RU2737470C1 - Method for producing an intermediate compound for producing a 4-methoxypyrrol derivative - Google Patents
Method for producing an intermediate compound for producing a 4-methoxypyrrol derivative Download PDFInfo
- Publication number
- RU2737470C1 RU2737470C1 RU2019135250A RU2019135250A RU2737470C1 RU 2737470 C1 RU2737470 C1 RU 2737470C1 RU 2019135250 A RU2019135250 A RU 2019135250A RU 2019135250 A RU2019135250 A RU 2019135250A RU 2737470 C1 RU2737470 C1 RU 2737470C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chemical formula
- compound represented
- reaction
- following chemical
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область техникиTechnology area
Настоящее изобретение относится к способу получения промежуточных соединений, используемых в получении производных 4–метоксипиррола.The present invention relates to a process for the preparation of intermediates used in the preparation of 4-methoxypyrrole derivatives.
Уровень техникиState of the art
Язва пищеварительного тракта, гастрит и рефлюкс–эзофагит возникают в случае, когда баланс между агрессивными факторами (такими как желудочный сок, пепсин, выработка которого стимулируется Helicobacter pylori, стресс, алкоголь и табак и т.д.) и защитными факторами (такими как слизистая желудка, бикарбонат, простагландины, степень кровоснабжения и т.д.) нарушен. Соответственно, терапевтические средства для лечения повреждений желудочно–кишечного тракта, например язвы пищеварительного тракта, гастрита и рефлюкс–эзофагита, делятся на лекарственные средства для ингибирования агрессивных факторов и лекарственные средства для улучшения защитных факторов.Gastrointestinal ulcers, gastritis and reflux esophagitis occur when the balance between aggressive factors (such as gastric juice, pepsin, the production of which is stimulated by Helicobacter pylori , stress, alcohol and tobacco, etc.) and protective factors (such as mucous stomach, bicarbonate, prostaglandins, degree of blood supply, etc.) is impaired. Accordingly, therapeutic agents for treating gastrointestinal tract injuries, such as ulcers of the digestive tract, gastritis and reflux esophagitis, are divided into drugs to inhibit aggressive factors and drugs to improve protective factors.
Между тем сообщается, что язва пищеварительного тракта, гастрит и рефлюкс–эзофагит вызывают язвы даже без увеличения секреции желудочного сока. Таким образом, при увеличении агрессивных факторов, полагают, что снижение защитного фактора, вследствие патологического изменения слизистой желудка, играет важную роль в возникновении желудочных язв. Соответственно, помимо лекарственных средств для ингибирования агрессивных факторов, для лечения язвы пищеварительного тракта и гастрита применяют лекарственные средства для улучшения защитных факторов. В качестве лекарственных средств для улучшения защитных факторов, известны лекарственные средства для защиты слизистой оболочки, которые присоединяются к месту язвы с образованием физико–химической мембраны, лекарственные средства, которые способствуют синтезу и секреции слизи.Meanwhile, it is reported that ulcers of the digestive tract, gastritis and reflux-esophagitis cause ulcers even without an increase in gastric acid secretion. Thus, with an increase in aggressive factors, it is believed that a decrease in the protective factor due to pathological changes in the gastric mucosa plays an important role in the occurrence of gastric ulcers. Accordingly, in addition to drugs for inhibiting aggressive factors, drugs are used to improve protective factors for the treatment of ulcers of the digestive tract and gastritis. As drugs for improving protective factors, drugs are known to protect the mucous membrane, which are attached to the site of the ulcer to form a physicochemical membrane, drugs that promote the synthesis and secretion of mucus.
С другой стороны, известно, что Helicobacter pylori (H. pylori), которая представляет собой бактерию, присутствующую в желудке, вызывает хронический гастрит, язву желудка, язву двенадцатиперстной кишки и тому подобное, и множество пациентов с повреждениями желудочно–кишечного тракта инфицированы H. pylori. Соответственно, такие пациенты должны принимать антибиотики, такие как кларитромицин, амоксициллин, метронидазол, тетрациклин, вместе с противоязвенными средствами, такими как ингибитор протонного насоса или антагонист кислотного насоса. Таким образом, были описаны различные побочные эффекты.On the other hand, Helicobacter pylori ( H. pylori ), which is a bacterium present in the stomach, is known to cause chronic gastritis, stomach ulcers, duodenal ulcers and the like, and many patients with gastrointestinal tract injuries are infected with H. pylori . Accordingly, such patients should take antibiotics such as clarithromycin, amoxicillin, metronidazole, tetracycline, together with antiulcer drugs such as a proton pump inhibitor or an acid pump antagonist. Thus, various side effects have been described.
Поэтому существует необходимость в разработке противоязвенных лекарственных средств, которые ингибируют выделение желудочного сока (например, ингибируют протонный насос) и улучшают защитные факторы (например, увеличение секреции слизи) и, одновременно, обладают дезинфицирующим действием в отношении H. pylori.Therefore, there is a need to develop anti-ulcer drugs that inhibit gastric acid secretion (for example, inhibit the proton pump) and improve protective factors (for example, increase mucus secretion) and, at the same time, have a disinfectant effect against H. pylori .
В связи с этим в патенте Кореи № 10–1613245 описано, что производное 4–метоксипиррола или его фармацевтически приемлемая соль обладает превосходной противоязвенной активностью (т.е. ингибирующей активностью в отношении протонного насоса и т.д.) и дезинфицирующей активностью в отношении H. pylori, и таким образом, может быть эффективно использовано для профилактики и лечения гастроинтестинального повреждения вследствие язвы пищеварительного тракта, гастрита, рефлюкс–эзофагита или Helicobacter pylori.In this regard, Korean Patent No. 10-1613245 discloses that the 4-methoxypyrrole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof has excellent antiulcer activity (i.e. proton pump inhibitory activity, etc.) and disinfectant activity against H pylori , and thus can be effectively used for the prevention and treatment of gastrointestinal damage due to ulcers of the digestive tract, gastritis, reflux esophagitis or Helicobacter pylori .
При получении производного 4–метоксипиррола, описанного в вышеуказанном патенте, в качестве промежуточного соединения получают следующее соединение.In the preparation of the 4-methoxypyrrole derivative described in the above patent, the following compound is obtained as an intermediate.
В соответствии с описанием вышеуказанного патента, промежуточное соединение получают из 2,4–дифторфенилглицина, и способ получения включает, суммарно, четыре стадии (стадии (8–1) – (8–3) примера 8, описанные в патенте Кореи № 10–1613245). Однако в соответствии со способом получения, описанным в вышеуказанном патенте, общий выход составляет только 9,0%, требуется, в целом, высокотемпературная реакция, и, соответственно, требуется дорогостоящее оборудование. В частности, в качестве реагента используется (триметилсилил)диазометан, однако этот реагент является не только дорогим, но и взрывоопасным и, следовательно, не подходит для массового промышленного производства.In accordance with the description of the above patent, the intermediate compound is obtained from 2,4-difluorophenylglycine, and the preparation method includes, in total, four steps (steps (8-1) - (8-3) of example 8, described in Korean patent No. 10-1613245 ). However, according to the production method described in the aforementioned patent, the overall yield is only 9.0%, a high temperature reaction is generally required, and, accordingly, expensive equipment is required. In particular, (trimethylsilyl) diazomethane is used as a reagent; however, this reagent is not only expensive, but also explosive and, therefore, not suitable for mass industrial production.
Учитывая вышеизложенные обстоятельства, авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования нового способа получения, обеспечивающего получение вышеуказанного промежуточного соединения. В результате авторы изобретения обнаружили способ получения, в котором не требуется, в целом, высокотемпературное взаимодействие, как в способе получения, описанном ниже, и вместо (триметилсилил)диазометана используется недорогой невзрывоопасный реагент, а также повышается, в целом, выход продукта, осуществляя, таким образом, настоящее изобретение.In view of the above circumstances, the inventors of the present invention have carried out intensive research on a new production method providing the above intermediate compound. As a result, the inventors have found a production method that does not generally require a high-temperature reaction as in the production method described below, and instead of (trimethylsilyl) diazomethane, an inexpensive, non-explosive reagent is used, and also increases the overall product yield, realizing, thus, the present invention.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧАTECHNICAL OBJECTIVE
Задачей настоящего изобретения является обеспечение способа получения промежуточного соединения, которое может быть эффективно использовано в получении производных 4–метоксипиррола.An object of the present invention is to provide a process for the preparation of an intermediate compound that can be effectively used in the preparation of 4-methoxypyrrole derivatives.
РЕШЕНИЕ ТЕХНИЧЕСКОЙ ЗАДАЧИSOLUTION OF THE TECHNICAL PROBLEM
Для достижения вышеуказанной цели, настоящее изобретение обеспечивает способ получения, представленный на следующей реакционной схеме 1, и, более конкретно, способ получения включает стадии:To achieve the above object, the present invention provides the production method shown in the following Reaction Scheme 1, and more specifically, the production method comprises the steps:
1) взаимодействие соединения, представленного следующей химической формулой 1–1, с хлоридом аммония, цианидом натрия или цианидом калия с последующим взаимодействием с кислотой с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1–2;1) interaction of a compound represented by the following chemical formula 1-1 with ammonium chloride, sodium cyanide or potassium cyanide, followed by interaction with an acid to obtain a compound represented by the following chemical formula 1-2;
2) защита соединения, представленного следующей химической формулой 1–2, с помощью защитной группы амина (P) с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1–3;2) protecting the compound represented by the following chemical formula 1–2 with an amine protecting group (P) to obtain the compound represented by the following chemical formula 1–3;
3) взаимодействие соединения, представленного следующей химической формулой 1–3, с (i) малонатом метилкалия или малонатом метилнатрия, (ii) карбонилдиимидазолом и (iii) галогенидом магния с последующим взаимодействием с кислотой с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1–4;3) reacting a compound represented by the following chemical formula 1–3 with (i) methyl lium malonate or methyl sodium malonate, (ii) carbonyldiimidazole and (iii) a magnesium halide, followed by reaction with an acid to obtain a compound represented by the following chemical formula 1–4;
4) взаимодействие соединения, представленного следующей химической формулой 1–4, с диметилацеталем N, N–диметилформамида с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1–5;4) interaction of a compound represented by the following chemical formula 1-4 with N, N-dimethylformamide dimethyl acetal to obtain a compound represented by the following chemical formula 1-5;
5) взаимодействие соединения, представленного следующей химической формулой 1–5, с диметилсульфатом с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1–6; и5) interaction of the compound represented by the following chemical formula 1-5 with dimethyl sulfate to obtain the compound represented by the following chemical formula 1-6; and
6) взаимодействие соединения, представленного следующей химической формулой 1–6, с кислотой посредством снятия защиты с получением соединения, представленного следующей химической формулой 1.6) reacting a compound represented by the following chemical formula 1-6 with an acid by deprotection to obtain a compound represented by the following chemical formula 1.
[Реакционная схема 1][Reaction Scheme 1]
Далее настоящее изобретение будет подробно описано в отношении каждой стадии.Hereinafter, the present invention will be described in detail with respect to each step.
(Стадия 1)(Stage 1)
Стадия 1 относится к синтезу аминокислот по Штрекеру, который представляет собой стадию получения аминокислоты, аналогичной соединению, представленному химической формулой 1–2, из химической формулы 1–1.Step 1 refers to the Strecker amino acid synthesis, which is a step for producing an amino acid analogous to the compound represented by chemical formula 1-2 from chemical formula 1-1.
Реакция включает по существу две реакции. Во–первых, первая реакция заключается во взаимодействии соединения, представленного химической формулой 1–1, с хлоридом аммония и цианидом натрия или цианидом калия.The reaction involves essentially two reactions. First, the first reaction consists in the interaction of a compound represented by chemical formula 1-1 with ammonium chloride and sodium cyanide or potassium cyanide.
Предпочтительно, молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–1, и хлорида аммония составляет 10:1–1:10, более предпочтительно 5:1–1:5 и наиболее предпочтительно 3:1–1:3. Предпочтительно, молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–1, и цианида натрия или цианида калия составляет 10:1–1:10, более предпочтительно 5:1–1:5 и наиболее предпочтительно 3:1–1:3.Preferably, the molar ratio of the compound represented by the chemical formula 1-1 to ammonium chloride is 10: 1-1: 10, more preferably 5: 1-1: 5 and most preferably 3: 1-1: 3. Preferably, the molar ratio of the compound represented by chemical formula 1-1 to sodium cyanide or potassium cyanide is 10: 1-1: 10, more preferably 5: 1-1: 5, and most preferably 3: 1-1: 3.
Предпочтительно, в качестве растворителя для первой реакции используется спирт, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, и гидроксид аммония или карбонат аммония. Более предпочтительно, спирт, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, представляет собой метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол или трет–бутанол.Preferably, alcohol having 1 to 4 carbon atoms and ammonium hydroxide or ammonium carbonate are used as the solvent for the first reaction. More preferably, the alcohol having 1 to 4 carbon atoms is methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, or tert-butanol.
Предпочтительно, первую реакцию осуществляют при температуре от 0 до 40°С. Когда температура реакции составляет меньше 0°С, существует проблема, заключающаяся в том, что выход продукта снижается. Когда температура реакции превышает 40°С, выход продукта существенно не увеличивается.Preferably, the first reaction is carried out at a temperature of from 0 to 40 ° C. When the reaction temperature is less than 0 ° C, there is a problem in that the product yield decreases. When the reaction temperature exceeds 40 ° C, the product yield does not increase significantly.
Предпочтительно, первую реакцию осуществляют в течение 1–48 часов. Когда время реакции составляет меньше 1 часа, существует проблема, заключающаяся в том, что реакция не протекает в достаточной степени, и, следовательно, выход продукта снижается. Когда время реакции превышает 48 часов, выход продукта существенно не увеличивается.Preferably, the first reaction is carried out for 1 to 48 hours. When the reaction time is less than 1 hour, there is a problem that the reaction does not proceed sufficiently and therefore the yield of the product decreases. When the reaction time exceeds 48 hours, the product yield does not increase significantly.
С другой стороны, после того, как первая реакция завершена, может, при необходимости, быть включена стадия очистки продукта. Предпочтительно, очистку осуществляют путем кристаллизации цианамидного соединения из продукта реакции. В качестве растворителя для кристаллизации могут быть использованы вода и спирт, имеющий 1–4 атома углерода. Предпочтительно спирт, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, представляет собой метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол или трет–бутанол. Предпочтительно к продукту реакции добавляют воду и охлаждают до 10–15°С. Затем добавляют спирт, имеющий 1–4 атома углерода, и перемешивают в течение от 10 мин до 2 часов.On the other hand, after the first reaction has been completed, a product purification step may optionally be included. Preferably, the purification is carried out by crystallizing the cyanamide compound from the reaction product. As a solvent for crystallization, water and alcohol with 1–4 carbon atoms can be used. Preferably, the alcohol having 1 to 4 carbon atoms is methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, or tert-butanol. Preferably, water is added to the reaction product and cooled to 10–15 ° C. Then add alcohol having 1-4 carbon atoms and stir for 10 minutes to 2 hours.
После того, как первая реакция завершена, осуществляется вторая реакция, в которой продукт первой реакции взаимодействует с кислотой.After the first reaction is complete, a second reaction is carried out in which the product of the first reaction is reacted with an acid.
В качестве кислоты, которая может использоваться, может быть указана уксусная кислота или соляная кислота. Предпочтительно, уксусную кислоту и соляную кислоту используют совместно. Кислота не только действует в качестве реагента во второй реакции, но также действует в качестве растворителя. Следовательно, предпочтительно используют кислоту в количестве, достаточном для растворения первого продукта.As the acid that can be used, acetic acid or hydrochloric acid can be mentioned. Preferably, acetic acid and hydrochloric acid are used together. The acid not only acts as a reagent in the second reaction, but also acts as a solvent. Therefore, acid is preferably used in an amount sufficient to dissolve the first product.
Предпочтительно, вторую реакцию осуществляют при температуре от 80 до 120°С. Когда температура реакции составляет меньше 80°С, существует проблема, заключающаяся в том, что выход продукта снижается. Когда температура реакции превышает 120°С, выход продукта существенно не увеличивается.Preferably, the second reaction is carried out at a temperature of from 80 to 120 ° C. When the reaction temperature is less than 80 ° C, there is a problem in that the product yield decreases. When the reaction temperature exceeds 120 ° C, the product yield does not increase significantly.
Предпочтительно, вторую реакцию осуществляют в течение 1–10 часов. Когда время реакции составляет меньше 1 часа, существует проблема, заключающаяся в том, что реакция не протекает в достаточной степени, и, следовательно, выход продукта снижается. Когда время реакции превышает 10 часов, выход продукта существенно не увеличивается.Preferably, the second reaction is carried out for 1-10 hours. When the reaction time is less than 1 hour, there is a problem that the reaction does not proceed sufficiently and therefore the yield of the product decreases. When the reaction time exceeds 10 hours, the product yield does not increase significantly.
С другой стороны, после завершения второй реакции, стадия очистки продукта может, при необходимости, быть включена.On the other hand, after the completion of the second reaction, a product purification step may optionally be included.
(Стадия 2)(Stage 2)
Стадия 2 представляет собой стадию защиты соединения, представленного химической формулой 1–2, с помощью защитной группы амина (P), которая представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1–3, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 1–2, с соединением, способным вводить защитную группу амина (P).Step 2 is a step of protecting the compound represented by chemical formula 1–2 with an amine protecting group (P), which is a step for preparing the compound represented by chemical formula 1–3 by reacting the compound represented by chemical formula 1–2 with a compound capable of introducing an amine protecting group (P).
Предпочтительно защитная группа амина (P) представляет собой трет–бутоксикарбонил (Boc), флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), тозил или ацил. Кроме того, соединение, способное вводить защитную группу амина (P), относится к различным соединениям, используемым в данной области для введения защитной группы. Например, когда защитная группа амина (P) представляет собой трет–бутоксикарбонил (Boc), соединение, способное вводить защитную группу амина, включает ди–трет–бутилдикарбонат.Preferably the amine protecting group (P) is tert-butoxycarbonyl (Boc), fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), tosyl or acyl. In addition, a compound capable of introducing an amine protecting group (P) refers to various compounds used in the art for introducing a protecting group. For example, when the amine protecting group (P) is tert-butoxycarbonyl (Boc), the compound capable of introducing an amine protecting group includes di-tert-butyl dicarbonate.
Предпочтительно, молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–2, и соединения, способного вводить защитную группу амина (P), составляет от 10:1 до 1:10 и, более предпочтительно, от 3:1 до 1:5.Preferably, the molar ratio of the compound represented by the chemical formula 1-2 to the compound capable of introducing an amine protecting group (P) is from 10: 1 to 1:10, and more preferably from 3: 1 to 1: 5.
Предпочтительно, реакцию осуществляют в присутствии основания. В качестве основания может быть использован триэтиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, карбонат калия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, метилат натрия, бутират калия или карбонат цезия, и, предпочтительно, используется гидрокарбонат натрия. Предпочтительно, молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–2, и основания составляет от 1:1 до 1:10 и, более предпочтительно, от 1:1 до 1:5.Preferably, the reaction is carried out in the presence of a base. As the base, triethylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium methoxide, potassium butyrate or cesium carbonate can be used, and preferably sodium hydrogencarbonate is used. Preferably, the molar ratio of the compound represented by Chemical Formula 1-2 to the base is 1: 1 to 1:10, and more preferably 1: 1 to 1: 5.
Предпочтительно, в качестве растворителя для вышеуказанной реакции можно использовать воду, тетрагидрофуран, диоксан, метиленхлорид, бутиловый спирт, тетрагидрофуран или их смесь. Предпочтительно вода и тетрагидрофуран используются совместно.Preferably, water, tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, butyl alcohol, tetrahydrofuran, or a mixture thereof can be used as a solvent for the above reaction. Preferably water and tetrahydrofuran are used together.
Предпочтительно, реакцию осуществляют при температуре от 10 до 40°С. Когда температура реакции составляет меньше 10°С, существует проблема, заключающаяся в том, что выход продукта снижается. Когда температура реакции превышает 40°С, выход продукта существенно не увеличивается. Более предпочтительно, реакцию осуществляют при температуре от 20 до 30°С.Preferably, the reaction is carried out at a temperature of from 10 to 40 ° C. When the reaction temperature is less than 10 ° C, there is a problem in that the product yield decreases. When the reaction temperature exceeds 40 ° C, the product yield does not increase significantly. More preferably, the reaction is carried out at a temperature of 20 to 30 ° C.
Предпочтительно, вышеуказанную реакцию осуществляют в течение от 1 до 48 часов. Когда время реакции составляет меньше 1 часа, существует проблема, заключающаяся в том, что реакция не протекает в достаточной степени, и, следовательно, выход продукта снижается. Когда время реакции превышает 48 часов, выход продукта существенно не увеличивается. Более предпочтительно, реакцию осуществляют в течение от 6 до 24 часов.Preferably, the above reaction is carried out for 1 to 48 hours. When the reaction time is less than 1 hour, there is a problem that the reaction does not proceed sufficiently and therefore the yield of the product decreases. When the reaction time exceeds 48 hours, the product yield does not increase significantly. More preferably, the reaction is carried out for 6 to 24 hours.
С другой стороны, после завершения реакции, стадия очистки продукта может, при необходимости, быть включена.On the other hand, after completion of the reaction, a product purification step may optionally be included.
(Стадия 3)(Stage 3)
Стадия 3 представляет собой реакцию замещения карбоксильной группы соединения, представленного химической формулой 1–3, где реакция состоит по существу из двух реакций.Step 3 is a substitution reaction for the carboxyl group of a compound represented by Chemical Formulas 1-3, where the reaction consists essentially of two reactions.
Во–первых, первая реакция представляет собой реакцию получения соединения следующей химической формулы, которое представляет собой магниевую соль получаемого соединения, представленного химической формулой 1–4. Вторая реакция представляет собой реакцию получения магниевой соли соединения, представленного химической формулой 1–4, путем диссоциации магниевой соли соединения, представленного химической формулой 1–4.First, the first reaction is a reaction to obtain a compound of the following chemical formula, which is a magnesium salt of the resulting compound represented by chemical formula 1–4. The second reaction is the reaction of obtaining the magnesium salt of the compound represented by the chemical formula 1-4, by dissociating the magnesium salt of the compound represented by the chemical formula 1-4.
Соединение, представленное химической формулой 1–4, трудно кристаллизуется. Поэтому в настоящем изобретении его получают сначала путем получения его магниевой соли, которую потом очищают кристаллизацией.The compound represented by the chemical formula 1-4 is difficult to crystallize. Therefore, in the present invention, it is obtained first by obtaining its magnesium salt, which is then purified by crystallization.
Во–первых, первая реакция представляет собой реакцию взаимодействия соединения, представленного химической формулой 1–3, с (i) малонатом метилкалия или малонатом метилнатрия, (ii) карбонилдиимидазолом и (iii) галогенидом магния. Предпочтительно, в качестве галогенида магния может быть использован хлорид магния или бромид магния, и более предпочтительно использован хлорид магния.First, the first reaction is the reaction of interaction of a compound represented by chemical formula 1–3 with (i) methyl lium malonate or methyl sodium malonate, (ii) carbonyldiimidazole, and (iii) magnesium halide. Preferably, magnesium chloride or magnesium bromide can be used as the magnesium halide, and more preferably magnesium chloride is used.
Предпочтительно молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–3, и малоната метилкалия или малоната метилнатрия составляет от 10:1 до 1:10, более предпочтительно от 5:1 до 1:5, наиболее предпочтительно от 3:1 до 1:3. Предпочтительно молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–3, и карбонилдиимидазола составляет от 10:1 до 1:10, более предпочтительно от 5:1 до 1:5 и наиболее предпочтительно от 3:1 до 1:3. Предпочтительно, молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–3, и галогенида магния составляет от 10:1 до 1:10, более предпочтительно от 5:1 до 1:5 и наиболее предпочтительно от 3:1 до 1:3.Preferably, the molar ratio of the compound represented by Chemical Formulas 1-3 to methyl lium malonate or methyl sodium malonate is from 10: 1 to 1:10, more preferably from 5: 1 to 1: 5, most preferably from 3: 1 to 1: 3. Preferably, the molar ratio of the compound represented by Chemical Formulas 1-3 to carbonyldiimidazole is 10: 1 to 1:10, more preferably 5: 1 to 1: 5, and most preferably 3: 1 to 1: 3. Preferably, the molar ratio of the compound represented by the chemical formula 1-3 to the magnesium halide is from 10: 1 to 1:10, more preferably from 5: 1 to 1: 5, and most preferably from 3: 1 to 1: 3.
Предпочтительно, первую реакцию осуществляют в присутствии триэтиламина. Предпочтительно, молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–3, и триэтиламина составляет от 10:1 до 1:10, более предпочтительно от 5:1 до 1:5 и наиболее предпочтительно от 3:1 до 1:3.Preferably, the first reaction is carried out in the presence of triethylamine. Preferably, the molar ratio of the compound represented by Chemical Formula 1-3 to triethylamine is 10: 1 to 1:10, more preferably 5: 1 to 1: 5, and most preferably 3: 1 to 1: 3.
Предпочтительно, в качестве растворителя для первой реакции используют ацетонитрил или тетрагидрофуран и, более предпочтительно, ацетонитрил.Preferably, acetonitrile or tetrahydrofuran, and more preferably acetonitrile, is used as the solvent for the first reaction.
Предпочтительно, первую реакцию осуществляют при температуре от 50 до 100°С. Когда температура реакции составляет меньше 50°С, существует проблема, заключающаяся в том, что выход продукта снижается. Когда температура реакции превышает 100°С, происходит побочная реакция, которая не является желательной.Preferably, the first reaction is carried out at a temperature of from 50 to 100 ° C. When the reaction temperature is less than 50 ° C, there is a problem in that the product yield decreases. When the reaction temperature exceeds 100 ° C., a side reaction occurs which is not desirable.
Предпочтительно, первую реакцию осуществляют в течение 10 мин – 10 часов. Когда время реакции составляет меньше 10 минут, существует проблема, заключающаяся в том, что реакция не протекает в достаточной степени, и, следовательно, выход продукта снижается. Когда время реакции превышает 10 часов, возникает побочная реакция, которая не является желательной. Более предпочтительно, реакцию осуществляют в течение от 10 минут до 5 часов.Preferably, the first reaction is carried out for 10 minutes to 10 hours. When the reaction time is less than 10 minutes, there is a problem that the reaction does not proceed sufficiently and therefore the yield of the product decreases. When the reaction time exceeds 10 hours, a side reaction occurs which is not desirable. More preferably, the reaction is carried out for 10 minutes to 5 hours.
После завершения первой реакции, выполняется вторая реакция, в которой продукт первой реакции взаимодействует с кислотой.After the completion of the first reaction, a second reaction is performed in which the product of the first reaction is reacted with an acid.
В качестве кислоты, которую можно использовать, может быть указана соляная кислота, азотная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, предпочтительно соляная кислота.As the acid that can be used, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, preferably hydrochloric acid, can be mentioned.
В качестве растворителя для второй реакции можно использовать этилацетат, воду, метиленхлорид или их смесь. Предпочтительно этилацетат и вода используются совместно.As the solvent for the second reaction, ethyl acetate, water, methylene chloride, or a mixture thereof can be used. Preferably ethyl acetate and water are used together.
С помощью кислоты pН второй реакции доводят до значения 4–8 при 0–40°С. Когда температура реакции составляет меньше 0°С или выше 40°С, существует проблема, заключающаяся в том, что выход продукта снижается. Предпочтительно его рН доводят до значения 6–8. В случае, когда рН составляет 8 или больше, соль магния не полностью диссоциирует, и выход продукта снижается.Using an acid, the pH of the second reaction is adjusted to a value of 4–8 at 0–40 ° C. When the reaction temperature is less than 0 ° C or higher than 40 ° C, there is a problem that the yield of the product decreases. Preferably, its pH is adjusted to a value of 6-8. In the case where the pH is 8 or more, the magnesium salt does not completely dissociate and the product yield decreases.
С другой стороны, после завершения второй реакции, при необходимости, может быть включена стадия очистки продукта.On the other hand, after the completion of the second reaction, a product purification step can be included if necessary.
(Стадия 4)(Stage 4)
Стадия 4 представляет собой стадию получения производного пиррола из соединения, представленного химической формулой 1–4, которая представляет собой стадию взаимодействия соединения, представленного химической формулой 1–4, с N, N–диметилформамида диметилацеталем с получением соединения, представленного химической формулой 1–5.Stage 4 is a step for obtaining a pyrrole derivative from a compound represented by chemical formula 1-4, which is a step of reacting a compound represented by chemical formula 1-4 with N, N-dimethylformamide dimethyl acetal to obtain a compound represented by chemical formula 1-5.
Предпочтительно молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–4, и N, N–диметилформамида диметилацеталя составляет от 1:1 до 1:10 и более предпочтительно от 1:1 до 1:5.Preferably, the molar ratio of the compound represented by chemical formula 1-4 to N, N-dimethylformamide dimethylacetal is 1: 1 to 1:10, and more preferably 1: 1 to 1: 5.
Предпочтительно в качестве растворителя для реакции можно использовать толуол или ксилол и более предпочтительно толуол.Preferably, toluene or xylene, and more preferably toluene can be used as the reaction solvent.
Предпочтительно реакцию осуществляют при температуре от 20 до 70°С. Когда температура реакции составляет меньше 20°С, существует проблема, заключающаяся в том, что выход продукта снижается. Когда температура реакции превышает 70°С, выход продукта существенно не увеличивается.Preferably, the reaction is carried out at a temperature of from 20 to 70 ° C. When the reaction temperature is less than 20 ° C, there is a problem in that the product yield decreases. When the reaction temperature exceeds 70 ° C, the product yield does not increase significantly.
Предпочтительно, реакцию осуществляют в течение от 30 мин до 12 часов. Когда время реакции составляет меньше 30 минут, существует проблема, заключающаяся в том, что реакция не протекает в достаточной степени и, следовательно, выход продукта снижается. Когда время реакции превышает 12 часов, выход продукта существенно не увеличивается.Preferably, the reaction is carried out for 30 minutes to 12 hours. When the reaction time is less than 30 minutes, there is a problem that the reaction does not proceed sufficiently and therefore the yield of the product decreases. When the reaction time exceeds 12 hours, the product yield does not increase significantly.
С другой стороны, поскольку соединение, представленное химической формулой 1–5, которое является продуктом реакции, является химически нестабильным, предпочтительно непрерывно осуществлять последующую реакцию стадии 5 без дополнительной очистки.On the other hand, since the compound represented by chemical formula 1-5, which is the reaction product, is chemically unstable, it is preferable to carry out the subsequent reaction of step 5 continuously without further purification.
(Стадия 5)(Stage 5)
Стадия 5 представляет собой реакцию замещения гидроксигруппы соединения, представленного химической формулой 1–5, метокси, которая представляет собой стадию взаимодействия соединения, представленного химической формулой 1–5, с диметилсульфатом с получением соединения, представленного химической формулой 1–6.Step 5 is a substitution reaction of the hydroxy group of the compound represented by chemical formula 1-5, methoxy, which is a step of reacting the compound represented by chemical formula 1-5 with dimethyl sulfate to produce the compound represented by chemical formula 1-6.
Предпочтительно молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–5, и диметилсульфата составляет от 10:1 до 1:10, более предпочтительно от 5:1 до 1:5, наиболее предпочтительно от 3:1 до 1:3.Preferably, the molar ratio of the compound represented by chemical formula 1-5 to dimethyl sulfate is from 10: 1 to 1:10, more preferably from 5: 1 to 1: 5, most preferably from 3: 1 to 1: 3.
Кроме того, реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии основания. В качестве основания можно использовать триэтиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, карбонат калия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид лития, гидроксид калия, метилат натрия, бутират калия или карбонат цезия, и предпочтительно используют карбонат калия. Кроме того, реакция может быть осуществлена с использованием метилиодида в присутствии основания. Предпочтительно молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–5, и основания составляет от 1:1 до 1:5 и, более предпочтительно, от 1:1 до 1:3.In addition, the reaction is preferably carried out in the presence of a base. As the base, triethylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, potassium butyrate or cesium carbonate can be used, and potassium carbonate is preferably used. In addition, the reaction can be carried out using methyl iodide in the presence of a base. Preferably, the molar ratio of the compound represented by the chemical formula 1-5 to the base is from 1: 1 to 1: 5, and more preferably from 1: 1 to 1: 3.
Предпочтительно, в качестве растворителя для реакции используют спирт, имеющий 1–4 атома углерода или кетон, имеющий 3–6 атома углерода. Более предпочтительно, растворитель для реакции представляет собой метанол, этанол, пропанол, бутанол, трет–бутанол, ацетон, метилэтилкетон или изобутилкетон.Preferably, an alcohol having 1-4 carbon atoms or a ketone having 3-6 carbon atoms is used as a reaction solvent. More preferably, the reaction solvent is methanol, ethanol, propanol, butanol, tert-butanol, acetone, methyl ethyl ketone, or isobutyl ketone.
Предпочтительно, реакцию осуществляют при температуре от 20 до 60°С. Когда температура реакции составляет меньше 20°С, существует проблема, заключающаяся в том, что выход продукта снижается. Когда температура реакции превышает 60°С, возникает побочная реакция, которая не является желательной.Preferably, the reaction is carried out at a temperature of from 20 to 60 ° C. When the reaction temperature is less than 20 ° C, there is a problem in that the product yield decreases. When the reaction temperature exceeds 60 ° C, a side reaction occurs which is not desirable.
Предпочтительно, реакцию осуществляют в течение 1–24 часов. Если время реакции составляет меньше 1 часа, существует проблема, заключающаяся в том, что реакция не протекает в достаточной степени, и, следовательно, выход продукта снижается. Когда время реакции превышает 24 часа, возникает побочная реакция, которая не является желательной.Preferably, the reaction is carried out for 1-24 hours. If the reaction time is less than 1 hour, there is a problem that the reaction does not proceed sufficiently and therefore the yield of the product decreases. When the reaction time exceeds 24 hours, a side reaction occurs which is not desirable.
С другой стороны, после завершения реакции, при необходимости, стадия очистки продукта может быть включена.On the other hand, after completion of the reaction, if necessary, a product purification step can be included.
(Стадия 6)(Stage 6)
Стадия 6 представляет собой стадию удаления защитной группы соединения, представленного химической формулой 1–6, то есть стадию взаимодействия соединения, представленного химической формулой 1–6, с кислотой с получением соединения, представленного химической формулой 1.Step 6 is a step of removing the protective group of the compound represented by chemical formula 1-6, that is, the step of reacting the compound represented by chemical formula 1-6 with an acid to obtain a compound represented by chemical formula 1.
В качестве кислоты, которая может быть использована, может быть указана трифторуксусная кислота, соляная кислота, азотная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, предпочтительно трифторуксусная кислота.As the acid that can be used, there may be mentioned trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, preferably trifluoroacetic acid.
Предпочтительно, молярное соотношение соединения, представленного химической формулой 1–6, и кислоты составляет от 1:1 до 1:30 и, более предпочтительно, от 1:5 до 1:20.Preferably, the molar ratio of the compound represented by the chemical formula 1-6 to the acid is from 1: 1 to 1:30, and more preferably from 1: 5 to 1:20.
Предпочтительно, в качестве растворителя для реакции может быть использован метиленхлорид, этилацетат, метанол, толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или вода, и, предпочтительно, используется метиленхлорид.Preferably, methylene chloride, ethyl acetate, methanol, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or water can be used as a reaction solvent, and methylene chloride is preferably used.
Предпочтительно, реакцию осуществляют при температуре от 10 до 40°С. Если температура реакции составляет меньше 10°С, существует проблема, заключающаяся в том, что выход продукта снижается. Если температура реакции превышает 40°С, возникает побочная реакция, которая не является желательной.Preferably, the reaction is carried out at a temperature of from 10 to 40 ° C. If the reaction temperature is less than 10 ° C, there is a problem in that the product yield decreases. If the reaction temperature exceeds 40 ° C, a side reaction occurs which is not desirable.
Предпочтительно, реакцию осуществляют в течение 1–24 часов. Когда время реакции составляет менее 1 часа, существует проблема, заключающаяся в том, что реакция не протекает в достаточной степени, и, следовательно, выход продукта снижается. Когда время реакции превышает 24 часа, выход продукта существенно не увеличивается.Preferably, the reaction is carried out for 1-24 hours. When the reaction time is less than 1 hour, there is a problem that the reaction does not proceed sufficiently and therefore the yield of the product decreases. When the reaction time exceeds 24 hours, the product yield does not increase significantly.
С другой стороны, после завершения реакции, стадия очистки продукта может, при необходимости, быть включена.On the other hand, after completion of the reaction, a product purification step may optionally be included.
ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯPOSITIVE EFFECT OF THE INVENTION
Как описано выше, способ получения в соответствии с настоящим изобретением имеет эффект, заключающийся в том, что стоимость производства может быть снижена с использованием недорогих исходных веществ, высокотемпературная реакция, в целом, не требуется, вместо (триметилсилил)диазометана используются недорогие и невзрывчатые реагенты и, кроме того, промежуточное соединение для получения производных 4–метоксипиррола может быть получено, в целом, с высоким выходом.As described above, the production method according to the present invention has the effect that production costs can be reduced by using inexpensive starting materials, a high temperature reaction is generally not required, instead of (trimethylsilyl) diazomethane, inexpensive and non-explosive reagents are used, and in addition, the intermediate for the preparation of 4-methoxypyrrole derivatives can be obtained in general in high yield.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF IMPLEMENTATION OPTIONS
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на следующие примеры. Однако следующие примеры приведены только для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. С другой стороны, в примере и сравнительном примере, соединения, полученные на каждой стадии, используются на следующей стадии, и каждая стадия может давать больше продуктов, чем описано далее для следующей стадии.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, the following examples are provided for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of the present invention. On the other hand, in the example and comparative example, the compounds obtained in each step are used in the next step, and each step can give more products than described later for the next step.
ПримерExample
(Стадия 1)(Stage 1)
В сосуд добавляли 35,8 г хлорида аммония и 26,9 г цианида натрия, и добавляли 716,0 мл гидроксида аммония (от 25 до 28%) и затем перемешивали в течение 10 минут. Смесь охлаждали до 0–5°С, перемешивали в течение 10 минут, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 минут. После охлаждения до 0–5°С, в другой сосуд медленно добавляли 100,0 г приготовленного 2,4–дифторбензальдегида (химическая формула 1–1) и 770,0 мл содержащего метанол раствора в течение 15–20 минут. Температуру повышали до значения комнатной температуры, и смесь перемешивали в течение 22 часов для завершения первой реакции. После концентрирования при пониженном давлении и температуре 50°С, добавляли 983,0 мл уксусной кислоты и 983,0 мл концентрированной HCl, и кипятили с обратным холодильником при температуре от 100 до 105°С (внутренняя температура) в течение 5 часов для завершения второй реакции. Концентрировали при пониженном давлении при 75°С и растворитель удаляли до осаждения твердого вещества. После добавления очищенной воды, кристаллы осаждали при перемешивании. Значение pН доводили до 6,5 с помощью 5М раствора NaOH при внутренней температуре 25°С или ниже. Добавляли этанол и перемешивали при 10–15°С в течение 1 часа. После фильтрации при пониженном давлении, фильтрат промывали этанолом. Полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением 78,4 г соединения, представленного химической формулой 1–2 (выход: 59,5%).To the vessel were added 35.8 g of ammonium chloride and 26.9 g of sodium cyanide, and 716.0 ml of ammonium hydroxide (25 to 28%) were added and then stirred for 10 minutes. The mixture was cooled to 0–5 ° С, stirred for 10 minutes, then heated to room temperature and stirred for 15 minutes. After cooling to 0–5 ° С, 100.0 g of the prepared 2,4-difluorobenzaldehyde (chemical formula 1–1) and 770.0 ml of a methanol-containing solution were slowly added to another vessel within 15–20 minutes. The temperature was raised to room temperature and the mixture was stirred for 22 hours to complete the first reaction. After concentration under reduced pressure at 50 ° C, 983.0 ml of acetic acid and 983.0 ml of concentrated HCl were added and refluxed at 100 to 105 ° C (internal temperature) for 5 hours to complete the second reactions. Concentrated under reduced pressure at 75 ° C and the solvent was removed until a solid precipitated. After adding purified water, crystals were precipitated with stirring. The pH was adjusted to 6.5 with 5M NaOH solution at an internal temperature of 25 ° C. or below. Ethanol was added and stirred at 10–15 ° С for 1 hour. After filtration under reduced pressure, the filtrate was washed with ethanol. The resulting solid was dried under reduced pressure to obtain 78.4 g of a compound represented by Chemical Formula 1-2 (yield: 59.5%).
(Стадия 2)(Stage 2)
В сосуд добавляли 100,0 г соединения, представленного химической формулой 1–2, полученного на стадии 1, 1,5 л ТГФ и 1,5 л очищенной воды и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Внутреннюю температуру понижали до 0–5°С, и добавляли 134,6 г гидрокарбоната натрия и 139,5 г ди–трет–бутилдикарбоната. Смесь перемешивали при внутренней температуре 20–30°С в течение 12 часов для завершения взаимодействия, затем концентрировали при пониженном давлении при 45°С. После добавления этилацетата, внутреннюю температуру понижали до 10°С или ниже. Значение pН доводили до 2,5 с использованием 6н HCl. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении при 45°С с получением 151,2 г соединения, представленного химической формулой 1–3 (выход: 98,5%).To the vessel were added 100.0 g of a compound represented by the chemical formula 1–2 obtained in stage 1, 1.5 L of THF and 1.5 L of purified water, and then stirred at room temperature for 10 minutes. The internal temperature was lowered to 0–5 ° С, and 134.6 g of sodium bicarbonate and 139.5 g of di-tert-butyl dicarbonate were added. The mixture was stirred at an internal temperature of 20–30 ° C for 12 hours to complete the reaction, then concentrated under reduced pressure at 45 ° C. After adding ethyl acetate, the internal temperature was lowered to 10 ° C or below. The pH was adjusted to 2.5 using 6N HCl. The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure at 45 ° C. to obtain 151.2 g of a compound represented by Chemical Formulas 1-3 (yield: 98.5%).
1H–ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,13–8,14 (д, 1H), 7,37–7,42 (м, 1H), 6,82–6,89 (м, 2H), 5,46–5,47 (д, 1H), 1,23 (c, 9H) 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): 8.13-8.14 (d, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 6.82-6.89 (m, 2H) , 5.46-5.47 (d, 1H), 1.23 (s, 9H)
(Стадия 3)(Stage 3)
В сосуд добавляли 100,0 г соединения, представленного химической формулой 1–3, полученного на стадии 2, 61,9 г карбонилдиимидазола и 1,0 л ацетонитрила и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В другой сосуд добавляли 59,8 г малоната метилкалия, 36,4 г безводного хлорида магния, 1,0 л ацетонитрила и 38,8 г триэтиламина, и затем перемешивали при 20–30°С в течение 1 часа. Реагенты двух сосудов смешивали и нагревали с обратным холодильником при температуре окружающей среды при 80°С в течение 1 часа для завершения взаимодействия. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли очищенную воду. После охлаждения внутренней температуры до 5–10°С, осуществляли перемешивание в течение 1 ч. Полученное твердое вещество фильтровали при пониженном давлении и промывали очищенной водой. Поскольку полученное кристаллическое вещество представляет собой соль магния, осуществляли следующий процесс диссоциации соли.To the vessel was added 100.0 g of the compound represented by the chemical formula 1–3, obtained in stage 2, 61.9 g of carbonyldiimidazole and 1.0 L of acetonitrile, and then stirred at room temperature for 1 h. 59.8 g methylalium malonate, 36.4 g of anhydrous magnesium chloride, 1.0 L of acetonitrile, and 38.8 g of triethylamine, and then stirred at 20–30 ° C for 1 hour. The reagents of the two vessels were mixed and heated under reflux at ambient temperature at 80 ° C for 1 hour to complete the reaction. After cooling to room temperature, purified water was added. After cooling the internal temperature to 5–10 ° C, stirring was performed for 1 h. The resulting solid was filtered under reduced pressure and washed with purified water. Since the obtained crystalline substance is a magnesium salt, the following salt dissociation process was carried out.
В сосуд добавляли полученную выше соль магния, 1,5 л этилацетата и 1,0 л очищенной воды и перемешивали в течение 10 минут. Значение pН доводили до 7,0 с помощью 6н HCl. Органический слой экстрагировали, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении при 45°С с получением 97,3 г соединения, представленного химической формулой 1–4 (выход: 81,4%).The above magnesium salt, 1.5 L of ethyl acetate and 1.0 L of purified water were added to the vessel and stirred for 10 minutes. The pH was adjusted to 7.0 with 6N HCl. The organic layer was extracted, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure at 45 ° C. to obtain 97.3 g of a compound represented by chemical formula 1-4 (yield: 81.4%).
1H–ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,26–7,30 (м, 1H), 6,85–6,92 (м, 2H), 5,83 (c, 1H), 5,64–5,65 (д, 1H), 3,67 (c, 3H), 3,38–3,52 (дд, 2H), 1,41 (c, 9H) 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): 7.26-7.30 (m, 1H), 6.85-6.92 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.64 –5.65 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.38-3.52 (dd, 2H), 1.41 (s, 9H)
(Стадия 4)(Stage 4)
В сосуд добавляли 100,0 г соединения, представленного химической формулой 1–4, полученного на стадии 3, и 2,0 л толуола и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли 104,1 г N, N–диметилформамида диметилацетала и перемешивали при 40°C в течение 4 часов для завершения взаимодействия. После концентрирования при пониженном давлении при 45°C, к концентрированному остатку добавляли этилацетат и очищенную воду, и затем перемешивали в течение 10 минут. Значение pН доводили до 7,0, используя 1н HCl. Органический слой экстрагировали, сушили над безводным сульфатом магния и потом концентрировали при пониженном давлении при 45°C с получением 79,2 г соединения, представленного химической формулой 1–5 (выход: 77,0%). С другой стороны, соединение, представленное химической формулой 1–5, было нестабильным (происходило воздушное окисление), следующую стадию 5 непрерывно осуществляли способом in–situ.To the vessel were added 100.0 g of a compound represented by the chemical formula 1-4, obtained in stage 3, and 2.0 L of toluene, and then stirred at room temperature for 10 minutes. Added 104.1 g of N, N-dimethylformamide dimethylacetal and stirred at 40 ° C for 4 hours to complete the interaction. After concentration under reduced pressure at 45 ° C, ethyl acetate and purified water were added to the concentrated residue, and then stirred for 10 minutes. The pH was adjusted to 7.0 using 1N HCl. The organic layer was extracted, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure at 45 ° C to obtain 79.2 g of a compound represented by chemical formula 1-5 (yield: 77.0%). On the other hand, the compound represented by the chemical formula 1–5 was unstable (air oxidation occurred), the next step 5 was carried out continuously by the in situ method.
1H–ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,73 (c, 1H), 7,48 (c, 1H), 7,38–7,43 (к, 1H), 6,83–6,95 (тт, 2H), 3,90 (c, 3H), 1,39 (c, 9H) 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): 7.73 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38-7.43 (q, 1H), 6.83-6.95 (tt, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)
(Стадия 5)(Stage 5)
В сосуд добавляли 100,0 г соединения, представленного химической формулой 1–5, полученного на стадии 4, и 1,5 л ацетона и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли 78,2 г карбоната калия и 42,9 г диметилсульфата и затем перемешивали при 40°C в течение 6 часов для завершения взаимодействия. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли очищенную воду и этилацетат, и перемешивали в течение 10 минут. Значение pН доводили до 7,0 с помощью 6н HCl. Органический слой экстрагировали, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении при 45°C с получением 90,6 г соединения, представленного химической формулой 1–6 (выход: 87,1%). Затем осуществляли следующую стадию 6 посредством процесса in–situ без дополнительной очистки.To the vessel were added 100.0 g of a compound represented by the chemical formula 1–5, obtained in stage 4, and 1.5 L of acetone and then stirred at room temperature for 10 minutes. 78.2 g of potassium carbonate and 42.9 g of dimethyl sulfate were added and then stirred at 40 ° C for 6 hours to complete the reaction. After cooling to room temperature, purified water and ethyl acetate were added and stirred for 10 minutes. The pH was adjusted to 7.0 with 6N HCl. The organic layer was extracted, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure at 45 ° C to obtain 90.6 g of a compound represented by chemical formula 1-6 (yield: 87.1%). Then the next step 6 was carried out by an in-situ process without additional purification.
1H–ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,87 (c, 1H), 7,31–7,36 (к, 1H), 6,84–6,95 (тт, 2H), 3,86 (c, 3H), 3,68 (c, 3H), 1,38 (c, 9H) 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ): 7.87 (s, 1H), 7.31-7.36 (q, 1H), 6.84-6.95 (tt, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)
(Стадия 6)(Stage 6)
В сосуд добавляли 100,0 г соединения, представленного химической формулой 1–6, полученного на стадии 5, и 500,0 мл метиленхлорида, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли 310,4 г трифторуксусной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов для завершения взаимодействия. После охлаждения до 0–5°C, медленно добавляли очищенную воду при 15°C или ниже. Значение pН доводили до 7,0 с помощью 50,0% раствора NaOH при 15°C или ниже. Добавляли этилацетат и перемешивали в течение 10 минут. Органический слой экстрагировали и сушили над безводным сульфатом магния. Целит, промытый этилацетатом, помещали на фильтр, и органический слой фильтровали при пониженном давлении, и затем концентрировали при пониженном давлении при 45°C. К концентрированному остатку добавляли этилацетат и суспендировали при перемешивании. Добавляли н–гексан, внутреннюю температуру понижали до 0–5°C, и смесь перемешивали в течение 1 часа. Полученное твердое вещество фильтровали при пониженном давлении. Фильтрат промывали н–гексаном и затем сушили при пониженном давлении с получением 65,5 г соединения, представленного химической формулой 1 (выход: 90,0%).To the vessel were added 100.0 g of a compound represented by chemical formula 1-6, obtained in step 5, and 500.0 ml of methylene chloride, and then stirred at room temperature for 10 minutes. Added 310.4 g of trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 6 hours to complete the reaction. After cooling to 0-5 ° C, purified water was slowly added at 15 ° C or below. The pH was adjusted to 7.0 with 50.0% NaOH solution at 15 ° C. or below. Ethyl acetate was added and stirred for 10 minutes. The organic layer was extracted and dried over anhydrous magnesium sulfate. Celite, washed with ethyl acetate, was placed on a filter, and the organic layer was filtered under reduced pressure, and then concentrated under reduced pressure at 45 ° C. Ethyl acetate was added to the concentrated residue and suspended with stirring. N-hexane was added, the internal temperature was lowered to 0–5 ° C, and the mixture was stirred for 1 hour. The resulting solid was filtered under reduced pressure. The filtrate was washed with n-hexane and then dried under reduced pressure to obtain 65.5 g of a compound represented by Chemical Formula 1 (yield: 90.0%).
1H–ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,78 (c, 1H), 8,12 (м, 1H), 7,30 (д, 1H), 6,95 (т, 1H), 6,88 (т, 1H), 3,87 (c, 3H), 3,85 (c, 3H) 1 H – NMR (500 MHz, CDCl 3 ): 8.78 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6, 88 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)
Сравнительный примерComparative example
Способ получения осуществляли аналогично тому, как описано в стадиях 8–1–8–3 примера 8 патента Кореи № 10–1613245.The method of obtaining was carried out in the same way as described in steps 8-1-8-3 example 8 of the Korean patent No. 10-1613245.
(Стадия 1)(Stage 1)
К метанолу (800,0 мл) добавляли 2,4–дифторфенилглицин (химическая формула 2–1, 150,0 г, 801,5 ммоль), диметил 2–(метоксиметилен)малонат (химическая формула 2–2, 126,9 г, 728,6 ммоль) и ацетат натрия (65,8 г, 801,5 ммоль), и затем кипятили с обратным холодильником при 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с удалением около 70% метанола, и затем фильтровали. Полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением 190,0 г соединения, представленного химической формулой 2–3 (выход: 79,2%).To methanol (800.0 ml) were added 2,4-difluorophenylglycine (chemical formula 2-1, 150.0 g, 801.5 mmol), dimethyl 2- (methoxymethylene) malonate (chemical formula 2-2, 126.9 g , 728.6 mmol) and sodium acetate (65.8 g, 801.5 mmol), and then boiled under reflux at 60 ° C for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to remove about 70% methanol, and then filtered. The resulting solid was dried under reduced pressure to obtain 190.0 g of a compound represented by Chemical Formula 2-3 (yield: 79.2%).
1H–ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,02–7,99 (м, 1H), 7,45–7,40 (м, 1H), 7,00–6,95 (м, 2H), 5,16 (c, 1H), 3,74 (c, 3H), 3,76 (c, 3H) 1 H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8.02-7.99 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)
(Стадия 2)(Stage 2)
К соединению, представленному химической формулой 2–3 (190,0 г, 577,1 ммоль), полученному на стадии 1, добавляли уксусный ангидрид (1731,2 мл) и триэтиламин (577,1 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 140°С в течение 30 минут и затем охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли ледяную воду (577,1 мл) при 0°С, перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное соединение фильтровали с использованием силикагеля с удалением твердого вещества, и затем концентрировали при пониженном давлении с получением соединения, представленного химической формулой 2–4, которое затем использовали на следующей стадии 3.Acetic anhydride (1731.2 ml) and triethylamine (577.1 ml) were added to the compound represented by chemical formula 2-3 (190.0 g, 577.1 mmol) obtained in step 1. The reaction mixture was boiled under reflux at 140 ° C for 30 minutes and then cooled to 0 ° C. Ice water (577.1 ml) was added to the reaction mixture at 0 ° C., stirred at room temperature for 1 hour, and then extracted with ethyl acetate. The resulting extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting compound was filtered using silica gel to remove the solid, and then concentrated under reduced pressure to give the compound represented by Chemical Formula 2-4, which was then used in the next step 3.
(Стадия 3)(Stage 3)
К полученному остатку добавляли тетрагидрофуран (140,0 мл) и воду (120,0 мл), охлаждали до 0°C с последующим добавлением гидроксида натрия (46,17 г, 1154,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, нейтрализовали 1н водным раствором соляной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:н–гексан=1:4 (объем/объем)) с получением 22,0 г соединения, представленного химической формулой 2–5 (выход: 15,1%) (включая стадии 2 и 3).To the resulting residue were added tetrahydrofuran (140.0 ml) and water (120.0 ml), cooled to 0 ° C, followed by the addition of sodium hydroxide (46.17 g, 1154.2 mmol). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes, neutralized with 1N aqueous hydrochloric acid solution, and then extracted with ethyl acetate. The resulting extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 4 (v / v)) to obtain 22.0 g of a compound represented by chemical formula 2-5 (yield: 15.1%) (including steps 2 and 3).
1H–ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,80 (c, 1H), 8,17–8,12 (м, 2H), 7,13 (д, 1H), 6,95 (т, 1H), 6,86–6,83 (м, 1H), 3,88 (c, 3H) 1 H – NMR (500 MHz, CDCl 3 ): 8.80 (s, 1H), 8.17-8.12 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.95 (t, 1H ), 6.86-6.83 (m, 1H), 3.88 (s, 3H)
(Стадия 4)(Stage 4)
Соединение, представленное химической формулой 2–5 (22,0 г, 86,9 ммоль), полученное на стадии 3, растворяли в тетрагидрофуране (434,5 мл) и метаноле (173,9 мл). К реакционной смеси добавляли (триметилсилил)диазометан (2,0 М раствор в диэтиловом эфире, 173,8 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:н–гексан=1:4 (объем/объем)) с получением 18,1 г соединения, представленного химической формулой 1 (выход: 75,3%).The compound represented by the chemical formula 2-5 (22.0 g, 86.9 mmol) obtained in step 3 was dissolved in tetrahydrofuran (434.5 ml) and methanol (173.9 ml). To the reaction mixture was added (trimethylsilyl) diazomethane (2.0 M solution in diethyl ether, 173.8 ml) and then stirred at room temperature for 48 hours. Water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The resulting extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 4 (v / v)) to obtain 18.1 g of a compound represented by Chemical Formula 1 (yield: 75.3%).
1H–ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,78 (c, 1H), 8,12 (м, 1H), 7,30 (д, 1H), 6,95 (т, 1H), 6,88 (т, 1H), 3,87 (c, 3H), 3,85 (c, 3H) 1 H – NMR (500 MHz, CDCl 3 ): 8.78 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6, 88 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)
Сравнение примеров и сравнительных примеровComparison of examples and comparative examples
Выходы способов получения примера и сравнительного примера показаны в таблице 1 ниже.The yields of the methods for producing the Example and Comparative Example are shown in Table 1 below.
[таблица 1][Table 1]
Как показано в таблице 1, было подтверждено, что пример по настоящему изобретению может не только снизить стоимость производства при использовании недорогого альдегида в качестве исходного вещества, но также улучшить выход продукта примерно в 5,4 раза по сравнению со сравнительным примером.As shown in Table 1, it was confirmed that the example of the present invention can not only reduce the production cost by using an inexpensive aldehyde as a starting material, but also improve the product yield by about 5.4 times compared to the comparative example.
В частности, как на стадии 2 примера по настоящему изобретению, так и на стадии 1 сравнительного примера использовали 2,4–дифторфенилглицин в качестве исходного вещества. При сравнении способов получения соединения, представленного химической формулой 1, из вышеуказанной стадии, пример по настоящему изобретению показал выход продукта, составляющий около 50%, при этом сравнительный пример показал выход продукта, составляющий 9%, подтверждая тем самым, что выход продукта по настоящему изобретению был заметно улучшен.In particular, in both step 2 of the example of the present invention and step 1 of the comparative example, 2,4-difluorophenylglycine was used as a starting material. When comparing the methods for producing the compound represented by Chemical Formula 1 from the above step, the example of the present invention showed a product yield of about 50%, while the comparative example showed a product yield of 9%, thereby confirming that the yield of the present invention has been greatly improved.
Кроме того, в примере по настоящему изобретению применяли относительно низкую температуру на всех стадиях, при этом на стадии 2 сравнительного примера применяли температуру реакции, составляющую около 140°С. Таким образом, способ получения по настоящему изобретению имеет преимущество, заключающееся в том, что можно применять относительно низкую температуру реакции. Кроме того, на стадии 4 сравнительного примера использовали (триметилсилил)диазометан, который является взрывоопасным реакционным веществом, при этом пример по настоящему изобретению имеет преимущество, заключающееся в том, что такой реагент не использовали.In addition, in the example of the present invention, a relatively low temperature was used in all steps, while in step 2 of the comparative example, a reaction temperature of about 140 ° C was used. Thus, the production method of the present invention has the advantage that a relatively low reaction temperature can be used. In addition, in step 4 of the comparative example, (trimethylsilyl) diazomethane, which is an explosive reaction substance, was used, the example of the present invention being advantageous in that such a reagent was not used.
Claims (36)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2017-0078745 | 2017-06-21 | ||
| KR1020170078745A KR102233455B1 (en) | 2017-06-21 | 2017-06-21 | Method for preparation of intermediate of 4-methoxypyrrole derivative |
| PCT/KR2018/006989 WO2018236153A1 (en) | 2017-06-21 | 2018-06-21 | Method for preparing intermediate of 4-methoxypyrrole derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2737470C1 true RU2737470C1 (en) | 2020-11-30 |
Family
ID=64735783
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019135250A RU2737470C1 (en) | 2017-06-21 | 2018-06-21 | Method for producing an intermediate compound for producing a 4-methoxypyrrol derivative |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11345660B2 (en) |
| EP (1) | EP3642181B1 (en) |
| JP (1) | JP6799178B2 (en) |
| KR (1) | KR102233455B1 (en) |
| CN (1) | CN110582482B (en) |
| AU (1) | AU2018288933B2 (en) |
| BR (1) | BR112019027323A2 (en) |
| CA (1) | CA3061713C (en) |
| CL (1) | CL2019003450A1 (en) |
| CO (1) | CO2019012689A2 (en) |
| DO (1) | DOP2019000291A (en) |
| EC (1) | ECSP19081847A (en) |
| ES (1) | ES2901701T3 (en) |
| HR (1) | HRP20211819T1 (en) |
| HU (1) | HUE057666T2 (en) |
| JO (1) | JOP20190265B1 (en) |
| MA (1) | MA49472B1 (en) |
| MY (1) | MY188800A (en) |
| NZ (1) | NZ758770A (en) |
| PE (1) | PE20210151A1 (en) |
| PH (1) | PH12019502865A1 (en) |
| PL (1) | PL3642181T3 (en) |
| PT (1) | PT3642181T (en) |
| RS (1) | RS62564B1 (en) |
| RU (1) | RU2737470C1 (en) |
| SA (1) | SA519410407B1 (en) |
| SG (1) | SG11201911164WA (en) |
| SI (1) | SI3642181T1 (en) |
| TN (1) | TN2019000301A1 (en) |
| WO (1) | WO2018236153A1 (en) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102081920B1 (en) | 2016-03-25 | 2020-02-26 | 주식회사 대웅제약 | Novel crystalline form of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n-methylmethanamine salt |
| KR102233455B1 (en) * | 2017-06-21 | 2021-03-29 | 주식회사 대웅제약 | Method for preparation of intermediate of 4-methoxypyrrole derivative |
| US10789690B2 (en) * | 2018-03-07 | 2020-09-29 | Adobe Inc. | Masking non-public content |
| CN109867617A (en) * | 2019-04-03 | 2019-06-11 | 南京格亚医药科技有限公司 | A kind of preparation method of 4- methoxypyrrole intermediate |
| CN112094219B (en) * | 2020-09-10 | 2022-08-05 | 广东莱佛士制药技术有限公司 | Method for preparing intermediate of potassium ion competitive retarder |
| CN117326961B (en) * | 2023-09-27 | 2024-05-03 | 安徽峆一药业股份有限公司 | Green synthesis method of non-surafaxin intermediate |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU95121094A (en) * | 1994-12-01 | 1997-11-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | PYROLLA DERIVATIVES |
| WO2016175555A8 (en) * | 2015-04-27 | 2017-09-08 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel 4-methoxy pyrrole derivatives or salts thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| WO2017164575A1 (en) * | 2016-03-25 | 2017-09-28 | Daewoong Pharmaceutical Co.,Ltd. | Novel acid addition salt of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3- fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n- methylmethanamine |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5622948A (en) | 1994-12-01 | 1997-04-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Pyrrole pyridazine and pyridazinone anti-inflammatory agents |
| ES2402362T3 (en) * | 2004-09-30 | 2013-05-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Proton-pump inhibitor |
| BR122017028096B8 (en) | 2005-08-30 | 2021-05-25 | Takeda Pharmaceuticals Co | compound, pharmaceutical composition, and use of the compound |
| ES2510546T3 (en) | 2007-02-02 | 2014-10-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New 2-aminooxazolines as TAAR1 ligands for CNS disorders |
| EP2278878A4 (en) * | 2008-05-08 | 2014-08-27 | Bristol Myers Squibb Co | 2-aryl glycinamide derivatives |
| US8895558B2 (en) * | 2008-10-02 | 2014-11-25 | Green Cross Corporation | Arylpiperazine-containing pyrrole 3-carboxamide derivatives for treating depressive disorders |
| KR102081920B1 (en) | 2016-03-25 | 2020-02-26 | 주식회사 대웅제약 | Novel crystalline form of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n-methylmethanamine salt |
| KR20170113040A (en) * | 2016-03-25 | 2017-10-12 | 주식회사 대웅제약 | Novel acid addition salt of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n-methylmethanamine |
| KR102233456B1 (en) | 2017-05-31 | 2021-03-29 | 주식회사 대웅제약 | Method for preparation of intermediate of 4-methoxypyrrole derivative |
| KR102233455B1 (en) * | 2017-06-21 | 2021-03-29 | 주식회사 대웅제약 | Method for preparation of intermediate of 4-methoxypyrrole derivative |
| KR102126576B1 (en) * | 2018-09-19 | 2020-06-24 | 주식회사 대웅제약 | Manufacturing method for 4-methoxypyrrole derivatives |
-
2017
- 2017-06-21 KR KR1020170078745A patent/KR102233455B1/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-06-21 WO PCT/KR2018/006989 patent/WO2018236153A1/en unknown
- 2018-06-21 MY MYPI2019006395A patent/MY188800A/en unknown
- 2018-06-21 SI SI201830482T patent/SI3642181T1/en unknown
- 2018-06-21 NZ NZ758770A patent/NZ758770A/en unknown
- 2018-06-21 HR HRP20211819TT patent/HRP20211819T1/en unknown
- 2018-06-21 PL PL18821303T patent/PL3642181T3/en unknown
- 2018-06-21 CA CA3061713A patent/CA3061713C/en active Active
- 2018-06-21 RS RS20211408A patent/RS62564B1/en unknown
- 2018-06-21 PE PE2019002402A patent/PE20210151A1/en unknown
- 2018-06-21 SG SG11201911164WA patent/SG11201911164WA/en unknown
- 2018-06-21 HU HUE18821303A patent/HUE057666T2/en unknown
- 2018-06-21 RU RU2019135250A patent/RU2737470C1/en active
- 2018-06-21 JP JP2019563427A patent/JP6799178B2/en active Active
- 2018-06-21 MA MA49472A patent/MA49472B1/en unknown
- 2018-06-21 PT PT188213037T patent/PT3642181T/en unknown
- 2018-06-21 US US16/608,924 patent/US11345660B2/en active Active
- 2018-06-21 ES ES18821303T patent/ES2901701T3/en active Active
- 2018-06-21 BR BR112019027323-9A patent/BR112019027323A2/en unknown
- 2018-06-21 AU AU2018288933A patent/AU2018288933B2/en active Active
- 2018-06-21 JO JOP/2019/0265A patent/JOP20190265B1/en active
- 2018-06-21 CN CN201880029597.9A patent/CN110582482B/en active Active
- 2018-06-21 EP EP18821303.7A patent/EP3642181B1/en active Active
- 2018-06-21 TN TNP/2019/000301A patent/TN2019000301A1/en unknown
-
2019
- 2019-10-29 SA SA519410407A patent/SA519410407B1/en unknown
- 2019-11-14 DO DO2019000291A patent/DOP2019000291A/en unknown
- 2019-11-14 CO CONC2019/0012689A patent/CO2019012689A2/en unknown
- 2019-11-15 EC ECSENADI201981847A patent/ECSP19081847A/en unknown
- 2019-11-26 CL CL2019003450A patent/CL2019003450A1/en unknown
- 2019-12-18 PH PH12019502865A patent/PH12019502865A1/en unknown
-
2022
- 2022-04-29 US US17/732,804 patent/US20220259146A1/en active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU95121094A (en) * | 1994-12-01 | 1997-11-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | PYROLLA DERIVATIVES |
| WO2016175555A8 (en) * | 2015-04-27 | 2017-09-08 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel 4-methoxy pyrrole derivatives or salts thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| WO2017164575A1 (en) * | 2016-03-25 | 2017-09-28 | Daewoong Pharmaceutical Co.,Ltd. | Novel acid addition salt of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3- fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n- methylmethanamine |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| E. Campaigne et al.: J. Heterocycl. Chem., 1976. vol.13. n.3, P.497-503. * |
| U. Grošelj et al.: Tetrahedron., 2013. vol.69. n.52, P.11092-11108. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2737470C1 (en) | Method for producing an intermediate compound for producing a 4-methoxypyrrol derivative | |
| RU2718920C1 (en) | Method for producing an intermediate compound for producing a 4-methoxypyrrol derivative | |
| CN112739684B (en) | Process for the preparation of 4-methoxypyrrole derivatives | |
| JPS626718B2 (en) | ||
| KR101032600B1 (en) | Process for preparing highly pure Rebamipide | |
| CN112759510A (en) | Preparation method of methoxamine hydrochloride degradation impurities | |
| CN111925298B (en) | 4-CNAB and preparation method thereof | |
| EP2283010A1 (en) | Process for preparing intermediate compound for synthesizing an antiulcerant | |
| WO2019098551A1 (en) | Method for preparing intermediate compound for synthesizing pharmaceutical | |
| JPH10338679A (en) | Production of thiazolidine derivative | |
| JP2003055354A (en) | Method for manufacturing aminothiazole acetic acid derivative |