-19 SE SE9000189A patent/SE9000189L/xx not_active Application Discontinuation
- 1990-01-19 SE SE9000190A patent/SE9000190L/xx not_active Application Discontinuation
- 1990-11-30 DK DK285790A patent/DK162769C/da not_active IP Right Cessation
- 1990-11-30 DK DK285890A patent/DK164938C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO173016B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive beta-laktamderivater | |
| PL152381B1 (en) | 6-(Substituted methylene) penems. | |
| NO160298B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 2beta-klormetyl-2alfa-metyl-penam-3alfa-karboksylsyresulfon. | |
| EP0000645B1 (en) | Isopenicillins, processes for their preparation, and compositions containing them | |
| CS228919B2 (en) | Method of preparing halogenomethylester of 1,1-dioxide of penicillanic acid | |
| KR850001339B1 (ko) | 페니실란산 1,1-디옥사이드 및 그의 에스테르의 제조방법 | |
| FR2504533A1 (fr) | Procede de preparation de composes de dioxolanylazetidinone et nouveaux produits ainsi obtenus, a activite antibacterienne | |
| KR840002214B1 (ko) | 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실산 술폰, 염 또는 그의 에스테르의 제조방법 | |
| US4340539A (en) | Derivatives of 6-bromo penicillanic acid | |
| GB2161161A (en) | Antibacterial 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/o.3 2 0/-hept-2-ene derivatives | |
| JPS61243088A (ja) | ヘテロシクリル−ペネム化合物 | |
| US3316273A (en) | Penicillin aldehydes | |
| CA1175808A (en) | 2.beta.-CHLOROMETHYL-2.alpha.-METHYLPENOM-3.alpha.-CARBOXYLIC ACID SULFONE DERIVATIVES | |
| RU2049786C1 (ru) | Способ получения 2-метоксиметилпенемов | |
| SU1287754A3 (ru) | Способ получени производных 2-алкилтиопенема или их фармацевтически приемлемых солей с щелочным или щелочно-земельными металлами | |
| SU993820A3 (ru) | Способ получени сульфонов 2 @ -хлорметил-2 @ -метилпенам-3 @ -карбоновой кислоты или ее сложных эфиров,или ее солей (его варианты) | |
| JPH02286681A (ja) | 抗菌性化合物 | |
| FR2587704A1 (fr) | Antibiotiques a base de carbapenem | |
| CA1152999A (en) | Process for the preparation of derivatives of clavulanic acid | |
| JP2003064087A (ja) | アゼチジノン化合物の結晶 | |
| US4501696A (en) | Process for the preparation of penam derivatives | |
| JPS58128389A (ja) | ペニシリン誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| CA2196909A1 (en) | Derivatives of 3-bromo- and 3, 3-dibromo-4-oxo-1-azetidines, processes for the preparation thereof and their use | |
| EP0003892A1 (en) | Beta-lactam compounds, processes for their production, compositions containing them and intermediates of use in their preparation | |
| BE897351A (fr) | Derives de carbapeneme leur preparation et leur utilisation comme mdicaments |