DK162769B

DK162769B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2beta-chlormethyl-2alfa-methylpenam-3alfa-carboxylsyresulfon samt farmaceutisk acceptable salte og estere deraf

Info

Publication number: DK162769B
Application number: DK285790A
Authority: DK
Inventors: William J Gottstein
Original assignee: Squibb Bristol Myers Co
Priority date: 1980-01-21
Filing date: 1990-11-30
Publication date: 1991-12-09
Also published as: NO861946L; NO861944L; DK285890A; NO164300B; CA1175807A; HU188606B; DK162717C; SE455702B; DK285790A; SE9000190D0; NO161677C; NO160298B; IL61880A; GB2070592B; NL8100209A; SE9000189D0; DK162717B; KR850001465A; SE9000190L; NO164299B

Description

i

DK 162769 B

Den foreliggende opfindelse vedrører en særlig fremgangsgangsmåde til fremstilling af 2^-chlormethyl-2o;-methylpenam-3a-carboxylsyresulfon, et farmaceutisk acceptabelt salt eller en let hydrolyserbar ester deraf, der er værdifuld som en inhibitor af /J-lactamaser. Fremgangsmåden er 5 ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

Den formodede sammenhæng mellem den resistens, som udvises af visse bakterier over for >3-1actam-anti bi oti ka og sådanne bakteriers evne til at producere /J-lactamaser, har ført til en intensiv søgning efter β-lactamase-inhibitorer. Clavulansyre er et eksempel på en sådan forbin- 10 delse, der for tiden studeres grundigt. En anden ^-lactamase-inhibitor har på syreformen strukturen 15 »2»—f T-CH3 J--” Ξ

° COOH

og er omhandlet i europæisk patentansøgning 2927 offentliggjort 11. juli 20 1979.

Forbindelsen med strukturen

Η H

2 r "-CH3 25 J—"-s.

O COOH

er omhandlet i USA patentskrifter 4.036.847, 4.009.159, 3.993.646, 3.989.685 og 3.954.732.

30 USA patentskrift nr. 4.155.912 beskriver 2-penem-3-carboxylsyreforbindelser med formlen rXjr’> 35 4?-N-Λ O \

COOH

2

DK 162769 B

og estere og salte, se også Farmdoc Abstracts 82090A, 10336B og 443337B.

Forbindelsen (under nummeret CP-45899) med strukturen oL ^0 5 _/ 3 ^^CH3 o ^-1

COOH

10 er en irreversibelt virkende ^-lactamase-inhibitor med fremragende opløsningsstabilitet. Den har svag antibakteriel aktivitet og potenti-erer in vitro og in vivo aktiviteterne af ampicillin over for /Macta-mase-producerende stammer [A.R. English et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 14, 414-419 (1978), Aswapokee et al., J. Antibiotics 15 31(12), 1238-1244 (dec. 1978) og Derwent's Farmdoc Abstracts 89627A og 73865B].

De ovenfor nævnte farmaceutisk acceptable salte omfatter non--toxiske metalsalte, såsom natrium-, kalium-, calcium- og magnesiumsalte, ammoniumsaltet og substituerede ammoniumsalte, f.eks. salte 20 af non-toxiske aminer, såsom tri al kyl aminer (f.eks. ,triethyl ami η), procain, dibenzylamin, N-benzyl-jS-phenethylamin, 1-ephenamin, N,N'-di benzyl-ethylendi ami n, dehydroabi etylami η, N,N'-bi s(dehydroabi etyl)-ethyl endiamin, N-(lavere)alkyl pi peridin (f.eks. N-ethylpiperidin) og andre aminer, der har været anvendt til at danne farmaceutisk acceptable 25 salte af penicilliner og cephalosporiner. De mest foretrukne salte er alkalimetalsaltene, nemlig natrium- og kaliumsaltene samt ammoniumsaltet.

Udtrykket "fysiologisk hydrolyserbare estere" refererer her til sådanne farmaceutisk acceptable estere, som, det vides, hydrolyserer til 30 den frie syreform in vivo. Eksempler på egnede fysiologisk hydrolyserbare estere omfatter, phenacyl, acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, a-acetoxyethyl, α-acetoxybenzyl, α-pivaloyloxyethyl, phthalidyl(3-phtha-1 idyl), indanyl(5-indanyl), methoxymethyl, benzoyloxymethyl, a-ethyl-butyryloxymethyl, propi onyloxymethyl, valeryloxymethyl, i sobutyryloxy-35 methyl, 6-[(R)-2-amino-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonyloxymethyl og 6-[(R)-2-amino-2-p-hydroxyphenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]-heptan-2-carbonyloxymethyl. De foretrukne estere er acetoxymethyl, 3

DK 162769 B

pivaloyloxymethyl, methoxymethyl, phthalidyl, 5-indanyl, 6-[(R)-2-amino- 2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan- 2-carbonyloxymethyl og 6-[(R)-2-amino-2-p-hydroxyphenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonyloxymethyl.

5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man i rækkefølge a) oxiderer, fortrinsvis med KMnO^, eller et lignende peroxid eller en lignende persyre, en ester med formlen 10 Br ? .CHgCl

%_^»S V

I "" C PL, N-

O7 C- OCH^CCL

O

15 til dannelse af en sul fon med formlen

O O

Br V V / 2 20 vW«, J__N-i

O7 C-OCH

π £ j O

og dernæst 25 b) omsætter estersulfoxidet med et metal i syre, fortrinsvis med zink i iseddikesyre, til fremstilling af den ønskede syre eller saltet, og dernæst om ønsket c) esterificerer syren eller saltet deraf til dannelse af en let hydrolyserbar ester af syren.

30 Der kan anvendes mange forskellige oxidanter, som kendes til oxidation af sulfider til sulfoner. Særligt hensigtsmæssige reagenser er imidlertid alkalimetalpermanganater, f.eks. kaliumpermanganat, og organiske persyrer, f.eks. 3-chlorperbenzoesyre.

Fremgangsmåderne ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende 35 eksempler.

"Skellysolve B" er en petroleumsetherfraktion med kogepunkt 60-68°C bestående i det væsentlige af n-hexan ("Skellysolve" er et handelsnavn fra Skel ly Oil Co.).

4

DK 162769 B

Eksempel 1

Fremstilling af 2#-chlormeth,y1-2a-methyTpenam-3a-carbo'xyl syresul fon (BL-P2013) 5 Trin 1

O

Br t V_/Sv + CHoCCL, + Dicyclohexylcarbodiimid

i—K \ OH

io o7/ C00H

i Pyridin ch2ci2 Ψ 15 £

BrWW 2 //—N % O C-OC^CCl^

20 O

(se p. 633 af "Cephalosporins and Penicillins", udgivet af Edwin H.

Flynn, Academic Press, New York, 1972).

6a-brompenicillansyre-sulfoxid (1) (30 g, 0,1 mol) opløstes i 25 1 liter tør CHgClg efterfulgt af tilsætning af 16,2 ml (0,2 mol) pyri-din og 29,8 g (0,2 mol) trichlorethanol. Derpå tilsattes 20 g (0,1 mol) dicyclohexylcarbodiimid, og blandingen omrørtes ved 22° i 16 timer.

Dicyclohexyluri nstof begyndte at udfælde; ved slutningen fjernedes det ved filtrering. Filtratet vaskedes med 200 ml 5% vandig natriumbi-30 carbonat, 200 ml 10% phosphorsyre og 100 ml mættet vandig natriumsulfat.

Den organiske fase tørredes over natriumsulfat ved 5°C i 30 minutter, filtreredes og inddampedes til en olie. Diethylether tilsattes, og under skrabning udkrystalliserede produktet 2 (27 g, 63% udbytte).

35 5

DK 162769 B

Trin 2

2 + /=\ S

5 \_JCC1

Quinolin

V

10

Br ? *CHgCl %_>5 I i "CHj 2 0 / ’’’’''c- OCH CC1 15 o ?

Forbindelse 2 (26,5 g, 0,062 mol) opløstes i 500 ml p-dioxan, og der tilsattes 8,5 ml (0,078 mol) benzoylchlorid og 8,75 ml (0,078 mol) 20 quinolin. Opløsningen tilbagesvaledes i fire timer og hældtes derpå i 1100 ml vand, og produktet 3 ekstraheredes i 2 x 400 ml ethyl acetat.

Ethyl acetatekstrakterne forenedes, vaskedes med, i rækkefølge 200 ml 5% vandig natriumbicarbonat, 200 ml 5% phosphorsyre og 200 ml mættet vandig natriumsulfat, tørredes over natriumsulfat ved 5°C i 30 minutter og 25 inddampedes til en olie (3), som anvendtes "som sådan" i den næste reaktion.

30 35 5

Trin 3 6

DK 162769 B

3 + KMn04+H202 i iseddikesyre

V

10 0 0

Br // +CE2C1 YW», « · )—s-1 1C 0 C-OCBLCCL.

15 n 2 ^ 0

Forbindelse 3 opnået i det foregående trin opløstes i 1 liter 20 iseddikesyre, og under omrøring ved 22°C tilsattes en mættet vandig opløsning af KMnO^ dråbevis, indtil en lyserød farve var stabil (dvs. en dråbe anbragt på et stykke filterpapir gav en lyserød farve). Under afkøling tilsattes derpå 30% ^2 dråbevis, indtil en klar opløsning var opnået; noget hvidt bundfald var til stede. Opløsningen hældtes i 2,5 25 liter vand, og produktet 4 ekstraheredes i 3 x 500 ml ethylacetat.

Ethyl acetatet vaskedes med 5% vandig natriumbicarbonat til neutral (dvs. tilsætning forårsagede ikke længere bobling), tørredes over natriumsulfat og inddampedes, hvilket efterlod 4 som en remanens. Den henstod ved 10°C i én dag og tritureredes derpå med "Skellysol ve B" til dannelse 30 af et udbytte på 9,1 g fast 4. Udbyttet var 28% af det teoretiske for trin 2 og 3 kombineret.

35 7

DK 162769 B

Trin 4 — + Ci) Zn i iseddikesyre

5 + ®KEE

' 10 O o \\ / CHgCl I 1,1 ΟΗ^ I (BL-P2013) // N-4

o COOK

15 (se USA patent nr. 4.164.497)

Zinkpudder (3,75 g) opslæmmedes i 5 ml iseddikesyre og afkøledes 20 til 5°C. Til denne blanding sattes en opløsning af 4 (3 g, 0,0057 mol) i 15 ml dimethyl formamid, og den resulterende opslæmning omrørtes ved 5° i 2,5 timer.

Zink frafiltreredes derpå, og den lyse gule opløsning hældtes i 80 ml 5% vandig saltsyre. Denne blanding ekstraheredes med 3 x 25 ml 25 ethyl acetat. De forenede ethyl acetatekstrakter ekstraheredes med 3 x 20 ml 5% vandig natriumbicarbonat, idet ethyl acetatfasen gemtes efter fraskil!el sen.

Bicarbonatekstrakterne forenedes, anbragtes under et lag af ethyl-acetat, indstilledes til pH-værdi 1,5 ved tilsætning af 2N HC1 og 30 mættedes med natriumsulfat. Ethylacetatet fraskiltes, og den vandige fase ekstraheredes med 2 x 30 ml ethyl acetat.

Alle de ovenfor nævnte ethyl acetatfaser forenedes, tørredes over natriumsulfat og inddampedes til en olie (som var den frie syreform af BL-P2013), som opløstes i ca. 20 ml acetone, hvortil 20 ml diethyl -35 ether så sattes. Derefter tilsattes 50% kalium-2-ethylhexanoat (KEH) i tør n-butanol til neutralitet. Produktet 5 (BL-P2013) udkrystalliserede. Efter omrøring ved 22° opsamledes det ved filtrering til dannelse af et udbytte på 650 mg af 5 (37% udbytte).

8

DK 162769 B

En 50 mg prøve af 5 opløstes i 0,5 ml vand, og 20 mg N,N'-di-benzylethylendiamin (DBED) diacetat tilsattes. DBED-saltet af 5 udkrystalliserede, opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og tørredes over PgOjj under vakuum til dannelse af N,N'-dibenzylethylendiamin-2/S-5 chlormethyl-2-methylpenam-3-carboxylat-sulfon (DBED-saltet af den frie syre 5).

En anden prøve af 5 (450 mg) opløstes i 3 ml vand, hvortil sattes en opløsning af 270 mg DBED-diacetat i 2 ml H20. Under skrabning udkrystalliserede DBED-saltet af 5 (430 mg). Omkrystallisation fra ca. 5 10 ml kogende acetat gav et udbytte på 270 mg.

Eksempel 2

Pi valovloxvmethyl-2/?-chlormethyl-2a-meth,ylpenam-3a-carboxylatsulfon BL-P2024 15

O O

<PH3 _0

VcH2C1 + Nal + h20 + ClCH2-0-C-C(CH3)3 acet?ne )

v* '* A

(306) rn - - L—*

20 0 C02 K

(BL-P2013)

O O

AV"3 25 rT > 1 CH.C1

//—*-4 O

o C02CH2-0-C-C(CH3)3 (BL-P2024) 30

Til en omrørt suspension af 14,6 g (0,0487 mol) BL-P2013 (5) i 200 ml acetone sattes 4 ml af en 10% vandig opløsning af natrium-iodid, og blandingen bragtes til tilbagesvaling på dampbad. Til denne under tilbagesvaling værende suspension sattes 14,8 ml (0,1 mol) 35 redestilleret chlormethylpi val at (kp. 34°C ved 7 mm Hg) på én gang.

Blandingen omrørtes ved tilbagesvaling i tre timer og afkøledes der-••Rå til stuetemperatur (22°C). De krystallinske faststoffer opsamledes ved filtrering, vaskedes med 3 x 30 ml acetone, og de forenede fil- 9

DK 162769 B

trater inddampedes i en olie i vakuum ved <22°C. Olien optoges derpå i 500 ml ethyl acetat og vaskedes én gang med vand (200 ml) og én gang med mættet NagSo^, medens den omrørtes med 2 g affarvende carbon under afkøling (isbad). Efter 20 minutter filtreredes blandingen gennem en 5 diatomé (Di cali te) pude med sugning, og puden vaskedes med 4 x 100 ml ethyl acetat. De forenede filtrater koncentreredes i vakuum ved 22°C til en olie. Olien koncentreredes derpå yderligere ved ca. 22°C og <1 mm Hg til fjernelse af det meste af det resterende chlormethylpivalat. Den tilbageblevne olie tritureredes så to gange med 50 ml portioner n-pentan 10 og henstod weekenden over i kølerum (ca. 10°C) under n-heptan. Den faste krystallinske masse blev derefter brudt op til et fast pulver med 40 ml af en 4:1 blanding af ether-n-pentan. Produktet opsamledes så ved filtrering, vaskedes med ether-pentan (1:1), derpå pentan, hvorefter det lufttørredes. Efter tørring i vakuum i fire timer over opnåedes 15 13,37 g pivaloyloxymethyl-2^-chlormethyl-2a-methylpenam-3a-carboxy- lat-sulfon (ca. 75% udbytte), smp. 93-95°C.

Analyse beregnet for C14H20C1N07S: C: 44,03, H: 5,27, N: 3,67,

Fundet: C: 44,11, H: 5,08, N: 3,85.

20

Eksempel 3

Omkrystallisation af kalium-2ft-ch1ormethyl-2tt-methylpenaro-3or-carboxylat-sulfon (BL-P2013)

Til en blanding af 20 ml n-butanol og 1 g BL-P2013 (5) sattes vand, 25 1 ml ad gangen, under omrystning i en skilletragt, indtil der opnåedes en lys gul opløsning. Den klare opløsning filtreredes gennem et foldefilter, og kolben og filterpapiret vaskedes med ca. 10 ml 9:1 n-butanol-HgO, og'de forenede filtrater fortyndedes med yderligere 20 ml n-butanol. Den resulterende opløsning anbragtes i en rundbundet kolbe på 30 "roto-vap" og inddampedes under reduceret tryk til ca. halvdelen af det oprindelige volumen. Det snehvide krystallinske produkt opsamledes ved filtrering, vaskedes med 6 x 10 ml acetone og lufttørredes. Udbytte 810 mg. Efter vakuumtørring i 6 timer over P20g ved <1 mm Hg opnåedes 800 mg, smp. 215°C (dek.) (80% udbytte).

35 Analyse beregnet for CgHgClN05SK.lH20: C: 29,67, H: 3,39, N: 4,63, Cl: 10,94, K.F.H20: 5,56,

Fundet: C: 29,23, H: 3,38, N: 4,49, Cl: 10,74, K.F.H20: 5,74.

DK 162769 B

10

Denne omkrystallisationsprocedure tilvejebringer et krystallinsk monohydrat, forskelligt fra udgangsmaterialet, som er i det væsentlige vandfrit.

5 Eksempel 4 ch2 a) "b // \ J + N-Bromosuccinimid · a-azo-isobutyronitril CCl^ Δ

15 V

CHBr 20

Som beskrevet i USA patentskrift nr. 3.S60.579 til bagesval edes rekrystalliseret phthalid (50 g, 0,375 mol) og rekrystalliseret N-bromsuccinimid (0,375 mol) i 4,5 time i nærværelse af ca. 100 mgm 25 α-azobutyronitril i 1 liter CCl^. Blandingen afkøledes til ca. 15°C og filtreredes til fjernelse af succinimid, som selv var vasket med ca. 100 ml CCl^ og filtreret. De forenede CCl^-faser koncentreredes i vakuum til ca. 150 ml, hvilket gav fast 3-bromphthalid, som opsamledes ved filtrering, vaskedes med ca. 50 ml CCl^ og lufttørredes til 30 dannelse af 54 g udbytte, som vejede 50 g efter omkrystallisation fra kogende cyclohexan, smp. 84-86°C.

35

DK 162769 B

π \ / CHBr .

• rf> ' <S<. „ J—v-^ o —

σ C-OK

ti 5 ° ~ dmf 22 °C.

10

V

O O

15 CH,C1

r—/ 'S

/ch3 J-N-* u C-O-CH—j^N BL-P2036 20 0 9 *dl

O

il 25 Til en omrørt delvis opløsning og delvis suspension af forbindelse 5 (BL-P2013, 2,3 g, 0,0075 mol) i 20 ml dimethyl formamid (DMF, tørret i mindst 3 uger over 3A° molekylærsigter) sattes 1,7 g (0,008 mol 3-bromphthalid (12), og blandingen omrørtes i 4 timer ved 22°C. Den resulterende blanding hældtes i en blanding af 200 ml iskoldt vand og 30 200 ml iskoldt ethyl acetat (idet kolben skylledes med en lille smule ethyl acetat), og blandingen rystedes. Derpå fraskiltes den organiske opløsningsmiddelfase og vaskedes med syv portioner iskoldt vand (100 ml). Ethyl acetatfasen vaskedes én gang med mættet vandig Na2S04, tørredes i kulden over Na^SO^, filtreredes og inddampedes til tørhed i 35 vakuum, hvilket som remanens efterlod en olie, som tri tureredes to gange med methylcyclohexan (25 ml), to gange med "Skellysolve B" (kp. 60-68°C, i det væsentlige n-hexan) (25 ml) og fire gange med 25 ml n-hexan til dannelse af 2,5 g af forbindelse 13 som et næsten hvidt faststof efter

DK 162769 B

12 tørring i luft. Dette produkt tørredes derpå over Pfy ved under 1 mm Hg til dannelse af 2,5 g af forbindelse 13, smp. 104°C dek. Dens anslåede renhed var 85-95%.

Analyse beregnet for CjgH^ClNOyS: 5 C: 51,61, H: 3,79, N: 3,77, Cl: 9,53,

Fundet: C: 52,59, H: 4,67, N: 3,21, Cl: 7,73, K.F.H20: 0,27.

Eksempel 5 10 Pi valoyloxymethyl-2/?-chlormetyl-2a;-methylpenam-3o:-carboxylatsulfon

En blanding af 1 g (0,0031 mol) kalium-20-chlormethyl-2o:-methyl-penam-3a-carboxylat-sulfon,hydrat og 1 g 3A molekyl si er omrørtes i 15 ml dimethylacetamid i 2 timer ved 23°. Til denne blanding sattes 470 mg (0,0031 mol) pi valoyloxymethylchlorid, og omrøringen fortsattes i 18 15 timer. Molekylærsigterne opsamledes, og filtratet fortyndedes med 100 ml vand og ekstraheredes med ethyl acetat. Ethyl acetatet vaskedes ni gange med vand og tørredes over vandfri magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fjernedes ved 30° (15 mm), hvilket efterlod en olie, som kromatografe-redes på silica under anvendelse af "silicar CC-7" (methylenchlorid 8, 20 ethyl acetat 2), som viste én plet ved Rf 0,5. Den opnåede remanens krystalliseredes fra heptan ("Skellysolve B"), hvilket som udbytte gav 100 mg (smp. 94-95°) pivaloyloxymethyl-2/?-chlormethyl-2a-methylpenam-3a-carboxylatsulfon.

Analyse beregnet: C: 44,03, H: 5,27, N: 3,67, 25 Fundet: C: 44,20, H: 5,24, N: 3,63.

NMR- og IR-spektrene var konsistente for strukturen.

30 35 . 13

DK 162769 B

Eksempel 6

Natri um-2ft-chl ormethvl -2ft-methyl penam-3a-carboxyl atsul fon 5 v° "* “* X/“!“ r-r%, -p? -w* ri I 3' J—n—«/ -%k * ° CgHgClNO^SNa - lo (306) (289.67)

Til en omrørt opløsning af 500 mg af BL-P2013 (kaliumsalt) i 5 15 ml H^O og 10 ml ethylacetat sattes 2N HC1, indtil pH 1 opnåedes (i et isbad med kraftig omrøring). Blandingen mættedes derpå med Na^SO^, det vandige lag fraskiltes, og den organiske fase tørredes kort i is over NagSO^, filtreredes og behandledes dråbevis med 50¾ NaEH (natrium-2-ethylhexanoat) i vandfri n-butanol til neutral for fugtigt pH papir.

20 Produktet krystalliserede ikke ved skrabning, og det koncentreredes dernæst i vakuum til en olie, som opløstes i acetone (5 ml), skrabedes - ingen krystaller, ether tilsattes til uklarhedspunktet - ingen krystaller. Det koncentreredes i vakuum på "roto-vap" til en olie, som opløstes i ethylacetat, der ti 1 sattes én dråbe HgO, skrabedes - ingen 25 krystaller. Det koncentreredes i vakuum, og remanensen tri tureredes med 5 ml n-butanol, 200 mg amorft hvidt pulver opnåedes, det vaskedes med ether, lufttørredes og vakuumtørredes over PgOg i 24 timer. Der opnåedes 180 mg endeligt udbytte af natri um-2£-chlormethyl-2a-methylpenam-3o:-carboxylat-sulfon; dek. punkt >100° indef.

30 Analyse beregnet for CgHgCINOgSNa: C: 33,10, H: 3,13, N: 4,89,

Fundet: C: 33,20, H: 3,69, N: 4,44, K.F.H20: 4,04.

35

DK 162769 B

14

Eksempel 7

Fremstilling af BL-P2013 fri syre 5 >S^/CH2C1 rY rY 'f'"’

</- '*C02®K® 8 ' "C02H

10 Til en blanding af 25 ml ethyl acetat og 10 ml vand sattes 800 mg (0,00261 mol) BL-P2013 kaliumsalt. Efter at alt faststoffet var opløst, behandledes blandingen dråbevis med 50% vandig phosphorsyre under kraftig rystning, indtil der ikke bundfældedes mere materiale fra det vandige lag. Ethyl acetat!åget fraskiltes, vaskedes derpå med mættet 15 natriumchloridopløsning og tørredes over vandfri magnesiumsulfat. Tørringsmidlet fjernedes ved filtrering og vaskedes med 10 ml ethyl-acetat. (Vaskevæsken forenedes med det oprindelige filtrat).

"Skellysolve B" sattes så til ethyl acetatet indtil uklarhedspunktet (ca.

10 ml). Blandingen behandledes med 500 mg aktiveret carbon ("Darko KB") 20 og filtreredes. Filtratet fortyndedes med 15 ml "Skellysolve B" og podedes derefter med krystaller af BL-P2013 fri syre. Efter ca. 3 timer ved stuetemperatur opsamledes det krystallinske bundfald af fri syre og tørredes i vakuum (15 minutter) over P20g til dannelse af 323 mg (46%), smp. langsom dek. over 100°.

25 Analyse beregnet for CgH^ClNOgS: C: 35,89, H: 3,77, N: 5,23, Cl: 13,25,

Fundet: C: 35,88, H: 3,91, N: 5,41, Cl: 13,52.

Dette produkt viste sig at være ustabilt, når det opbevaredes ved 23°C i syv dage.

30 35 15

DK 162769 B

Eksempel 8

Pivaloyloxymethyl-20-chlormethyl -2-methylpenam-3-carboxylatsulfon (BL-P2024) 5 0 ° 0 9 ^ / V/ ΓΗ 01 _> -r-Qfct1 f- ^/C02K / '"'cc2ch2ococ(cUj)j 10 BL-P2021! mw 381.83

Til en omrørt suspension af 14,6 g (0,0487 mol) kalium-2;8-ch1or-methyl-2-methylpenam-3-carboxylat-sulfon (BL-P2013) i 200 ml acetone 15 sattes 4 ml af en 10% vandig opløsning af natriumiodid, og blandingen bragtes til tilbagesvaling på dampbad. Til denne under tilbagesvaling værende suspension sattes 14,8 ml (0,1 mol) redestilleret chlormethyl-pivalat (kgp. 34°C ved 7 mm Hg) på én gang. Blandingen omrørtes under tilbagesvaling i tre timer og afkøledes så til stuetemperatur (22°C). De 20 krystallinske faststoffer opsamledes ved filtrering, vaskedes med 3 x 30 ml acetone, og de forenede filtrater inddampedes til en olie under reduceret tryk ved <22°C. Olien optoges dernæst i 500 ml ethyl acetat og vaskedes én gang med vand (200 ml) og én gang med mættet Na^O^-opløs-ning (200 ml). Opløsningen tørredes derefter kort over Na2S0^, medens 25 den omrørtes med 2 g affarvende carbon under afkøling (isbad). Efter 20 minutter filtreredes blandingen gennem en "Celite" pude, og puden vaskedes med 4 x 100 ml ethyl acetat. De forenede filtrater koncentreredes under reduceret tryk ved 22°C til en olie. Olien koncentreredes så yderligere ved ca. 22°C og <1 mm Hg til fjernelse af det meste af det 30 tilbageværende chlormethylpivalat. Den resterende olie tritureredes dernæst to gange med 50 ml portioner n-pentan og henstod så weekenden over ved ca. 10°C under n-pentan. Den resulterende faste krystallinske masse blev så brudt op til et pulver med 40 ml af en 4:1 blanding af diethylether-n-pentan. Produktet opsamledes ved filtrering, vaskedes med 35 diethylether-n-pentan (1:1), derefter n-pentan og lufttørredes. Efter tørring under højvakuum i fire timer over P20g opnåedes 13,37 g piva-1oyloxymethyl-20-chlormethyl-2-methylpenam-3-carboxylatsulfon (BL-2024J ca. (75%), smp. 93-95°C.

16

DK 162769 B

Rensning af BL-P2024

Ca. 3 g rå BL-P2024 (opnået som beskrevet ovenfor) opløstes i 5 ml ethylacetat, anbragtes på en 4,5 x 40 cm søjle af silicagel ("Mallinckrodt CC-7") og elueredes med 4:1 v/v Cl^C^-ethylacetat.

5 Fraktionerne, der indeholdt en enkelt plet ved 0,84 (TLC på si 1 ica-gelplader med 4:1 CHgClg-ethylacetat, I2 påvisning) forenedes og koncentreredes under reduceret tryk til 1,38 g af et krystallinsk faststof.

En portion af dette materiale (900 mg) opløstes i 5 ml ethylacetat; den resulterende opløsning filtreredes, fortyndedes næsten til uklarheds-10 punktet med petroleumsether ("Skellysolve B") og opbevaredes så ved stuetemperatur i tre dage. De krystaller, der dannedes, opsamledes ved filtrering, vaskedes med petroleumsether og tørredes til dannelse af 560 mg, smp. 100-101°, renset BL-P2024.

Analyse beregnet for CuH20C1N07S: 15 C: 44,03, H: 5,27, N: 3,67,

Fundet: C: 44,11, H: 5,08, N: 3,85.

Alle temperaturer i denne ansøgning anføres i grader Celsius.

Eksempel 9 20 Fremstilling af ammoniumsaltet af BL-P2013 1. Den frie syre af BL-P2013 (250 ml) opløst i 20 ml acetone-methanol (1:1 volumen) filtreredes til fremstilling af en klar opløsning.

2. Vandfri ammoniumopløsning fremstilledes ved tilsætning af 1 ml 25 ammoniumhydroxid (30%, reagenskvalitet) til 10 ml acetone-methanol (1:1 volumen) opløsningsmiddel, og derpå tilsattes 1 g vandfri magnesiumsulfat til denne opløsning under mild omrøring, og blandingen filtreredes gennem filterpapir; filtratet betegnedes "vandfri ammoniumopløsning".

30 3. Til filtratet ifølge trin 1 sattes gradvis ca. 2 ml "vandfri ammoniumopløsning", og der blandedes godt.

4. En 100 ml portion diethyl ether blandedes med blandingen fra trin 3 til udfældning af ammoniumsaltet af BL-P2013.

5. Det hvide ammoniumsalt isoleredes fra opløsningsmidlet og 35 vaskedes med to portioner på hver 50 ml diethylether.

6. Det isolerede pulver tørredes ved 35°C i vakuumovn natten over.

17

DK 162769 B

7. Analysedata var som følger:

Beregnet % C: 33,7, H: 4,6, N: 9,8,

Fundet: C: 33,66, H: 4,63, N: 10,12, tør ved KF.

Mikroskopisk undersøgelse: Krystallinsk substans.

5

Eksempel 10

Fremstilling af non-hygroskopisk natriumsalt af BL-P2013 1. 50 mg af den frie syre af BL-P2013 opløstes i 4 ml acetone--methanol (1:1 volumen) blanding. Der filtreredes til opnåelse af en 10 klar opløsning.

2. Natrium-2-ethylhexanoatopløsning fremstilledes ved opløsning af 40 mg natrium-2-ethylhexanoat i 10 ml acetone-methanol (1:1 volumen) blanding.

3. Til filtratet ifølge trin 1 sattes 10 ml opløsning ifølge trin 15 2, og der blandedes godt.

4. En 10 ml portion di ethyl ether blandedes med blandingen ifølge trin 3 til bundfældning af natriumsaltet af BL-P2013.

5. Det hvide salt nedsænkedes i diethyletheren i 1-2 timer og isoleredes derpå fra opløsningsmidlet og vaskedes med tre portioner 20 på hver 5 ml diethylether.

6. Det isolerede pulver tørredes ved 30°C i vakuumovn natten over. Eksempel 11

Omkrystallisation af BL-P2013 25 O O o o CHgCl Omkrystall. ^ |—f Y CH, HgO-acetone r~f j'CH, i-W CO, K·h20 (f 1 co2K*h2o 30 0 * BL-P2013 (400 mg) opløstes i en minimal mængde acetone-H.,0 (1:1) volumen og fortyndedes med 10 ml acetone, filtreredes, fortyndedes så med acetone til ca. 25 ml, skrabedes, og efter 30 minutter opsamledes 35 det krystallinske hydrat ved filtrering, vaskedes godt med acetone, lufttørredes og vakuumtørredes så ved <1 mm Hg natten over. Udbytte 280 -mg.

DK 162769 B

18

Analyse beregnet for CgHgClN0SK.H20: C: 29,67, H: 3,39, N: 4,63, Cl: 10,94, HgO: 5,55,

Fundet: C: 29,32, H: 3,32, N: 4,44, Cl: 11,31, FLO: 5,90.

5

Eksempel 12 Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminsalt af BL-P2013 jq BL-P2013 + 1/2 N^N1 -Dibenzylethylen-diamln— diacetat

Omkrystall. / O s,O \ —1-^ / V/X ^CHPC1 \

Acetone-ether / -^τΓ„ττ \ / Γ CH3 \ 15 ( i ’ "'cOgH.CgHjC^NH-CHgj- \ /2 306 mg (0,001 ml) BL-P2013 opløstes 1 7 ml f^O og sattes til en 20 opløsning af 180 mg (0,0005 mol) N,N'-di benzyl ethylendiamindi acetat i 7 ml HgO. Blandingen omrørtes, og saltet krystalliserede, og efter omrøring i ca. 10-15 minutter opsamledes saltet ved filtrering og lufttørredes til dannelse af N,N'-di benzyl ethylendiaminsaltet af BL-P2013 (300 mg). Materialet rekrystalli seredes ved opløsning i ca. 10 ml 25 kogende acetone og fortynding med ether til uklarhedspunktet. 260 mg lufttørret og vakuumtørret materiale opnåedes.

Analyse beregnet: C: 51,69, H: 5,42, N: 7,53, Cl: 9,55,

Fundet: 30 C: 49,39, H: 5,49, N: 7,05, Cl: 8,96, H20: 1,23 (KF).

35 19

DK 162769 B

Eksempel 13 ' Chlormethylester af BL-P2Q13 5 0 0 + ClCH^-O-SCLCl _

Γ '"CF (CHjCHgC^CKjJj.iMiSOjW

</ '"'COOK: + 3 KHCOj (305-7) 5 I CH2C12 I -¾0 15 O o ,_2C1 "CH, i— N- 20 0 ir0CH2C1 0 (316-17) 7 25 Til en kraftigt omrørt blanding af 15,25 g (0,05 mol) BL-P2013 (5), 15 g (0,15 mol) KHC03 og 1,7 g (0,005 mol) tetrabutyalmmonium-hydrogensulfat (Aldrich Chem. Co.) i en blanding af 50 ml vand og 50 ml CHgClg sattes dråbevis en opløsning af 9,5 g (0,0575 mol) CICHg-O-SOgCl i 40 ml CH^Clg. Temperaturen steg til 26°C og efter tilsætningen (som 30 tog ca. 15 minutter), omrørtes blandingen i yderligere 30 minutter.

Fordi produktet udkrystalliserede, tilsattes mere CH2C12 (ca. 400 ml) til opnåelse af en opløsning. Det fraskilte CHgCl2~1 ag og en 50 ml CH2Cl2-vaskevæske forenedes, tørredes over Mg$04 under omrøring, og 2 g affarvende carbon ("Darco KB") tilsattes. Efter ca. 30 minutter filtre-35 redes blandingen, koncentreredes til ca. 50 ml, og isopropyl al kohol (150 ml) til sattes. Resten af CH2C12 fjernedes derpå under reduceret tryk.

Det resul rende krystallinske bundfald opsamledes ved filtrering, vaskedes godt med isopropyl al kohol og lufttørredes. Efter vakuumtørring 20

DK 162769 B

ved mindre end 1 mm Hg opnåedes 8,5 g chlormethyl-2/?-chlormethyl-2--methylpenam-3-carboxylat-sulfon (7), smp. 116° (dek., mørkfarves over 100°C).

Analyse beregnet for CgHjjC^NOgS: 5 C: 34,18, H: 3,51, N: 4,43, Cl: 22,43,

Fundet: C: 34,16, H: 3,45, N: 4,47, Cl: 22,46, H^: 0,33 (KFJ.

Anslået renhed i området 90-95%.

10 Iodmethylester af BL-P2013

O O O O

S .CH Cl . * / CH Cl

Nal 2

I ^CH, J-> I V"'* CH

15 /7-N-^/// J-N-1 ^ tf ^C-OCHpCl J % 1 l 2 0 8 5-00¾1 ~ o

Til en omrørt blanding af 5 g (0,0159 mol) chlormethylester af 20 BL-P2013 (7) i 25 ml acetone sattes 3 g (0,02 mol) natriumiodid. Den resulterende opslæmning omrørtes i 17 timer og afkøledes derpå til ca.

0°C. To dråber mættet vandig KHC03 tilsattes, og blandingen fortyndedes langsomt dråbevis med vand i løbet af 10 minutter, indtil 50 ml var blevet tilsat. Opslæmningen undergik et pludseligt farveskift fra gul 25 til grå til violet til sort, og krystallerne opsamledes derfor øjeblikkeligt ved filtrering og vaskedes med koldt acetone-vand (1:2), derpå isopropyl al kohol (3 x 10 ml), så diethyl ether og endelig n-pentan og lufttørredes til dannelse af et udbytte på 5,55 g (91% udbytte) af iodmethylesteren af BL-P2013 (8). Smp. 118-119°C under dekomponering.

30 Renheden ansloges til ca. 90%.

Til en omrørt blanding afkølet i et isbad af 5,46 g (0,01 mol) af det antydede "Dane" salt af ampicillin (9) (som solvatiseres med et molekyle isopropyl al kohol) i 60 ml acetone sattes 4,08 g (0,01 ml) af iodmethylesteren af BL-P2013 (8), og den resulterende næsten klare 35 opløsning omrørtes i fem timer, idet isbadet fjernedes efter 30 minutter. Derpå fjernedes det meste af acetonen i vakuum på "roto-vap", og den resulterende koncentrerede opløsning opløstes i 200 ml kold ethyl acetat, som så vaskedes med 2 x 50 ml iskoldt vand og 2 x 100 ml 21

DK 162769 B

mættet vandig ^SO^. Ethyl acetatopløsningen tørredes dernæst over Na2S04, filtreredes, og det meste af ethyl acetatet fjernedes i vakuum på "roto-vap". Remanensen tritureredes med 2 x 200 ml tør di ethyl ether, og de resulterende faststoffer opsamledes ved filtrering til dannelse af 5 5,5 g 10 som et lyserødligt pulver. Dette pulver omrørtes i en blanding af 50 ml vand, 50 ml n-butanol og 20 ml ethyl acetat, medens 6N HC1 tilsattes dråbevis til pH-værdi 2,5. Derpå tilsattes lejlighedsvis en eller to dråber HC1 for at holde pH-værdien på 2,2-2,5 i løbet af 45 minutter. Da pH-værdien ikke længere steg, tilsattes der til denne 10 blanding 100 ml diethylether under god omrøring. Den vandige fase fraskiltes og kombineredes med en anden 25 ml F^O ekstrakt af det organiske lag. Den vandige opløsning ekstraheredes én gang med 50 ml diethylether, og etheren bortkastedes.

Det vandige lag omrørtes derpå kraftigt under et af lag af 100 ml 15 2-butanon (methyl ethyl keton), medens Na2S0^ tilsattes for at mætte det vandige lag. 2-butanonlaget fraskiltes, tørredes over Na2S0^ i 30 minutter i et isbad, filtreredes og koncentreredes i vakuum til næsten tørhed. Den tilbageblevne olie tri tureredes til et faststof med n-butanol, vaskedes godt med ether, derpå n-pentan, lufttørredes og 20 vakuumtørredes så over PgOj ved et tryk på <1 mm Hg til dannelse af et udbytte på 1,6 g 6-[(R)-2-amino-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonylmethyl-2/l-chlormethyl-2-a-methylpenam-3a-carboxylat-sulfon (11) i rå form. IR- og NMR-spektrene var konsistente med strukturen 11, men ikke med høj renhed. Det anslo-25 ges, at dette faste produkt indeholdt mindst 40% og måske så meget som 80% 6-[(R)-2-amino-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabi cyclo[3,2,0jheptan-2-carbonylmethyl-2^-chlormethyl-2-a-methylpenam-3a-carboxylat-sulfon.

30 Biologiske data

Produktet fra eksempel 1, forbindelse 5 med strukturen CH2C1

i N co2K

35 I-{ pH3 22

DK 162769 B

vil i det følgende blive omtalt som BL-P2013.

Selv om BL-P2013 i bedste fald i sig selv er et meget svagt anti-bakterielt middel, hæmmer det /Mactamaser og beskytter ceforanid og amoxicillin mod ødelæggelse af /Mactamaseproducerende bakterier in 5 vitro og in vivo ved anvendelse i kombination med disse to midler.

TABEL I

23

DK 162769 B

Antibakteriel aktivitet af ny sul fon 5 MIC (/zg/ml)

Organisme BL-P2013 Amp i c i Π i n S. pneumoniae A-9585 16 0,004 S. pyogenes A-9604 63 0,004 10 S. aureus A-9537 >125 0,16 S. aureus + 50% serum A-9537 >125 0,06 S. aureus Pen-Res A-9606 >125 >125 S. aureus Meth-Res A15097 >125 125 S. faecal is A20688 >125 0,13 15 E. coli A15119 >125 1 E. coli A20341-1 >125 >125 K. pneumoniae Al5130 >125 125 K. pneumoni ae A20468 >125 >125 P. mirabilis A-9900 >125 0,13 20 P. vulgaris A21559 >125 125 P. morganii A15153 >125 >125 P. rettgeri A21203 >125 4 S. marcescens A20019 >125 16 E. cloacae . A-9659 >125 63 25 E. cloacae A-9656 >125 >125 P. aeruginosa A-9843A >125 >125 P. aeruginosa A21213 >125 >125 24

DK 162769 B

r~

O

X

π CO OD OD lO CO CD CD LO lf) LO LO

¥ C\J <— t— C\J CM C\i CM

<i /\ /\ /\ /\ E 00 !_ r — O 1

Ti cm ^ CMl OJI c\n cmi coi cmi cmi cmi coi cm cm i Q_ t“ 1 r-| CO CO\ X i 0 _j 1 CD ~ < + f~ — Ξ "i υ \ x — oo Lnooc\jooL.oooooooouoo<MLn

O ,~r , t— <\JC£>OOCDOvJCOU3cjOOOC£>OOC\J

p CO — o t— r— <— pi- . , CD oj Λ

^ o U

s a ' ^ Ό 11 — 0 r- ·- O ^ — u n C cm i- c\j| isTl c\jI t c\iI ooi ^I coi cjdi oji oji CMl . ·_ .— to o co| v-1 —i ooi ooi ool ώ ra TO o c 1 1 5 Qj ~ - ffl - < ^ JD u + '"il —' ν’ ν’ ro *-"O C5 0 ° — Q) !

Or- h:

^ p °O ooojojojLOooooLn-jououoLO

— 'T, — tDOOOOOOOJtJOCOCMOJOJCMOJ

TO TO “c i- r-i-i-r-r- C\ \J fy ^

—J

c < — <1) U ir, TO Π3

T E

CCL ίο + + + -4-4-4- + + + + + + tooot-uOiTf-oo^Ti-OcoooLO lot-inojr^-oocoaocncocnoooo p — cnoooouotocococOiououo

E Zr-IMNrWNMNNNWW

(Λ 0)OJCVJOJCM(VOJCVIOJOJtMOJOJ

•p TO<<<<<<<<<<<< to >h C4 ί- Ο 00 25

DK 162769 B

C

Ό

o CD CO CO LO UD CO UD UD 00 cO CD

~ OJ <— r— r-r- <— t—

t T

« c ro — i— ~ ° Λ C\J| oot Ό-1 Cvj] CNJl CVl -cri C\JI (Vil COl •3 CL Γ.

X i

° _J C

< + C ^ = ε u \ 'χ i? ^ co oj n w w to n to μ <\icMC\j o J-3; 1. r- 0O 00 OO 00 CD CD (0 <D CO 00 00 c CO w -1 o ro o υ ω 00 ^ οι Σ to ° 1 in τι -1

£--03 O C

i: ra Ό —✓ L. φ - ° £ Ό 2 — <ϋ JT ^ , ° £ C S r- CO! έγι ^ri ^ri ^ri έγι ^rl om si * 3 z ^ oa m o ^ ^ < ω ·- ω ω (- +J --Q U + .- o *-> ν'

V

to — xj σ o ° C- <u !_

Zi ~ o -π uo c\i c\i oo oo c\j in λ oj oo po

.S' _2i 00 ro n (C CD CO C\JCM 00 LO CO

ro «0 C Γ- r-r- _q U n: /\ >

C

< +-> CL) O <Λ ΓΡ ra m ro + + + + + ·+ ++ + + *f· C & o ω u o 0 V o.

o 1/1 OJ (O Ό Λ N CO COO-'CT/ ^rrcncn cocncocncncriX'r-'-t'- -.ooinoj tu r-,r-^r^-r^-r^-r'-.yt\j(\i-jiCnc7)Cr)

£ wooojojojoo uoj(\i“OrO

10 P\| C\J C\J (\l c\i c\j *-» c\i C\J Q c\j f\J C\i "Z. <<<<<<<“<< '*-<<<

u _£3 2J

fD w

01 D

i_ · co

o CQ CO

26

DK 162769 B

c ‘1 H? X ' π CO CO cm co o o ^ r- ro — < u—

fU

tu

” L

tu o σ -e C ro ro co C ^ r- i- — tU 3 — O , 1 ' >

ΰ (M ^ [Ml ^1 cri Wl O O CO

X ^ - ' ra .E ·

0 _] *- c- 5C

s to ~ ® -w r < + T5 L c * c tu -p C ^ C <U = *— _ 4-J (y Εξ c w .c; u \ ω > X E? ro co co m cm co tn "nra —

Ol^- co co cm co co cm E 00 zi o - r- a> Q- \ * 5 υ “ ~ = ?β σ> _ _ CM — «Λ ·—· — Q ^ a S g1 £ co S -n -J = ^ "~ E ~ oq ? £ σ '5 c c o £ <U TJ ^ i_.

— tU j_ <U Ό

O P ro O i- O

= « ; E-_ t S! 3 ,U5 C CM o- CO I CO I CO | or I τ- CM *“ C “ 1 o. " s? s. έ CO 2 <2 _i w _ w < ® *| « co . O E ^ μ E U * > . 1 ·— o — - i ^ <— _J fy vr — — U — E - S g - _ w ._ e\° Ό Οι tu m

n ° -Q P

C3 — lO

i- <ϋ * lo o -r <u <- Jr - ΓΓ W o -‘-’P ,°O co co tn co o cm U n -Xo! E— co co cm co — s-

Cut« o C C— S<Us_ jO U ro ____Ϊ- rn - c 3 σ> c o 5 <

< -> -X Q

ro — ^ s. <u

n £ O

S .E Γ1 u »j r·

C CQ

O ^ , _V CM ^- i — Π3 <U . <—

0 (Λ tu -X Π3 XI

_P ro E 1/5 O

1 E w Έ s- ** a m + + + + + + 'rctOOw (U CU _. D) 111 ε « 5 .E -°

C ·ρ Ό E

05 > — C -3 C- to >. ._ _ <u — Ό r E « E o ®

M-rOOr“|v.,n ^CDvCC

„ LOCOCOCOCMCO 1/1 — c <u ϋ tncncncncDCD 05 .r x > E Γ-ΟΟΟΟΟ Ό t. r a

10 CM CM CM CM CM CM OCO.PqL

*C <<<<<< O Έ Έ. tn o.

03 ? I : o I·* 27

DK 162769 B

O ^ r-

Cl T i

CO

+ 00 to

CD CD CD

<£ — Γ- Οη TI C C* <u ω ε.

ε ? o o

70 - ^ „ O O I

r QJ ^ il u CM CM

o F .Λ w CL -O λ ·- O O) +-1 G C 00

E ^ 3 T! O C

S * c £ .2 C- . iy —' o ^ Ά SI , OOO —

L> C O m —‘g lOLOlD CJ

O Γγ'Ί 00 .-- s\ S^ y\ ’— O ^ Γ- - o ''χ r- 5 u ΡΪ

.r > O LO ίο > Q S

=11¾ " *

m E £ S I

“ * Έ - 5

< <*- <D TO

H Π £ ω <o oo. g5 — - wO coco > s_ 5 CL Λ /s o -i_> CJ ιΛ £ cc ό 1 - Ti

CL) CL) — P

L— — φ P

d) _ c X s- ε £ o ooo -j v- ra g ooo ω ϊ “ O II 5? 5? 5? Έ 00 ra o 3 rr . “ CD O *<~· T3 /-> cm — ra CD CL ._

ω -j S

l·- CQ -

<D

"D

_ c

2 -Q

s i I

Λ I »o “o “o S

^ c r— T— r— Γ" n\ ^ C σι χκχ -

< o lD LO O' E

CD

ιΛ co ^ o cn

<D .Λ O C

E 3 cn -O

ΙΛ P ‘ T3 c 3 g S) ™ l L. . ω

O co CO

28

DK 162769 B

CO CD CO CD

m O O O O

£ co co co co E lo cn σ> in co co 1 1 Τ'- 1 1 c CO < < CO <£ <i_

fD CD CD

rn 1 in in 1 m in L < 3 3 < 3 3 0 ω a> qj a> O) — c- c. ~ l. i_ > 0 3 3 0 3 3 •o. U <13 IC u <n <u

Cl tu lil i/I uj i/) lo

"O

J-t i/)

σι ία QJ

~ o o o o o

ΐί LD I lD CJ3 ID

(I) 3 > c 1 "E J_ L.

<D

«1—1 to g;

> CO UD CD LO LO

_c o - - - CM ^

+-> LO O CM CM *- CM CM

CD x— \s ss s/· ν' E « > ^ X i= _o

LncocoiooDr- .2 ^ o ...... - - - ro.r c\j _ «— c\j oj lo oo lo ^ t— en ν' — Q) — in w 9 « C c < -= _ -£j ’£ C) — CO CO r- CVJ O- C'.-

,_T5 v3 O — OJCM'C" D» LO CD

—; >30 (ΰ co £ v - ' UJ o — -£ 007;·°? ~3 ro Q3 l.

'i t— S- <y i- s ° > fe CL *- ci i -to o co T- r^- co —I Cl ^ o m <d LLcos- co n r- co oo co

‘—i m QJ

._ 13 rc O- o ^ L. S ω c ΰ QJ (Μ «— j-> ·— Q_ <> t— r- 00 CO O’ m Όι _ ^ ' - Q> 1_ i O UOO-CO CM CM O' -u p ~Z co T- r- r-

5 CQ QJ

> w L_ 'qj — o. X: co en cd o- co c— r-~ q tn o· o· d~ oj co <cr ϋ - I— 5— V— I—

CQ

<O

4-1 ω 4—> 4->

^ C

C7> t/> « ^ i J5 ? OOO OOO c X E ooo ooo c

LJ v_^ r— CM x— t— CM OJ

O) ί α; ω

ΙΛ CJ

ω 00 ^ c C- CM L.

C S S s Ί °r t

o —1 —1 W

U- CO CQ > 29

DK 162769 B

Ό ^

- tD

« - g c ω c g ._J->00LD0 ro < S- 4J tO CO UD ΙΛ CL) D o in > C TI 3 * E O) ro X v-x jx 3 \ (0 D) c. s g 2 o ^ X r- ro to m o tn lD O 0J ^3* C\J £? ^ 3 <” v Jr g CV1 Γ O n O fc ^ , ro _ _ i O. — C) —i

I ^ -S. cQ

i in Γ7 ro polo!'-'— ro rn CQ ro o - - - - o 5? in CM r— ro LD lo — s_ O G) \ 0 T C to G) 5 ·? ϊ I g "D ~ ^ Tn lo g t; ro cd σ> r'- cm '^r/l-LC n. <- " l— _i σ « ^ g = ^ ^ 53 « ro 1X1 .r o *” “o o ^ CQ ro lp ro T3 22 <C ? Ί- CD 0) t- > ro ro J- CD cn ro > 5 v: ro X 05 — ^ \ ±i

c ·— o o n 'r « cd TJ

_ — o ------- j- c XI ro Q. to s_ ro to OD CD - -j ° ro m O) s- X J-J ϋ tn Ό o λ i d ro

-? ‘r cQ c CD E

SF eE cm ud ro 'f c „ ro ro £ » - - - ro lo ro > X 0 ni ® n t -> ro m

JW ro CM r- r- , O

ω ro g £ o. ro 2 *- c ro m o U ra ro — "O j O_ in ro O σι r-- ro r- -χ £ ° s_ “ S “> ^ ~ D S £ o, ° * ~ί ί = u- CD 55 ro p °l — ~ <t m ·- o χ-- ro C ro> — CD Ό J2 ^ 8 „ ro E j_ .Ϊ \ ro ro ^ .

^ m o o o ω og roLOOO p c

Qw r-ro £ roCD..

O O Ό* 0)

Cl lo p 3 ro P .ί ro m c m ro ^ ro

ro ^ ^ c CD

ro cm ro ·_ — u 3? o o ro - o C cm ro ·— ty X Cl CL T> (nj > •r > 1 m ’a o —* —1 ^ Cl *-

tl CQ CQ > O CL

30

DK 162769 B

E" ro ΟΟΟΟΟΟ O O O O O

o o o o r- o ooooo

—1 σ ΓΜ C\J C\J CM c— CM CM CM CM CM CM

CO CM /\ Λ /S Λ Λ S\ S·. Λ.

"o u

UJ

G) 0 O M- tn CO O CD un T-

D r- t" CM

2 03 M" .. .. LO

Ei-·· Ln cn cn - 3 r— CM t— ud oo ro £ w

S u_ CM

5^(73 CD O CD M" O o

Cl- f' CM r— Μ" Γ·» CM

1 1_ CM .... ...... .. CO

—i Qj ·· oo o cd cm un o C0£ 7— 00 t— CD CM 00 r-M·

Si -2 o) o CZ CO _v; o \ 00 Μ" M" r- ID 00 t— (-03 n t- ·· CM T <—

O Ό 2 i— O · CD UO UD

— I- C .. OOM-M-OLDCO (— ......

2 C3 '—' r— Γ0 t— ^3" t— CM Μ" r- CD l/l (O

u3 , .ES cn jo 2 c E -2 = i"· uo οχ2 cm r- cd m cm m - uo _x P c CM τ— oo ** CM cm uo r* X co t— *cr ·· -¾- ro co ro > — G- jr v n to c ej· o — ........

1 0) CM ·Τ O h I- CJ li) r- OD CD CD r~ «.Eg ω

™ u E S H X 5 O

0 U CL

C Cu O

— — un ra J, /u CD M- 00 ., — CD M" «· Ln 2 _ o cd uo

uO r- o CM 'er ···(— CM

ij 03 .. CM 00 O- LD o

G) £ M* ✓Nr-r- OJ OJ (O OD

P

i-> *- vx Q) ω .2 Ϊ1 , 10 η Ο.Ε οοοοοο οοοοο — 03 C— οοοοοο οοοοο

27- 5“ CM 00 CM CO CM CM CM CM C\1 CM CM

<C(J S\ S\ /S Λ κ-\ /··. /"S

α E

2 T

03 g 1 a g in Q3

-X E

a) π in oo o od co co co unmununun 2 _ — οοοοοο ooooo S- s_ C7J C c— T- (— t— T— r- x— r— r— r~ T- 03 rn *-* m > 2’ CO) xxxxxx xxxxx 4 co s- s_ v__' o r-~ cm m- in co m incor'-cDr- 03 T> 03 in in in E D D 3 in 03 03 03 — s_ s_t—!_cr> 3 cn r n 2 3 CD DO DC''

03 re O (D O ro CM cjCDijCM

03 CD LD O O i~

1- . CD . c— . CM .CM. CM

O CD < CO < CO < LU<UJ< k 31

DK 162769 B

2· co o o o

r- O O O

—'o CM 1— C\J

CD CM S' ^

O

u

LU

cn 0 . <n

Ϊ J LO

u O) "Μ c—

- 3 - * I

g « 1 O u- α « -o ·- 1 CM CO LO r- mg ^ ^ ~ ^ ® ό I ^ " 1-1 b C ^ ΓΓ) =

^ O ^ ^ ^ ^ 'Z

ϊζ ΐ ω ^ r- cor- LO <m - E b σ> cd

^ D U C O

C S Xi Ό ° 2 o c _ — — i- ΐϋ ,- rococo y > — CL JC o 1 01 CM CO LO LO > "55 .2 Si 2? — -Q _ ro 0 tu Η ~ 2, Q ° o u o. - 2 tu tu c — s_ cc i i_n co o co. «· - t.

cm co ->1 Ό Ό r- CM ·· ·· cn

_, <L> · · · · O CO "JO

o E ^ C0 r- r- .O

.> ω "S .

^ S . U

ω .2 £ £ y- ^ — η

ω ,E , -Q H

— £ c o o o ω itu c— OOO >n

t: r 5 ~ CMr-M· ΰ (U

-u £ < o “$ i_ 0) ci tu dj

Cl £ ,E "Ό ί3 Έ J3 c « S. - o s.

ϊ- ΓΓ ω «- <n uc E _ _ _ ι/i -u tu jo <n u7-, ω 10 <_ * 5 Έ ° ° ® η Γ0 rr\ ·+-* ^ > c£?XXX * > < <^o co r'- lo E l.

Φ <u <u Ό -~ — 1/1 Φ

£ P

ω c E

E ~ !q cn Ό s_ C O LO — L- tu (J 1^ CO ->-· CD LO -C »n

!_ .03 O) CD

o LU < CD I— 32

DK 162769 B

^ -T o o m m in o

.CM O O CM CM CM O

—1 o ru oj ^ λ λ. rvj QQ c\j ^ λ in r- · · cn ro ·=τ m r- i— in o oo τ m r- ^ υ c - S’ So S ί S υ ·>

S I <3 H S

tj p __ ^ ο. — a

0) .2 — w P. W

p $_ O „ _j O' “5 tjucnri ro mm — ά . p · c ^ co co -.- p ' E “ uj — · · r- - · · co on co co w ,-

2 5 -p. c to cm ........ -q. E

O « 05 c = ^ to ^ to r- co r- -ω S p ° J: 5 ° § c i" 3 ω x E w Έ > ? S° § ' > w p p r o 5 <u § <u =! o < c xj 2 * Ω cn^- E ? a> 2 w °- ~ ru' ~ ϋ “ . cn 2 — — -. · - cm cm V p — ΡΠ3 .. CM O · · - Aw — -C t— t— OD CD O — a> — s- £ c — CM 2 < p w L_ E = ε ο != · ό £ CM Q O ^ ;-i5 I § _, £ m -g -I a 8

LUPZu-C OP OOOOOO

rnonjO e — oooooo . ° .

M- — P — — CO CD t— t— T— M" _ rn ~r

X P <£ u x\ λ xs λ — CD

1— Ο ·ςτ U .2 —

£ C\J 3 -i-» η) *O

" ° O ? 2 1 *ra ^ a c w I ’-H — tn p> % a 0) ft P ^ >

4-1 w W_ , c) Q. -C

X J5 QJ I- Λ ,-’ ° --3 = x> o c OO P!_^ t? o 5 _-ai:p ωιο rao £. Ξ % 55 ω "5 UUQQUU 5>o

4- in t r tj s s 5: ^ ES-.-T

ω -5? — δ j- E uug’^uu = — > -Π CO <2 X) |- l· λ ιλ I- h cm O g « £ « r; -2 3 p c ocx: a > ο 'Γ ° '-ο ω

ro x '— p _ c E

p .o o p x> o >- 0- -U n w coooLnLninLn ο x χ 1- ο ^ ω — — oooooo > o

— C P O £ , ^ _Q

c® *— p- —i P _ CM t > E’CO) XXXXXX rnO^T] ~ PcaP pOJo-ri oj < o in in cd o Q- i A:

I “ X

p -1 c ε 4— CD — CO ω § cd η- ό ·· <u s_ o CO (- c 2 p

? Ξ H -Q

J: in m in m X o = M.^.n-r^-i'-r^- Pu qj CD UD to CD X ·— XJ _> ω (/) ι/j σ> cn on on X (-* ·*-* E D 3 <<< < wo^p in P P 3 P > o c s_ ·-·-·- ·- S < — - 2 3 3 Ο Ο Ο Ο ™ p ra u u u u O) p ......

O cocnujujLuuj 33

DK 162769 B

O oo cm o ^ ^ ^ 00 - - 00 *J2 v 5 O I M O ' CM > r^. LO *3* o O T- ,_s ,. s

LO r*· 'ςΓ C^O

-f CD - - CD . _D

5 O ' OD r- in CM - r- -r- r·. <r O CVJ O - " . r\i i CM t- Μ ΟΙΓ-ΙΜ r-lCM! O. uo r- CO 1 —i o r— O * □Q w w ^ ^ Ϊ- Q) m 01 r N ^ s Φ ^ C r*^ r- ^ £2 "E ^ ω- n w c\T - uo cm od lo § O) § i ° o-' . ru I - ^ , ro' .

Q. — tn i^. lo un

-1 r 2 O Ϊ- -- CM

00 S s= w W w d 7 t 01 £ ^ ^

~ r- > ^ rOOO'C-CMLDCO

— S ΙΛ ^ ~ ~ — ig · .OZ. jy CTT-uninCM'3-OT-æfMC7)M· tL- c*—·) ^ ^ , C Q-CDL. O'CMtOOlr-IT-lOOl m r! 01 Ό *j (JD CM ^ O0 ^ m ω ^ £ 3 o - cvT o c «3 -

<; s- <_ CO c ^ ^ x *” ' ^ E

i- -2 £ i 2

-J

ίΤ» y*~*u y^—> ./-V /—> O

— — CD CM f*- O

"0 ✓"“‘S -* -1 ^ * - “ rOCDm^CDLO"^ r— CD OO LO Lf> > 00 CMCMCn^OOlr-ICMI'CT· i- * 2 7 cn CM r- CD ^ S o' O CM 1 cm' CM 00 <M m

1/5 I tL

g u S* ω -Q s-' ^ ^ C; Qu®" ^ CO -CO CO CD r- Y X) -J- «Λ islNJCO^CD'^rlrNW'ILn ^-^0-

i= r-'"i(MiOOi'— ‘DJ*001 Si O

— uj jc un oj cocncnr-oo'-S r-· - - ' - ~ i— o\° cd cd r— CM-— CMLunCn

i_ ^ '—' — σο <cC

O - u ._ - ω “ o j? = » ° - ^ £ 3 · Λσι^ o o uo o o £ c 1X1 OEcmUOO (MUO O tcy n r, o- ω s_ · · u ^ s- ro ω L- α _y> 1 2 3 4 5 _ o 2 oj Ό 3

^ Jfl QJ C

T- ud cd cd ro ro m CL· p 5 4 “ O0 00 00r-J- — X) E !_ TD <—> o O O O O r- ^ n C S^CMCNjOjrU -- V} <2 ·- OlO-Q-CLC-0- D l w -Ω II· 1 1 1_ m ^ 5

_1 _J _J -J —1 -1 O W <U

(° moDCQCQCQCQ LL>l·- 34

DK 162769 B

/‘"'N S

— T

ςθ ^ CO - o r*- ro r^» m - o c\j ro *^r LO o " ** o t— s/ t— i (Ό t v»/* ?— j -— i cd co lo o oo o o

ro CO D- LD

CO - " - - ^ O V. CD^rCDCOCOr-LOrOCnD- OJ o - - - - - -

\— s/ 0J 1 CO I O I ir- CO

LO C\J ^ CO I

r- OJ O O τ-

Ο) ✓—1N /—S ✓'“'N -"—s /'“N

COr-r^COCOCD

E 5“ OOr-tD'TOOtD'^rCMr-rOCOOO

005“ ΟΙΟΟΙΜ-Ιί— ICMICMI

Μ" o- Μ" Γ-- CO CM

L. — O CO 00 O l— CM

II

S !_ C“ 00 w -2 CO ' CD - oo Γ'- 05 — C— *- s ''j ·«»·«. »«.

* -rr <u CO UD CD O CO τ— τ— C\J C\J CO LO LO O

Y ^ o -----' cu c Q. co s_ ojiTir-icviioji-vTi -r

w <D T

-aot; L) w — -J ooj^-τ— — oo ^ _ S_ CG C N—- -—· N-^ N—' N—- - ( 1 _

O ·“ Y £Z

ll. Έ -‘2 .---. .-—. o—. C 3 N3" LO LO 2i u - - 0— - CD o --- co r-- - CO C\J LO i— LO i— 00 " CO 05 lO i— 1_ — O ------ - ~

oo '«riO'ffiOTicoicoitoi - s_ cfP

I LO C\! CM -=3- i-- 00 — LO CM — CO "g 53 v_y V ✓ S-' V-/ V—" t \ ίυ -* > Y Y.

σ « ® f- r

s-' oo CD ^ o- - β II

LO - - 05 LO _ -τη

- CO OJ - ^-S - I

r^tn OOCOi— IOIOOC005LO n l- q_ LO - ----- }Y C V_^

T- OOILOICOlOOl'^LO'iri L.O

CO CO LO CM i Γ— ^"^JC

CM o' lo" CM CO CO LO OT

^ ---- w V-X w w 1/1 05 <£ s___ ^-S 0) —

D) CD O

„ JsC ~ m u -- > ^ « -

Ji’O'LO O O LO O O w r- LU

°Ecmloocmloo Em Ον-- r- i— CD ίο ro <d L- Q_ s_ ._ <k

(D CD "O

in jn oj c m ^^m-iocdlo m c

4; cm cm cm co co ro -fis-Y

Y oooooo “(u£ C CM CM CM CM CM CM _'_ι2 'o CL CL CL O- CL CL 'n^z; il i i i i i i S_ jr. in

Q _J_J_J_J_J _J 0 f« QJ

u. CQ CO CO CQ CO CO ljl > !— 35

DK 162769 B

x—N

in cri cD

oj ' ' ^ ' CT

o ' i-^Liocoor^oovr-'-v 10 t— *- - - " _ v — l Od i OJ OO — ' CM ·

CO Τ'- I 00 CO

O O i- o <— ^—' co co CM ^ ^ x-' '

C^j ^ ro N Μ Φ Οΐ ΓΟ UD

OJ i— ~~ ^ *- ~~ v- OJ i OO i CM V i— » 'CT 1 od v i oj co

O '— *— τ— OJ

/—v C co o>- co co E o3 rdOdr-LnodcouovodVoo^

o § i3 V— I ΓΟ I 3 I fj 1 w I T (D

sé CO O' t— OO OJ I

o^oj — — oo

f I

oo χ ~ _ -. oj un

—. cu 3OJ033r-inNlilNtOOD CJ

=- CJ Q CM

c Q. co — ^-loococoicoicoiLn· I

O) O) _ I

O) Ό £ OD i OJ O- CO C7i^ — Γ3 OOJOOr-t— OOS^ s_ CO C p ° 5= 1 5 LL. ^ = _ x- C 3

x--, x-n x-n on ^ U

CO ^ ^ CM ~ ' S? O

««. r" lO OD ** *- *> t- o C\J LO ^«.T-LDCDCOr^r^-τ— J— *~ O ^ -Or— " N J" — Λο Γ0 C\l i LT) v- r- i ^ 1 ^0 1 L. r_ LO I 00 CM CO CD ^ S) o ' ' _ οι— oo r--- oj ro oo w ^ w w w y^i^co _ Ί s? - X- X~V X~N ^ OJ g S "

°I ^ ‘Ί ™ o >. 2 X

Vi— cQCDCOOIOOCOCOCDt— V- Q. ^ Q.

^ i— ivcocD'Vivtr'-i P O

o en r- i ao co oo r- ^ r-·

** ·"· *” “* ** o oc® CO

i— co v oj oj ro °1 uo en _ w v-x '-χ '-χ '-χ ^ od < r χ^ 4-> aj '—

en _y S

v = w u ^ \ z; ^ 'n^uooouooo £ c ω OP oj un o cm uo o fc <u Q -. - i— i ru c.

C- oo <u *- Q. e c. ._ <u o <U Ό S e «w c — 00 OO 00 CO CD CO (U c n 11 i— i— ΐ— 00 00 00 π c. “ Ό OOOOOO r <“ n C ojojojojcmoj .P ·” £ 'o o. cl a. a. c. o. nr-χ -P ,.·*'· c. s en x _j j i —i —i —' o ^ ^ 11 03 CD CO CO · CO oo a. > \- 36

DK 162769 B

De omhandlede forbindelser er således værdifulde, indgivet oralt og parenteralt, til forbedring af effektiviteten af /Mactam-antibiotika over for Ø-lactamase-producerende bakterier. På vægtbasis er doseringen fra 1/5 til 5 gange, og fortrinsvis lig med doseringen af /3-lactam-5 antibiotiket. Eksempelvis forbedrede de omhandlede forbindelser som vist ovenfor anvendt i et 1:1 forhold markant aktiviteten af ceforanid og amoxicillin over for /J-lactamase-producerende stammer af anaerobe bakteroider, såsom B. fragilis, B. thetaiotaomicron og andre arter af denne slægt og også over for resistent Staphylococcus aureus. De omhand-10 lede forbindelser indgives enten i blanding med eller samtidig med β-lactam-antibiotiket med en dosis inden for det angivne forhold sammen med den kendte eller sædvanlige dosis af antibiotiket.

De omhandlede forbindelsers evne til at forøge effektiviteten af et /Mactam-antibiotikum over for visse /Mactamase-producerende bak-15 terier gør dem således værdifulde til coadministrering med visse β--lactam-antibiotika til behandling af bakterielle infektioner i mennesker og pattedyr. Ved behandlingen af en bakteriel infektion kan en forbindelse ifølge opfindelsen sammenblandes med £-lactam-antibiotiket, og de to midler herved administreres samtidigt. Alternativt kan en 20 forbindelse ifølge opfindelsen administreres som et separat middel under et behandlingsforløb med et 0-1actam-antibiotikum.

Når en forbindelse ifølge opfindelsen eller et salt deraf anvendes til forøgelse af den antibakteriel le aktivitet af et Ø-lactam-anti-biotikum, kan den administreres alene eller fortrinsvis formuleret med 25 standard farmaceutiske bærere og fortyndingsmidler. En forbindelse ifølge opfindelsen, som er på syreform eller som et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, kan administreres oralt eller parenteralt. En forbindelse ifølge opfindelsen i form af en ester, som er let hydrolyserbar in vivo, administreres bedst oralt. Parenteral administrering omfatter 30 intramuskulær, subkutan, intraperitoneal og intravenøs administrering.

Når en forbindelse ifølge opfindelsen anvendes i nærværelse af en bærer eller et fortyndingsmiddel, vælges bæreren eller fortyndingsmidlet på basis af den tilsigtede administreringsmåde. Ved oral administrering kan forbindelsen f.eks. anvendes i form af tabletter, kapsler, 35 sugetabletter, pastiller, pulvere, sirupper, eliksirer, vandige opløsninger og suspensioner, og lignende, i overensstemmelse med standard -farmaceutisk praksis. Forholdet mellem aktive bestanddele og bærer vil naturligvis afhænge af den kemiske natur, opløselighed, stabilitet og 37

DK 162769 B

styrke af de aktive bestanddele samt af den tilsigtede dosis. Disse farmaceutiske præparater vil dog sandsynligvis indeholder fra ca. 5% til ca. 80% af bærer. I tilfælde af tabletter til oral brug omfatter sædvanligt anvendte bærere lactose, natriumcitrat og salte af phosphorsyre.

5 Forskellige disintegreringsmidler, såsom stivelse, og smøremidler, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsul fat og talkum, anvendes almindeligt i tabletter. Til oral administrering på kapselform er værdifulde fortyndingsmidler lactose og højemolekylære polyethylenglycoler. For vandige suspensioner til oral brug kombineres de aktive bestanddele med emul-10 gerings- og suspenderingsmidler. Om ønsket kan tilsættes visse søde-og/eller duftstoffer. Til parenteral administrering, som omfatter intramuskulær, intraperitoneal, subkutan og intravenøs brug, fremstilles sædvanligvis sterile opløsninger af de aktive bestanddele, og pH-værdi-en af opløsningen indstilles passende og forpufres. Til intravenøs brug 15 bør den totale koncentration af opløste stoffer kontrolleres således, at præparatet bliver i sotonisk.

Selv om den ordinerende læge i sidste instans bestemmer den dosis, der skal anvendes for et menneskeligt individ, vil forholdet for de daglige doser mellem en forbindelse ifølge opfindelsen eller et salt 20 deraf og β-lactam-antibiotiket normalt være i området fra ca. 1:5 til 5:1, og fortrinsvis ca. 1:1. Yderligere vil den daglige orale dosis af hver komponent normalt være i området fra ca. 10 til ca. 200 mg pr. kg legemsvægt, og den daglige parenterale dosis af hver komponent vil normalt være ca. 10 til ca. 100 mg pr. kg legemsvægt. Disse tal tjener 25 kun til at belyse opfindelsen, og det kan i nogle tilfælde være nødvendigt at anvende doser uden for disse grænser.

Claims

38 DK 162769 B Fremgangsmåde til fremstilling af en 2£-chlormethyl-2a-methylpenam-3a-carboxylsyresul fon med formlen C O O CILCl —/ Ni 'CH3 cr booH 10 et farmaceutisk acceptabelt salt af syren eller en fysiologisk hydrolyserbar ester af syren, KENDETEGNET ved, AT man i rækkefølge a) oxiderer, fortrinsvis med KMnO^, H202 eller et lignende peroxid eller en persyre, en ester med formlen 15 Br ? a.CH2C1 %_^.s -V I "" CH_ 20 °^K O til fremstilling af en sul fon med formlen
0. CHpCl Br ^ // É 2 25 %_ I I 'CHj J_N- 07/ ^C-OCHgCCl^ O 30 og dernæst b) omsætter sulfonen med et metal i syre, fortrinsvis zink i iseddikesyre, til dannelse af den ønskede syre eller et salt deraf, og dernæst om ønsket c) esterificerer syren eller saltet deraf til dannelse af en 35 fysiologisk hydrolyserbar ester af syren.