BRPI0912512B1

BRPI0912512B1 - processo para a preparação de compostos 3,6-diidro-1,3,5-triazina

Info

Publication number: BRPI0912512B1
Application number: BRPI0912512A
Authority: BR
Inventors: Boudet Bernard; Cravo Daniel; Helmreich Matthias; Aubourg Stéphanie
Original assignee: Poxel Sas
Priority date: 2008-05-23
Filing date: 2009-04-24
Publication date: 2018-09-11
Also published as: BRPI0912512A2; CA2725011A1; JP5458093B2; KR101618198B1; ES2571793T3; HUE027532T2; PL2300444T3; EP2300444A2; EA201001828A1; EA018921B1; CN102036970A; US20110124860A1; IL209198A; DK2300444T3; RS54736B1; ZA201009160B; MX2010012741A; SI2300444T1; EP2300444B1; IL209198A0

Description

(54) Título: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 3,6-DIIDRO-l,3,5-TRIAZINA (51) Int.CI.: C07D 251/10 (30) Prioridade Unionista: 23/05/2008 EP 08009483.2 (73) Titular(es): POXEL SAS (72) Inventor(es): STÉPHANIE AUBOURG; BERNARD BOUDET; DANIEL CRAVO; MATTHIAS HELMREICH (85) Data do Início da Fase Nacional: 22/11/2010

1/6 “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS 3,6-DIIDRO-1,3,5TRIAZINA” [0001] Os derivados de 3,6-diidro-1,3,5-triazina apresentam propriedades farmacológicas no tratamento de condições patológicas associadas com a síndrome de resistência à insulina. Várias patentes descrevem a preparação de derivados de 3,6-diidro-1,3,5-triazina. Por exemplo, na US3287366 a síntese de diidro-triazina que carrega a seguinte estrutura é descrita:

[0002] A síntese envolve a reação de uma bisguanidina mono-substituída e um aldeído ou cetona na presença de um ácido em temperaturas elevadas.

[0003] A patente JP48064088 descreve a síntese de diidro-triazinas que carregam a seguinte estrutura:

R₄'

H

N^N^NH₂ ^NX^NRi Rz [0004] A síntese de análogos também envolve o aquecimento sob condições acídicas.

[0005] A patente JP54014986 descreve a síntese de diidro-triazinas que carregam a seguinte estrutura:

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R₂

F?¹ H

N ^{Kl Kl} H₂

ych₃ [0006] Similarmente, este método requer o aquecimento sob condições acídicas. [0007] O pedido de patente WO 01/55122 descreve a síntese de diidro-triazinas da seguinte estrutura:

[0008] A síntese é direcionada para a reação de bisguanidinas monosubstituídas e um acetal, hemiacetal, cetal, hemicetal, aldeído ou cetona na presença de um ácido em temperaturas elevadas.

[0009] Comum aos procedimentos publicados é a exigência de temperatura elevada, que pode requerer condições de refluxo ou pressão elevada se os materiais de partida de ponto de ebulição baixo forem empregados, assim como a utilização de um ácido. A invenção teve o objetivo de encontrar uma nova reação sob condições ambientes, enquanto apenas os materiais de partida econômicos são usados.

[0010] Isso pouparia energia e melhoraria a segurança do processo.

[0011] Inesperadamente, foi observado que os compostos de fórmula I podem ser preparados, quer na ausência de uma base ou na presença de uma base selecionada do grupo, K2CO3, NaHCO3, NaOMe, Na2CO3, piperidina, morfolina, preferivelmente em temperaturas entre -5 e 80 ^oC sob pressão ambiente.

[0012] Mais preferivelmente, a reação é realizada a temperaturas entre -5 e 60

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3/6 ^oC sob pressão ambiente.

[0013] A invenção se refere a um processo para a preparação de compostos da fórmula I

R H [0014] em que [0015] R é metila, fenila, 4-hidróxi-fenila ou 4-metoxifenila e sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis destes, [0016] caracterizado pelo fato de que um composto da fórmula II

NH NH [0017] e os sais do mesmo [0018] é reagido com um composto da fórmula III [0019] R-CHO III [0020] em que R é como definido acima, [0021] em um solvente polar ou mistura de solventes na presença ou ausência de uma base inorgânica e/ou orgânica, em que a base é selecionada do grupo K2CO3, NaHCO3, NaOMe, Na2CO3, piperidina, morfolina.

[0022] O solvente pode ser selecionado de água, metanol, etanol, propanol, nbutanol, 2-butanol, i-butanol, t-butanol, N,N-dimetil formamida ou qualquer combinação de solventes.

[0023] A base particularmente preferida é NaOMe ou piperidina.

[0024] O solvente particularmente preferido é metanol, isopropanol ou uma mistura de água e metanol.

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4/6 [0025] A concentração do composto de fórmula II varia de 0,1 mol/L a 4 mol/L. A concentração do composto de fórmula III varia de 1 equivalente a 10 equivalentes para o composto de fórmula II.

[0026] A base varia de 0,5 equivalentes a 10 equivalentes para o composto de fórmula II.

[0027] Os compostos de fórmula I também se referem a seus solvatos e seus derivados farmaceuticamente utilizáveis.

[0028] O termo “solvatos dos compostos” é adotado para significar aduções de moléculas inertes de solvente nos compostos que se formam devido à sua força atrativa mútua. Os solvatos são, por exemplo, mono- ou diidratos ou alcoolatos. [0029] O termo “derivados farmaceuticamente utilizáveis” é adotado para significar, por exemplo, os sais dos compostos de acordo com a invenção e os assim chamados compostos de pró-medicamento.

[0030] O termo “derivados de pró-medicamento” é adotado para significar os compostos da fórmula I que foram modificados com, por exemplo, grupos de alquila ou acila, açúcares ou oligopeptídeos e que são rapidamente clivados no organismo para formar os compostos ativos de acordo com a invenção. Estes também incluem os derivativos poliméricos biodegradáveis dos compostos de acordo com a invenção, como descrito, por exemplo, em Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).

[0031] A Fórmula I também abrange as formas tautoméricas dos compostos. [0032] As formas tautoméricas do composto de fórmula I em que R é metila:

[0033] Um processo preferido para a preparação de compostos de fórmula I é relacionado com os compostos em que [0034] R é metila ou 4-hidroxifenila; mais preferivelmente R é metila.

[0035] Se o cloridreto de N,N-dimetilbiguanida for usado como extrato o

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5/6 processo é realizado na presença de uma base.

[0036] Se a N,N-dimetilbiguanida (base) for usada como extrato o processo é realizado na ausência de uma base.

[0037] Mais preferivelmente a reação é realizada com NaOMe como base com metanol em temperaturas entre -5 e 20 ^oC.

[0038] O mais preferível é o processo para a preparação do composto de fórmula I

R H [0039] em que [0040] R é metila [0041] e os sais do mesmo, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, [0042] caracterizado pelo fato de que um composto da fórmula II

I H ^^Ν'η^^Ν'γ^χΝΗ2 HCl II

NH NH [0043] é reagido com um composto da fórmula III [0044] R-CHO III [0045] em que R é como definido acima, [0046] em um solvente polar ou mistura de solventes na presença de uma base inorgânica e/ou orgânica, em que a base é selecionada do grupo K2CO3, NaHCO3, NaOMe, Na₂CO3, piperidina, morfolina.

[0047] Existe um exemplo que fornece outros detalhes sobre a invenção, mas a invenção não é limitada dentro do exemplo.

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6/6

Exemplo 1:

[0048] Preparação de 2-amino-3,6-diidro-4-dimetilamino-6-metil-l,3,5-triazina: [0049] Uma suspensão de 10 g (60 mmol) de cloridreto de N,N-dimetilbiguanida em 50 ml de metanol é resfriada para 0 a -5 °C. 5,3 g (120 mmol) acetaldeído e 10,9 g (60 mmol) de solução de NaOMe (30 % em metanol) são adicionados. A HPLC após 20 horas mostra a conversão no produto desejado;

[0050] ¹HRMN (300 MHz, CDCL) δ 1,37 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,98 (s, 6H), 3,46 (s,

1H), 4,83 (q, J = 6,0 Hz, 1H). ¹³C (300 MHz, CDCL) δ 24,5,

36,4, 63,0.

Exemplo 2:

[0051] Preparação de 2-amino-3,6-diidro-4-dimetilamino-6-(4-hidroxifenil)-1,3,5triazina:

[0052] Uma suspensão de 30,42 g (0,235 mol) de N,N-dimetilbiguanida, 30,2 g (0,246 mol) de para-hidrobenzaldeído e 3 ml de piperidina em 300 ml de isopropanol é agitada em refluxo durante 20 horas. Após o resfriamento, um sólido se precipita, o qual é recuperado e lavado com isopropanol resfriado; rendimento: 42 g de 2-amino3,6-diidro-4-dimetilamino-6-(4-hidroxifenil)-1,3,5-triazina.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para a preparação de compostos de fórmula I

R H em que

R é metila, fenila, 4-hidróxi-fenila ou 4-metoxifenila e sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que um composto da fórmula II e os sais do mesmo é reagido com um composto da fórmula III R-CHO III em que R é como definido acima, em um solvente polar ou mistura de solventes na presença de uma base inorgânica e/ou orgânica, em que a base é selecionada do grupo consistindo de K2CO3, NaHCO3, NaOMe, Na2CO3, piperidina e morfolina, em que a reação é executada em temperaturas entre -10 e 80^oC sob pressão ambiente, e no qual o solvente é selecionado do grupo como solvente único ou mistura de solventes: água, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, 2-butanol, ibutanol, t-butanol, N,N-dimetil formamida.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é metila ou 4-hidroxifenila.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo

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2/2 fato de que a base é selecionada do grupo de NaOMe ou piperidina.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o solvente é selecionado do grupo como um único solvente ou mistura de solventes: água, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a concentração de composto da fórmula II é de 0,1 mol/L a 4 mol/L.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula III é de 1 equivalente a 10 equivalentes para o composto de fórmula II.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a base é de 0,9 equivalente a 10 equivalentes para o composto de fórmula II.
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula III é acetaldeído.
9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a reação é executada em temperaturas entre -5 e 60^oC sob pressão ambiente.
10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a reação é executada em temperaturas entre -5 e 20^oC sob pressão ambiente.

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