SU291452A1

SU291452A1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-а-АМИНОБЕНЗИЛ-З-МЕТИЛЦЕФАЛОСПОРИНА

Info

Publication number: SU291452A1
Application number: SU1150942A
Authority: SU
Inventors: Билли Гриннелл Джэксон Иностранцы Роберт Беннетт Морин; штаты Америки Соединенные; фирма Эли Лилли энд Компани Иностранна

Description

Изобретение касаетс получени новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагаетс способ получени производных 7-а-аминобензил-З - метилцефалоспорина общей формулы

R-CH-CO-HN-J

NHj)О Т СН,

соон

где R - фенил или галоид-, окси, Ci-С4-алКИЛ- , нитро-, амино-, Ci-С -алканоил-, трифторметил- , С|-С4-алкокси- или Ci-С4-алкилмеркаптозамещенный фенил.

Способ заключаетс в том, что соединение общей формулы

.S. R-HN

ствии катализатора, например паллади , нанесенного на сульфат бари , в среде инертного растворител с последующим ацилированием полученной при этом 7-амино-З-метилАз-цефем-4-карбоноБОй кислоты ацилирующим агентом, имеющим группу R-СП- -NHsCO-, где R имеет указанные значени , в среде органического растворител . Продукты выдел ют известным способом. При необходимости полученные соединени перевод т в соли известными приемами.

Пример I. Раствор 2 г 7-(0-а-амино-афенилацетамид )-цефа.11оспорановой кислоты в 100 мл 2%-ного раствора бикарбоната натри взбалтывают с 5 г 5%-ного паллади на сульфате бари в аппарате Парра дл встр хивани в течение 1 час при комнатной температуре и давлении 9,5 кг/см. Затем катализатор отфильтровывают, фильтрат подкисл ют трифторуксусной кислотой и этот раствор фильтруют . Бесцветный фильтрат упаривают досуха . Остаток раствор ют в 15 мл воды и раствор подкисл ют трифторуксусной кислотой до рН 1. Раствор трижды экстрагируют метилизобутилкетоном , экстракты объедин ют и упаривают досуха. Остаток растирают в эфире, твердое вещество отфильтровывают и сущат в вакууме. Путем титровани , анализа

ультрафиолетовым методом и методом МоорШтейна установлено, что продукт (1,52 е) представл ет собой трифторацетатную соль 7-(1-а-амино-сс-фенилацетамид) - 3 - метилАз-цефем-4-карбоновой кислоты.

Пример 2. Раствор 25 г (0,05 моль натриевой соли 7-(0-сс-карбо-грег-бутоксамида-фенилацетамид ) цефалоспорановой кислоты готов т добавлением 5 г бикарбоната натри к суспензии свободной кислоты в 750 мл воды с последующим разбавлением водой до 1 л. Раствор обрабатывают водородом при давлении 3,5 кг/см и комнатной температуре в большой бутыли Парра в течение 1 час в присутствии 50 г 5о/о-ного паллади на сульфате бари . Затем добавл ют еще 25 г этого катализатора и продолжают обработку водородом в течение 30 мин. После этого катализатор удал ют фильтрованием. Фильтрат отдел ют от наружного воздуха слоем этилацетата , охлаждают на лед ной бане и подкисл ют концентрированной сол ной кислотой до рН 2,5. Этилацетатиый слой отдел ют, промывают водой, сущат над сульфатом магни и выпаривают досуха. Полученный остаток весит 18,7 г. Защитную карбо-грет-бутоксигруипу отщепл ют при добавлении 100 г охлажденной на льду трифторуксусной кислоты. Через 15 мин непрореагировавщую трифторуксусную кислоту удал ют в вакууме. Остаток растирают в порощок в эфире и сушат в вакууме . Получают 16,9 г сырой трифторуксусной соли 7-(0-а-амипо-а-фенилацетамид) - 8метил-Дз-цефем-4-карбоновой кислоты.

Полученный сырой продукт легко преобразуетс в свободную кислоту (в виде внутренней соли) при растворении в 150 мл воды и обработке в 150 мл 25%-ного раствора жидкофазной анионообменной смолы (LA-1, ацетатна форма) в метилизобутилкетоне. Обработанную водную фазу разбавл ют 400 мл ацетонитрила и охлаждают в течение ночи. Полученное твердое вещество промывают водным ацетонитрилом (1:1) и сущат при 45°С под вакуумом. Получают 8,22 г 99%-ной 7-(0-а-амино-а-фенилацетамид)-3 - метил - Д цефем-4-карбоновой кислоты, как показывает анализ по Моору-Штейну.

Пример 3. Насыщенный водный раствор натриевой соли 7-аминоцефалоспорановой кислоты (1 моль) разбавл ют водой (1:1), подщелачивают насыщенным водным раствором динатрийортофосфата и триэтиламина (1:1мол рный ) и гидрогенизируют при комнатной температуре и давлении 70 KajcM в присутствии 50/о-ного паллади на сульфате бари , вз того в весовом количестве, равном весу исходного продукта. После прекращени поглощени водорода смесь подкисл ют серной кислотой и фильтруют дл удалени катализатора , примен композицию из активированного угл , талька и кизельгура в качестве фильтрующей среды. К фильтрату добавл ют

водный аммиак, в результате чего в осадок выпадает 7-амино-8-метил-Аз - цефем - 4-карбопова кислота, которую фильтруют и промывают водным ацетоном. Этот продукт и эквимолекул рное количество триэтиламина раствор ют в ацетонитриле.

Суспензию натриевой соли метил-3-(0-акарбокснбензиламинкротоновой кислоты в

ацетонитриле подвергают взаимодействию при комнатной температуре последовательно с эквимолекул рными количествами диметнлбензиламина , метилового эфира хлормурааьиной кислоты и полученным раствором 7-амино-3-метил-Дз - цефем - 4 - карбоновой кислоты . После окончани реакции смесь раздел ют , добавл триэтиламин и хлористый натрий . Верхний слой отдел ют и подкисл ют муравьиной кислотой, в результате чего в

осадок выпадает 7-(0-а-амино-а-фенилацетамид )-3-метил-Дз - цефем - 4-карбонова кислота . Осадок отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и перекристаллизовывают из смеси воды, формамида, метанола и ацетонитрила . Перекристаллизованный продукт после промывки ацетонитрилом и сушки получаетс с отличным выходом.Примеры 4-12. Соединени , приведенные ниже, также получены путем гидрогенолиза аналога 3-ацетометила в услови х, описанных в примере I, все они оказались эффективными как антибиотики по отношению к стойкам к пенициллину штаммам StaphylococcLis aureiis:

7-(dl-a,-aMmio-M - хлорфенилацетамид) - 3метил-Дз-цефем-4-карбонова кислота;

7-(й(/-а-амино-л - хлорфенилацетамид) - 3 метил-Дз-цефем-4-карбонова кислота; 7-(й /-а-амино-уИ-бромфенилацетамид)-3 - метил-Дз-цефем-4-карбонова кислота;

7-(/-сб-амино- г-фторфенилацетамид) - 3 метил-Дз-цефем-4-карбонова кислота;

7-(.и-кетоксифенилацетамид) - 3 - метил-Дз-цефем-4-карбонова кислота;

7-(0-а-ж-оксифенилацетамид) - 3 - метилДз-цефем-4-карбопова кислота.

Предмет изобретени

Способ получени производных 7-а-аминобензил-3-метилцефалоспорина общей формулы

CH-CO-HN-if

I

WH,J,A

Y

Т сн, соон

ийс тем, что соединение общей

S HN

L,, О С-СН.

II О

соон

водород или радикал R-СИ- , в котором R имеет указанные

подвергают обработке водородом в присут стБИи катализатора, например паллади , нанесенного на сульфат бари , в среде инертного растворител с последующим ацилированием полученной при этом 7-амино-З-метилАз-цефем-4-карбоновой кислоты ацилирующим агентом, имеющим группу R-СН-NHjCO-, где R имеет указанные значени , в среде органического растворител и полученные при этом продукты отбирают или перевод т в соли известными приемами.