SU291452A1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-а-АМИНОБЕНЗИЛ-З-МЕТИЛЦЕФАЛОСПОРИНА - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-а-АМИНОБЕНЗИЛ-З-МЕТИЛЦЕФАЛОСПОРИНАInfo
- Publication number
- SU291452A1 SU291452A1 SU1150942A SU1150942A SU291452A1 SU 291452 A1 SU291452 A1 SU 291452A1 SU 1150942 A SU1150942 A SU 1150942A SU 1150942 A SU1150942 A SU 1150942A SU 291452 A1 SU291452 A1 SU 291452A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- acid
- cephem
- methyl
- amino
- methylcephalosporin
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L Barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- -1 nitro, amino- Chemical class 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7-ACA Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N Dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-M N,N-diethylethanamine;chloride Chemical compound [Cl-].CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical class [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UAVOCTDYPKOULU-UHFFFAOYSA-N methylchloranuidyl formate Chemical compound C[Cl-]OC=O UAVOCTDYPKOULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Description
Изобретение касаетс получени новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Предлагаетс способ получени производных 7-а-аминобензил-З - метилцефалоспорина общей формулы
R-CH-CO-HN-J
NHj)О Т СН,
соон
где R - фенил или галоид-, окси, Ci-С4-алКИЛ- , нитро-, амино-, Ci-С -алканоил-, трифторметил- , С|-С4-алкокси- или Ci-С4-алкилмеркаптозамещенный фенил.
Способ заключаетс в том, что соединение общей формулы
.S. R-HN
ствии катализатора, например паллади , нанесенного на сульфат бари , в среде инертного растворител с последующим ацилированием полученной при этом 7-амино-З-метилАз-цефем-4-карбоноБОй кислоты ацилирующим агентом, имеющим группу R-СП- -NHsCO-, где R имеет указанные значени , в среде органического растворител . Продукты выдел ют известным способом. При необходимости полученные соединени перевод т в соли известными приемами.
Пример I. Раствор 2 г 7-(0-а-амино-афенилацетамид )-цефа.11оспорановой кислоты в 100 мл 2%-ного раствора бикарбоната натри взбалтывают с 5 г 5%-ного паллади на сульфате бари в аппарате Парра дл встр хивани в течение 1 час при комнатной температуре и давлении 9,5 кг/см. Затем катализатор отфильтровывают, фильтрат подкисл ют трифторуксусной кислотой и этот раствор фильтруют . Бесцветный фильтрат упаривают досуха . Остаток раствор ют в 15 мл воды и раствор подкисл ют трифторуксусной кислотой до рН 1. Раствор трижды экстрагируют метилизобутилкетоном , экстракты объедин ют и упаривают досуха. Остаток растирают в эфире, твердое вещество отфильтровывают и сущат в вакууме. Путем титровани , анализа
ультрафиолетовым методом и методом МоорШтейна установлено, что продукт (1,52 е) представл ет собой трифторацетатную соль 7-(1-а-амино-сс-фенилацетамид) - 3 - метилАз-цефем-4-карбоновой кислоты.
Пример 2. Раствор 25 г (0,05 моль натриевой соли 7-(0-сс-карбо-грег-бутоксамида-фенилацетамид ) цефалоспорановой кислоты готов т добавлением 5 г бикарбоната натри к суспензии свободной кислоты в 750 мл воды с последующим разбавлением водой до 1 л. Раствор обрабатывают водородом при давлении 3,5 кг/см и комнатной температуре в большой бутыли Парра в течение 1 час в присутствии 50 г 5о/о-ного паллади на сульфате бари . Затем добавл ют еще 25 г этого катализатора и продолжают обработку водородом в течение 30 мин. После этого катализатор удал ют фильтрованием. Фильтрат отдел ют от наружного воздуха слоем этилацетата , охлаждают на лед ной бане и подкисл ют концентрированной сол ной кислотой до рН 2,5. Этилацетатиый слой отдел ют, промывают водой, сущат над сульфатом магни и выпаривают досуха. Полученный остаток весит 18,7 г. Защитную карбо-грет-бутоксигруипу отщепл ют при добавлении 100 г охлажденной на льду трифторуксусной кислоты. Через 15 мин непрореагировавщую трифторуксусную кислоту удал ют в вакууме. Остаток растирают в порощок в эфире и сушат в вакууме . Получают 16,9 г сырой трифторуксусной соли 7-(0-а-амипо-а-фенилацетамид) - 8метил-Дз-цефем-4-карбоновой кислоты.
Полученный сырой продукт легко преобразуетс в свободную кислоту (в виде внутренней соли) при растворении в 150 мл воды и обработке в 150 мл 25%-ного раствора жидкофазной анионообменной смолы (LA-1, ацетатна форма) в метилизобутилкетоне. Обработанную водную фазу разбавл ют 400 мл ацетонитрила и охлаждают в течение ночи. Полученное твердое вещество промывают водным ацетонитрилом (1:1) и сущат при 45°С под вакуумом. Получают 8,22 г 99%-ной 7-(0-а-амино-а-фенилацетамид)-3 - метил - Д цефем-4-карбоновой кислоты, как показывает анализ по Моору-Штейну.
Пример 3. Насыщенный водный раствор натриевой соли 7-аминоцефалоспорановой кислоты (1 моль) разбавл ют водой (1:1), подщелачивают насыщенным водным раствором динатрийортофосфата и триэтиламина (1:1мол рный ) и гидрогенизируют при комнатной температуре и давлении 70 KajcM в присутствии 50/о-ного паллади на сульфате бари , вз того в весовом количестве, равном весу исходного продукта. После прекращени поглощени водорода смесь подкисл ют серной кислотой и фильтруют дл удалени катализатора , примен композицию из активированного угл , талька и кизельгура в качестве фильтрующей среды. К фильтрату добавл ют
водный аммиак, в результате чего в осадок выпадает 7-амино-8-метил-Аз - цефем - 4-карбопова кислота, которую фильтруют и промывают водным ацетоном. Этот продукт и эквимолекул рное количество триэтиламина раствор ют в ацетонитриле.
Суспензию натриевой соли метил-3-(0-акарбокснбензиламинкротоновой кислоты в
ацетонитриле подвергают взаимодействию при комнатной температуре последовательно с эквимолекул рными количествами диметнлбензиламина , метилового эфира хлормурааьиной кислоты и полученным раствором 7-амино-3-метил-Дз - цефем - 4 - карбоновой кислоты . После окончани реакции смесь раздел ют , добавл триэтиламин и хлористый натрий . Верхний слой отдел ют и подкисл ют муравьиной кислотой, в результате чего в
осадок выпадает 7-(0-а-амино-а-фенилацетамид )-3-метил-Дз - цефем - 4-карбонова кислота . Осадок отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и перекристаллизовывают из смеси воды, формамида, метанола и ацетонитрила . Перекристаллизованный продукт после промывки ацетонитрилом и сушки получаетс с отличным выходом.Примеры 4-12. Соединени , приведенные ниже, также получены путем гидрогенолиза аналога 3-ацетометила в услови х, описанных в примере I, все они оказались эффективными как антибиотики по отношению к стойкам к пенициллину штаммам StaphylococcLis aureiis:
7-(dl-a,-aMmio-M - хлорфенилацетамид) - 3метил-Дз-цефем-4-карбонова кислота;
7-(й(/-а-амино-л - хлорфенилацетамид) - 3 метил-Дз-цефем-4-карбонова кислота; 7-(й /-а-амино-уИ-бромфенилацетамид)-3 - метил-Дз-цефем-4-карбонова кислота;
7-(/-сб-амино- г-фторфенилацетамид) - 3 метил-Дз-цефем-4-карбонова кислота;
7-(.и-кетоксифенилацетамид) - 3 - метил-Дз-цефем-4-карбонова кислота;
7-(0-а-ж-оксифенилацетамид) - 3 - метилДз-цефем-4-карбопова кислота.
Предмет изобретени
Способ получени производных 7-а-аминобензил-3-метилцефалоспорина общей формулы
CH-CO-HN-if
I
WH,J,A
Y
Т сн, соон
ийс тем, что соединение общей
S HN
L,, О С-СН.
II О
соон
водород или радикал R-СИ- , в котором R имеет указанные
подвергают обработке водородом в присут стБИи катализатора, например паллади , нанесенного на сульфат бари , в среде инертного растворител с последующим ацилированием полученной при этом 7-амино-З-метилАз-цефем-4-карбоновой кислоты ацилирующим агентом, имеющим группу R-СН-NHjCO-, где R имеет указанные значени , в среде органического растворител и полученные при этом продукты отбирают или перевод т в соли известными приемами.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU291452A1 true SU291452A1 (ru) |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS6229436B2 (ru) | ||
FI60867C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar 7-d-(-)-alfa-amino-alfa-(p-acyloxifenylacetamido)-cefalosporansyra | |
RU2737470C1 (ru) | Способ получения промежуточного соединения для получения производного 4-метоксипиррола | |
DK148796B (da) | Cephalosporansyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af andre cephalosporansyrederivater | |
SU576948A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорановой кислоты или их солей | |
SU291452A1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-а-АМИНОБЕНЗИЛ-З-МЕТИЛЦЕФАЛОСПОРИНА | |
US3928337A (en) | Process for the production of cefamandole | |
FI66186B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av penicillansyra- och cefalosporansyraderivat | |
US3965099A (en) | Cephalosporin esters with antibacterial activity | |
GB2090831A (en) | A process for preparing n-acylcarnosine | |
KR20100122198A (ko) | 세프디니르의 개선된 제조방법 | |
US3983109A (en) | Process for recovering cephalosporin C from A fermentation broth as the N-(p-nitrobenzoyl) derivative | |
RU2750867C1 (ru) | Производные гуанина | |
JPH0251557B2 (ru) | ||
DE69614030T2 (de) | Herstellung und Verwendung von 7-((2-Carbo-alkoxy-1-methylethenyl)amino)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäuren | |
WO1986002069A1 (en) | Biotin intermediates and process therefor | |
US4301072A (en) | Process for preparing aminopenicillins | |
US3631028A (en) | Process for producing 6-acylaminopenicillanic acids | |
SU343438A1 (ru) | Способ получения производных цефалоспорановых кислот | |
SU383302A1 (ru) | Способ получения производных цефалоспорановои | |
US4231954A (en) | Dane salt and process for preparing aminopenicillins therefrom | |
FI59415B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefalexin | |
US2516251A (en) | Penilloic acid and preparation thereof | |
JPS6053021B2 (ja) | ヒダントインの製造法 | |
DK145629B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalexin eller hetacephalexin eller salte deraf |