KR101618198B1 - 3,6-디히드로-1,3,5-트리아진 유도체의 제조방법 - Google Patents

3,6-디히드로-1,3,5-트리아진 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

인슐린 저항성 증후군과 관련된 장애를 치료하기 위한 3,6-디히드로-1,3,5-트리아진 유도체의 합성을 위한 신규 방법.

Description

3,6-디히드로-1,3,5-트리아진 유도체의 제조방법{PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF 3,6-DIHYDRO-1,3,5-TRIAZINE DERIVATIVES}
3,6-디히드로-1,3,5-트리아진 유도체는 인슐린 저항성 증후군과 관련된 병리학적 상태의 치료에 약리학적 성질을 나타낸다. 몇몇 특허에 3,6-디히드로-1,3,5-트리아진 유도체의 제조에 대해 기재되어 있다. 예를 들어, US3287366에 하기의 구조를 갖는 디히드로-트리아진의 합성에 대해 기재되어 있다:
Figure 112010084447372-pct00001
상기 합성에는 승온(elevated temperature)하에서 산의 존재하에 단일치환 비스구아니딘과 알데히드 또는 케톤의 반응이 포함된다.
특허 JP48064088에는 하기의 구조를 갖는 디히드로-트리아진의 합성에 대해 기재되어 있다:
Figure 112010084447372-pct00002
상기 유사체의 합성에는 산성 조건하의 가열이 또한 포함된다.
특허 JP54014986에는 하기의 구조를 갖는 디히드로-트리아진의 합성에 대해 기재되어 있다:
Figure 112010084447372-pct00003
유사하게, 상기 방법은 산성 조건하의 가열을 필요로 한다.
특허 출원 WO 01/55122에는 하기 구조의 디히드로-트리아진의 합성에 대해 기재되어 있다:
Figure 112010084447372-pct00004
상기 합성에는 승온하에서 산의 존재하에 단일치환 비스구아니딘과 아세탈, 헤미아세탈, 케탈, 헤미케탈, 알데히드 또는 케톤의 반응이 포함된다.
공개된 공정에 공통적으로 필요한 것은 승온(elevated temperature)이며, 이는 저 비등점 출발물질이 사용될 뿐만 아니라 산이 사용된다면 환류 조건 또는 고압을 요구할 수 있다. 본 발명의 목적은 비싸지 않은 출발물질만 사용하면서 주변조건(ambient condition)하의 신규한 반응을 발견하는 것이다. 이는 에너지를 절약하고 공정의 안정성을 향상시킬 것이다.
예상외로, 화학식 I의 화합물은 염기의 부재하에서 또는 K2CO3, NaHCO3, NaOMe, Na2CO3, 피페리딘 및 모르폴린의 군으로부터 선택된 염기의 존재하에서, 바람직하게는 주변압력(ambient pressure)하에 -5℃ 내지 80℃의 온도에서 제조될 수 있다는 것이 발견되었다.
더 바람직하게는, 상기 반응은 주변압력(ambient pressure)하에 -5℃ 내지 60℃의 온도에서 실시된다.
본 발명은 무기 및/또는 유기 염기의 존재 또는 부재하에 극성 용매 또는 용매 혼합물에서 화학식 II의 화합물 및 이의 염이 화학식 III의 화합물과 반응하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적 염, 호변이성질체 및 입체이성질체의 제조방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112010084447372-pct00005
식 중, R은 메틸, 페닐, 4-히드록시-페닐 또는 4-메톡시페닐임;
[화학식 II]
Figure 112010084447372-pct00006
;
[화학식 III]
Figure 112010084447372-pct00007
식 중, R은 상기 정의된 바와 같음;
상기 염기는 K2CO3, NaHCO3, NaOMe, Na2CO3, 피페리딘 및 모르폴린의 군으로부터 선택됨.
상기 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, i-부탄올, t-부탄올, N,N-디메틸 포름아미드 또는 용매의 임의 조합으로부터 선택될 수 있다.
특히 바람직한 염기는 NaOMe 또는 피페리딘이다.
특히 바람직한 용매는 메탄올, 이소프로판올 또는 물과 메탄올의 혼합물이다.
화학식 II의 화합물의 농도 범위는 0.1 mol/L 내지 4 mol/L이다. 화학식 III의 화합물의 농도 범위는 화학식 II의 화합물에 대해 1당량 내지 10당량이다.
염기의 범위는 화학식 II의 화합물에 대해 0.5당량 내지 10당량이다.
화학식 I의 화합물은 또한 그의 용매화물 및 그의 약학적으로 이용가능한 유도체를 의미한다.
"화합물의 용매화물"이라는 용어는 상호 인력에 기인하여 형성되는, 화합물에 대한 불활성 용매 분자의 부가물을 의미하는 것으로 여겨진다. 용매화물은 예를 들어 일수화물 또는 이수화물 또는 알코올레이트이다.
"약학적으로 이용가능한 유도체"라는 용어는 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염, 소위 프로드러그 화합물을 의미하는 것으로 여겨진다.
"프로드러그 유도체"라는 용어는 예를 들어 알킬기 또는 아실기, 당류 또는 올리고펩티드로 변형되고, 유기체에서 빠르게 분해되어 본 발명에 따른 활성 화합물을 형성하는, 화학식 I의 화합물을 의미하는 것으로 여겨진다.
또한, 이는 예를 들어 Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)에 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 중합 유도체를 포함한다.
화학식 I에는 또한 화합물의 호변이성질체성 형태가 포함된다.
R이 메틸인, 화학식 I의 화합물의 호변이성질체성 형태는 다음과 같다:
Figure 112010084447372-pct00008
화학식 I의 화합물의 바람직한 제조방법은 R이 메틸 또는 4-히드록시페닐인, 가장 바람직하게는 R이 메틸인 화합물에 관한 것이다.
만일 N,N-디메틸비구아니드 염산이 유리체(educt)로서 사용된다면, 공정은 염기의 존재하에서 수행된다.
만일 N,N-디메틸비구아니드(염기)가 유리체(educt)로서 사용된다면, 공정은 염기의 부재하에서 수행된다.
가장 바람직하게는, 상기 반응은 -5℃ 내지 20℃의 온도에서 메탄올에서 염기로서 NaOMe와 함께 실시된다.
무기 및/또는 유기 염기의 존재하에 극성 용매 또는 용매 혼합물에서 화학식 II의 화합물이 화학식 III의 화합물과 반응하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적 염, 호변이성질체 및 입체이성질체의 제조방법이 가장 바람직하다:
[화학식 I]
Figure 112010084447372-pct00009
식 중, R은 메틸임;
[화학식 II]
Figure 112010084447372-pct00010
;
[화학식 III]
Figure 112010084447372-pct00011
식 중, R은 상기 정의된 바와 같음;
상기 염기는 K2CO3, NaHCO3, NaOMe, Na2CO3, 피페리딘 및 모르폴린의 군으로부터 선택됨.
하기 실시예는 본 발명을 더 상세하게 설명하는 것이지만, 본 발명이 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1:
2-아미노-3,6-디히드로-4-디메틸아미노-6-메틸-1,3,5-트리아진의 제조:
50ml의 메탄올 중 10g(60mmol)의 N,N-디메틸비구아니드 염산의 현탁액을 0℃ 내지 -5℃로 냉각한다. 5.3g(120mmol) 및 10.9g(60mmol) NaOMe 용액(메탄올 중 30%)을 첨가한다. 20 시간 후의 HPLC는 목적하는 생성물로의 변환을 나타낸다:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.98 (s, 6H), 3.46 (s, 1H), 4.83 (q, J = 6.0 Hz, 1H). 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 24.5, 36.4, 63.0.
실시예 2:
2-아미노-3,6-디히드로-4-디메틸아미노-6-(4-히드록시페닐)-1,3,5-트리아진의 제조:
300ml의 이소프로판올 중 30.42g(0.235mol)의 N,N-디메틸비구아니드, 30.2g(0.246mol)의 파라-히드로벤즈알데히드 및 3 ml의 피페리딘의 현탁액을 20 시간 동안 환류하에 교반한다. 냉각하자마자, 고형 침전물이 회수되고 냉각된 이소프로판올로 세척된다; 수율: 42g의 2-아미노-3,6-디히드로-4-디메틸아미노-6-(4-히드록시페닐)-1,3,5-트리아진.

Claims (11)

  1. 무기염기, 유기염기 또는 이들의 혼합물의 존재하에 극성 용매 또는 용매 혼합물에서 화학식 II의 화합물 또는 이의 염이 화학식 III의 화합물과 반응하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적 염, 호변이성질체 또는 이들의 입체이성질체의 제조방법:
    [화학식 I]
    Figure 112015109850272-pct00015

    식 중, R은 메틸, 페닐, 4-히드록시-페닐 또는 4-메톡시페닐임;
    [화학식 II]
    Figure 112015109850272-pct00016

    [화학식 III]
    Figure 112015109850272-pct00017

    식 중, R은 상기 정의된 바와 같음;
    상기 염기는 K2CO3, NaHCO3, NaOMe, Na2CO3, 피페리딘 및 모르폴린으로 구성된 군으로부터 선택됨.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R이 메틸 또는 4-히드록시페닐인 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 염기가 NaOMe 또는 피페리딘인 제조방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 용매가 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, i-부탄올, t-부탄올, N,N-디메틸 포름아미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제조방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화학식 II의 화합물의 농도가 0.1 mol/L 내지 4 mol/L인 제조방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화학식 III의 화합물이 화학식 II의 화합물에 대해 1당량 내지 10당량인 제조방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 염기가 화학식 II의 화합물에 대해 0.9당량 내지 10당량인 제조방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화학식 III의 화합물이 아세트알데히드인 제조방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 반응이 주변압력(ambient pressure)하에 -10℃ 내지 80℃의 온도에서 수행되는 제조방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 반응이 주변압력하에 -5℃ 내지 60℃의 온도에서 수행되는 제조방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 반응이 주변압력하에 -5℃ 내지 20℃의 온도에서 수행되는 제조방법.
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