CN102558181B - 一种碳青霉烯抗生素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种泰比培南酯及其类似物的制备方法。该方法是以式II碳青霉烯化合物盐为原料，在碱作用下，得到式I碳青霉烯化合物酯，所述式II碳青霉烯化合物盐是以式III碳青霉烯化合物与式IV所示的酯直接反应制备得到的。根据本发明，可以制备高产率和高纯度的泰比培南酯及其类似物的盐，进而无需进行柱色谱即可得到高产率和高纯度的泰比培南酯或其类似物，因此，本发明方法更适合于工业规模化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种碳青霉烯抗生素的制备方法，具体涉及一种泰比培南酯及其类似物的制备方法。
背景技术
碳青霉烯抗生素是20世纪70年代发展起来的一类广谱抗生素，其抗菌活性强，对需氧菌与厌氧菌均有良好抗菌作用，对β-内酰胺酶稳定，特别适用于多种细菌，尤其是需氧菌和厌氧菌混合感染，且对静止状态细菌亦有杀灭作用。此外由于此类药物不良反应较少，应用时间较短，抗药性还没明显加强，因此有时被用做是对抗细菌的最后-道防线，在医院重症感染治疗中有着重要作用。目前，上市的碳青霉烯抗生素品种有7种，其中亚胺培南、美罗培南等6种均为注射剂，仅有泰比培南酯为口服剂型。
泰比培南酯(Tebipenem Pivoxil，结构如式1所示)，化学名为(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸特戊酸甲酯，是由日本Wyeth Lederle研制，2002年3月授权于日本明治制果株式会社，由其研制的泰比培南酯细粒剂于2009年8月在日本首次上市。作为碳青霉烯类抗生素的第一支口服制剂产品，大大提高了临床用药的顺应性；具有抗菌活性强、抗菌谱广的特点；相对于其它高端抗生素，具有较低的抑菌浓度，不易导致细菌耐药性的出现；副作用小，用药安全性高，可用于治疗儿童感染。因而，泰比培南酯具有良好的临床应用价值和广阔的市场前景。
EP0632039首次公开了泰比培南酯化合物及其制备方法。该专利公开的泰比培南酯的制备方法是先将泰比培南与碳酸氢钠制成冻干粉，然后与特戊酸碘甲酯进行取代反应，反应液经碱化处理、硅胶柱纯化，得到泰比培南酯(如流程1所示)。该方法中泰比培南酯的纯化需采用硅胶柱层析，难以实现产业化；并且由于泰比培南酯稳定性差，在柱层析过程中已有降解物生成，提纯后的色谱纯度只有98％左右。
WO2004043973公开了另一种泰比培南酯的制备方法，是以(4R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-二苯基磷酰氧基-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸新戊酰氧基甲酯为原料，与侧链1-(1，3-噻唑啉-2-基)-3-巯基氮杂环丁烷盐酸盐进行缩合反应得到的(如流程2所示)。该方法涉及的原料不易得，而且自制的合成步骤多、周期长，不利于工业化生产。
WO2009066917公开了一种新的可口服给药的碳青霉烯化合物，结构式如式2所示：
其中，R1为H或C1-C4烷基；R2为被C4-C7环烷基任选取代的直链或支链C1-C12烷基，或被C1-C4烷基任选取代的C4-C7环烷基；n为0或1。
该通式化合物为泰比培南酯的类似物，申请文件中记载的化合物的制备方法与EP0632039中记载的泰比培南酯制备方法类似，所得产品也需进行进一步硅胶柱纯化。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明特提供一种改进的泰比培南酯或其类似物的制备方法，该方法摒弃了硅胶柱纯化步骤，更利于工业化。
因此，本发明提供了一种式I所示的碳青霉烯化合物酯的制备方法，
该方法是以式II所示的碳青霉烯化合物盐为原料，在pH值为6.5～10.0的碱性条件下，得到式I所示的碳青霉烯化合物酯，
其中，R1为H或C1-C4烷基；R2为被C4-C7环烷基任选取代的直链或支链C1-C12烷基，或被C1-C4烷基任选取代的C4-C7环烷基；n为0或1；
R3为取代或未取代的五元或六元的芳香环或芳香杂环，所述取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基、胺基或三氟甲基；m为0或1；
X为卤素，优选为Cl、Br、I。
所述碳青霉烯化合物酯I优选为：
I-1新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯(即：泰比培南酯，式1化合物)，
I-2 1-甲基环己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，
I-3环己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，
I-4 1-(环己基碳酸氧基)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，
I-5新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，
I-6 1-甲基环己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，
I-7环己基乙酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，
I-8异戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，
I-9正癸酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，
I-101-(正己基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，
I-11 1-(乙酰氧基)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，
I-12 1-(异丙基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，
I-13 1-(环己基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，
更优选为：
I-1新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，
I-2 1-甲基环己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，
I-5新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，
式II所示的碳青霉烯化合物酯盐优选为I-1～I-13碳青霉烯酯的氢卤盐，更优选为I-1～I-13碳青霉烯酯的盐酸盐II-1～II-13或氢溴酸盐II-1’～II-13’或氢碘酸盐II-1”～II-13”，最优选为II-1、II-2、II-5、II-1’、II-2’、II-5’、II-1”、II-2”和II-5”。
调节pH所用碱可为无机碱或有机碱，无机碱优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾，或它们的水溶液；有机碱优选为三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、吡啶。
所述式II所示的碳青霉烯化合物盐是以式III所示的碳青霉烯化合物与式IV所示的酯直接反应制备得到的，
其中，R1、R2、R3、n、m和X同前文中所限定的。
式III所示的碳青霉烯化合物优选为：
III-1(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
III-2(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
式IV所示的酯优选为：
IV-5(CH3)2CHCH2CO2CH2Cl， IV-5’(CH3)2CHCH2CO2CH2Br，
IV-5”(CH3)2CHCH2CO2CH2I；
IV-6CH3(CH2)5OCO2CH(CH3)Cl， IV-6’CH3(CH2)5OCO2CH(CH3)Br，
IV-6”CH3(CH2)5OCO2CH(CH3)I；
IV-7CH3(CH2)9CO2CH2Cl， IV-7’CH3(CH2)9CO2CH2Br，
IV-7”CH3(CH2)9CO2CH2I；
IV-8CH3CO2CH(CH3)Cl IV-8’CH3CO2CH(CH3)Br，
IV-8”CH3CO2CH(CH3)I；
更优选为：
反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯、乙腈、四氢呋喃中的一种，优选为N，N-二甲基甲酰胺；反应温度为0～120℃，优选为20～80℃；所述式III所示的碳青霉烯化合物与式IV所示的酯的摩尔比为1∶0.5～5，优选为1∶2。
所述式III所示的碳青霉烯化合物可以参照EP0632039、WO2006025634等文献中所述方法进行制备；所述式IV所示的酯可参照US5886172、WO2009066917等文献中所述方法进行制备。上述文献内容均引入本发明作为参考。
本发明提供一种式I所示的碳青霉烯化合物酯的制备方法，
该方法是以式III所示的碳青霉烯化合物为原料，先生成式II所示的碳青霉烯化合物盐，再转化为I所示的碳青霉烯化合物酯，
其中，R1、R2、R3、n、m和X同前文中所限定的。
综上所述，本发明整个反应路线如流程3所示：
其中，R1、R2、R3、n、m和X同前文中所限定的。
本发明另一方面还提供了一种碳青霉烯化合物盐，选自：
II-1’新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，
II-1”新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，
II-2 1-甲基环己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，
II-2’1-甲基环己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，
II-2”1-甲基环己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，
II-3环己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，
II-3’环己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，
II-3”环己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，
II-4 1-(环己基碳酸氧基)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，
II-4’1-(环己基碳酸氧基)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，
II-4”1-(环己基碳酸氧基)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，
II-5’新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，
II-5”新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，
II-6 1-甲基环己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，
II-6’1-甲基环己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，
II-6”1-甲基环己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，
II-7环己基乙酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，
II-7’环己基乙酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，
II-7”环己基乙酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，
II-8异戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，
II-8’异戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，
II-8”异戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，
II-9正癸酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，
II-9’正癸酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，
II-9”正癸酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，
II-10 1-(正己基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，
II-10’1-(正己基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，
II-10”1-(正己基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，
II-11 1-(乙酰氧基)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，
II-11’1-(乙酰氧基)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，
II-11”1-(乙酰氧基)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，
II-12’1-(异丙基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，
II-12”1-(异丙基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，
II-13’1-(环己基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，
II-13”1-(环己基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐。
根据本发明，可以制备高产率和高纯度的泰比培南酯及其类似物的盐，进而无需进行柱色谱即可得到高产率和高纯度的泰比培南酯或其类似物，因此，本发明方法更适合于工业规模化大生产。
具体实施方式
以下的实施例仅在于更详细地说明本发明，而不是限制本发明。
实施例1：新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯(泰比培南酯，式I-1化合物)的制备
方法A：
(1)泰比培南酯盐酸盐(式II-1化合物)的制备
在1L的四口瓶中依次加入泰比培南(式III-1化合物)100.0g(0.26mol)、NaHCO3 32.9g(0.39mol)、特戊酸氯甲酯(式IV-1化合物)56.3mL(0.39mol)、DMF 500mL，60℃下搅拌4h。减压蒸除DMF，加入200mL丙酮搅拌0.5h。过滤，滤饼用丙酮50mL×2洗涤，真空干燥得泰比培南酯盐酸盐(式II-1化合物)类白色固体140.8g，摩尔收率86.3％，色谱纯度99.6％，
1H NMR(DMSO，500MHz)δ：10.80(s，1H)，5.89(d，J＝6.0Hz，1H)，5.76(d，J＝6.0Hz，1H)，5.14(s，1H)，4.76～4.79(m，2H)，4.44～4.50(m，1H)，4.23～4.26(m，1H)，4.17～4.21(m，2H)，3.96～3.99(m，1H)，3.93(t，J＝7.5Hz，2H)，3.65(t，J＝7.5Hz，2H)，3.28～3.39(m，2H)，1.10～1.15(m，15H)。
(2)式I-1化合物的制备
在1L的三口瓶中加入泰比培南酯盐酸盐(式II-1化合物)120.0g、水400mL、乙酸乙酯400mL，用碳酸钠调节pH值至7.5，搅拌0.5h。分取乙酸乙酯相，依次用水200mL、饱和食盐水200mL洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，母液浓缩，真空干燥得标题化合物白色固体87.8g，摩尔收率92.0％，色谱纯度99.8％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：5.97(d，J＝5.5Hz，1H)，5.84(d，J＝5.5Hz，1H)，4.37～4.42(m，2H)，4.19～4.24(m，2H)，4.12～4.15(m，1H)，4.01(t，J＝7.5Hz，2H)，3.94～4.00(m，2H)，3.37(t，J＝7.5Hz，2H)，3.22(dd，J＝2.5，7.0Hz，1H)，3.15～3.18(m，1H)，1.34(d，J＝6.0Hz，3H)，1.23(s，9H)，1.20(d，J＝9.0Hz，3H)。
方法B：
(1)泰比培南酯氢溴酸盐(式II-1’化合物)的制备
在1L的四口瓶中依次加入泰比培南(式III-1化合物)100.0g(0.26mol)、NaHCO3 32.9g(0.39mol)、特戊酸溴甲酯(式IV-1’化合物)76.1g(0.39mol)、DMF 500mL，室温下搅拌2.5h。减压蒸除DMF，加入200mL乙酸乙酯搅拌0.5h。过滤，滤饼用乙酸乙酯50mL×2洗涤，真空干燥得标题化合物类白色固体127.6g，摩尔收率84.6％，色谱纯度99.1％。
(2)式I-1化合物的制备
在1L的三口瓶中加入泰比培南酯氢溴酸盐(式II-1’化合物)120.0g、水600mL、乙酸乙酯600mL，用碳酸钠调节pH值至8.5，搅拌0.5h。分取乙酸乙酯相，依次用水300mL、饱和食盐水300mL洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，母液浓缩，真空干燥得标题化合物白色固体97.9g，摩尔收率94.8％，色谱纯度99.0％。
方法C：
(1)泰比培南酯氢碘酸盐(式II-1”化合物)的制备
在1L的四口瓶中依次加入泰比培南(式III-1化合物)100.0g(0.26mol)、NaHCO3 32.9g(0.39mol)、特戊酸碘甲酯(式IV-1’化合物)94.4g(0.39mol)、DMF 500mL，室温下搅拌1h。减压蒸除DMF，加入200mL乙酸乙酯搅拌0.5h。过滤，滤饼用乙酸乙酯50mL×2洗涤，真空干燥得标题化合物类白色固体159.7g，摩尔收率88.1％，色谱纯度99.4％。
(2)式I-1化合物的制备
在1L的三口瓶中加入泰比培南酯氢碘酸盐(式II-1”化合物)150.0g、水700mL、乙酸乙酯700mL，用碳酸钠调节pH值至7.5，搅拌0.5h。分取乙酸乙酯相，依次用水300mL、饱和食盐水300mL洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，母液浓缩，真空干燥得标题化合物白色固体110.2g，摩尔收率92.4％，色谱纯度99.3％。
实施例2：1-甲基环己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯(式I-2化合物)的制备
方法A：
(1)式I-2化合物盐酸盐(II-2)的制备
在1L的四口瓶中依次加入泰比培南(式III-1化合物)120.0g(0.31mol)、三乙胺86.2g(0.62mol)、1-甲基环己基酰氧甲基氯(式IV-2化合物)118.2g(0.62mol)、DMF 600mL，50℃下搅拌4h。减压蒸除DMF，加入200mL丙酮搅拌0.5h。过滤，滤饼用丙酮50mL×2洗涤，真空干燥得标题化合物类白色固体158.6g，摩尔收率88.3％，色谱纯度98.6％。
(2)式I-2化合物的制备
在1L的三口瓶中加入式II-2化合物180.0g、水700mL、乙酸乙酯700mL，用碳酸氢钾调节pH值至8.0，搅拌0.5h。分取乙酸乙酯相，依次用水300mL、饱和食盐水300mL洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，母液浓缩，真空干燥得标题化合物白色固体153.4g，摩尔收率91.0％，色谱纯度98.5％。
方法B：
(1)式I-2化合物氢溴酸盐(II-2’)的制备
在1L的四口瓶中依次加入泰比培南(式III-1化合物)120.0g(0.31mol)、三乙胺86.2g(0.62mol)、1-甲基环己基酰氧甲基溴(式IV-2化合物)145.8g(0.62mol)、DMF 600mL，40℃下搅拌4h。减压蒸除DMF，加入200mL丙酮搅拌0.5h。过滤，滤饼用丙酮50mL×2洗涤，真空干燥得标题化合物类白色固体166.3g，摩尔收率85.9％，色谱纯度98.3％。
(2)式I-2化合物的制备
在1L的三口瓶中加入式II-2’化合物160.0g、水400mL、乙酸乙酯400mL，用碳酸氢钾调节pH值至8.0，搅拌0.5h。分取乙酸乙酯相，依次用水200mL、饱和食盐水200mL洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，母液浓缩，真空干燥得标题化合物白色固体121.8g，摩尔收率87.6％，色谱纯度98.5％。
方法C：
(1)I-2化合物氢碘酸盐(式II-2”化合物)的制备
在1L的四口瓶中依次加入泰比培南(式III-1化合物)96.0g(0.25mol)、三乙胺69.5g(0.50mol)、1-甲基环己基酰氧甲基碘(式IV-2’化合物)141.1g(0.50mol)、DMF 500mL，室温下搅拌2h。减压蒸除DMF，加入200mL乙酸乙酯搅拌0.5h。过滤，滤饼用乙酸乙酯50mL×2洗涤，真空干燥得标题化合物类白色固体168.2g，摩尔收率91.9％，色谱纯度97.8％。
(2)式I-2化合物的制备
在1L的三口瓶中加入式II-2’化合物160.0g、水800mL、乙酸乙酯800mL，用碳酸钾调节pH值至8.0，搅拌0.5h。分取乙酸乙酯相，依次用水400mL、饱和食盐水400mL洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，母液浓缩，真空干燥得标题化合物白色固体107.3g，摩尔收率83.0％，色谱纯度98.2％。
实施例3：新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯(式I-5化合物)的制备
方法A：
(1)式I-5化合物盐酸盐(式II-5化合物)的制备
在1L的四口瓶中依次加入(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(式III-2化合物)80.0g(0.20mol)、DIPA 56.2mL(0.40mol)、特戊酸氯甲酯(式IV-1化合物)57.7mL(0.40mol)、DMF 650mL，50℃下搅拌8h。减压蒸除DMF，加入200mL丙酮搅拌1h。过滤，滤饼用丙酮100mL×2洗涤，真空干燥得标题化合物类白色固体83.3g，摩尔收率64.4％，色谱纯度99.3％。
1H NMR(DMSO，500MHz)δ：7.52(t，2H)，7.21(t，2H)，6.57(d，2H)，4.80(s，1H)，4.66～4.73(m，2H)，3.81～4.14(m，4H)，3.65～3.78(m，4H)，3.19(s，1H)，1.18～1.34(m，15H)。
(2)式I-5化合物的制备
在1L的三口瓶中加入式II-5化合物80g、水200mL、乙酸乙酯200mL，用碳酸钠调节pH值至8.5，搅拌0.5h。分取乙酸乙酯相，依次用水200mL、饱和食盐水200mL洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，母液浓缩，真空干燥得标题化合物白色固体71.0g，摩尔收率95.0％，色谱纯度99.1％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：7.39(t，2H)，7.16(t，2H)，6.27(d，2H)，4.36～4.45(m，2H)，3.99～4.12(m，2H)，3.82～3.96(m，2H)，3.64(s，2H)，3.23～3.46(m，4H)，1.24～1.33(m，12H)，1.13(s，3H)。
方法B：
(1)式I-5化合物氢溴酸盐(式II-5’化合物)的制备
在1L的四口瓶中依次加入(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(式III-2化合物)80.0g(0.20mol)、DIPA 56.2mL(0.40mol)、特戊酸溴甲酯(式IV-1化合物)78.0g(0.40mol)、DMF 650mL，10℃下搅拌8h。减压蒸除DMF，加入200mL丙酮搅拌1h。过滤，滤饼用丙酮100mL×2洗涤，真空干燥得标题化合物类白色固体103.5g，摩尔收率87.4％，色谱纯度99.3％。
(2)式I-5化合物的制备
在1L的三口瓶中加入式II-5’化合物100.0g、水200mL、乙酸乙酯200mL，用碳酸钠调节pH值至8.5，搅拌0.5h。分取乙酸乙酯相，依次用水200mL、饱和食盐水200mL洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，母液浓缩，真空干燥得标题化合物白色固体82.2g，摩尔收率95.0％，色谱纯度99.1％。
方法C：
(1)式I-5化合物氢碘酸盐(式II-5”化合物)的制备
在1L的四口瓶中依次加入(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(式III-2化合物)80.0g(0.20mol)、DIPEA 34.8mL(0.20mol)、特戊酸碘甲酯(式IV-1’化合物)96.8g(0.40mol)、DMF 500mL，30℃下搅拌1h。减压蒸除DMF，加入200mL异丙醚搅拌1h。过滤，滤饼用异丙醚100mL×2洗涤，真空干燥得标题化合物类白色固体110.5g，摩尔收率78.0％，色谱纯度98.5％。
(2)式I-5化合物的制备
在1L的三口瓶中加入式II-5”化合物100.0g、水200mL、乙酸乙酯200mL，用碳酸钠调节pH值至8.5，10℃下搅拌0.5h。分取乙酸乙酯相，依次用水200mL、饱和食盐水200mL洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，母液浓缩，真空干燥得标题化合物白色固体70.0g，摩尔收率87.2％，色谱纯度98.9％。
实施例4：环己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯(式I-3化合物)的制备
方法A：使用泰比培南(式III-1化合物)和环己基酰氧甲基氯(式IV-3化合物)按照实施例2方法A相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率73.2％，色谱纯度98.9％。(盐成酯步骤中：所用碱为三乙胺，调节pH为7.0)
方法B：使用泰比培南(式III-1化合物)和环己基酰氧甲基溴(式IV-3’化合物)按照实施例2方法B相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率82.7％，色谱纯度98.3％。(盐成酯步骤中：所用碱为三乙胺，调节pH为7.0)
方法C：使用泰比培南(式III-1化合物)和环己基酰氧甲基碘(式IV-3”化合物)按照实施例2方法C相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率71.6％，色谱纯度98.3％。(盐成酯步骤中：所用碱为三乙胺，调节pH为7.0)
实施例5：1-(环己基碳酸氧基)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯(式I-4化合物)的制备
方法A：使用泰比培南(式III-1化合物)和1-(环己基碳酸氧基)乙基氯(式IV-10化合物)按照实施例2方法A相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率70.5％，色谱纯度97.4％。(盐成酯步骤中：所用碱为碳酸钾，调节pH为8.5)
方法B：使用泰比培南(式III-1化合物)和1-(环己基碳酸氧基)乙基溴(式IV-10’化合物)按照实施例2方法B相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率76.1％，色谱纯度97.2％。(盐成酯步骤中：所用碱为碳酸钾，调节pH为8.5)
方法C：使用泰比培南(式III-1化合物)和1-(环己基碳酸氧基)乙基碘(式IV-10”化合物)按照实施例2方法C相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率76.1％，色谱纯度97.2％。(盐成酯步骤中：所用碱为碳酸钾，调节pH为8.5)
实施例6：1-甲基环己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯(式I-6化合物)的制备
方法A：使用(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(式III-2化合物)和1-甲基环己基酰氧甲基氯(式IV-2化合物)按照实施例3方法A相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率84.3％，色谱纯度98.9％。(盐成酯步骤中：所用碱为二异丙胺，调节pH为6.5)
方法B：使用(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(式III-2化合物)和1-甲基环己基酰氧甲基溴(式IV-2’化合物)按照实施例3方法B相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率70.1％，色谱纯度99.2％。(盐成酯步骤中：所用碱为二异丙胺，调节pH为6.5)
方法C：使用(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(式III-2化合物)和1-甲基环己基酰氧甲基碘(式IV-2”化合物)按照实施例3方法C相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率79.3％，色谱纯度99.2％。(盐成酯步骤中：所用碱为二异丙胺，调节pH为6.5)
实施例7：环己基乙酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯(式I-7化合物)的制备
方法A：使用(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(式III-2化合物)和环己基乙酰氧甲基氯(式IV-4化合物)按照实施例3方法A相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率78.6％，色谱纯度97.4％。(盐成酯步骤中：所用碱为碳酸氢钠，调节pH为7.5)
方法B：使用(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(式III-2化合物)和环己基乙酰氧甲基溴(式IV-4’化合物)按照实施例3方法B相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率73.9％，色谱纯度98.2％。(盐成酯步骤中：所用碱为碳酸氢钠，调节pH为7.5)
方法C：使用(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(式III-2化合物)和环己基乙酰氧甲基碘(式IV-4”化合物)按照实施例3方法C相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率83.7％，色谱纯度98.2％。(盐成酯步骤中：所用碱为碳酸氢钠，调节pH为7.5)
实施例8：异戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯(式I-8化合物)的制备
方法A：使用(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(式III-2化合物)和异戊酰氧甲基氯(式IV-5化合物)按照实施例3方法A相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率78.4％，色谱纯度98.6％。(盐成酯步骤中：所用碱为氢氧化钠，调节pH为10.0)
方法B：使用(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(式III-2化合物)和异戊酰氧甲基溴(式IV-5’化合物)按照实施例3方法B相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率73.9％，色谱纯度99.4％。(盐成酯步骤中：所用碱为氢氧化钠，调节pH为10.0)
方法C：使用(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(式III-2化合物)和异戊酰氧甲基碘(式IV-5”化合物)按照实施例3方法C相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率81.2％，色谱纯度99.4％。(盐成酯步骤中：所用碱为氢氧化钠，调节pH为10.0)
实施例9：正癸酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯(式I-9化合物)的制备
方法A：使用(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(式III-2化合物)和正癸酰氧甲基氯(式IV-7化合物)按照实施例3方法A相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率85.7％，色谱纯度98.3％。(盐成酯步骤中：所用碱为二异丙基胺，调节pH为6.5)
方法B：使用(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(式III-2化合物)和正癸酰氧甲基溴(式IV-7’化合物)按照实施例3方法B相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率81.4％，色谱纯度97.3％。(盐成酯步骤中：所用碱为二异丙基胺，调节pH为6.5)
方法C：使用(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(式III-2化合物)和正癸酰氧甲基碘(式IV-7”化合物)按照实施例3方法C相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率83.5％，色谱纯度97.3％。(盐成酯步骤中：所用碱为二异丙基胺，调节pH为6.5)
实施例10：1-(正己基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯(式I-10化合物)的制备
方法A：使用(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(式III-2化合物)和1-(正己基氧羰基氧)乙基氯(式IV-6化合物)按照实施例3方法A相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率76.2％，色谱纯度97.0％。(盐成酯步骤中：所用碱为吡啶，调节pH为7.0)
方法B：使用(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(式III-2化合物)和1-(正己基氧羰基氧)乙基溴(式IV-6’化合物)按照实施例3方法B相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率64.8％，色谱纯度97.5％。(盐成酯步骤中：所用碱为吡啶，调节pH为7.0)
方法C：使用(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(式III-2化合物)和1-(正己基氧羰基氧)乙基碘(式IV-6”化合物)按照实施例3方法C相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率69.8％，色谱纯度97.5％。(盐成酯步骤中：所用碱为吡啶，调节pH为7.0)
实施例11：1-(乙酰氧基)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯(式I-11化合物)的制备
方法A：使用(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(式III-2化合物)和1-(乙酰氧基)乙基氯(式IV-8化合物)按照实施例3方法A相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率85.4％，色谱纯度98.8％。(盐成酯步骤中：所用碱为碳酸钾，调节pH为9.0)
方法B：使用(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(式III-2化合物)和1-(乙酰氧基)乙基溴(式IV-8’化合物)按照实施例3方法B相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率71.6％，色谱纯度99.3％。(盐成酯步骤中：所用碱为碳酸钾，调节pH为9.0)
方法C：使用(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(式III-2化合物)和1-(乙酰氧基)乙基碘(式IV-8”化合物)按照实施例3方法C相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率80.4％，色谱纯度99.3％。(盐成酯步骤中：所用碱为碳酸钾，调节pH为9.0)
实施例12：1-(异丙基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯(式I-12化合物)的制备
方法A：使用(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(式III-2化合物)和1-(异丙基氧羰基氧)乙基氯(式IV-9化合物)按照实施例3方法A相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率69.7％，色谱纯度99.0％。(盐成酯步骤中：所用碱为碳酸钠，调节pH为8.5)
方法B：使用(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(式III-2化合物)和1-(异丙基氧羰基氧)乙基溴(式IV-9’化合物)按照实施例3方法B相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率75.0％，色谱纯度98.7％。(盐成酯步骤中：所用碱为碳酸钠，调节pH为8.5)
方法C：使用(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(式III-2化合物)和1-(异丙基氧羰基氧)乙基碘(式IV-9”化合物)按照实施例3方法C相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率79.8％，色谱纯度98.7％。(盐成酯步骤中：所用碱为碳酸钠，调节pH为8.5)
实施例13：1-(环己基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯(式I-13化合物)的制备
方法A：使用(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(式III-2化合物)和1-(环己基氧羰基氧)乙基氯(式IV-10化合物)按照实施例3方法A相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率87.9％，色谱纯度98.6％。(盐成酯步骤中：所用碱为碳酸氢钾，调节pH为8.0)
方法B：使用(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(式III-2化合物)和1-(环己基氧羰基氧)乙基溴(式IV-10’化合物)按照实施例3方法B相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率91.6％，色谱纯度99.4％。(盐成酯步骤中：所用碱为碳酸氢钾，调节pH为8.0)
方法C：使用(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸(式III-2化合物)和1-(环己基氧羰基氧)乙基碘(式IV-10”化合物)按照实施例3方法C相同的方式制备标题化合物，总摩尔收率90.5％，色谱纯度99.1％。(盐成酯步骤中：所用碱为碳酸氢钾，调节pH为8.0)
Claims (1)
1.一种式Ⅰ所示的碳青霉烯化合物酯的制备方法，
该方法是先以式Ⅲ所示的碳青霉烯化合物与式Ⅳ所示的酯直接反应制备得到式Ⅱ所示的碳青霉烯化合物盐，其中，所述反应的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为20~80℃，式Ⅲ与式Ⅳ的摩尔比为1:0.5~5，所述反应的后处理方法为蒸除反应溶剂，加入有机溶剂析晶；然后在pH值为6.5~10.0的碱性条件下，将式Ⅱ所示的碳青霉烯化合物盐转化为式Ⅰ所示的碳青霉烯化合物酯，
其中，
所述式Ⅰ所示的碳青霉烯化合物酯选自：
Ⅰ-1 新戊酰氧甲基（1R,5S,6S）-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，
Ⅰ-2 1-甲基环己基酰氧甲基（1R,5S,6S）-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1- (1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，
Ⅰ-3 环己基酰氧甲基（1R,5S,6S）-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，
Ⅰ-4 1-（环己基碳酸氧基）乙基（1R,5S,6S）-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，
Ⅰ-5 新戊酰氧甲基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，
Ⅰ-6 1-甲基环己基酰氧甲基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1- (4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，
Ⅰ-7 环己基乙酰氧甲基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，
Ⅰ-8 异戊酰氧甲基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，
Ⅰ-9 正癸酰氧甲基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，
Ⅰ-10 1-(正己基氧羰基氧)乙基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2- [1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，
Ⅰ-11 1-(乙酰氧基)乙基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，
Ⅰ-12 1-（异丙基氧羰基氧）乙基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2- [1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，
Ⅰ-13 1-（环己基氧羰基氧）乙基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2- [1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯；所述式Ⅲ所示的碳青霉烯化合物选自：
Ⅲ-1 (1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸，
Ⅲ-2 (1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸；
所述式Ⅳ所示的酯选自：
所述式Ⅱ所示的碳青霉烯化合物盐选自：
Ⅱ-1 新戊酰氧甲基（1R,5S,6S）-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，
Ⅱ-1’ 新戊酰氧甲基（1R,5S,6S）-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，
Ⅱ-1’’ 新戊酰氧甲基（1R,5S,6S）-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，
Ⅱ-2 1-甲基环己基酰氧甲基（1R,5S,6S）-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，
Ⅱ-2’ 1-甲基环己基酰氧甲基（1R,5S,6S）-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，
Ⅱ-2’ ’ 1-甲基环己基酰氧甲基（1R,5S,6S）-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，
Ⅱ-3 环己基酰氧甲基（1R,5S,6S）-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，
Ⅱ-3’ 环己基酰氧甲基（1R,5S,6S）-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，
Ⅱ-3’ ’ 环己基酰氧甲基（1R,5S,6S）-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，
Ⅱ-4 1-（环己基碳酸氧基）乙基（1R,5S,6S）-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，
Ⅱ-4’ 1-（环己基碳酸氧基）乙基（1R,5S,6S）-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，
Ⅱ-4’ ’ 1-（环己基碳酸氧基）乙基（1R,5S,6S）-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，
Ⅱ-5 新戊酰氧甲基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，
Ⅱ-5’ 新戊酰氧甲基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，
Ⅱ-5’ ’ 新戊酰氧甲基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，
Ⅱ-6 1-甲基环己基酰氧甲基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2- [1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，
Ⅱ-6’ 1-甲基环己基酰氧甲基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2- [1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，
Ⅱ-6’ ’ 1-甲基环己基酰氧甲基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，
Ⅱ-7 环己基乙酰氧甲基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，
Ⅱ-7’ 环己基乙酰氧甲基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，
Ⅱ-7’ ’ 环己基乙酰氧甲基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，
Ⅱ-8 异戊酰氧甲基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，
Ⅱ-8’ 异戊酰氧甲基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，
Ⅱ-8’ ’ 异戊酰氧甲基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，
Ⅱ-9 正癸酰氧甲基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，
Ⅱ-9’ 正癸酰氧甲基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，
Ⅱ-9’ ’ 正癸酰氧甲基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，
Ⅱ-10 1-(正己基氧羰基氧)乙基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，
Ⅱ-10’ 1-(正己基氧羰基氧)乙基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，
Ⅱ-10’ ’ 1-(正己基氧羰基氧)乙基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，
Ⅱ-11 1-(乙酰氧基)乙基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，
Ⅱ-11’ 1-(乙酰氧基)乙基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，
Ⅱ-11’ ’ 1-(乙酰氧基)乙基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，
Ⅱ-12 1-（异丙基氧羰基氧）乙基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，
Ⅱ-12’ 1-（异丙基氧羰基氧）乙基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，
Ⅱ-12’ ’ 1-（异丙基氧羰基氧）乙基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐，
Ⅱ-13 1-（环己基氧羰基氧）乙基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐，
Ⅱ-13’ 1-（环己基氧羰基氧）乙基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢溴酸盐，
Ⅱ-13’ ’ 1-（环己基氧羰基氧）乙基(1R,5S,6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羟乙基]-2-[1-(4-氟苄基) 氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯氢碘酸盐；
当所述式Ⅱ所示的碳青霉烯化合物盐选自Ⅱ-1、Ⅱ-2、Ⅱ-3、Ⅱ-4、Ⅱ-5、Ⅱ-6、Ⅱ-7、Ⅱ-8、Ⅱ-9、Ⅱ-10、Ⅱ-11、Ⅱ-12、Ⅱ-13、Ⅱ-2’、Ⅱ-3’、Ⅱ-4’、 Ⅱ-5’、Ⅱ-6’、Ⅱ-7’、Ⅱ-8’、Ⅱ-9’、Ⅱ-10’、Ⅱ-11’、Ⅱ-12’或Ⅱ-13’时，所述后处理方法中的有机溶剂选自丙酮，
当所述式Ⅱ所示的碳青霉烯化合物盐选自Ⅱ-1’、Ⅱ-1’’、Ⅱ-2’’、Ⅱ-3’’或Ⅱ-4’’时，所述后处理方法中的有机溶剂选自乙酸乙酯，
当所述式Ⅱ所示的碳青霉烯化合物盐选自Ⅱ-5’’、Ⅱ-6’’、Ⅱ-7’’、Ⅱ-8’’ Ⅱ-9’’、Ⅱ-10’’、Ⅱ-11’’、Ⅱ-12’’或Ⅱ-13’’时，所述后处理方法中的有机溶剂选自异丙醚。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：调节pH所用碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾，或它们的水溶液。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：调节pH所用碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、吡啶。
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