RU2737470C1 - Способ получения промежуточного соединения для получения производного 4-метоксипиррола - Google Patents

Способ получения промежуточного соединения для получения производного 4-метоксипиррола Download PDF

Info

Publication number
RU2737470C1
RU2737470C1 RU2019135250A RU2019135250A RU2737470C1 RU 2737470 C1 RU2737470 C1 RU 2737470C1 RU 2019135250 A RU2019135250 A RU 2019135250A RU 2019135250 A RU2019135250 A RU 2019135250A RU 2737470 C1 RU2737470 C1 RU 2737470C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
chemical formula
compound represented
reaction
following chemical
acid
Prior art date
Application number
RU2019135250A
Other languages
English (en)
Inventor
Чон-Тхэк СИН
Чон Хён СОН
Сын Чул ЛИ
Original Assignee
Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2737470C1 publication Critical patent/RU2737470C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к cпособу получения соединения, представленного следующей химической формулой 1, включающему стадии: 1) взаимодействия соединения, представленного следующей химической формулой 1–1, с хлоридом аммония и цианидом натрия или цианидом калия с последующим взаимодействием с кислотой с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1–2; 2) взаимодействия соединения, представленного следующей химической формулой 1–2, с ди-трет-бутил-дикарбонатом, с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1–3, где защитная группа амина (P) представляет собой трет-бутоксикарбонил (Boc); 3) взаимодействия соединения, представленного следующей химической формулой 1–3, с малонатом метилкалия или малонатом метилнатрия, карбонилдиимидазолом и галогенидом магния с последующим взаимодействием с кислотой с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1–4; 4) взаимодействия соединения, представленного следующей химической формулой 1–4, с N,N–диметилформамида диметилацеталем с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1–5; 5) взаимодействия соединения, представленного следующей химической формулой 1–5, с диметилсульфатом с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1–6; и 6) взаимодействия соединения, представленного следующей химической формулой 1–6, с кислотой с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1. Технический результат – разработан новый способ получения соединения формулы 1 с высоким выходом, которое является промежуточным соединением для получения 4-метоксипиррола, которое может найти свое применение в медицине. 15 з.п ф-лы, 1 табл.
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к способу получения промежуточных соединений, используемых в получении производных 4–метоксипиррола.
Уровень техники
Язва пищеварительного тракта, гастрит и рефлюкс–эзофагит возникают в случае, когда баланс между агрессивными факторами (такими как желудочный сок, пепсин, выработка которого стимулируется Helicobacter pylori, стресс, алкоголь и табак и т.д.) и защитными факторами (такими как слизистая желудка, бикарбонат, простагландины, степень кровоснабжения и т.д.) нарушен. Соответственно, терапевтические средства для лечения повреждений желудочно–кишечного тракта, например язвы пищеварительного тракта, гастрита и рефлюкс–эзофагита, делятся на лекарственные средства для ингибирования агрессивных факторов и лекарственные средства для улучшения защитных факторов.
Между тем сообщается, что язва пищеварительного тракта, гастрит и рефлюкс–эзофагит вызывают язвы даже без увеличения секреции желудочного сока. Таким образом, при увеличении агрессивных факторов, полагают, что снижение защитного фактора, вследствие патологического изменения слизистой желудка, играет важную роль в возникновении желудочных язв. Соответственно, помимо лекарственных средств для ингибирования агрессивных факторов, для лечения язвы пищеварительного тракта и гастрита применяют лекарственные средства для улучшения защитных факторов. В качестве лекарственных средств для улучшения защитных факторов, известны лекарственные средства для защиты слизистой оболочки, которые присоединяются к месту язвы с образованием физико–химической мембраны, лекарственные средства, которые способствуют синтезу и секреции слизи.
С другой стороны, известно, что Helicobacter pylori (H. pylori), которая представляет собой бактерию, присутствующую в желудке, вызывает хронический гастрит, язву желудка, язву двенадцатиперстной кишки и тому подобное, и множество пациентов с повреждениями желудочно–кишечного тракта инфицированы H. pylori. Соответственно, такие пациенты должны принимать антибиотики, такие как кларитромицин, амоксициллин, метронидазол, тетрациклин, вместе с противоязвенными средствами, такими как ингибитор протонного насоса или антагонист кислотного насоса. Таким образом, были описаны различные побочные эффекты.
Поэтому существует необходимость в разработке противоязвенных лекарственных средств, которые ингибируют выделение желудочного сока (например, ингибируют протонный насос) и улучшают защитные факторы (например, увеличение секреции слизи) и, одновременно, обладают дезинфицирующим действием в отношении H. pylori.
В связи с этим в патенте Кореи № 10–1613245 описано, что производное 4–метоксипиррола или его фармацевтически приемлемая соль обладает превосходной противоязвенной активностью (т.е. ингибирующей активностью в отношении протонного насоса и т.д.) и дезинфицирующей активностью в отношении H. pylori, и таким образом, может быть эффективно использовано для профилактики и лечения гастроинтестинального повреждения вследствие язвы пищеварительного тракта, гастрита, рефлюкс–эзофагита или Helicobacter pylori.
При получении производного 4–метоксипиррола, описанного в вышеуказанном патенте, в качестве промежуточного соединения получают следующее соединение.
Figure 00000001
В соответствии с описанием вышеуказанного патента, промежуточное соединение получают из 2,4–дифторфенилглицина, и способ получения включает, суммарно, четыре стадии (стадии (8–1) – (8–3) примера 8, описанные в патенте Кореи № 10–1613245). Однако в соответствии со способом получения, описанным в вышеуказанном патенте, общий выход составляет только 9,0%, требуется, в целом, высокотемпературная реакция, и, соответственно, требуется дорогостоящее оборудование. В частности, в качестве реагента используется (триметилсилил)диазометан, однако этот реагент является не только дорогим, но и взрывоопасным и, следовательно, не подходит для массового промышленного производства.
Учитывая вышеизложенные обстоятельства, авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования нового способа получения, обеспечивающего получение вышеуказанного промежуточного соединения. В результате авторы изобретения обнаружили способ получения, в котором не требуется, в целом, высокотемпературное взаимодействие, как в способе получения, описанном ниже, и вместо (триметилсилил)диазометана используется недорогой невзрывоопасный реагент, а также повышается, в целом, выход продукта, осуществляя, таким образом, настоящее изобретение.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА
Задачей настоящего изобретения является обеспечение способа получения промежуточного соединения, которое может быть эффективно использовано в получении производных 4–метоксипиррола.
РЕШЕНИЕ ТЕХНИЧЕСКОЙ ЗАДАЧИ
Для достижения вышеуказанной цели, настоящее изобретение обеспечивает способ получения, представленный на следующей реакционной схеме 1, и, более конкретно, способ получения включает стадии:
1) взаимодействие соединения, представленного следующей химической формулой 1–1, с хлоридом аммония, цианидом натрия или цианидом калия с последующим взаимодействием с кислотой с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1–2;
2) защита соединения, представленного следующей химической формулой 1–2, с помощью защитной группы амина (P) с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1–3;
3) взаимодействие соединения, представленного следующей химической формулой 1–3, с (i) малонатом метилкалия или малонатом метилнатрия, (ii) карбонилдиимидазолом и (iii) галогенидом магния с последующим взаимодействием с кислотой с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1–4;
4) взаимодействие соединения, представленного следующей химической формулой 1–4, с диметилацеталем N, N–диметилформамида с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1–5;
5) взаимодействие соединения, представленного следующей химической формулой 1–5, с диметилсульфатом с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1–6; и
6) взаимодействие соединения, представленного следующей химической формулой 1–6, с кислотой посредством снятия защиты с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1.
[Реакционная схема 1]
Figure 00000002
Далее настоящее изобретение будет подробно описано в отношении каждой стадии.
(Стадия 1)
Стадия 1 относится к синтезу аминокислот по Штрекеру, который представляет собой стадию получения аминокислоты, аналогичной соединению, представленному химической формулой 1–2, из химической формулы 1–1.
Реакция включает по существу две реакции. Во–первых, первая реакция заключается во взаимодействии соединения, представленного химической формулой 1–1, с хлоридом аммония и цианидом натрия или цианидом калия.
Предпочтительно, молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–1, и хлорида аммония составляет 10:1–1:10, более предпочтительно 5:1–1:5 и наиболее предпочтительно 3:1–1:3. Предпочтительно, молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–1, и цианида натрия или цианида калия составляет 10:1–1:10, более предпочтительно 5:1–1:5 и наиболее предпочтительно 3:1–1:3.
Предпочтительно, в качестве растворителя для первой реакции используется спирт, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, и гидроксид аммония или карбонат аммония. Более предпочтительно, спирт, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, представляет собой метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол или трет–бутанол.
Предпочтительно, первую реакцию осуществляют при температуре от 0 до 40°С. Когда температура реакции составляет меньше 0°С, существует проблема, заключающаяся в том, что выход продукта снижается. Когда температура реакции превышает 40°С, выход продукта существенно не увеличивается.
Предпочтительно, первую реакцию осуществляют в течение 1–48 часов. Когда время реакции составляет меньше 1 часа, существует проблема, заключающаяся в том, что реакция не протекает в достаточной степени, и, следовательно, выход продукта снижается. Когда время реакции превышает 48 часов, выход продукта существенно не увеличивается.
С другой стороны, после того, как первая реакция завершена, может, при необходимости, быть включена стадия очистки продукта. Предпочтительно, очистку осуществляют путем кристаллизации цианамидного соединения из продукта реакции. В качестве растворителя для кристаллизации могут быть использованы вода и спирт, имеющий 1–4 атома углерода. Предпочтительно спирт, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, представляет собой метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол или трет–бутанол. Предпочтительно к продукту реакции добавляют воду и охлаждают до 10–15°С. Затем добавляют спирт, имеющий 1–4 атома углерода, и перемешивают в течение от 10 мин до 2 часов.
После того, как первая реакция завершена, осуществляется вторая реакция, в которой продукт первой реакции взаимодействует с кислотой.
В качестве кислоты, которая может использоваться, может быть указана уксусная кислота или соляная кислота. Предпочтительно, уксусную кислоту и соляную кислоту используют совместно. Кислота не только действует в качестве реагента во второй реакции, но также действует в качестве растворителя. Следовательно, предпочтительно используют кислоту в количестве, достаточном для растворения первого продукта.
Предпочтительно, вторую реакцию осуществляют при температуре от 80 до 120°С. Когда температура реакции составляет меньше 80°С, существует проблема, заключающаяся в том, что выход продукта снижается. Когда температура реакции превышает 120°С, выход продукта существенно не увеличивается.
Предпочтительно, вторую реакцию осуществляют в течение 1–10 часов. Когда время реакции составляет меньше 1 часа, существует проблема, заключающаяся в том, что реакция не протекает в достаточной степени, и, следовательно, выход продукта снижается. Когда время реакции превышает 10 часов, выход продукта существенно не увеличивается.
С другой стороны, после завершения второй реакции, стадия очистки продукта может, при необходимости, быть включена.
(Стадия 2)
Стадия 2 представляет собой стадию защиты соединения, представленного химической формулой 1–2, с помощью защитной группы амина (P), которая представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1–3, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 1–2, с соединением, способным вводить защитную группу амина (P).
Предпочтительно защитная группа амина (P) представляет собой трет–бутоксикарбонил (Boc), флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), тозил или ацил. Кроме того, соединение, способное вводить защитную группу амина (P), относится к различным соединениям, используемым в данной области для введения защитной группы. Например, когда защитная группа амина (P) представляет собой трет–бутоксикарбонил (Boc), соединение, способное вводить защитную группу амина, включает ди–трет–бутилдикарбонат.
Предпочтительно, молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–2, и соединения, способного вводить защитную группу амина (P), составляет от 10:1 до 1:10 и, более предпочтительно, от 3:1 до 1:5.
Предпочтительно, реакцию осуществляют в присутствии основания. В качестве основания может быть использован триэтиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, карбонат калия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, метилат натрия, бутират калия или карбонат цезия, и, предпочтительно, используется гидрокарбонат натрия. Предпочтительно, молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–2, и основания составляет от 1:1 до 1:10 и, более предпочтительно, от 1:1 до 1:5.
Предпочтительно, в качестве растворителя для вышеуказанной реакции можно использовать воду, тетрагидрофуран, диоксан, метиленхлорид, бутиловый спирт, тетрагидрофуран или их смесь. Предпочтительно вода и тетрагидрофуран используются совместно.
Предпочтительно, реакцию осуществляют при температуре от 10 до 40°С. Когда температура реакции составляет меньше 10°С, существует проблема, заключающаяся в том, что выход продукта снижается. Когда температура реакции превышает 40°С, выход продукта существенно не увеличивается. Более предпочтительно, реакцию осуществляют при температуре от 20 до 30°С.
Предпочтительно, вышеуказанную реакцию осуществляют в течение от 1 до 48 часов. Когда время реакции составляет меньше 1 часа, существует проблема, заключающаяся в том, что реакция не протекает в достаточной степени, и, следовательно, выход продукта снижается. Когда время реакции превышает 48 часов, выход продукта существенно не увеличивается. Более предпочтительно, реакцию осуществляют в течение от 6 до 24 часов.
С другой стороны, после завершения реакции, стадия очистки продукта может, при необходимости, быть включена.
(Стадия 3)
Стадия 3 представляет собой реакцию замещения карбоксильной группы соединения, представленного химической формулой 1–3, где реакция состоит по существу из двух реакций.
Во–первых, первая реакция представляет собой реакцию получения соединения следующей химической формулы, которое представляет собой магниевую соль получаемого соединения, представленного химической формулой 1–4. Вторая реакция представляет собой реакцию получения магниевой соли соединения, представленного химической формулой 1–4, путем диссоциации магниевой соли соединения, представленного химической формулой 1–4.
Figure 00000003
Соединение, представленное химической формулой 1–4, трудно кристаллизуется. Поэтому в настоящем изобретении его получают сначала путем получения его магниевой соли, которую потом очищают кристаллизацией.
Во–первых, первая реакция представляет собой реакцию взаимодействия соединения, представленного химической формулой 1–3, с (i) малонатом метилкалия или малонатом метилнатрия, (ii) карбонилдиимидазолом и (iii) галогенидом магния. Предпочтительно, в качестве галогенида магния может быть использован хлорид магния или бромид магния, и более предпочтительно использован хлорид магния.
Предпочтительно молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–3, и малоната метилкалия или малоната метилнатрия составляет от 10:1 до 1:10, более предпочтительно от 5:1 до 1:5, наиболее предпочтительно от 3:1 до 1:3. Предпочтительно молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–3, и карбонилдиимидазола составляет от 10:1 до 1:10, более предпочтительно от 5:1 до 1:5 и наиболее предпочтительно от 3:1 до 1:3. Предпочтительно, молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–3, и галогенида магния составляет от 10:1 до 1:10, более предпочтительно от 5:1 до 1:5 и наиболее предпочтительно от 3:1 до 1:3.
Предпочтительно, первую реакцию осуществляют в присутствии триэтиламина. Предпочтительно, молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–3, и триэтиламина составляет от 10:1 до 1:10, более предпочтительно от 5:1 до 1:5 и наиболее предпочтительно от 3:1 до 1:3.
Предпочтительно, в качестве растворителя для первой реакции используют ацетонитрил или тетрагидрофуран и, более предпочтительно, ацетонитрил.
Предпочтительно, первую реакцию осуществляют при температуре от 50 до 100°С. Когда температура реакции составляет меньше 50°С, существует проблема, заключающаяся в том, что выход продукта снижается. Когда температура реакции превышает 100°С, происходит побочная реакция, которая не является желательной.
Предпочтительно, первую реакцию осуществляют в течение 10 мин – 10 часов. Когда время реакции составляет меньше 10 минут, существует проблема, заключающаяся в том, что реакция не протекает в достаточной степени, и, следовательно, выход продукта снижается. Когда время реакции превышает 10 часов, возникает побочная реакция, которая не является желательной. Более предпочтительно, реакцию осуществляют в течение от 10 минут до 5 часов.
После завершения первой реакции, выполняется вторая реакция, в которой продукт первой реакции взаимодействует с кислотой.
В качестве кислоты, которую можно использовать, может быть указана соляная кислота, азотная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, предпочтительно соляная кислота.
В качестве растворителя для второй реакции можно использовать этилацетат, воду, метиленхлорид или их смесь. Предпочтительно этилацетат и вода используются совместно.
С помощью кислоты pН второй реакции доводят до значения 4–8 при 0–40°С. Когда температура реакции составляет меньше 0°С или выше 40°С, существует проблема, заключающаяся в том, что выход продукта снижается. Предпочтительно его рН доводят до значения 6–8. В случае, когда рН составляет 8 или больше, соль магния не полностью диссоциирует, и выход продукта снижается.
С другой стороны, после завершения второй реакции, при необходимости, может быть включена стадия очистки продукта.
(Стадия 4)
Стадия 4 представляет собой стадию получения производного пиррола из соединения, представленного химической формулой 1–4, которая представляет собой стадию взаимодействия соединения, представленного химической формулой 1–4, с N, N–диметилформамида диметилацеталем с получением соединения, представленного химической формулой 1–5.
Предпочтительно молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–4, и N, N–диметилформамида диметилацеталя составляет от 1:1 до 1:10 и более предпочтительно от 1:1 до 1:5.
Предпочтительно в качестве растворителя для реакции можно использовать толуол или ксилол и более предпочтительно толуол.
Предпочтительно реакцию осуществляют при температуре от 20 до 70°С. Когда температура реакции составляет меньше 20°С, существует проблема, заключающаяся в том, что выход продукта снижается. Когда температура реакции превышает 70°С, выход продукта существенно не увеличивается.
Предпочтительно, реакцию осуществляют в течение от 30 мин до 12 часов. Когда время реакции составляет меньше 30 минут, существует проблема, заключающаяся в том, что реакция не протекает в достаточной степени и, следовательно, выход продукта снижается. Когда время реакции превышает 12 часов, выход продукта существенно не увеличивается.
С другой стороны, поскольку соединение, представленное химической формулой 1–5, которое является продуктом реакции, является химически нестабильным, предпочтительно непрерывно осуществлять последующую реакцию стадии 5 без дополнительной очистки.
(Стадия 5)
Стадия 5 представляет собой реакцию замещения гидроксигруппы соединения, представленного химической формулой 1–5, метокси, которая представляет собой стадию взаимодействия соединения, представленного химической формулой 1–5, с диметилсульфатом с получением соединения, представленного химической формулой 1–6.
Предпочтительно молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–5, и диметилсульфата составляет от 10:1 до 1:10, более предпочтительно от 5:1 до 1:5, наиболее предпочтительно от 3:1 до 1:3.
Кроме того, реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии основания. В качестве основания можно использовать триэтиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, карбонат калия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид лития, гидроксид калия, метилат натрия, бутират калия или карбонат цезия, и предпочтительно используют карбонат калия. Кроме того, реакция может быть осуществлена с использованием метилиодида в присутствии основания. Предпочтительно молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–5, и основания составляет от 1:1 до 1:5 и, более предпочтительно, от 1:1 до 1:3.
Предпочтительно, в качестве растворителя для реакции используют спирт, имеющий 1–4 атома углерода или кетон, имеющий 3–6 атома углерода. Более предпочтительно, растворитель для реакции представляет собой метанол, этанол, пропанол, бутанол, трет–бутанол, ацетон, метилэтилкетон или изобутилкетон.
Предпочтительно, реакцию осуществляют при температуре от 20 до 60°С. Когда температура реакции составляет меньше 20°С, существует проблема, заключающаяся в том, что выход продукта снижается. Когда температура реакции превышает 60°С, возникает побочная реакция, которая не является желательной.
Предпочтительно, реакцию осуществляют в течение 1–24 часов. Если время реакции составляет меньше 1 часа, существует проблема, заключающаяся в том, что реакция не протекает в достаточной степени, и, следовательно, выход продукта снижается. Когда время реакции превышает 24 часа, возникает побочная реакция, которая не является желательной.
С другой стороны, после завершения реакции, при необходимости, стадия очистки продукта может быть включена.
(Стадия 6)
Стадия 6 представляет собой стадию удаления защитной группы соединения, представленного химической формулой 1–6, то есть стадию взаимодействия соединения, представленного химической формулой 1–6, с кислотой с получением соединения, представленного химической формулой 1.
В качестве кислоты, которая может быть использована, может быть указана трифторуксусная кислота, соляная кислота, азотная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, предпочтительно трифторуксусная кислота.
Предпочтительно, молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–6, и кислоты составляет от 1:1 до 1:30 и, более предпочтительно, от 1:5 до 1:20.
Предпочтительно, в качестве растворителя для реакции может быть использован метиленхлорид, этилацетат, метанол, толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или вода, и, предпочтительно, используется метиленхлорид.
Предпочтительно, реакцию осуществляют при температуре от 10 до 40°С. Если температура реакции составляет меньше 10°С, существует проблема, заключающаяся в том, что выход продукта снижается. Если температура реакции превышает 40°С, возникает побочная реакция, которая не является желательной.
Предпочтительно, реакцию осуществляют в течение 1–24 часов. Когда время реакции составляет менее 1 часа, существует проблема, заключающаяся в том, что реакция не протекает в достаточной степени, и, следовательно, выход продукта снижается. Когда время реакции превышает 24 часа, выход продукта существенно не увеличивается.
С другой стороны, после завершения реакции, стадия очистки продукта может, при необходимости, быть включена.
ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Как описано выше, способ получения в соответствии с настоящим изобретением имеет эффект, заключающийся в том, что стоимость производства может быть снижена с использованием недорогих исходных веществ, высокотемпературная реакция, в целом, не требуется, вместо (триметилсилил)диазометана используются недорогие и невзрывчатые реагенты и, кроме того, промежуточное соединение для получения производных 4–метоксипиррола может быть получено, в целом, с высоким выходом.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на следующие примеры. Однако следующие примеры приведены только для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. С другой стороны, в примере и сравнительном примере, соединения, полученные на каждой стадии, используются на следующей стадии, и каждая стадия может давать больше продуктов, чем описано далее для следующей стадии.
Пример
Figure 00000004
(Стадия 1)
В сосуд добавляли 35,8 г хлорида аммония и 26,9 г цианида натрия, и добавляли 716,0 мл гидроксида аммония (от 25 до 28%) и затем перемешивали в течение 10 минут. Смесь охлаждали до 0–5°С, перемешивали в течение 10 минут, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 минут. После охлаждения до 0–5°С, в другой сосуд медленно добавляли 100,0 г приготовленного 2,4–дифторбензальдегида (химическая формула 1–1) и 770,0 мл содержащего метанол раствора в течение 15–20 минут. Температуру повышали до значения комнатной температуры, и смесь перемешивали в течение 22 часов для завершения первой реакции. После концентрирования при пониженном давлении и температуре 50°С, добавляли 983,0 мл уксусной кислоты и 983,0 мл концентрированной HCl, и кипятили с обратным холодильником при температуре от 100 до 105°С (внутренняя температура) в течение 5 часов для завершения второй реакции. Концентрировали при пониженном давлении при 75°С и растворитель удаляли до осаждения твердого вещества. После добавления очищенной воды, кристаллы осаждали при перемешивании. Значение pН доводили до 6,5 с помощью 5М раствора NaOH при внутренней температуре 25°С или ниже. Добавляли этанол и перемешивали при 10–15°С в течение 1 часа. После фильтрации при пониженном давлении, фильтрат промывали этанолом. Полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением 78,4 г соединения, представленного химической формулой 1–2 (выход: 59,5%).
(Стадия 2)
В сосуд добавляли 100,0 г соединения, представленного химической формулой 1–2, полученного на стадии 1, 1,5 л ТГФ и 1,5 л очищенной воды и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Внутреннюю температуру понижали до 0–5°С, и добавляли 134,6 г гидрокарбоната натрия и 139,5 г ди–трет–бутилдикарбоната. Смесь перемешивали при внутренней температуре 20–30°С в течение 12 часов для завершения взаимодействия, затем концентрировали при пониженном давлении при 45°С. После добавления этилацетата, внутреннюю температуру понижали до 10°С или ниже. Значение pН доводили до 2,5 с использованием 6н HCl. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении при 45°С с получением 151,2 г соединения, представленного химической формулой 1–3 (выход: 98,5%).
1H–ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,13–8,14 (д, 1H), 7,37–7,42 (м, 1H), 6,82–6,89 (м, 2H), 5,46–5,47 (д, 1H), 1,23 (c, 9H)
(Стадия 3)
В сосуд добавляли 100,0 г соединения, представленного химической формулой 1–3, полученного на стадии 2, 61,9 г карбонилдиимидазола и 1,0 л ацетонитрила и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В другой сосуд добавляли 59,8 г малоната метилкалия, 36,4 г безводного хлорида магния, 1,0 л ацетонитрила и 38,8 г триэтиламина, и затем перемешивали при 20–30°С в течение 1 часа. Реагенты двух сосудов смешивали и нагревали с обратным холодильником при температуре окружающей среды при 80°С в течение 1 часа для завершения взаимодействия. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли очищенную воду. После охлаждения внутренней температуры до 5–10°С, осуществляли перемешивание в течение 1 ч. Полученное твердое вещество фильтровали при пониженном давлении и промывали очищенной водой. Поскольку полученное кристаллическое вещество представляет собой соль магния, осуществляли следующий процесс диссоциации соли.
В сосуд добавляли полученную выше соль магния, 1,5 л этилацетата и 1,0 л очищенной воды и перемешивали в течение 10 минут. Значение pН доводили до 7,0 с помощью 6н HCl. Органический слой экстрагировали, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении при 45°С с получением 97,3 г соединения, представленного химической формулой 1–4 (выход: 81,4%).
1H–ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,26–7,30 (м, 1H), 6,85–6,92 (м, 2H), 5,83 (c, 1H), 5,64–5,65 (д, 1H), 3,67 (c, 3H), 3,38–3,52 (дд, 2H), 1,41 (c, 9H)
(Стадия 4)
В сосуд добавляли 100,0 г соединения, представленного химической формулой 1–4, полученного на стадии 3, и 2,0 л толуола и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли 104,1 г N, N–диметилформамида диметилацетала и перемешивали при 40°C в течение 4 часов для завершения взаимодействия. После концентрирования при пониженном давлении при 45°C, к концентрированному остатку добавляли этилацетат и очищенную воду, и затем перемешивали в течение 10 минут. Значение pН доводили до 7,0, используя 1н HCl. Органический слой экстрагировали, сушили над безводным сульфатом магния и потом концентрировали при пониженном давлении при 45°C с получением 79,2 г соединения, представленного химической формулой 1–5 (выход: 77,0%). С другой стороны, соединение, представленное химической формулой 1–5, было нестабильным (происходило воздушное окисление), следующую стадию 5 непрерывно осуществляли способом in–situ.
1H–ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,73 (c, 1H), 7,48 (c, 1H), 7,38–7,43 (к, 1H), 6,83–6,95 (тт, 2H), 3,90 (c, 3H), 1,39 (c, 9H)
(Стадия 5)
В сосуд добавляли 100,0 г соединения, представленного химической формулой 1–5, полученного на стадии 4, и 1,5 л ацетона и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли 78,2 г карбоната калия и 42,9 г диметилсульфата и затем перемешивали при 40°C в течение 6 часов для завершения взаимодействия. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли очищенную воду и этилацетат, и перемешивали в течение 10 минут. Значение pН доводили до 7,0 с помощью 6н HCl. Органический слой экстрагировали, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении при 45°C с получением 90,6 г соединения, представленного химической формулой 1–6 (выход: 87,1%). Затем осуществляли следующую стадию 6 посредством процесса in–situ без дополнительной очистки.
1H–ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,87 (c, 1H), 7,31–7,36 (к, 1H), 6,84–6,95 (тт, 2H), 3,86 (c, 3H), 3,68 (c, 3H), 1,38 (c, 9H)
(Стадия 6)
В сосуд добавляли 100,0 г соединения, представленного химической формулой 1–6, полученного на стадии 5, и 500,0 мл метиленхлорида, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли 310,4 г трифторуксусной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов для завершения взаимодействия. После охлаждения до 0–5°C, медленно добавляли очищенную воду при 15°C или ниже. Значение pН доводили до 7,0 с помощью 50,0% раствора NaOH при 15°C или ниже. Добавляли этилацетат и перемешивали в течение 10 минут. Органический слой экстрагировали и сушили над безводным сульфатом магния. Целит, промытый этилацетатом, помещали на фильтр, и органический слой фильтровали при пониженном давлении, и затем концентрировали при пониженном давлении при 45°C. К концентрированному остатку добавляли этилацетат и суспендировали при перемешивании. Добавляли н–гексан, внутреннюю температуру понижали до 0–5°C, и смесь перемешивали в течение 1 часа. Полученное твердое вещество фильтровали при пониженном давлении. Фильтрат промывали н–гексаном и затем сушили при пониженном давлении с получением 65,5 г соединения, представленного химической формулой 1 (выход: 90,0%).
1H–ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,78 (c, 1H), 8,12 (м, 1H), 7,30 (д, 1H), 6,95 (т, 1H), 6,88 (т, 1H), 3,87 (c, 3H), 3,85 (c, 3H)
Сравнительный пример
Figure 00000005
Способ получения осуществляли аналогично тому, как описано в стадиях 8–1–8–3 примера 8 патента Кореи № 10–1613245.
(Стадия 1)
К метанолу (800,0 мл) добавляли 2,4–дифторфенилглицин (химическая формула 2–1, 150,0 г, 801,5 ммоль), диметил 2–(метоксиметилен)малонат (химическая формула 2–2, 126,9 г, 728,6 ммоль) и ацетат натрия (65,8 г, 801,5 ммоль), и затем кипятили с обратным холодильником при 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с удалением около 70% метанола, и затем фильтровали. Полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением 190,0 г соединения, представленного химической формулой 2–3 (выход: 79,2%).
1H–ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,02–7,99 (м, 1H), 7,45–7,40 (м, 1H), 7,00–6,95 (м, 2H), 5,16 (c, 1H), 3,74 (c, 3H), 3,76 (c, 3H)
(Стадия 2)
К соединению, представленному химической формулой 2–3 (190,0 г, 577,1 ммоль), полученному на стадии 1, добавляли уксусный ангидрид (1731,2 мл) и триэтиламин (577,1 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 140°С в течение 30 минут и затем охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли ледяную воду (577,1 мл) при 0°С, перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное соединение фильтровали с использованием силикагеля с удалением твердого вещества, и затем концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, представленного химической формулой 2–4, которое затем использовали на следующей стадии 3.
(Стадия 3)
К полученному остатку добавляли тетрагидрофуран (140,0 мл) и воду (120,0 мл), охлаждали до 0°C с последующим добавлением гидроксида натрия (46,17 г, 1154,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, нейтрализовали 1н водным раствором соляной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:н–гексан=1:4 (объем/объем)) с получением 22,0 г соединения, представленного химической формулой 2–5 (выход: 15,1%) (включая стадии 2 и 3).
1H–ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,80 (c, 1H), 8,17–8,12 (м, 2H), 7,13 (д, 1H), 6,95 (т, 1H), 6,86–6,83 (м, 1H), 3,88 (c, 3H)
(Стадия 4)
Соединение, представленное химической формулой 2–5 (22,0 г, 86,9 ммоль), полученное на стадии 3, растворяли в тетрагидрофуране (434,5 мл) и метаноле (173,9 мл). К реакционной смеси добавляли (триметилсилил)диазометан (2,0 М раствор в диэтиловом эфире, 173,8 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:н–гексан=1:4 (объем/объем)) с получением 18,1 г соединения, представленного химической формулой 1 (выход: 75,3%).
1H–ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,78 (c, 1H), 8,12 (м, 1H), 7,30 (д, 1H), 6,95 (т, 1H), 6,88 (т, 1H), 3,87 (c, 3H), 3,85 (c, 3H)
Сравнение примеров и сравнительных примеров
Выходы способов получения примера и сравнительного примера показаны в таблице 1 ниже.
[таблица 1]
Пример Сравнительный пример
Общий выход 28,8% 9,0%
Общий выход, от 2,4–дифторфенилглицина до химической формулы 1 48,4% 9,0%
Как показано в таблице 1, было подтверждено, что пример по настоящему изобретению может не только снизить стоимость производства при использовании недорогого альдегида в качестве исходного вещества, но также улучшить выход продукта примерно в 5,4 раза по сравнению со сравнительным примером.
В частности, как на стадии 2 примера по настоящему изобретению, так и на стадии 1 сравнительного примера использовали 2,4–дифторфенилглицин в качестве исходного вещества. При сравнении способов получения соединения, представленного химической формулой 1, из вышеуказанной стадии, пример по настоящему изобретению показал выход продукта, составляющий около 50%, при этом сравнительный пример показал выход продукта, составляющий 9%, подтверждая тем самым, что выход продукта по настоящему изобретению был заметно улучшен.
Кроме того, в примере по настоящему изобретению применяли относительно низкую температуру на всех стадиях, при этом на стадии 2 сравнительного примера применяли температуру реакции, составляющую около 140°С. Таким образом, способ получения по настоящему изобретению имеет преимущество, заключающееся в том, что можно применять относительно низкую температуру реакции. Кроме того, на стадии 4 сравнительного примера использовали (триметилсилил)диазометан, который является взрывоопасным реакционным веществом, при этом пример по настоящему изобретению имеет преимущество, заключающееся в том, что такой реагент не использовали.

Claims (36)

1. Способ получения соединения, представленного следующей химической формулой 1, включающий стадии:
1) взаимодействия соединения, представленного следующей химической формулой 1–1, с хлоридом аммония и цианидом натрия или цианидом калия с последующим взаимодействием с кислотой с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1–2;
2) взаимодействия соединения, представленного следующей химической формулой 1–2, с ди-трет-бутил-дикарбонатом с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1–3, где защитная группа амина (P) представляет собой трет-бутоксикарбонил (Boc);
3) взаимодействия соединения, представленного следующей химической формулой 1–3, с (i) малонатом метилкалия или малонатом метилнатрия, (ii) карбонилдиимидазолом и (iii) галогенидом магния с последующим взаимодействием с кислотой с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1–4;
4) взаимодействия соединения, представленного следующей химической формулой 1–4, с N,N–диметилформамида диметилацеталем с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1–5;
5) взаимодействия соединения, представленного следующей химической формулой 1–5, с диметилсульфатом с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1–6; и
6) взаимодействия соединения, представленного следующей химической формулой 1–6, с кислотой с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1:
[Химическая формула 1]
Figure 00000006
,
[Химическая формула 1–1]
Figure 00000007
,
[Химическая формула 1–2]
Figure 00000008
,
[Химическая формула 1–3]
Figure 00000009
,
[Химическая формула 1–4]
Figure 00000010
,
[Химическая формула 1–5]
Figure 00000011
,
[Химическая формула 1–6]
Figure 00000012
.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии 1 молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–1, и хлорида аммония составляет от 10:1 до 1:10 и молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–1, и цианида натрия или цианида калия составляет от 10:1 до 1:10.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии 1 реакция соединения, представленного химической формулой 1–1, с хлоридом аммония и цианидом натрия или цианидом калия осуществляется при температуре от 0 до 40°С и реакция с кислотой осуществляется при температуре от 80 до 120°С.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что кислота на стадии 1 представляет собой уксусную кислоту или соляную кислоту.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакция стадии 2 осуществляется при температуре от 10 до 40°С.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что галогенид магния на стадии 3 представляет собой хлорид магния или бромид магния.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии 3 молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–3, и малоната метилкалия или малоната метилнатрия составляет от 10:1 до 1:10, молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–3, и карбонилдиимидазола составляет от 10:1 до 1:10 и молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–3, и галогенида магния составляет от 10:1 до 1:10.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что кислота на стадии 3 представляет собой соляную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту или фосфорную кислоту.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакция между соединением, представленным химической формулой 1–3, и (i) малонатом метилкалия или малонатом метилнатрия, (ii) карбонилдиимидазолом и (iii) галогенидом магния на стадии 3 осуществляется при температуре от 50 до 100°С и реакция с кислотой осуществляется при температуре от 0 до 40°С.
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–4, и N,N–диметилформамида диметилацеталя на стадии 4 составляет от 1:1 до 1:10.
11. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакция стадии 4 осуществляется при температуре от 20 до 70°С.
12. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–5, и диметилсульфата на стадии 5 составляет от 10:1 до 1:10.
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакция стадии 5 осуществляется при температуре от 20 до 60°С.
14. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–6, и трифторуксусной кислоты на стадии 6 составляет от 1:1 до 1:30.
15. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакция стадии 6 осуществляется при температуре от 10 до 40°С.
16. Способ по п.1, отличающийся тем, что кислота стадии 6 представляет собой трифторуксусную кислоту, соляную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту или фосфорную кислоту.
RU2019135250A 2017-06-21 2018-06-21 Способ получения промежуточного соединения для получения производного 4-метоксипиррола RU2737470C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2017-0078745 2017-06-21
KR1020170078745A KR102233455B1 (ko) 2017-06-21 2017-06-21 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법
PCT/KR2018/006989 WO2018236153A1 (en) 2017-06-21 2018-06-21 PROCESS FOR THE PREPARATION OF INTERMEDIATE OF 4-METHOXYPYRROLE DERIVATIVE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2737470C1 true RU2737470C1 (ru) 2020-11-30

Family

ID=64735783

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019135250A RU2737470C1 (ru) 2017-06-21 2018-06-21 Способ получения промежуточного соединения для получения производного 4-метоксипиррола

Country Status (30)

Country Link
US (2) US11345660B2 (ru)
EP (1) EP3642181B1 (ru)
JP (1) JP6799178B2 (ru)
KR (1) KR102233455B1 (ru)
CN (1) CN110582482B (ru)
AU (1) AU2018288933B2 (ru)
BR (1) BR112019027323A2 (ru)
CA (1) CA3061713C (ru)
CL (1) CL2019003450A1 (ru)
CO (1) CO2019012689A2 (ru)
DO (1) DOP2019000291A (ru)
EC (1) ECSP19081847A (ru)
ES (1) ES2901701T3 (ru)
HR (1) HRP20211819T1 (ru)
HU (1) HUE057666T2 (ru)
JO (1) JOP20190265B1 (ru)
MA (1) MA49472B1 (ru)
MY (1) MY188800A (ru)
NZ (1) NZ758770A (ru)
PE (1) PE20210151A1 (ru)
PH (1) PH12019502865A1 (ru)
PL (1) PL3642181T3 (ru)
PT (1) PT3642181T (ru)
RS (1) RS62564B1 (ru)
RU (1) RU2737470C1 (ru)
SA (1) SA519410407B1 (ru)
SG (1) SG11201911164WA (ru)
SI (1) SI3642181T1 (ru)
TN (1) TN2019000301A1 (ru)
WO (1) WO2018236153A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102081920B1 (ko) 2016-03-25 2020-02-26 주식회사 대웅제약 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민 염의 신규한 결정형
KR102233455B1 (ko) * 2017-06-21 2021-03-29 주식회사 대웅제약 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법
US10789690B2 (en) * 2018-03-07 2020-09-29 Adobe Inc. Masking non-public content
CN109867617A (zh) * 2019-04-03 2019-06-11 南京格亚医药科技有限公司 一种4-甲氧基吡咯中间体的制备方法
CN112094219B (zh) * 2020-09-10 2022-08-05 广东莱佛士制药技术有限公司 一种制备钾离子竞争性阻滞剂中间体的方法
CN117326961B (zh) * 2023-09-27 2024-05-03 安徽峆一药业股份有限公司 一种非苏拉赞中间体的绿色合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU95121094A (ru) * 1994-12-01 1997-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиролла
WO2016175555A8 (en) * 2015-04-27 2017-09-08 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel 4-methoxy pyrrole derivatives or salts thereof and pharmaceutical composition comprising the same
WO2017164575A1 (en) * 2016-03-25 2017-09-28 Daewoong Pharmaceutical Co.,Ltd. Novel acid addition salt of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3- fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n- methylmethanamine

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5622948A (en) 1994-12-01 1997-04-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrole pyridazine and pyridazinone anti-inflammatory agents
EP2336107B1 (en) 2004-09-30 2015-09-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Proton pump inhibitors
PL1919865T3 (pl) 2005-08-30 2011-09-30 Takeda Pharmaceuticals Co 1-heterocyklilosulfonylo, 2-aminometylo, 5-(hetero-) arylo podstawione pochodne 1-h-pirolu jako kwasowe inhibitory wydzielania
KR101174191B1 (ko) 2007-02-02 2012-08-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 중추 신경계 장애의 치료용 ｔａａｒ1 리간드로서 2-아미노옥사졸린
CN102088855A (zh) * 2008-05-08 2011-06-08 百时美施贵宝公司 2-芳基甘氨酰胺衍生物
US8895558B2 (en) * 2008-10-02 2014-11-25 Green Cross Corporation Arylpiperazine-containing pyrrole 3-carboxamide derivatives for treating depressive disorders
KR20170113040A (ko) * 2016-03-25 2017-10-12 주식회사 대웅제약 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민의 신규한 산부가염
KR102081920B1 (ko) 2016-03-25 2020-02-26 주식회사 대웅제약 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민 염의 신규한 결정형
KR102233456B1 (ko) * 2017-05-31 2021-03-29 주식회사 대웅제약 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법
KR102233455B1 (ko) * 2017-06-21 2021-03-29 주식회사 대웅제약 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법
KR102126576B1 (ko) * 2018-09-19 2020-06-24 주식회사 대웅제약 4-메톡시 피롤 유도체의 제조 방법

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU95121094A (ru) * 1994-12-01 1997-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиролла
WO2016175555A8 (en) * 2015-04-27 2017-09-08 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel 4-methoxy pyrrole derivatives or salts thereof and pharmaceutical composition comprising the same
WO2017164575A1 (en) * 2016-03-25 2017-09-28 Daewoong Pharmaceutical Co.,Ltd. Novel acid addition salt of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3- fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n- methylmethanamine

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
E. Campaigne et al.: J. Heterocycl. Chem., 1976. vol.13. n.3, P.497-503. *
U. Grošelj et al.: Tetrahedron., 2013. vol.69. n.52, P.11092-11108. *

Also Published As

Publication number Publication date
US11345660B2 (en) 2022-05-31
NZ758770A (en) 2022-01-28
KR102233455B1 (ko) 2021-03-29
CN110582482A (zh) 2019-12-17
JP2020519680A (ja) 2020-07-02
WO2018236153A1 (en) 2018-12-27
PH12019502865A1 (en) 2020-12-07
EP3642181A4 (en) 2020-12-09
JOP20190265A1 (ar) 2019-11-12
CA3061713C (en) 2021-10-12
DOP2019000291A (es) 2019-12-15
SI3642181T1 (sl) 2022-04-29
CL2019003450A1 (es) 2020-03-27
SA519410407B1 (ar) 2022-06-14
US20200181080A1 (en) 2020-06-11
PT3642181T (pt) 2021-12-20
TN2019000301A1 (en) 2021-05-07
CO2019012689A2 (es) 2020-01-17
ECSP19081847A (es) 2019-11-30
AU2018288933A1 (en) 2019-11-21
KR20180138476A (ko) 2018-12-31
EP3642181B1 (en) 2021-11-03
RS62564B1 (sr) 2021-12-31
AU2018288933B2 (en) 2020-12-10
EP3642181A1 (en) 2020-04-29
SG11201911164WA (en) 2020-01-30
CA3061713A1 (en) 2018-12-27
MA49472A (fr) 2020-04-29
PL3642181T3 (pl) 2022-02-14
US20220259146A1 (en) 2022-08-18
JOP20190265B1 (ar) 2023-03-28
MY188800A (en) 2022-01-04
CN110582482B (zh) 2022-10-11
ES2901701T3 (es) 2022-03-23
BR112019027323A2 (pt) 2020-07-28
MA49472B1 (fr) 2022-01-31
PE20210151A1 (es) 2021-01-26
JP6799178B2 (ja) 2020-12-09
HRP20211819T1 (hr) 2022-03-04
HUE057666T2 (hu) 2022-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2737470C1 (ru) Способ получения промежуточного соединения для получения производного 4-метоксипиррола
RU2718920C1 (ru) Способ получения промежуточного соединения для получения производного 4-метоксипиррола
BR112021005156A2 (pt) método de fabricação para derivados de 4-metoxipirrol
JPS626718B2 (ru)
KR101032600B1 (ko) 고순도 레바미피드의 제조방법
CN112739684B (zh) 用于4-甲氧基吡咯衍生物的制备方法
CN111925298B (zh) 一种4-cnab及其制备方法
EP2283010A1 (en) Process for preparing intermediate compound for synthesizing an antiulcerant
WO2019098551A1 (ko) 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법
JPH10338679A (ja) チアゾリジン誘導体の製造方法
JP2003055354A (ja) アミノチアゾール酢酸誘導体の製造法