CN101891756B - 一种比阿培南酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种比阿培南酯的合成方法。步骤为:1)在隔绝空气的情况下,将有机溶剂、化合物(II)、化合物(IV)、R1 3P和碱加入到反应器中,控制反应温度反应15分钟以上;2)HPLC监控,反应完毕,用酸调节体系至酸度;3)结晶,将反应液降温,加入结晶溶剂,搅拌析晶,过滤可得目标化合物(化合物I)。本发明操作简便,反应无需纯化直接结晶即可,同时也避开了使用极易吸潮、制备和保存不易的比阿培南支链即化合物(III)。
Description
技术领域
本发明涉及一种1β-甲基碳青霉烯类抗生素酯的合成方法,尤其涉及一种比阿培南酯的合成方法。
背景技术
比阿培南是日本Lederle公司开发的新型1β-甲基碳青霉烯类抗生素,于2002年3月在日本批准上市。它和美罗培南一样,具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。而较其他已上市的碳青霉烯类品种比,比阿培南肾毒性几乎为零,能单独给药,且无中枢神经系统毒性,不诱发癫痫发作。临床上广泛应用于对比阿培南敏感的革兰阴性需氧菌、革兰阳性需氧菌和厌氧菌引起的急慢性感染。此外,比阿培南在治疗整形手术感染、妇科感染以及耳鼻喉感染时均具有很好的疗效。
目前,专利文献所公开报道的制备比阿培南酯(化合物I)无一例外均使用化合物(III)与化合物(IV)反应来制备。
式中:X为F、Cl、Br、HSO4、H2PO4、NO3、CH3SO3、CF3SO3等酸根;
R为苄基、苯环上有取代基的苄基、烯丙基或有取代基的烯丙基。
例如,中国专利申请200710152084.0公开了一种比阿培南的合成方法,其中,采用化合物(III)与化合物(IV)反应来制备化合物I。中国专利ZL200610038044.9公开了一种改进的比阿培南的制备方法,其中也是采用化合物(III)与化合物(IV)反应来制备化合物I。
在上述反应中,化合物(III)极易吸潮,制备保存不易,因而给比阿培南酯的制备带来不便。
发明内容
针对现有技术中存在的上述不足,本发明提供了一种新的比阿培南酯的合成方法,其中,直接使用化合物(III)的二聚体化合物(II)与化合物(IV)采用“一锅煮”的反应来制备比阿培南酯(化合物I),从而避开了使用极易吸潮、制备和保存不易的比阿培南支链即化合物(III)。
根据上述目的,本发明的技术方案为:
将式(II)化合物与式(IV)、化合物R1 3P反应,制备式(I)化合物,反应通式如下:
式中:X为F,Cl,Br,HSO4,H2PO4,NO3,CH3SO3,或者CF3SO3;
R为苄基、苯环上有取代基的苄基、烯丙基或有取代基的烯丙基;
R1为具有2至6个碳原子的烷基、苯基或有取代基的苯基。
优选地,具体的反应步骤为:
1)在隔绝空气的情况下,将有机溶剂、化合物(II)、化合物(IV)、R1 3P和碱加入到反应器中,控制反应温度,反应15分钟以上;
2)HPLC监控,反应完毕,得反应液,用酸调节所述反应液至酸性;
3)将所述反应液降温,加入结晶溶剂,搅拌析晶,过滤,得到目标化合物(化合物I)。
在上述步骤1)中,有机溶剂可选自丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二氧六环、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一种或多种,优选乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷。
在上述步骤1)中,反应温度可控制在-40~50℃,优选-30~30℃。
在上述步骤1)中,反应时间可控制在10分钟到24小时,优选15分钟到10小时。
在上述步骤1)中,碱可为无机碱或有机碱,例如,氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、氨气等无机碱中的一种或多种;三乙胺、二乙胺、苯胺或苯环上有取代基的取代苯胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、N-甲基吗啉、四甲基胍、吡啶或吡啶环上具有取代基的取代吡啶等有机碱中的一种或多种。
在上述步骤2)中,调节反应液体系酸度所用的酸可为无机酸和/或有机酸,例如,盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种,优选盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸和甲磺酸。
在上述步骤2)中,所加酸的浓度控制在0.1~6mol.l-1。
在上述步骤2)中,加酸所调酸度pH值在0.5~7.0,优选pH值在3.0~6.5。
在上述步骤3)中,结晶溶剂可主要选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、石油醚、正己烷、环己烷、正戊烷、环戊烷、正庚烷,优选乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇和石油醚中的一种或多种。
在上述步骤3)中,结晶温度可控制在-30℃~45℃,优选-20℃~35℃。
在上述步骤3)中,搅拌析晶时间可控制在5分钟至10小时。
采用本发明方法所制备的目标产物(I),可进一步采用现有技术已有的各种方法来制备比阿培南。
本发明的优点为:
1)本发明操作简便,反应无需纯化直接结晶即可;
2)本发明同时也避开了使用极易吸潮、制备和保存不易的比阿培南支链即化合物(III),有利于比阿培南的制备。
在以下部分中通过多个优选实施例来阐述本发明的具体实施方式,然而这些实施例并不以任何方式来限制本发明的保护范围。
具体实施方式
以下实施例中所用原材料,除化合物II按照文献(T.Kumagai et al.J.Org.Chem.,1998,63,8145-8149)制备外,均为市售购买产品。
实施例1
在隔绝空气的情况下,将500ml四氢呋喃、8.0g化合物(II)(X为Cl)、10.0g(R为对硝基苄基)化合物(IV)、5.0g的三丁基膦和4.0g的二异丙基乙胺加入到反应器中,室温反应6小时,HPLC监控,反应完毕,用盐酸调节pH=4.7,降温到-15℃,加入250ml二氯甲烷,搅拌析晶5小时,过滤,用100ml二氯甲烷洗涤,烘干得8.1g目标产物(I)。
实施例2
在隔绝空气的情况下,将400ml乙腈、8.0g化合物(II)(X为Cl)、10.0g(R为对硝基苄基)化合物(IV)、5.0g的三丁基膦和4.0g的二异丙基乙胺加入到反应器中,室温反应6小时,HPLC监控,反应完毕,用盐酸调节pH=3.5,降温到-15℃,加入250ml二氯甲烷,搅拌析晶5小时,过滤,用100ml二氯甲烷洗涤,烘干得9.1g目标产物(I)。
实施例3
在隔绝空气的情况下,将400ml乙腈、8.0g化合物(II)(X为Br)、10.0g(R为对硝基苄基)化合物(IV)、5.0g的三丁基膦和4.0g的二异丙基乙胺加入到反应器中,室温反应6小时,HPLC监控,反应完毕,用盐酸调节pH=5.0,降温到-25℃,加入250ml二氯甲烷,搅拌析晶2小时,过滤,用100ml二氯甲烷洗涤,烘干得9.4g目标产物(I)。
实施例4
在隔绝空气的情况下,将500ml乙腈、8.0g化合物(II)(X为Br)、10.0g(R为对硝基苄基)化合物(IV)、5.0g的三丁基膦和5.5g的四甲基胍加入到反应器中,-25℃反应24小时,HPLC监控,反应完毕,用盐酸调节pH=5.8,保持温度加入250ml二氯甲烷,搅拌析晶2小时,过滤,用100ml二氯甲烷洗涤,烘干得5.8g目标产物(I)。
实施例5
在隔绝空气的情况下,将500ml乙腈、10.0g化合物(II)(X为HSO4)、10.0g(R为对硝基苄基)化合物(IV)、7.0g的三丁基膦和5.0g的二异丙基胺加入到反应器中,室温反应2小时,HPLC监控,反应完毕,用盐酸调节pH=6.8,降温到-20℃,加入200ml二氯甲烷,搅拌析晶8小时,过滤,用100ml二氯甲烷洗涤,烘干得9.0g目标产物(I)。
实施例6
在隔绝空气的情况下,将500ml乙腈、8.0g化合物(II)(X为Cl)、10.0g(R为对硝基苄基)化合物(IV)、7.0g的三丁基膦和6.6g的2,6-二甲基吡啶加入到反应器中,10℃反应6小时,HPLC监控,反应完毕,用盐酸调节pH=5.8,降温到-25℃,加入250ml二氯甲烷,搅拌析晶8小时,过滤,用100ml二氯甲烷洗涤,烘干得9.5g目标产物(I)。
实施例7
在隔绝空气的情况下,将500ml乙腈、8.0g化合物(II)(X为Cl)、10.0g(R为对硝基苄基)化合物(IV)、7.0g的三丁基膦和6.7g的3,5-二甲基吡啶加入到反应器中,室温反应6小时,HPLC监控,反应完毕,用盐酸调节pH=5.8,降温到-15℃,加入250ml二氯甲烷,搅拌析晶9小时,过滤,用100ml二氯甲烷洗涤,烘干得8.5g目标产物(I)。
实施例8
在隔绝空气的情况下,将500ml乙腈、8.0g化合物(II)(X为Cl)、10.0g(R为对硝基苄基)化合物(IV)、7.0g的三丁基膦和6.6g的2,6-二甲基吡啶加入到反应器中,室温反应6小时,HPLC监控,反应完毕,用盐酸调节pH=5.8,降温到-30℃,搅拌析晶8小时,过滤,用100ml二氯甲烷洗涤,烘干得9.3g目标产物(I)。
化合物(I)的物理性质检测结果:
熔点:162~167℃(分解)
外观:白色结晶粉末。
[α]25D=+55.5°(c 0.5,H2O)
IR(KBr)νmax 1761,1695cm-1
NMR(D2O)δ:1.30(d,3H,J=7.3Hz),1.40(d,3H,J=6.3Hz),3.55(dd,1H,J=2.9and6.2Hz),3.50(dq,1H,J=7.3 and 9.6Hz),4.29(quintett,1H,J=6.2Hz),4.34(dd,1H,J=2.9,9.5Hz),4.72-4.85(m,2H),5.09-5.17(m,2H),4.97-5.05(m,1H),8.3(d,2H,J=8.9,9.06(s,1H),9.08(s,1H).
Claims (7)
2.根据权利要求1所述的制备方法,进一步包括从获得的反应液中结晶式(I)化合物的步骤。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其中,用酸调节所述反应液至酸性,将所述反应液降温,加入结晶溶剂,搅拌析晶,过滤,得到式(I)化合物;所述酸为选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种;所述结晶溶剂为选自二氯甲烷、石油醚、正己烷、环己烷、正戊烷、环戊烷以及正庚烷中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其中,反应在有机溶剂存在下进行,所述有机溶剂为选自丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二氧六环、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙醇以及丁醇中的一种或多种;碱为有机碱和/或无机碱,其中,所述无机碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸氢二钾以及氨气中的一种或多种,所述有机碱为选自三乙胺、二乙胺、苯胺或苯环上有取代基的取代苯胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、N-甲基吗啉、四甲基胍、吡啶以及吡啶环上具有取代基的取代吡啶中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其中反应温度为-40℃~50℃。
6.根据权利要求3所述的制备方法,其中所述酸的浓度为0.1mol.l-1~6mol.l-1,用酸调节所述反应液的pH为0.5~7.0。
7.根据权利要求3所述的制备方法,其中,结晶温度为-30℃~45℃;搅拌析晶时间为5分钟至10小时。
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