MXPA04001153A - Derivados de amidina para tratar la amiloidosis. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere al uso de compuestos de amidina en el tratamiento de enfermedades relacionadas con amiloides. En particular, la invencion se refiere a un metodo de tratamiento o prevencion de una enfermedad relacionada con amiloides en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapeutica de un compuesto de amidina. Entre los compuestos para usarse de acuerdo con la invencion estan aquellos de acuerdo con la siguiente formula (X), tal que, cuando se administra, se reduce o inhibe la formacion de fibrillas de amiloides, la neurodegeneracion o toxicidad celular. (ver formula).

Description

DERIVADOS DE AMIDINA PARA TRATAR LA AMILOIDOSIS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de los compuestos de amidina en el tratamiento de padecimientos relacionados con amiloides . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La amiloidosis o amilosis se refiere a una condición patológica caracterizada por la presencia de fibras amiloides. Amiloide es un término genérico que se refiere a un grupo de depósitos diversos pero específicos de proteínas (intracelulares o extracelulares) las cuales se ven en un cierto número de diferentes padecimientos . Aunque su presencia es diversa, todos los depósitos amiloides tienen propiedades morfológicas, comunes, manchas con tintes específicos (por ejemplo, rojo Congo), y tienen una apariencia birrefringente verde-rojiza, característica, en luz polarizada después del teñido. Los mismos también comparten características comunes, ultra-estructurales, y un espectro común infrarrojo y de difracción con rayos X. Los padecimientos relacionados con amiloides pueden ser ya sea restringidos a un órgano o esparcidos a varios órganos . El primer ejemplo se denomina "amiloidosis localizada" mientras que el segundo se denomina "amiloidosis sistémica" .

Algunos padecimientos amiloidóticos pueden ser idiopáticos, pero la mayoría de estos padecimientos aparecen como una complicación de un padecimiento previamente existente. Por ejemplo, la amiloidosis primaria puede aparecer sin ninguna otra patología o puede seguir a la discrasia de células de plasma o mieloma múltiple. La amilosis o amiloidosis secundaria usualmente se ve asociada con infección crónica (tal como tuberculosis) o inflamación crónica (tal como artritis reumatoide) . Una forma familiar de amilosis secundaria también se ve en la Fiebre Mediterránea, Familiar (FMF) . Este tipo familiar de amilosis, como uno de los otros tipos de amilosis familiar, se hereda genéticamente y se encuentra en grupos específicos de población. En estos dos tipos de amiloidosis, los depósitos se encuentran en varios órganos y por consiguiente se consideran como padecimientos de amiloides, sistémicos. Otro tipo de amiloidosis sistémica se encuentra en pacientes con hemodiálisis a largo plazo. En cada uno de estos casos, se involucra una proteína amiloidogénica, diferente, en la deposición amiloide. Las "amiloidosis localizadas" son aquéllas que tienden a involucrar un sistema de un solo órgano. Las diferentes amilosis también se caracterizan por el tipo de proteína presente en el depósito. Por ejemplo, los padecimientos neurodegenerativos tales como tembladera de los ovinos, encefalitis espongiforme, bovina, padecimiento de Creutzfeldt-Jakob, y similares se caracterizan por la aparición y acumulación de una forma resistente a la proteasa de una proteína prion (denominada AScr ó PrP-27) en el sistema nervioso central. Asimismo, el padecimiento de Alzheimer, otro padecimiento neurodegenerativo, se caracteriza por placas neuríticas y nudos neurofibrilares . En este caso, la placa y la amilosis en los vasos sanguíneos se forma por la deposición de la proteína amiloide, fibrilar A/3. Otros padecimientos tales como diabetes temprana en adultos (diabetes Tipo II) , se caracterizan por la acumulación localizada de amilosis en el páncreas . Una vez que se han formado estas amiloides, no existe una terapia o tratamiento conocido, ampliamente aceptado, el cual disuelva significativamente los depósitos de amiloides in si tu. Cada proteína amiloidogénica tiene la capacidad de organizarse en láminas ß y de formar fibrillas insolubles que se pueden depositar extracelular o intracelularmente . Cada proteína amiloidogénica, aunque es diferente en su secuencia de aminoácidos, tiene la misma propiedad de formar fibrillas y enlazarse a otros elementos tales como un proteoglicano, amiloide P y componentes de complemento. Además, cada proteína amiloidogénica tiene secuencias de aminoácidos que, aunque son diferentes, mostrarán similitudes tales como regiones con la capacidad de enlazarse a la porción del glicosaminoglicano (GAG) e proteoglicano (referida como el sitio de enlace GAG) asi como otras regiones que fomentarán la formación de láminas JS. En casos específicos, las fibrillas amiloidóticas, una vez depositadas, pueden llegar a ser tóxicas para las células circundantes. Por ejemplo, se ha mostrado que las fibrillas A/3 organizadas como placas seniles se asociarán con células neuronales, muertas, y microgliosis en pacientes con el padecimiento de Alzheimer. Cuando se prueba in vi tro, el péptido ?ß demuestra que es capaz de ocasionar un proceso de activación de microglia (macrófagos del cerebro) , que podrían explicar la presencia de microgliosis e inflamación en el cerebro encontrados en el cerebro de pacientes con padecimiento de Alzheimer. En otro tipo de amilosis o amiloidosis vista en pacientes con diabetes Tipo II, la proteína IAPP amiloidogénica ha mostrado inducir toxicidad in vi tro de las células de isletas ß. De ahí que, la aparición de fibrillas IAPP en el páncreas de pacientes diabéticos del Tipo II, contribuye a la pérdida de células de isletas ß (Langerhans) y disfunción de órganos.

Las personas que sufren del padecimiento de Alzheimer, desarrollan una demencia progresiva en la madurez, acompañada por tres principales cambios estructurales en el cerebro: pérdida difusa de neuronas en múltiples partes del cerebro; acumulación de depósitos de proteínas intracelulares llamados nudos neurofibrilares ; y acumulación de depósitos de proteínas extracelulares llamados amiloides o placas seniles, rodeadas por terminales nerviosas, deformes (neuritas distróficas) . Un constituyente principal de estas placas amiloides es el péptido amiloide ß (A/5) , un proteína de 39-43 aminoácidos que se produce a través de la escisión de la proteína precursora, amiloide ß (APP) . Aunque existen tratamientos sintomáticos para el padecimiento de Alzheimer, este padecimiento no se puede prevenir o curar por ahora. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de compuestos de amidina en el tratamiento de padecimientos relacionados con las amiloides. En particular, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir un padecimiento relacionado con la amilosis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéutica de un compuesto de amidina. Entre los compuestos para su uso en la invención, están aquellos de conformidad con la siguiente Fórmula, de tal manera que, cuando se administren, se reduzca o inhiba la formación de fibrillas amiloides, neurodegeneración, o toxicidad celular: (Fórmula X) BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIG. 1 muestra el efecto de los compuestos tipo pentamidina en el conjunto A3 (1-40) determinado por el ensayo ThT. La FIG. 2 muestra el efecto de los compuestos similares a la pentamidina en el conjunto A/3 (1-40) determinado por el ensayo ThT. La FIG. 3 muestra el efecto de los compuestos tipo amidina en el conjunto A/3 (1-40) determinado por el ensayo ThT.

La FIG. 4 muestra el efecto de los compuestos tipo pentamidina en el conjunto IAPP determinado por el ensayo ThT.

Las FIGS 5 y 5A son gráficas que muestran la relación del porcentaje de inhibición versus la longitud de la cadena de carbono para la A-beta fibrilogénesis y para la IAPP fribilogénesis respectivamente, determinados por el ensayo ThT. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de compuestos de amidina en el tratamiento de padecimientos relacionados con la amiloides . Padecimientos Relacionados con Amiloides Amiloidosis AA (reactiva) Por lo general, la amilosis o amiloidosis AA es una manifestación de un cierto número de padecimientos que provocan una respuesta de fase aguda, sostenida. Tales padecimientos incluyen padecimientos inflamatorios, crónicos, infecciones crónicas, locales o microbianas, sistémicas, y neoplasmas malignos. Las fibrillas AA por lo general están compuestas de fragmentos de 8,000 Dalton (péptido o proteína AA) formados mediante escisión proteolítica de proteína de suero de amiloide A (ApoSAA) , una apoliproteina circulante que una vez secretada se vuelve un complejo con el HDL y la cual se sintetiza en hepatocitos en respuesta a tales citocinas como IL-1, IL-6 y TNF . La deposición se puede extender en el cuerpo, con preferencia por los órganos parenquimales . El bazo usualmente es un sitio de deposición, y también se pueden afectar los ríñones. La deposición también es común en el corazón y el tracto gastrointestinal. Los padecimientos de amiloides AA incluyen, pero no están limitados a padecimientos inflamatorios, tales como artritis reumatoide, artritis crónica juvenil, espondilitis anquilosante, soriasis, artropatla psoriática, síndrome de eiter, padecimiento de Still en adultos, síndrome de Behcet, y padecimiento de Crohn. Los depósitos de ?? también se producen como resultado de infecciones microbianas, crónicas, tales como, lepra, tuberculosis, expansión de los bronquios, ulceras por decúbito, pielonefritis crónica, osteomielitis, y padecimiento de hipple . Ciertos neoplasmas malignos también pueden resultar en depósitos amiloides de fibrillas ??. Estos incluyen tales condiciones como linfoma de Hodgkin, carcinoma renal, carcinomas del intestino, pulmón y tracto urogenital, carcinoma de células básales, y leucemia de células pilosas. Amiloidosis AL La deposición de amiloides AL por lo general está asociada con casi cualquier discrasia del linaje de linfocitos B, que varía en el rango desde la malignidad de células de plasma (mieloma múltiple) hasta la gammopatía monoclonal, benigna. A veces, la presencia de depósitos amiloides puede ser un indicador principal de la discrasia subyacente. Las fibrillas de los depósitos de amiloides AL, están compuestas de cadenas ligeras de inmunoglobulina monoclonal o fragmentos de la misma. Más específicamente, los fragmentos se derivan de la región N-terminal de la cadena ligera (kappa o lambda) y contiene la totalidad o parte del dominio variable (VL) de los mismos. Los depósitos por lo general se presentan en los tejidos mesenquimales , que provocan neuropatía periférica y autonómica, síndrome del túnel carpiano, macroglosia, cardiomiopatía restrictiva, artropatía de articulaciones grandes, discrasias inmunes, mielomas, así como discrasias ocultas. Sin embargo, se debe observar que puede estar involucrado casi cualquier tejido, particularmente órganos viscerales tales como el corazón. Amiloidosis Sistémicas, Hereditarias Existen muchas formas de amiloidosis sistémicas, hereditarias . Aunque las mismas son condiciones relativamente raras, el comienzo en adultos de síntomas y sus patrones de herencia (usualmente el dominante del autosoma) llevan a la persistencia de tales padecimientos en la población general . Por lo común, los síndromes son atribuibles a mutaciones puntuales en la proteína precursora que lleva a la producción de péptidos o proteínas amiloidogénicas , variantes. La tabla 1 resume la composición de fibrillas de las formas ejemplares de estos padecimientos .

Tabla 1 Péptido/Proteína de Fibrillas Variante genética Síndrome Clínico Transtiretina y fragmentos Met30, y muchos otros Polineuropatía amiloide, (ATTR) familiar (FAP), (Principalmente nervios periféricos) Transtiretina y fragmentos Thr45, Ala60, Ser84, Metí 11, Participación cardiaca (ATTR) 1 22 predominante sin neuropatía Fragmento N— terminal de Arg26 Polineuropatía amiloide, Apolipoproteína Al (apoAI) familiar (FAP), (principalmente nervios periféricos) Fragmento N-terminal de Arg26, Arg50, Arg 60, y otros Tipo Ostertag, que no es Apolipoproteína Al (AapoAI) neuropático (participación predominantemente visceral) Lisozima (Alys) Thr56, His67 Tipo Ostertag, que no es neuropático (participación predominantemente visceral) Fragmento de cadena de fíbrinogenos V Leu554, Val 526 Neuropatía craneal con distrofia córnea de retícula Fragmento de gelsolina (Agel) Asnl87, Tyrl87 Neuropatía craneal con distrofia comea de retícula Fragmento de cistatína C Glu68 Hemorragia cerebral, hereditaria (angiopatía amiloide, cerebral)- tipo islandés Proteína amiloide ß (?ß) derivada Gln693 Hemorragia cerebral, hereditaria de la Proteína Precursora, Amiloide (angiopatía amiloide, cerebral)-(APP) tipo holandés Proteína amiloide ß (?ß) derivada Ile717, Phe717, Qly717 Padecimiento de Alzheimer de la Proteína Precursora, Amiloide Familiar (APP) Proteína amiloide ß (?ß) derivada Asn670, Leu671 Demencia Familiar — de la Proteína Precursora, Amiloide probablemente Padecimiento (APP) de Alzheimer Proteína Prion (PrP) derivada del Leul02, Vall67, Asnl78, Padecimiento de Creutzfeldt-inserto 51-91 de la proteina precursora Lys200 Jakob Familiar; síndrome de Prp Gerstmann— Stráussler-Sc einker (encefalopatías espongiformes, hereditarias, padecimientos de prion) AA derivada de la proteína Fiebre mediterránea familiar, amiloide A del suero (ApoSAA) participación renal, predominante (recesiva autosomal) AA derivada de la proteína Síndrome de Muckle— Well, amiloide A del suero (ApoSAA) nefropatía, sordera, urticaria, dolor en las extremidades Desconocida Cardiomiopatía con paralización atrial, persistente Desconocida Depósitos cutáneos (con ampollas, con pápulas, pustulodérmicos) Datos derivados de Tan SY, Pepys MB. Amyloidosis. Histopathology, 25(5), 403^114 (Nov 1994).

Los datos proporcionados en la Tabla 1 son ejemplares y no se pretende que limiten el alcance de la invención. Por ejemplo, se han descrito más de 40 mutaciones puntuales, separadas, en el gen transtiretina, la totalidad de las cuales dan lugar a formas clínicamente similares de polineuropatía amiloide, familiar. La transtiretina (TTR) es una proteína de 14 kiloDalton que también se denomina a veces prealbúmina. La misma se produce por el hígado y el plexo de la coroides, y la misma actúa en transportar hormonas tiroides y vitamina A. Al menos 50 formas variantes de la proteína, cada una caracterizada por un solo cambio de aminoácido, son responsables de varias formas de polineuropatia amiloide, familiar. Por ejemplo, la sustitución de prolina por leucina en la posición 55 da como resultado una forma particularmente progresiva de neuropatía; la sustitución de metionina por leucina en la posición 111 dio como resultado una cardiopatía severa en pacientes daneses . Los depósitos amiloides aislados del tejido del corazón de pacientes con amiloidosis sistémica, han revelado que los depósitos están compuestos de una mezcla heterogénea de TTR y fragmentos de la misma, denominada colectivamente como ATTR, cuyas secuencias de longitud completa han sido caracterizadas. Los componentes de fibrillas de ATTR se pueden extraer de tales placas y su estructura y secuencia se determinan de conformidad con los métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, Gustavsson, A., et al., Laboratory Invest . 73: 703-708, 1995; Kametani, F., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 125: 622-628, 1984; Pras , M. , et al., PNAS 80: 539-42, 1983) . Las personas que tienen mutaciones señaladas en la apolipoproteina Al molecular (por ejemplo, Gly—Arg26; Trp —» Arg50; Leu —> Arg60) , presentan una forma de amilosis (tipo "Óstertag" ) caracterizada por los depósitos de la apolipoproteina AI de la proteína o fragmentos de la misma (AApoAI) . Estos pacientes tienen niveles bajos de lipoproteína de alta densidad (HDL) y presentan una neuropatía periférica o insuficiencia renal . Una mutación en la cadena alfa de la lisozima enzimática (por ejemplo, lie—>-Thr56 ó Asp—His57) es la base de otra forma de amiloide hereditaria, que no es neuropática, tipo Óstertag, reportada en familias inglesas. En este caso, están depositadas las fibrillas de la proteína lisozima, mutante (Alys) , y los pacientes por lo general presentan una función renal, deteriorada. Esta proteína, a diferencia de la mayoría de las proteínas que forman fibrillas, descritas aquí, usualmente está presente en forma completa (sin fragmentar) (Benson, M.D., et al. CIBA Fdn. Symp. 199: 104-131, 1996). El péptido amiloide ß (A/3) es un péptido de 39-43 aminoácidos, derivado de la proteólisis a partir de una proteína grande conocida como proteína Precursora Amiloide Beta (/3APP) . Las mutaciones en la /3APP dan como resultado formas familiares del padecimiento de Alzheimer, síndrome de Do n o demencia senil, caracterizadas por la deposición cerebral de placas compuestas de fibrillas A/3 y otros componentes, los cuales se describen con más detalle a continuación. Las mutaciones conocidas en la APP asociadas con el padecimiento de Alzheimer están presentes próximas a los sitios de escisión de ß ó gamma- secretasa, o dentro de la A/3. Por ejemplo, la posición 717 está próxima al sitio de escisión de la gamma-secretasa de APP en su tratamiento con respecto al A/3, y las posiciones 670/671 están próximas al sitio de escisión de la /3-secretasa . Las mutaciones en cualquiera de estos residuos puede dar como resultado el padecimiento de Alzheimer, provocando probablemente un incremento en la cantidad de la forma de 42/43 aminoácidos de la A/3 generada a partir de la APP . La estructura y secuencia de los péptidos A/3 de varias longitudes, son bien conocidas en la técnica. Tales péptidos se pueden elaborar de conformidad con los métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, Glenner y Wong, Biochem Biophys . Res. Corran. 129: 885-890, 1984; Glenner y Wong, Biochem Biophys. Res. Comm. 122: 113 1-1135, 1984) . Además, están disponibles comercialmente varias formas de los péptidos . Como se utiliza aquí, el término "/3 amiloide" o "amiloide ß" se refiere a proteínas o péptidos de amiloide ß, proteínas o péptidos precursores de amiloide ß, intermediarios, y modificaciones y fragmentos de los mismos, a menos que se indique específicamente de otra manera. En particular, "A/3" se refiere a cualquier péptido producido mediante un tratamiento proteolxtico del producto del gen APP, especialmente péptidos que estén asociados con patologías amiloides, que incluyen ?ß?_39, ? ?_40, ?/¾._41, AjSi_42/ y Aj8i_43. Por conveniencia de la nomenclatura, wAjS1_42" se puede referir aquí como "A3 (1-42) ó simplemente "A/342" ó "A/?42" (y de la misma manera para cualquier otro péptido amiloide descrito aquí) . Como se utilizan aquí, los términos "amiloide ß" , "ß amiloide" , y "A/3" son sinónimos . A menos que se especifique de otra manera, el término "amiloide" se refiere a proteínas amiloidogénicas , péptidos, o fragmentos de los mismos los cuales pueden ser solubles (por ejemplo, monoméricos u oligoméricos) o insolubles (por ejemplo, que tienen estructura fibrilar o en placa amiloide) .

La gelsolina es una proteína aglutinante de calcio que se aglutina a fragmentos y filamentos de actina. Las mutaciones en la posición 187 (por ejemplo, Asp-»Asn; Asp->Tyr) de la proteína, dan como resultado una forma de amiloidosis sistémica, hereditaria, usualmente encontrada en pacientes de Finlandia, así como en personas de origen holandés o japonés. En individuos afectados, las fibrillas formadas de fragmentos de gelsolina (Agel) , usualmente consisten de 173-243 aminoácidos (fragmento carboxiterminal de 68 kDa) , y están depositadas en los vasos sanguíneos y membranas base, dando como resultado distrofia córnea y neuropatía craneal la cual progresa hasta neuropatía periférica, cambios distróficos en la piel y deposición en otros órganos. (Rangas, H. , et al. Human Mol. Genet . 5(9): 1237-1243, 1996). Otras proteínas mutadas, tales como la cadena alfa imitante del fibrinógeno (AfibA) y la cistatina C mutante (Acys) también forman fibrillas y producen padecimientos hereditarios, característicos. Las fibrillas AfibA forman depósitos característicos de una amilosis hereditaria, no-neuropática, con padecimiento renal; los depósitos Acys son característicos de una angiopatía amiloide, cerebral, hereditaria, reportada en Islandia (Isselbacher, Harrison's Principies of Internal Medicine, McGraw-Hill , San Francisco, 1995; Benson, et al.). En al menos algunos casos, se ha mostrado que pacientes con angiopatía amiloide, cerebral (CAA) , tienen fibrillas amiloides que contienen una forma no-mutante de cistatina C en conjunción con la proteína de amilosis beta (Nagai, A., et al. Molec. Chem. Neuropathol . 33: 63-78, 1998) . Ciertas formas del padecimiento prion se considera ahora que son heredables, que representan hasta el 15% de los casos, los cuales se ha creído previamente que son de naturaleza predominantemente infecciosa. (Baldwin, et al., en Research Advances in Alzheimer's Disease and Related Disorders, John Wiley and Sons, New York, 1995) . En tales padecimientos prion, los pacientes desarrollan placas compuestas de isoformas anormales de la proteína prion normal (PrPSc) . Una isoforma predominante mutante, PrPSc, también denominada AScr, difiere de la proteína celular, normal, en su resistencia a la degradación con proteasa, insolubilidad después de la extracción con detergente, deposición en lisosomas secundarios, síntesis de post-traducción, y contenido elevado de láminas plisadas ß. Se ha establecido un enlace genético para al menos cinco mutaciones que dan como resultado el padecimiento de Creutzfeldt-Jacob (CJD) , síndrome de Gerstmann-Str ussler-Scheinker (GSS), e insomnio fatal, familiar (FFI) . (Baldwin, supra) . Los métodos para extraer péptidos de fibrillas de la fibrillas de tembladera de los ovinos, para determinar secuencias y para elaborar tales péptidos, son conocidos en la técnica (por ejemplo Beekes, M., et al. J. Gen. Virol . 76: 2567-76, 1995). Por ejemplo, una forma de GSS se ha enlazado a una mutación PrP en el codón 102, mientras que el GSS telencef lico se segrega con una mutación en el codón 117. Las mutaciones en los codones 198 y 217 dan como resultado una forma de GSS en la cual las placas neuríticas características del padecimiento de Alzheimer, contienen PrP en lugar del péptido A/3. Ciertas formas de CJD familiar se han asociado con mutaciones en los codones 200 y 210; se han encontrado mutaciones en los codones 129 y 178 tanto en la CJD familiar como en la FFI . (Baldwin, supra) . Amiloidosis Sistémica Senil La deposición amiloide, ya sea sistémica o focal, se incrementa con la edad. Por ejemplo, las fibrillas de transtiretina (TTR) de tipo silvestre o natural comúnmente se encuentran en el tejido del corazón de individuos de edad avanzada. Estas pueden ser asintomáticas , clínicamente silenciosas, o pueden dar lugar a una insuficiencia cardiaca. Los depósitos focales fibrilares, asintomáticos , también se pueden presentar en el cerebro (A/3) , amilácea corpórea de la próstata (microglobulina ?ß2) , articulaciones y vesículas seminales . Amiloidosis Cerebral La deposición local de amiloides es común en el cerebro, particularmente en individuos de edad avanzada. El tipo más frecuente de amiloides en el cerebro está compuesta principalmente de fibrillas del péptido A/3, que dan como resultado demencia o padecimiento de Alzheimer esporádico (que no es hereditario) . De hecho, la incidencia del padecimiento de Alzheimer esporádico excede en gran medida las formas que muestran ser hereditarias . Los péptidos de fibrillas que forman estas placas son muy similares a aquellos descritos anteriormente, con referencia a las formas hereditarias del padecimiento de Alzheimer (AD) .

La angiopatla amiloide cerebral (CAA) se refiere a la deposición especifica de fibrillas amiloides en las paredes de las arterias leptomingeales y corticales, arteriolas y en vasos capilares y venas . La misma se asocia comúnmente con el padecimiento de Alzheimer, el síndrome de Down y el envejecimiento normal, así como con una variedad de condiciones familiares relacionadas con la apoplejía o demencia (ver Frangione et al., Amyloid: J. Protein Folding Disord. 8, Suppl . 1, 36-42 (2001)). La CAA puede presentarse esporádicamente o ser hereditaria. Se han identificado sitios de mutación múltiple ya sea en A/3 o el gen APP y se asocian clínicamente con la demencia o hemorragia cerebral. Los padecimientos ejemplares de CAA incluyen, pero no están limitados a, hemorragia cerebral, hereditaria, con amilosis de tipo islandés (HCHWA-I) ; la variante holandesa de HCHWA (HCHWA-D; una mutación en A3) ; la mutación flamenca de A/3 ; la mutación ártica de A/ ; la mutación italiana de A/3; mutación de Iowa de A3; demencia británica, familiar; y demencia danesa, familiar . Amiloidosis Relacionada con la Diálisis Las placas compuestas de fibrillas de microglobulina ß2 (A32M) comúnmente se desarrollan en pacientes que reciben hemodiálisis a largo plazo o diálisis peritoneal . La microglobulina ß2 es un polipeptido de 11.8 kiloDalton y es la cadena ligera de los antígenos HC de Clase I, los cuales están presentes en todas las células nucleadas . Bajo circunstancias normales, la misma se derrama continuamente de las membranas celulares y normalmente se filtra mediante el riñon. La falla de depuración, tal como en el caso de función renal deteriorada, lleva a la deposición en los riñones y otros sitios (principalmente en tejidos ricos en colágeno de las articulaciones) . A diferencia de otras proteínas de fibrillas, las moléculas de A/32M generalmente están presentes en forma no-fragmentada en las fibrillas. (Benson, supra) . Polipeptido Amiloide en Isletas y Diabetes La ialinosis en isletas (deposición amiloide) se describió por primera vez hace más de un siglo como la presencia de agregados de proteína fibrosa en el páncreas de pacientes con hiperglicemia severa (Opie, EL., J Exp. Med. 5: 397-428, 1990) . Hoy en día, la amilosis en isletas, compuesta predominantemente del polipeptido amiloide en isletas (IAPP) , o amilina, es un marcador histopatológico, característico, en más del 90% de todos los casos de diabetes Tipo II (también conocida como Diabetes Que No Depende de la Insulina, o NIDDM) . Estas acumulaciones fibrilares resultan de la agregación del polipeptido amiloide en isletas (IAPP) o amilina, la cual es un péptido de 37 aminoácidos, derivado de un péptido precursor más grande, llamado pro-IAPP.

El IAPP se co-localiza y se co-secreta con insulina en respuesta a los secretagogues de células ß. Este aspecto patológico no está asociado con la diabetes dependiente de insulina (Tipo I) y es una característica unificadora para los fenotipos clínicos, heterogéneos, diagnosticados como NIDDM (diabetes Tipo II) . Estudios a lo largo del tiempo en gatos e investigaciones inmunocitoquímicas en monos han mostrado que un incremento progresivo en el amiloide de isletas se asocia con una disminución dramática en la población de células ß que secretan insulina, y que incrementan la severidad del padecimiento. Más recientemente, estudios transgénicos han reforzado la relación entre la formación de la placa de IAPP y la disfunción de las células ß, indicando que la deposición amiloide es un factor principal en la diabetes Tipo II. También se ha mostrado que el IAPP induce la toxicidad in vitro de las células ß en isletas, indicando que la aparición de fibrillas de ???? en el páncreas de pacientes diabéticos Tipo II ó Tipo I (post-transplante) , podría contribuir a la pérdida de isletas de células ß (Langerhans) y la disfunción de órganos. En pacientes con diabetes Tipo II, la acumulación de IAPP pancreático conduce a un aumento del IAPP amiloide como depósitos fibrosos, insolubles, que reemplazan eventualmente a las células ß que producen insulina de la isleta que da como resultado el agotamiento y falla de las células ß (Westermark, P., Grimelius, L., Acta Path. Microbiol. Scand. , sect. A. 81: 291-300, 1973; de Koning, EJP., et al., Diahetologia 36: 378-384, 1993; y Lorenzo, A., et al., Nature 368: 756-760, 1994). Los padecimientos provocados por la muerte o mal funcionamiento de un tipo particular o tipos de células, se pueden tratar mediante el transplante en las células saludables del paciente del tipo pertinente de la célula. Esta metodología se ha utilizado para pacientes con diabetes Tipo I . Frecuentemente se cultivan isletas de células pancreáticas in vitro antes del transplante para incrementar su número, para permitir su recuperación después del procedimiento de aislamiento o para reducir su inmunogenicidad. Sin embargo, en muchos casos el transplante de isletas de células no tiene éxito, debido a la muerte de las células transplantadas . Una razón para este pobre índice de éxito es el IAPP, el cual puede formar fibrillas y volver tóxicas a las células in vitro. Además, es probable que las fibrillas de IAPP continúen creciendo después de que las células se transplantaron y provoquen la muerte o disfunción de las células. Esto puede ocurrir aún cuando las células sean de un donador saludable y el paciente que reciba el transplante no tenga un padecimiento que esté caracterizado por la presencia de fibrillas. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar para preparar tejidos o células para el transplante de conformidad con los métodos descritos en la Solicitud de Patente Internacional (PCT) número WO 01/03,680. Amíloidosís Derivada de Hormonas Los órganos endocrinos pueden hospedar depósitos amiloides, particularmente en individuos de edad avanzada. Los tumores que secretan hormonas también pueden contener placas amiloides derivadas de hormonas, cuyas fibrillas están compuestas de hormonas de polipéptido tales como calcitonina (carcinoma medular de la tiroides) , polipéptido de isletas amiloides (amilina; que está presente en la mayoría de los pacientes con diabetes Tipo II) , y péptido natriurético, atrial (amilosis atrial, aislada). Las secuencias y estructuras de estas proteínas son bien conocidas en la técnica . Amiloidosis Misceláneas Existe una variedad de otras formas del padecimiento amiloide, que normalmente se manifiestan como depósitos localizados de amilosis. En general, estos padecimientos probablemente sean el resultado de la producción localizada o carencia de catabolismo de precursores específicos de fibrillas o una predisposición de un tejido particular (tal como la articulación) para la deposición de fibrillas. Los ejemplos de tal deposición idiopática incluyen amiloides AL nodular, amiloide cutánea, amiloide endocrina, y la amiloide relacionada con tumores . Los compuestos de la invención se pueden administrar terapéutica o profilácticamente para tratar padecimientos asociados con la formación, agregación o deposición de las fibrillas de amilosis ß. Los compuestos de la invención pueden actuar para mejorar el curso de un padecimiento relacionado con la amilosis ß utilizando cualquiera de los siguientes mecanismos (se entiende que esta lista es ilustrativa y no limitativa) : desacelerando la velocidad de la formación o deposición de fibrillas de amilosis ß; disminuyendo el grado de deposición de la amilosis ß; inhibiendo, reduciendo, o previniendo la formación de fibrillas de amilosis ß; inhibiendo la neurodegeneración o toxicidad celular inducida por la amilosis ß; inhibiendo la inflamación inducida por la amilosis ß; o mejorando la depuración de la amilosis ß del cerebro . Los compuestos de la invención pueden ser efectivos al controlar la deposición de la amilosis ß ya sea siguiendo su entrada en el cerebro (siguiendo la penetración de la barrera sanguínea del cerebro) o de la periferia. Cuando actúa desde la periferia, un compuesto puede alterar el equilibrio de la A/3 entre el cerebro y el plasma de manera que favorezca la salida de la A/3 del cerebro. Un incremento en la salida de la A/3 del cerebro podría dar como resultado una disminución en la concentración de A/3 en el cerebro y por lo tanto favorecer una disminución de la deposición de A/3. Alternativamente, los compuestos que penetran el cerebro podrían controlar la deposición actuando directamente en la A/3 del cerebro, por ejemplo, manteniéndose en una forma no-fibrilar o favoreciendo su depuración del cerebro. En una modalidad preferida, el método se utiliza para tratar el padecimiento de Alzheimer (por ejemplo AD esporádico o familiar) . El método también se puede utilizar profiláctica o terapéuticamente para tratar otros sucesos clínicos de la deposición de amilosis ß, tales como en individuos con síndrome de Down y en pacientes con angiopatí amiloide, cerebral ("CAA") o hemorragia cerebral, hereditaria. Adicionalmente , se ha involucrado la acumulación anormal de APP y de la proteína de amilosis ß en las fibras de los músculos en la patología de miositis esporádica de inclusión en el cuerpo (IBM) (Askanas, V., et al. (1996) Proc . Nati. Acad. Sci. USA 93: 1314-1319; Askanas, V. et al. (1995) Current Opinión in Rheumatology 7: 486-496). De conformidad con esto, los compuestos de la invención se pueden utilizar profiláctica o terapéuticamente en el tratamiento de padecimientos en los cuales la proteína de amilosis beta esté depositada anormalmente en lugares no-neurológicos, tales como el tratamiento de la IBM mediante el suministro de los compuestos a las fibras de los músculos . Por lo tanto, la presente invención se refiere al uso de compuestos de amidina en la prevención o tratamiento de padecimientos relacionados con la amilosis, que incluyen, entre otros, el padecimiento de Alzheimer, angiopatía amiloide, cerebral, miositis de inclusión en el cuerpo, síndrome de Down, y diabetes tipo II. Los compuestos preferidos de la invención tienen al menos dos porciones de amidina (preferiblemente arilamidinas, más preferiblemente benzamidinas) . En una modalidad particular, la presente invención se refiere al nuevo uso de compuestos de amidina en la prevención o tratamiento de padecimientos relacionados con la amilosis, tales como aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,428,051, 4,953,589, 5,202,320, 5,935,982, 5,521,189, 5,686,456, 5,627,184, 5,622,955, 5,606,058, 5,668,167, 5,667,975, 6,025,398, 6,214,883, 5,817,687, 5,792,782, 5,939,440, 6,017,941, 5,972,969, 6,046,226, 6,294,565 (Bl) , 6,156,779, 6,326,395, 6,008,247, 6,127,554, 6,172,104, 4,940,723, 5,594,138, 5,602,172, 5,206,236, 5,843,980, 4,933,347, 5,668,166, 5,817,686, 5,723,495, 4,619,942, 5,792,782, 5,639,755, 5,643,935, y 5,578,631, cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia en su totalidad. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir un padecimiento relacionado con la amilosis en un sujeto (preferiblemente un humano) que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéutica de un compuesto de conformidad con la siguiente Fórmula, de tal manera que se reduzca o inhiba la formación o deposición de fibrillas amiloides, la neurodegeneración, o la toxicidad celular. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir un padecimiento relacionado con la amilosis en un sujeto (preferiblemente un humano) que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéutica de un compuesto de conformidad con la siguiente Fórmula, de tal manera que se estabilice la función cognitiva o que se prevenga, desacelere, o detenga el deterioro posterior en la función cognitiva, en pacientes con amilosis cerebrales, por ejemplo padecimiento de Alzheimer o angiopatía amiloide, cerebral : (Fórmula X) en donde cada uno de R , R , Rcl, R , R , y Rc2 es independientemente un hidrogeno, un grupo Z, ó Ral y Rbl ó Ra2 y Rb2 se toman conjuntamente junto con los átomos de nitrógeno a los cuales los mismos se unen para formar una estructura de anillo; cada uno de Y1 y Y2 es independientemente un enlace directo o una porción de enlace; m y g son cada uno independientemente un número entero seleccionado desde cero hasta cinco inclusivamente, de tal manera que l=m+q=5, ó en otra modalidad, 2=m+q<5, o en una modalidad l=m+q<10, ó en otra modalidad, 2=m+q<10; y El grupo A es un radical portador seleccionado de grupos alif ticos y aromáticos, sustituidos y no-sustituidos, y combinaciones de los mismos; preferiblemente de tal manera que las porciones Y1 y Y2 se enlacen a un grupo aromático. El grupo A preferiblemente es un grupo divalente (es decir, m+q=2) tal como un grupo alquileno (es decir, -(CH2)k-) y análogos sustituidos de los mismos (que incluyen grupos en los cuales una porción -C¾- se sustituye por un átomo de oxígeno) , donde k es 1 a 12 (preferiblemente 6 a 9, más preferiblemente 7 a 9) , un grupo alquenileno (preferiblemente 2 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente 6 a 9 átomos de carbono, que incluyen grupos con más de un enlace doble) , alquiníleno (preferiblemente 2 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente 6 a 9 átomos de carbono, que incluyen grupos con más de un enlace triple) , un grupo alcoxialquileno, un grupo alquilaminoalquileno, un grupo tioalcoxialquileno, un grupo ar lendialquileno, un grupo heteroarilendialquileno, un grupo arileno, un grupo heteroarileno, un grupo oligoetéreo tal como un grupo oligo (alquilenóxido) , o un grupo arilen-di (oligoalquilenóxido) , cada uno de los cuales se puede sustituir (con un grupo Z como se define a continuación, por ejemplo, un grupo de hidroxialquileno) o no sustituido. El grupo A también incluye las correspondientes porciones de las Fórmulas I - IV aquí. En aspectos preferidos de la invención, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir un padecimiento relacionado con amilosis en un sujeto (preferiblemente un humano) que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéutica de un compuesto de conformidad con una de las siguientes Fórmulas, de tal manera que se reduzca o inhiba la formación o deposición de fibrillas amiloides, la neurodegeneración, o la toxicidad celular. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir un padecimiento relacionado con amiloides en un sujeto (preferiblemente un humano) que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéutica de un compuesto de conformidad con una de las siguientes Fórmulas, de tal manera que se estabilice la función cognitiva o que se prevenga, desacelere, o detenga el deterioro posterior en la función cognitiva, en pacientes con amilosis o amiloidosis cerebral, por ejemplo padecimiento de Alzhe mer o angiopatxa amiloide, cerebral: (Fórmula IV) (Fórmula IVb) (Fórmula V) en donde Ral, Rcl, Ra2, Rb2, Rc2, Y1, y Y2 son como se definen aguí, y A es como se define anteriormente; cada uno de R1 y R2 es independientemente un hidrógeno o un grupo Z, o dos grupos adyacentes o próximos R1 y R2, junto con los correspondientes grupos X1 y X2, si están presentes (por ejemplo, en la Fórmula II), tomados junto con el anillo (por ejemplo, anillo fenilo) al cual los mismos están unidos forman una estructura de anillo fusionada, por ejemplo, una estructura aromática o heteroaromática (por ejemplo, benzofurano) , o un cicloalquilo o estructura eterociclica,- cada uno de R3 y R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo recto o ramificado, sustituido o no-sustituido (preferiblemente Ci-Cs) cicloalquilo (preferiblemente C3-C8) , carbocíclico, arilo (por ejemplo, fenilo), heterocíclico, y heteroarilo; cada uno de R1* y R2* se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo recto o ramificado, sustituido o no-sustituido, cicloalquilo, heterocíclico, arilo (que incluye fenilo) , y heteroarilo; cada uno de X1 y X2 es independientemente un enlace directo, o un oxígeno, un grupo NR' (donde R' es hidrógeno (es decir, H) , un grupo alquilo C^- s, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, ó arilo) , un grupo sulfonamida (es decir, NHS02 ó S02 H) , un carbonilo, amida (es decir, NHCO ó CONH) , un grupo alquileno Ci-C5 (por ejemplo, ~C¾-) , grupo alquenileno C2-C5 (por ejemplo, E ó Z -CH=CH-) , grupo alquinileno C2-C5, o un átomo de azufre, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, -OCH2-, -CH20-, E ó Z -OCH=CH- ó -CH=CHO-) ; es un grupo di alente tales como un grupo alguileno, es decir, -(CH2)k_ y análogos sustituidos de los mismos (que incluyen grupos en los cuales una porción -CH2- se sustituye por un átomo de oxígeno) , donde k es 1 a 12 (preferiblemente 5 a 10, más preferiblemente 6 a 9, más preferiblemente 7 a 8) , un grupo alquenileno (preferiblemente 2 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente S a 9 átomos de carbono, que incluyen grupos con más de un enlace doble) , un grupo alquinileno (preferiblemente 2 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente 6 a 9 átomos de carbono, que incluyen grupos con más de un enlace triple) , un grupo alcoxialquileno, un grupo alquilaminoalquileno, un grupo tioalcoxialquileno, un grupo arilendialquileno, un grupo alquilendiarileno, un grupo heteroarilendialquileno, un grupo arileno, un grupo heteroarileno, un grupo oligoetéreo tal como un grupo oligo (alquilenóxido) , o un grupo arilen-di (oligoalquilenóxido) , cada uno de los cuales se puede sustituir (con, por ejemplo, un grupo Z como se define aqui, por ejemplo, un grupo de hidroxialquileno tal como - (CH2) 0-6 (CHOH) (CH2)o-6~' u otras porciones sustituidas, por ejemplo, - (CH2) 0-6 (CHZ) (CH2) 0-6-' ¾ue incluye -(CH2)o- g (CHC02alquilo) (CH2) o-6~) 0 no sustituido; Z es una porción sustituida o no-sustituida, seleccionada del alquilo recto o ramificado (preferiblemente C1-C5) , cicloalquilo (preferiblemente C3-C8) , alcoxi (preferiblemente Cx-C6) , tioalquilo (preferiblemente Ci-C6) , alquenilo (preferiblemente C2-Cs) , alquinilo (preferiblemente C2-C6) , heterocíclico, carbociclico , arilo (por ejemplo, fenilo) , ariloxi (por ejemplo, fenoxi) , aralquilo (por ejemplo, bencilo) , ariloxialquilo (por ejemplo, feniloxialquilo) , arilacetamidoil , alquilarilo, heteroaralquilo, al uilcarbonilo y arilcarbonilo u otros grupos acilo, heteroarilcarbonilo, o grupo heteroarilo, grupo (CR'R") 0-3NR'R" (por ejemplo, -NH2) , (CR'R")0-3CN (por ejemplo, -CN) , N02, halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, ó I), (CR'R")0_ 3C (halógeno) 3 (por ejemplo, -CF3) , (CR' R" ) 0-3CH (halógeno) 2 , (CR'R") 0-3CH2 (halógeno) , (CR'R" ) 0-3CONR' R" , (CR' R" ) 0-3 (C H) NR' R" , (CR' R" ) 0_3S (O) i_2NR' R" , (CR' R" ) 0-3CHO, (CR' R" ) 0_3O (CR' R" ) 0_3H, (CR'R") 0-3S (0) 0-3R' (por ejemplo, -S03H) , (CR' R" ) 0-3O (CR' " ) 0-3H (por ejemplo, -C¾0CH3 y -0CH3) , (CR'R" ) 0-3S (CR' R" ) 0_3H (por ejemplo, -SH y -SCH3) , (CR'R")0_3OH (por ejemplo, -OH), (CR' R" ) o-3COR' , (CR'R" ) o-3 (fenilo sustituido o no- sustituido) , (CR'R") 0_3 (cicloalquilo C3-C8) , (CR' R" ) 0-3C02R' (por ejemplo.

-C02H) , ó (CR' R" ) 0-3OR' , o la cadena lateral de cualquier aminoácido presente de manera natural ; en otra modalidad, Z es una porción sustituida o no-sustituida, seleccionada del alquilo recto o ramificado (preferiblemente ¾-¾) , cicloalquilo (preferiblemente C3-C8) , alcoxi (preferiblemente Ci~ Ce) , tioalquilo (preferiblemente Cx-Cs) , alquenilo (preferiblemente C2-C3) , alquinilo (preferiblemente C2-C3) , heterocíclico, carbocíclico, arilo (por ejemplo, fenilo) , ariloxi (por ejemplo, fenoxi) , aralquilo (por ejemplo, bencilo) , ariloxialquilo (por ejemplo, feniloxialquilo) , arilacetamidoil , alquilarilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo y arilcarbonilo u otro grupo acilo, heteroarxlcarbonilo, o grupo heteroarilo, grupo (CR'R") o-ioNR'R" (por ejemplo, - ¾) , (CR' " ) 0-10CN (por ejemplo, -CN) , N02, halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, ó I), (CR'R" ) o-10C (halógeno) 3 (por ejemplo, -CF3) , (CR' R" ) 0-10CH (halógeno) 2 , (CR'R" ) o-ioCH2 (halógeno) , (CR' R" ) 0-i0CONR' R" , (CR'R")0- 10(CNH)NR'R", (CR'R") 0-10S (OJ x-s R'R", (CR' R" ) 0-10CHO, (CR'R")0-100(CR'R" ) 0-ioH , (CR'R") 0-10S (O) 0-3R' (por ejemplo, -S03H) , (CR'R" ) o-ioO(CR'R" ) 0-ioH (por ejemplo, -CH20CH3 y -0CH3) , (CR'R") 0-10S (CR'R") 0-3H (por ejemplo, -SH y -SCH3) , (CR' R" ) 0-10OH (por ejemplo, -OH), (CR' R" ) 0-10COR ' , (CR' R" ) 0-io (fenilo sustituido o no-sustituido), (CR'R" ) 0-io (cicloalquilo C3-C8) , (CR'R") 0-ioC02R' (por ejemplo, -C02H) , ó (CR' R" ) 0-10OR ' o la cadena lateral de cualquier aminoácido presente de manera natural ; en donde R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno, un grupo alquilo ¾-05, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, o arilo, o ' y R" tomados conjuntamente son un grupo bencilideno o un grupo - (CH2) 20 (CH2) 2 - i m y q son cada uno independientemente un número entero seleccionado desde cero hasta cinco inclusivamente; en la Fórmula I, m y q son cada uno independientemente un número entero seleccionado desde cero hasta cuatro inclusivamente, y n y p son cada uno independientemente un número entero seleccionado desde cero hasta cuatro inclusivamente, de tal manera que m+n=5 y p+q 5, en donde ya sea m ó q es al menos uno; y preferiblemente m y q son uno; en la Fórmula II, m es un número entero seleccionado desde uno hasta seis inclusivamente, y n es un número entero seleccionado desde cero hasta cinco inclusivamente, de tal manera que m+n<6 ; en la Fórmula III, m, n, p, y q son cada uno independientemente un número entero seleccionado desde cero hasta tres inclusivamente, m+n=4, p+q=4, y m+n=l (preferiblemente m=q=l) ; en la Fórmula IV y IVb, m, y n son cada uno independientemente un número entero seleccionado desde cero hasta tres inclusivamente, p y q son cada uno independientemente un número entero seleccionado desde cero hasta cuatro inclusivamente, m+n=4, p+q=5, y m+n=l (preferiblemente m=q=l) ¡ y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos .

Las estructuras químicas aquí se trazan de conformidad con los estándares convencionales, conocidos en la técnica. Por consiguiente, donde un átomo, tal como un átomo de carbono, aparece como trazado tiene una valencia insatisfecha, se asume entonces que esa valencia será satisfecha por un átomo de hidrógeno aun cuando ese átomo de hidrógeno no se trace necesariamente de manera explícita. En una modalidad alternativa, la invención se refiere a nuevos compuestos, y nuevos métodos para su uso como se describe aquí, los cuales están dentro del alcance de las Fórmulas descritas aquí, y los cuales no se describen en las Patentes Norteamericanas mencionadas anteriormente. Los grupos Ral, Rbl, Rcl, Ra2, Rb2, y R°2 en las Fórmulas anteriores preferiblemente son un hidrógeno, o un grupo alquilo Ci-C8 sustituido o no sustituido ó alcoxi Cx-C8 Ó un grupo hidroxi . Los grupos Ral y Ra2 preferidos son hidrógeno, hidroxilo, grupos alquiloxi (especialmente grupos alquiloxi inferiores, por ejemplo metoxi) , ariloxi, aciloxi, y aroiloxi (es decir, R-(C=0)-0-, en donde R es alifático o aromático) .

La frase "Ra y Rb tomados conjuntamente junto con los átomos de nitrógeno al cual los mismos están unidos para formar una estructura de anillo" significa que los dos grupos Ra y Rb son una porción que une los dos átomos de nitrógeno en un heterociclo, tal como las siguientes estructuras de anillo: donde r es un número entero desde cero hasta 4 inclusive, , en donde r es un número entero desde cero hasta 2 inclusive, donde r es un número entero desde cero hasta 6 inclusive, en donde r es un número entero desde cero hasta 4 inclusive. En otra modalidad de la invención, por ejemplo, en los compuestos de la Fórmula II, Ral y Rbl ó Ra2 y Rb2 se toman conjuntamente junto con los átomos de nitrógeno a los cuales los mismos están unidos para formar una estructura de anillo la cual es un anillo no-aromático, o un anillo aliciclico, o un anillo monocíclico, o un anillo no-fusionado. En algunas modalidades de la Fórmula II, por ejemplo, Ral, Rbl, Rcl, Ra2, Rb2, y Rc2 preferiblemente son un hidrógeno, o grupo alquilo Ci-C8 sustituido o no-sustituido, en donde el sustituyente de alquilo es cualquier miembro del grupo Z definido anteriormente, pero no un grupo arilo (por ejemplo, fenilo) o alquilo. Asimismo, en ciertas modalidades de la Fórmula II, R1 es una porción seleccionada del grupo Z definido anteriormente a excepción de un grupo arilo sustituido .(por ejemplo, fenilo) o heteroarilo . Los grupos R1 y R2 preferiblemente son un hidrógeno, un grupo alquilo Ci-Cs sustituido o no-sustituido, un grupo alquenilo C2-Ca sustituido o no-sustituido, un halógeno (particularmente bromo) , un grupo arilo o heteroarilo sustituido o no-sustituido, un grupo amino sustituido o no-sustituido, un grupo nitro, o un grupo alcoxi Ci-C8 sustituido o no-sustituido (particularmente metoxi) . Cada grupo Y puede ser un enlace directo, o una "porción de enlace" (o "grupo de enlace) la cual es un grupo que se une covalentemente al menos a otras dos porciones y puede ser, por ejemplo, un solo átomo divalente o un grupo oligometileno. Una porción de enlace que es una cadena lineal de átomos de carbono puede estar opcionalmente sustituida o insaturada. Preferiblemente una porción de enlace es relativamente pequeña comparada con el resto de la molécula, y más preferiblemente de un peso molecular de menos de aproximadamente 250, y aún más preferiblemente de un peso molecular de menos de 75. Las porciones de enlace especialmente preferidas son -(CH2)n- (en donde n es 1, 2 6 2), -NR'- (en donde R' es hidrógeno, un grupo alquilo Ci-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, o arilo) , -S-, -O-, -NH-CH2-, y -CH=CH- (ambas configuraciones E y Z) , ó combinaciones de los mismos. La porción de enlace también puede ser (CRvRw)n, CRv0Rw (CR¾y) n, CRVSH (CR¾y) n, CRVNRWRX (CRyRz) n, (CRVRW) n0 (CRxRy) n, en donde cada n es independientemente ya sea 0, 1, 2, ó 3, y Rv, Rw, Rx, RY, y Rz son cada uno independientemente hidrógeno, un alquilo o alcoxi de cadena recta o ramificada C1-C5, sustituido o no- sustituido, alquenilo de cadena recta o ramificada C2-C5, ariloxicarbonilo, arilaminocarbonilo, arilalquilo, acilo, arilo, o u grupo de anillo C3-C8. La "inhibición" de la deposición amiloide incluye prevenir o detener la formación de amilosis, por ejemplo, la fibrilogénesis , inhibir o desacelerar la deposición amiloide posterior en un sujeto con amilosis, por ejemplo, que tengan ya depósitos amiloides, y reducir o invertir la fibrilogénesis o depósitos amiloídes en un sujeto con amilosis continua. La inhibición de la deposición amiloide se determina en relación a un sujeto no tratado, o en relación al sujeto tratado antes del tratamiento, o, por ejemplo, se determina mediante una mejora cuantificable clínicamente en la función pancreática en un paciente diabético, o en el caso de un paciente con amilosis cerebral, por ejemplo, un paciente con Alzheimer o angiopatía amiloide, cerebral, estabilización de la función cognitiva o prevención de una disminución posterior en la función cognitiva (es decir, prevenir, desacelerar, o detener el avance del padecimiento) . El término "alquilo" incluye grupos alif ticos, saturados, que incluyen grupos alquilo de cadena recta (por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc.), grupos alquilo de cadena ramificada (isopropilo, tere-butilo, isobutilo, etc.), grupos cicloalquilo (alicíclicos) (ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc.), grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo, y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. A menos que se especifique de otra manera, el término alquilo incluye además grupos alquilo, el cual puede incluir además átomos de oxigeno, nitrógeno, azufre o fósforo que reemplazan uno o más carbonos de la cadena principal de hidrocarburo.

En ciertas modalidades, un alquilo de cadena recta o cadena ramificada tiene 6 ó menos átomos de carbono en su estructura (por ejemplo, C±-C6 para la cadena recta, C3-C3 para la cadena ramificada) , y más preferiblemente 4 ó menos . Asimismo, los cicloalquilos preferidos tienen de 3-8 átomos de carbono en su estructura de anillo, y más preferiblemente tienen 5 ó 6 carbonos en su estructura de anillo. El término Ci-C6 incluye grupos alquilo que contienen 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo "alquileno" es una porción divalente derivada del correspondiente grupo alquilo. Además, a menos que se especifique de otra manera el término alquilo incluye tanto "alquilos no sustituidos" como "alquilos sustituidos", los últimos de los cuales se refieren a porciones de alquilo que tienen sustituyentes que reemplazan uno o más hidrógenos en uno o más carbonos de la estructura de hidrocarburo. Tales sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi , alcoxicarboniloxi , ariloxicarboniloxi , carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluyen alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino (que incluyen alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una porción aromática o heteroaromática. Los cicloalquilos además se pueden sustituir, por ejemplo, con los sustxtuyentes descritos anteriormente. Una porción "arilalquilo" es un grupo alquilo sustituido con un arilo (por ejemplo, fenilmetilo (es decir, bencilo) ) . Una porción "alquilarilo" es un grupo arilo sustituido con un grupo alquilo (por ejemplo, -metilfenilo (es decir, p-tolilo) ) . El término "n-alquilo" significa un grupo alquilo no sustituido, de cadena recta (es decir, sin ramificar) . El término "alquenilo" incluye grupos alifáticos, no saturados, análogos en su longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un enlace doble. Por ejemplo", el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena recta (por ejemplo, etilenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, etc.), grupos alquenilo de cadena ramificada, grupos cicloalquenilo (aliciclicos) (ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, etc.), grupos cicloalquenilo sustituidos con alquilo o alquenilo, y grupos alquenilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. El término alquenilo además puede incluir grupos alquenilo que incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo que reemplazan uno o más carbonos de la estructura principal de hidrocarburo. En ciertas modalidades, un grupo alquenilo de cadena recta o cadena ramificada tiene 6 ó menos átomos de carbono en su estructura principal (por ejemplo, C2-C3 para la cadena recta, C3-C3 para la cadena ramificada) . Asimismo, los grupos cicloalquenilo pueden tener de 3-8 átomos de carbono en su estructura de anillo, y más preferiblemente tienen 5 ó 6 carbonos en su estructura de anillo. El término C2-Ce incluye grupos alquenilo que contienen 2 a 6 átomos de carbono. Un grupo "alquenileno" es una porción divalente derivada del correspondiente grupo alquenilo. Además, a menos que se especifique de otra manera el término alquenilo incluye tanto "alquenilos no sustituidos" como "alquenilos sustituidos", los últimos de los cuales se refieren a porciones de alquenilo que tienen sustituyentes que reemplazan uno o más hidrógenos en uno o más carbonos de la estructura de hidrocarburo. Tales sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi , alcoxicarboniloxi , ariloxicarboniloxi , carboxilato (y esteres de alquilo inferiores de los mismos) , alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo , alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluyen alquil- mino , dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino (que incluyen alqu'ilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfates, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una porción aromática o heteroaromática . El término "alquinilo" incluye grupos alifáticos, no saturados, análogos en su longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un enlace triple. Por ejemplo, el término "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena recta (por ejemplo, etilinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, etc.), grupos alquinilo de cadena ramificada, y grupos alquinilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo . A menos que se especifique de otra manera, el término alquinilo además incluye grupos alquenilo que incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo que reemplazan uno o más carbonos de la estructura de hidrocarburo. En ciertas modalidades, un grupo alquinilo de cadena recta o cadena ramificada tiene 6 ó menos átomos de carbono en su estructura (por ejemplo, C2-C3 para la cadena recta, C3-C6 para la cadena ramificada) . El término C2-C6 incluye grupos alquinilo que contienen 2 a 6 átomos de carbono. Un grupo "alquiñileño" es una porción divalente derivada del correspondiente grupo alquinilo. Además, a menos que se especifique de otra manera el término alquinilo incluye tanto "alquinilos no sustituidos" como "alquinilos sustituidos" , los últimos de los cuales se refieren a porciones de alquinilo que tienen sustituyentes que reemplazan uno o más hidrógenos en uno o más carbonos de la columna de hidrocarburo . Tales sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi , arilcarboniloxi , alcoxicarboniloxi , ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, · aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluyen alquil-amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfates, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alguilarilo, o una porción aromática o heteroaromática . A menos que el número de carbonos se especifique de otra manera, "alquilo inferior" como se utiliza aqui significa un grupo alquilo, como se define anteriormente, pero que tiene de uno a cinco átomos de carbono en su estructura de columna. El "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tiene longitudes de cadena de, por ejemplo, 2-5 átomos de carbono. El término "acilo" se refiere a un grupo carbonilo que se une a través de su átomo de carbono a un hidrógeno (es decir, un formilo) , un grupo alifático (por ejemplo, acetilo) , un grupo aromático (por ejemplo, benzoilo) , y similares. El término "acilo sustituido" incluye grupos acilo donde uno o más de los átomos de hidrógeno en uno o más átomos de carbono se reemplazan por ejemplo, por un grupo alquilo, grupo alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi , arilcarboniloxi , alcoxicarboniloxi , ariloxicarboniloxi , carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluyen alquil-amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, ariIcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una porción aromática o heteroaromática . El término "acilamino" incluye porciones en donde una porción amino se enlaza a un grupo acilo. Por ejemplo, el grupo acilamino incluye grupos de alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido. Los términos "alcoxialquilo" , "alquilaminoalquilo" y "tioalcoxialquilo" incluyen grupos alquilo, como se describe anteriormente, los cuales además incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno, o azufre que reemplazan uno o más carbonos de la columna de hidrocarburo . Los términos "alcoxi" o "alquiloxi" incluyen grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo sustituidos y no sustituidos, enlazados covalentemente a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen grupos metoxi, etoxi, isopropiloxi , propoxi, butoxi, y pentoxi . Los ejemplos de grupos alcoxi sustituidos incluyen grupos alcoxi halogenados . Los grupos alcoxi se pueden sustituir con grupos tales como alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi , arilcarboniloxi , alcoxicarboniloxi , ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluyen alquil-amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una porción aromática o heteroaromática . Los ejemplos de grupos alcoxi sustituidos con halógeno incluyen, pero no están limitados a, fluorometoxi , difluorometoxi , trifluorometoxi , clorometoxi, diclorometoxi , triclorometoxi , etc., asi como grupos alquiloxi perhalogenados . El término "amina" o "amino" incluye compuestos o porciones en las cuales un átomo de nitrógeno se enlaza covalentemente al menos a un carbono o heteroátomo. El término "alquilamino" incluye grupos en donde el nitrógeno se une al menos a un grupo alquilo. El término "dialquilamino" incluye grupos en donde el átomo de nitrógeno se une al menos a dos grupo alquilo. El término "arilamino" y "diarilamino" incluye grupos en donde el nitrógeno se une al menos a uno o dos grupos arilo, respectivamente .

El término "alquílarilamino" se refiere a un grupo amino el cual se une al menos a un grupo alquilo y al menos un grupo arilo . El término "alcaminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo sustituido con un grupo alquilamino . El término "amida" o "aminocarbonilo" incluye compuestos o porciones que contienen un átomo de nitrógeno el cual se enlaza al carbono de un carbonilo o un grupo tiocarbonilo . El término "carbonilo" o "carboxi" incluye compuestos y porciones que contienen un carbono relacionado con un enlace doble a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de porciones que contienen un carbonilo, incluyen aldehidos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, esteres, anhídridos, etc. El término "éter" o "etéreo" incluye compuestos o porciones que contienen un oxígeno enlazado a dos átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo de éter o etéreo incluye "alcoxialquilo" que se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo sustituido con un grupo alcoxi. El término "hidroxi" o "hidroxilo" incluye los grupos -OH ó -0" (con un contraion apropiado) . El término "halógeno" incluye floro, bromo, cloro, yodo etc. El término "perhalogenado" generalmente se refiere' a una porción en donde todos los hidrógenos se reemplazan por átomos de halógeno . Los grupos arilendialquileno o arilendialquilo incluyen aquellos grupos que tienen un grupo arileno al cual se unen otros dos grupos alquileno, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y cuyos dos grupos alquileno se unen a su vez a otras porciones. Los ejemplos de grupos arilendialquileno o arilendialquilo incluyen los siguientes: / Y en donde cada grupo R es independientemente un hidrógeno (preferido) o se selecciona del grupo Z definido anteriormente, y l=f=8, l=g=8, 0<h<4. Los grupos alquilendiarileno incluye grupos que tienen un grupo alquileno (o cicloalquileno) al cual se unen otros dos grupos arileno, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y cuyos dos grupos alquileno se unen a su vez a otras porciones. Los ejemplos de grupos alquilendiarileno incluyen los siguientes : , en donde cada grupo R es independientemente un hidrógeno (preferido) o se selecciona del grupo Z definido anteriormente, l=y=10 (preferiblemente l=y=4) , l=f=8, l<g=8, 0=h<4, y 0=i=4. Los grupos heteroarilendialquileno o heteroarilendialquilo incluyen aquellos grupos que tienen un grupo heteroarileno al cual se unen otros dos grupos alquileno, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y cuyos dos grupos alquileno se unen a su vez a otras porciones.

Los ejemplos de grupos heteroarilendialquileno incluyen los siguientes : en donde 0=h=3 , y 0=i=3, y X = NR' i donde R' es hidrógeno, un grupo alquilo Cx-C5, alquenil C5, alquinilo C2-C5, o arilo) , O, ó S, l=f<8, l=g 8, ;n donde R' es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5, alquenil -C5f alquinilo C2-C5, o arilo), O, ó S, l=f=8, l=g<8, f en donde o=h<3, l=f=8, l<g=8, o # en donde 0=h<2 , en donde cada grupo R es independientemente un hidrógeno (preferido) o se selecciona del grupo Z definido anteriormente, l<f 8, l=g<8, y h e i son como se indica.

Un grupo arileno es un grupo aromático que es capaz de unirse covalentemente a otros sustituyentes a través de al menos dos posiciones, que incluyen los siguientes ejemplos: en donde cada grupo R es independientemente un hidrógeno (preferido) o se selecciona del grupo Z definido anteriormente, y 0=h=4; por ejemplo: Un grupo heteroarileno es un grupo heteroaromático que es capaz de unirse covalentemente a otros sustituyentes a través de al menos dos posiciones, que incluyen los siguientes ej emplos : en donde 0 h=3, y 0<i<3, y X = NR' (en donde R' es hidrógeno, un grupo alquilo Ci-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, o arilo) , O, ó S , , en donde 0=h<2, y X = NR' (en donde R' es hidrógeno, un grupo alquilo Cx-CSr alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5/ o arilo) , 0, ó S , en donde 0=h<3 , ó , en donde 0=h=2, en donde cada grupo R es independientemente un hidrógeno (preferido) o se selecciona del grupo Z definido anteriormente, y h e i son como se indica; por ejemplo, los siguientes grupos : Asimismo, la invención se refiere a los siguientes grupos heteroarileno en donde X = NR' (en donde R' es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5/ o arilo) , O, ó S; 0=f=8, 0=g<8; y cada grupo R es independientemente un hidrógeno (preferido) o se selecciona del grupo Z definido anteriormente . En general, el término "arilo" incluye grupos, que incluyen grupos aromáticos de un solo anillo, con 5 y 6 miembros que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos, por ejemplo, grupos derivados de benceno, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiaozol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isooxazol, piridina, pirazina, piridazina, y pirimidina, y similares. Además, el término "arilo" incluye grupos arilo multicíclicos, por ejemplo, grupos derivados de tricíclicos, biciclicos, por ejemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol , benzotiazol, benzoimidazol , benzotiofeno, metilendioxifenil , quinolina, isoquinolina, naptiridina, indol, benzofuran, purina, benzofuran, deazapurina, o indolizina. Aquellos grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura del anillo también se pueden denominar como "heterociclos de arilo" , "heterociclos" , >xheteroarilos" o "heteroaromáticos" . Un anillo aromático se puede sustituir en una o más posiciones del anillo con tales sustituyentes como se describe anteriormente, como por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquilo (por ejemplo, tolilo) , alcoxi, alquilcarboniloxi , arilcarboniloxi , alcoxicarboniloxi , ariloxicarboniloxi , carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilalquil-aminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluyen alquil-amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino (que incluyen alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una porción aromática o heteroaromática. Los grupos arilo también se pueden fusionar o combinar con anillos alicíclicos o heterocíclicos los cuales no son aromáticos para formar un policiclo (por ejemplo, tetralina) .

El término "heterocíclico" o "heterociclo" incluye 5 heteroarilos así como cualquier anillo formado el cual incorpora un heteroátomo o un átomo el cual no es carbono. El anillo puede estar saturado o no-saturado y puede contener uno o más enlaces dobles. Los ejemplos de grupos heterociclicos , preferidos, incluyen grupos piridilo, furanilo, tiofenilo, morfolinilo e indolilo. El término "heteroátomo" incluye átomos de cualquier elemento a excepción del carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo. Un grupo "arileno" es una porción divalente derivada de un grupo arilo. Un grupo oligoetéreo, tal como un grupo oligo (alquilenóxido) , incluye polietilenglicol (PEG) y análogos de cadena corta de los mismos que incluyen — [ (CR2) sO] t (CR2) s—, en donde l=t=6 y l=s=6, y cada grupo R es independientemente un hidrógeno (preferido) o se selecciona del grupo Z definido anteriormente . Un grupo arilen-di (oligoalquilenoxido) es un grupo arilo el cual tiene dos grupos oligoalquilenoxido unidos al mismo los cuales a su vez se unen a otras porciones, e 'incluyen los siguientes ejemplos: [(bR2)sO]t(CR2)s-Aríl—[(CR2)sO]t(CR2)s en donde "Arilo" es una porción arileno, l<t=6, 0 s<6, y cada grupo R es independientemente un hidrógeno (preferido) o se selecciona del grupo Z definido anteriormente. Los grupos arilen-di (oligoalquilenoxido) preferidos incluyen: en donde l=t<6, 0=s<6, 0<h=4, y cada grupo R es independientemente un hidrógeno (preferido) o se selecciona del grupo Z definido anteriormente. El término "sustituido" significa que la porción tiene sustituyentes colocados en la porción a excepción del hidrógeno el cual permite que la molécula realice su función deseada. Los ejemplos de sustituyentes incluyen porciones seleccionadas de alquilo recto o ramificado (preferiblemente L-C5) , cicloalquilo (preferiblemente C3-C8) , alcoxi (preferiblemente Ci-C3) , tioalquilo (preferiblemente C -C5) , alquenilo (preferiblemente C2-C6) , alquinilo (preferiblemente C2-C6) , heterociclico, carbociclico, arilo (por ejemplo, fenilo) , ariloxi (por ejemplo, fenoxi) , aralquilo (por ejemplo, bencilo) , ariloxialquilo (por ejemplo, feniloxialquilo) , arilacetamidoilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo y arilcarbonilo u otro grupo acilo, heteroarilcarbonilo, o grupo heteroarilo, (CR' R" ) 0-3NR' R" (por ejemplo, -NH2) , (CR' R" ) 0-3CN (por ejemplo, -CN) , N02, halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I), (CR'R")0_3C-(halógeno)3 (por ejemplo, -CF3) , (CR' R" ) 0-3CH (halógeno) 2 , (CR'R") 0-3CH2 (halógeno) , (CR'R" ) 0_3CONR' R" , (CR' R" ) 0_3 (C H) MR' R" , (CR' R" ) 0-3S (O) !-2NR' R" , (CR' R" ) 0-3CHO, (CR' R" ) 0-3O (CR' R" ) 0_3H, (CR'R")o-3S(0)o-3R' (por ejemplo, -S03H) , (CR' R" ) 0_3O (CR' R" ) 0_3H (por ejemplo, -C¾OCH3 y -OCH3) , (CR'R" ) 0-3S (CR'R" ) 0-3H (por ejemplo, -SH y -SCH3) , (CR'R")0-3OH (por ejemplo, -OH), (CR'R") 0-3COR' , (CR'R") 0-3 (fenilo sustituido o no-substituido) , (CR'R") 0-3 (cicloalquilo C3-C8) , (CR' R" ) 0-3C02R' (por ejemplo, -C02H) , ó (CR'R" ) 0-3OR' grupo, o la cadena lateral de cualquier aminoácido presente de manera natural en donde R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno, un grupo alquilo Ci-CSí alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, o arilo, o R' y R" tomados conjuntamente son un grupo bencilideno o un grupo - (CH2) 20 (CH2) 2 · Preferiblemente, las sustituciones mejoran la capacidad de los compuestos de la invención para realizar su función deseada, por ejemplo, inhibir la formación de depósitos amiloides . En los compuestos de la invención, se prefiere que m=l y que n=0, 1, ó 2. En los compuestos de la Fórmula I, preferiblemente p=0, 1, ó 2, y q=l . Especialmente se prefiere que las moléculas de conformidad con la Fórmula I sean simétricas, por consiguiente Ral=Ra2, Rt>1=Rb2, Rcl=Rc2, m=q, n=p, e Y^Y2. Asimismo, se prefiere que R1=R2, y el X1=X2 en las moléculas de la Fórmula I . Un grupo de los compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula la: en donde M es en donde, en un aspecto preferido, Ral y Rbl juntos, ó Ra2 y Rb2 juntos, representan un alquileno de C2 a C3; Rcl y Rc2 son H; Rhl es H; y Rh2 es 0CH3 u 0(C6H4)R, en donde R es H ó alquilo inferior, y X es O, NR' (en donde R' es hidrógeno, un grupo alquilo Ci-C5/ alguenilo C2-C3, alquinilo C2-CS/ o arilo) , 6 S.

En otro grupo de compuestos preferidos de la Fórmula la, Ral y Rbl juntos, ó Ra2 y Rb2 juntos, representan un alquileno saturado, lineal C2; Rcl y R°2 son -(alquilo inferior) -OH; y Rhl y R112 son cada uno H. El grupo "alquilo inferior" de Rcl y Rc2 preferiblemente son etileno. Aún en otro grupo de compuestos preferidos de la Fórmula la, Ral y Rbl juntos, ó Ra2 y Rb2 juntos, representan un alquileno C ; Rcl y Rc2 son H (preferidos) , alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo, aminoalquilo o alquilaminoalquilo; Rhl y Rh2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H (preferidos) , alquilo inferior, halógeno, alcoxi, ariloxi, o arilalcoxi. Aún en otro grupo de compuestos preferidos de la Fórmula son la, Ral, Ra2, Rbl y Rb2 son H; Rcl y Rc2 son isopropilo ó -(CH2)3N(CH3)2; y Rhl y Rh2 son H. En un grupo adicional de compuestos preferidos de la fórmula la, Ral y Rbl juntos, o Ra2 y Rb2 juntos, representan un grupo fenileno que se sustituye opcionalmente con hasta tres grupos -C0NHRdNReRf en donde Rd es alquilo inferior y Re y Rf se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H ó alquilo inferior; y Rcl, Rc2, Rhl, y Rh2 son H. Un compuesto especialmente preferido de la Fórmula la tiene Rhl, Rh2, Rbl, Rcl, Rb2, y Rc2 que son H, y ' grupos Ral y Ra2 que son hidroxi o metoxi . Otro grupo de compuestos preferidos son aquellos de la Fórmula Ib: (Fórmula Ib) en donde M es en donde X es 0, NR' (en donde R' es hidrógeno, un grupo alquilo Ca-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-Cs o arilo) , o S; Rhl y Rh2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, alquilo inferior, arilo, alquilarilo, aminoalquilo , aminoarilo, halógeno, alcoxi, ariloxi, o oxiarilalquilo; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo H, alquilo inferior, alcoxi, alquilarilo, arilo, ariloxi, aminoalquilo, aminoarilo, o halógeno,- y cada grupo Ral, Ra2, Rbl, y Rb2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo inferior, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxi, o alquilarilo; o Ral y Rbl juntos, o Ra2 y Rb2 juntos, representan alquilo C2-Cao, hidroxialquilo, o alquileno; y cada grupo Rcl y Rc2 ndependientemente H, hidroxi, alquilo inferior, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, arilo, o alquilarilo. Otro grupo de compuestos preferidos son aquellos de la Fórmula Ic: (Fórmula Ic) en donde M es en donde X es S, 0, ó NR' (en donde R' es hidrógeno, un grupo alquilo Cx-Cs , alquenilo C2-C5 , alquinilo C2-C5 ó arilo) Rbl, R132, Rl, y R°2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, alquilo inferior alcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo, aminoalquilo o alquilaminoalquilo; R1 y R2 son H, alquilo inferior, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, arilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo o halógeno; Ral y Ra2 son -01, o Ral y Rül juntos, o Ra2 y Rü2 juntos representan en donde R5 es Y es H ó alquilo inferior; cada uno de X1 y X2 son -(CH2)n-/ en donde n es un número entero desde 0 hasta 2 ; y Rhl y Rh2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, alquilo inferior, halógeno, alcoxi, ariloxi, u oxiarilalquilo . Aún otro grupo de compuestos preferidos son aquellos de la Fórmula Ic, en donde M es -(CH2)n- en donde n es un número entero desde 2 hasta 16 (ó 2 a 12, ó 2 a 10); cada uno de X1 y X2 es 0, NH, ó S; Ral, Ra2, Rbl, y Rb2 son H; ó Ral y Rbl juntos, o Ra2 y Rb2 juntos representan -(CH2)m-, en donde m es 2, 3, ó 4; cada uno de R1 y R2 son H, 0C¾, N02 ó NH2; Rcl y Rc2 son H, CH3 ó CH2CH3. En otra modalidad, cuando X1 es O ó S, tanto R1 como Rcl no pueden ser H; y cuando X2 es O ó S, tanto R2 como Rc2 no pueden ser H. Otro grupo de compuestos preferidos son aquellos de la Fórmula Id: (Fórmula Id) en donde cada uno de Ra , Ra , R , y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo inferior, alcoxialquilo, idroxialquilo, aminoalquilo , alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilarilo; o dos Ral y Rbl juntos, o Ra2 y Rb2 juntos representan alquileno C2-C10; Rcl y Rc2 son independientemente H, hidroxi, alquilo inferior, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilarilo; y R' es H, alquilo inferior, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilarilo . Otro grupo de compuestos preferidos son aquellos de la Fórmula le: (Fórmula le) en donde M es un grupo alquileno (por ejemplo, C2 a C16) , y X1 y X2 son oxigeno . En otro grupo de compuestos preferidos de la Fórmula le, Ral y Rl juntos, ó Ra2 y R2 juntos, representan un alquileno saturado, lineal C2; Rcl y Rc2 are H. Otro grupo de compuestos preferidos de la invención son aquellos de la Fórmula (Fórmula lia) en donde E es en donde Y1, Y2, Z, y R1 son como se definen anteriormente; n es 0 - 4 ; Y2 es preferiblemente 0, NH, S, un grupo metileno sustituido o no-sustituido, o un enlace directo; Z puede ser un átomo de hidrógeno, o Z es preferiblemente alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, hidroxi, un grupo amino, nitro, sulfo, o halógeno sustituido o no sustituido; Ral, Rbl, y Rcl son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, aromático, hidroxilo, o alcoxi; y B es una unión directa o un grupo alquileno sustituido o no-sustituido que contiene 1 a 16 átomos de carbono, o un grupo bifenileno, o una combinación del grupo bifenileño-alquileno, el grupo - [ (CH2) n0] m (C¾) n- en donde m es l a 6 y n es 2 a 6, o un grupo heterocíclico . Los compuestos de la fórmula lib están también dentro de la invención: (Fórmula Ilb) en donde n = 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10; y R = hidrógeno, hidroxi, halógeno, fenilo, bifenilo, naftilo, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, o ariloxi . Otro grupo de compuestos preferidos son aquellos de la Fórmula Illa: (Fórmula Illa) en donde X es S, O, ó NR' (en donde R' es hidrógeno, un grupo alquilo Ci-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5 ó arilo) ,- Ral, Ra2, Rbl, y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, alquilo inferior, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, o alquilaminoalquilo; o Rl y Rl juntos, o Ra2 y R juntos representan un alquilo de C2 a Ci0/ hidroxialquilo, o alquileno; o Ral y Rbl juntos, o Ra2 y Rb2 juntos son: en donde n es un número de 1 a 3 , y R es H 6 —CONHR NR R , en donde R11 es alquilo inferior y R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H y alquilo inferior; y Rcl y Rc2 son H, hidroxi, alquilo inferior, cicloalquilo , arilo, alquilarilo, alcoxialquilo , hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalcoxi , hidroxialquilo, aminoalquilo o alquilaminoalquilo; y Rhl y Rh2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, alquilo inferior, halógeno, arilo, arilalquilo, aminoalquilo, aminoarilo, alcoxi, ariloxi, u oxiarilalquilo . Aún otro grupo de compuestos preferidos son de la Fórmula IIIb: (Fórmula IIIb) en donde cada par de Ral con Rl y Ra2 con Rb2 juntos representan -(CH2)m- en donde m es de dos a cuatro; Rcl y R°2 son independientemente H o alquilo inferior; y M, el cual se puede sustituir con un grupo alquilo inferior, se selecciona del grupo que consiste de -CH=CH-CH2-CH2- , -CH2-CH=CH-CH2- , y -CH=CH-CH=CH- . Otro grupo de compuestos preferidos son aquellos de la Fórmula lile: (Fórmula lile) en donde R1 y R2 son independientemente H ó -C0NHR5NR6R7, en donde R5 es alquilo inferior, Rs y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, y alquilo inferior; Rl, Ra2, Rl, y Rb2 se seleccionan independientemente del grupo que consisten de H, alquilo inferior, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilarilo, ó Ral y Rbl juntos, o Ra2 y Rb2 juntos representan alquileno C2-C10; Rcl y Rc2 son independientemente H, hidroxi, alquilo inferior, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilarilo; Rc3 y Rc4 son independientemente H, hidroxi, alquilo inferior, alcoxialquilo, hidroxialquilo , aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilarilo; y R' es H, alquilo inferior, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, o halógeno. En otra modalidad, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de conformidad con cualquiera de las Fórmulas en la presente para el tratamiento de un padecimiento relacionado con la amilosis, así como métodos para elaborar tales composiciones farmacéuticas . Los compuestos de la invención se pueden formular para asegurar su propia distribución in vivo. Por ejemplo, la barrera sanguínea del cerebro (BBB) excluye muchos compuestos altamente hidrófilos. Para asegurar que los compuestos terapéuticos más hidrófilos de la invención, atraviesen la BBB, los mismos se pueden formular, por ejemplo, en liposomas. Para los métodos de elaboración de liposomas, ver, por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 4,522,811; 5,374,548; y 5,399,331. Los liposomas pueden comprender una o más porciones que se transportan selectivamente en células u órganos específicos ("porciones objetivo"), proporcionando así el suministro de fármacos objetivo (ver, por ejemplo, V. V. Ranade (1989) J. Clin. Pharmacol . 29:685) . 7 Las porciones objetivo, ejemplares, incluyen folato o biotina (ver, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,416,016 de Low et al.); manosidas (Umezawa et al. (1988) Biochem. Biophys . Res. Commun. 153:1038); anticuerpos (P. G. Bloeman et al. (1995) FEBS Lett . 357:140; M. Owais et al. (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39:180); receptor surfactante de la proteína A (Briscoe et al. (1995) Am. J.

Physiol. 1233:134); gpl20 (Schreier et al. (1994) J. Biol .

Chem. 269:9090); ver también K. Keinanen; M. L. Laukkanen (1994) FEBS Lett. 346:123; J. J. Killion; I. J. Fidler (1994) Immunomethods 4:273. En una modalidad preferida, los compuestos terapéuticos de la invención se formulan en liposomas; en una modalidad más preferida, los liposomas incluyen una porción objetivo. Para asegurar que los compuestos de la invención atraviesen la BBB, los mismos se pueden acoplar a un vector para el transporte de la BBB (para la revisión de los vectores de transporte de BBB, ver Bickel, et al., Adv. Drug Delivery Reviews, vol . 46, pp. 247-279, 2001). Los vectores de transporte, ejemplares, incluyen albúmina cationizada ó el anticuerpo monoclonal 0X26 para el receptor de transferrina, estas proteínas padecen transcitosis mediada con receptores y mediada con absorción a través de la BBB, respectivamente.

Los ejemplos de otros vectores para el transporte de la BBB que tienen como objetivo sistemas de transporte mediados con receptores en el cerebro, incluyen factores tales como insulina, factores de crecimiento similares a la insulina (IGF-I, IGF-II) , angiotensina II, péptido natriurético atrial y cerebral (ANP, BNP) , interleucina (IL-1) y transíerrina . Los anticuerpos monoclonales para los receptores que enlazan estos factores también se pueden utilizar como vectores para el transporte de la BBB. Los mecanismos objetivo de los vectores para el transporte de la BBB para la transcitosis mediada con absorbentes, incluyen porciones catiónicas tales como LDL cationizada, albúmina o peroxidasa de rábano picante acoplada con polilisina, albúmina cationizada o inmunoglobulinas cationizadas . Pequeños oligopéptidos básicos tales como el análogo de dinorfina E-2078 y la ebiratida análoga ACTH también puede atravesar el cerebro mediante transcitosis mediada con absorbentes y son vectores de transporte potenciales. Otros vectores para el transporte de la BBB tienen como objetivo sistemas para transportar nutrientes en el cerebro. Los ejemplos de tales vectores para el transporte de la BBB, incluyen porciones de hexosa, por ejemplo glucosa, ácidos monocarboxílieos , por ejemplo, ácido láctico, aminoácidos neutrales, por ejemplo fenilalanina, aminas, por ejemplo colina, aminoácidos básicos, por ejemplo arginina, nucleósidos, por ejemplo adenosina, bases de purina, por ejemplo adenina, y hormona tiroides, por ejemplo triyodotiridina . Los anticuerpos para el dominio extracelular de transportadores de nutrientes, también se pueden utilizar como vectores de transporte . Otros posibles vectores incluyen la angiotensina II y ANP, las cuales pueden estar involucradas en la regulación de la permeabilidad de la BBB. En algunos casos, la unión que enlaza el compuesto terapéutico al vector de transporte, se puede escindir después de su transporte al cerebro con el fin de liberar el compuesto activo biológicamente. Los agentes de enlace ejemplares incluyen uniones de disulfuro, enlaces con base de éster, enlaces de tioéter, uniones de amida, enlaces hábiles en ácido, y enlaces de base Schiff. También se pueden utilizar agentes de enlace de avidina/biotina en la cual la avidina se acopla covalentemente al vector para el transporte de fármacos a la BBB. La avidina por sí misma puede ser un vector para el transporte de fármacos . Para administrar el compuesto terapéutico mediante una administración que no sea parenteral, puede ser necesario recubrir el compuesto con, o co-administrar el compuesto con, un material para prevenir su inactivación. Por ejemplo, el compuesto terapéutico se puede administrar a un sujeto en un portador apropiado, por ejemplo, liposomas, o un diluyente . Los diluyentes aceptables farmacéuticamente incluyen soluciones amortiguadoras salinas y acuosas. Los liposomas incluyen emulsiones de CGF de agua-en-aceite-en-agua asi como liposomas convencionales (Strejan et al., (1984) J. Neuroimmunol . 7:27) . El compuesto terapéutico también se puede administrar parenteralmente , intraperitonealmente, intraespinalmente , o intracerebralmente. Las dispersiones se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos . Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su uso inyectable incluyen soluciones acuosas, estériles (cuando son solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación improvisada de soluciones inyectables, estériles, o dispersión. En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en sea fácilmente inyectable con jeringa. La misma debe ser estable bajo las condiciones de elaboración y almacenamiento y se debe conservar contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos .

El vehículo puede ser un solvente o un medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol , y polietilenglicol líquido, y similares) , mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. La propia fluidez se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de una dispersión y mediante el uso de agentes de superficie. La prevención de la acción de microorganismos se puede lograr mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos , por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol, ácido ascórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico, o polialcoholes tales como manitol y sorbitol, en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede producir incluyendo en la composición un agente que retarde la absorción, por ejemplo, monoesterato de aluminio o gelatina. Las soluciones inyectables, estériles, se pueden preparar incorporando el compuesto terapéutico en la cantidad requerida en un solvente apropiado con uno o una combinación de ingredientes numerados anteriormente, según se necesite, seguido por la esterilización con filtración. En general, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto terapéutico en un vehículo estéril que contiene un medio básico de dispersión y los otros ingredientes requeridos de aquellos numerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables, estériles, los métodos preferidos de preparación son secado al vacío y secado en frío el cual da un polvo del ingrediente activo (es decir, el compuesto terapéutico) más cualquier ingrediente deseado, adicional, de una solución filtrada, previamente estéril, del mismo . El compuesto terapéutico se puede administrar oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o un portador comestible, asimilable. El compuesto terapéutico y otros ingredientes también se pueden incluir en una cápsula de gelatina de cubierta blanda o dura, comprimir en tabletas, o incorporar directamente en la dieta del sujeto. Para la administración terapéutica, oral, el compuesto terapéutico se puede incorporar con excipientes y utilizar en la forma de tabletas que se pueden ingerir, tabletas bucales, comprimidos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, l minas, y similares. Por supuesto, se puede variar el porcentaje del compuesto terapéutico en las composiciones y preparaciones. La cantidad del compuesto terapéutico en tales composiciones útiles terapéuticamente es tal que se obtendrá una dosificación adecuada.

Es especialmente ventajoso formular composiciones parenterales en la forma de dosis unitaria para facilitar su administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosis unitaria como se utiliza aquí se refiere a unidades físicamente discretas, adecuadas como dosis unitarias para los sujetos a tratar; cada unidad contiene una cantidad predeterminada del compuesto terapéutico calculado para producir el efecto terapéutico, deseado, conjuntamente con el vehículo farmacéutico, requerido. La especificación para las formas de dosis unitaria de la invención, se dictan mediante y dependiendo directamente de (a) las características únicas del compuesto terapéutico y del efecto terapéutico, particular, a lograrse, y (b) las limitaciones inherentes de la técnica de composición tales como el compuesto terapéutico para el tratamiento de la deposición amiloide en los sujetos. Por lo tanto la presente invención incluye formulaciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de las Fórmulas descritas aquí, que incluyen sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en portadores aceptables farmacéuticamente para administración en aerosol, oral y parenteral . También, la presente invención incluye tales compuestos, o sales de los mismos, los cuales se han liofilizado y los cuales se pueden reconstituir para formar formulaciones aceptables farmacéuticamente para su administración, como inyección intravenosa, intramuscular, o subcutánea. La administración también puede ser intradérmica o transdérmica . De conformidad con la presente invención, un compuesto de las Fórmulas descritas aquí, y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, se puede administrar oralmente o a través de su inhalación como un sólido, o se puede administrar intramusculármente o intravenosamente como una solución, suspensión o emulsión. Alternativamente, los compuestos o sales también se pueden administrar mediante inhalación, intravenosamente o intramuscularmente como una suspensión de liposomas. También se proporcionan formulaciones farmacéuticas que son adecuadas para su administración como un aerosol, mediante inhalación. Estas formulaciones comprenden una solución o suspensión del compuesto deseado de cualquier Fórmula en la presente, o una sal del mismo, o una pluralidad de partículas sólidas del compuesto o sal. La formulación deseada se puede colocar en una pequeña cámara y atomizar. La nebulización se puede lograr mediante aire comprimido o mediante energía ultrasónica para formar una pluralidad de gotitas líquidas o partículas sólidas que comprenden los compuestos o sales. Las gotitas líquidas o partículas sólidas deberán tener un tamaño de partícula en el rango de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamen e 5 mieras. Las partículas sólidas se pueden obtener procesando el compuesto sólido de cualquier Fórmula descrita aquí, o una sal del mismo, de cualquier manera apropiada conocida en la técnica, tal como mediante micronización. Más preferiblemente, el tamaño de las partículas sólidas o gotitas será de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2 mieras. En este sentido, están disponibles los nebulizadores comerciales para lograr este propósito. Preferiblemente, cuando la formulación farmacéutica adecuada para su administración como un aerosol, está en la forma de un líquido, la formulación comprenderá un compuesto soluble en agua de cualquier Fórmula descrita aquí, o una sal del mismo, en un portador que comprenda agua. Puede estar presente un agente de superficie el cual disminuya la tensión superficial de la formulación lo suficiente para dar como resultado la formación de gotitas dentro del rango de tamaño deseado cuando se someta a nebulización. Los compuestos activos se administran en una dosis efectiva terapéuticamente suficiente para inhibir la deposición amiloide en un sujeto. Una dosis "efectiva terapéuticamente" de manera preferible inhibe la deposición amiloide por lo menos aproximadamente 20%, más preferiblemente por lo menos aproximadamente 40%, aún más preferiblemente por lo menos aproximadamente 60%, y todavía más preferiblemente 1 por lo menos aproximadamente 80%, en relación con los sujetos no-tratados. En el caso de un paciente con Alzheimer, una dosis "efectiva terapéuticamente", estabiliza la función cognitiva o previene una disminución posterior en la función cognitiva (es decir, previene, desacelera, o detiene el avance del padecimiento) . La capacidad de un compuesto para inhibir la deposición amiloide, se puede evaluar en un sistema de modelo animal que puede predecir su eficacia al inhibir la deposición amiloide en padecimientos humanos, tales como un ratón transgénico que expresa el APP humano u otros modelos animales pertinentes donde se observa la deposición A/3. Asimismo, la capacidad de un compuesto para prevenir o reducir la deficiencia cognitiva en un sistema de modelo puede ser un indicativo de su eficacia en humanos. Alternativamente, la capacidad de un compuesto se puede evaluar examinando la capacidad del compuesto para inhibir la formación de fibrillas amiloides in vitro, por ejemplo, utilizando un ensayo de fibrilogénesis tal como aquél descrito aquí, que incluye un ensayo ThT, CD, ó E . También el enlace de un compuesto a las fibrillas amiloides se puede medir utilizando un ensayo MS como se describe aquí. La presente invención también se refiere a profármacos de los compuestos de las Fórmulas descritas aquí . Los profármacos son compuestos que se convierten in vivo a formas activas (ver, por ejemplo, R.B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, " Academic Press, Chp. 8). Se pueden utilizar profármacos para alterar la biodistribución (por ejemplo, para permitir compuestos que no pudieran entrar normalmente al sitio reactivo de la proteasa) o la farmacocinética para un compuesto particular. Por ejemplo, un grupo de ácido carboxílico, se puede esterificar, por ejemplo, con un grupo metilo o un grupo etilo para dar un éster. Cuando el éster se administra a un sujeto, el éster se escinde, de manera enzimática o no enzimática, de manera reductiva, de manera oxidativa, o de manera hidrolítica, para revelar el grupo aniónico. Un grupo aniónico se puede esterificar con porciones (por e emplo, esteres de aciloximetilo) las cuales se escinden para revelar un compuesto intermediario el cual se descompone subsecuentemente para dar el compuesto activo. Las porciones de profármacos se pueden metabolizar in vivo mediante esterasas o mediante otros mecanismos para los ácidos carboxílicos . Los ejemplos de profármacos y sus usos son bien conocidos en la técnica (Ver, por ejemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts" , J. Pharm. Sci. 66:1-19). Los profármacos se pueden preparar in si tu durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos, o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de ácido libre con un agente de derivación adecuado. Los ácidos carboxilicos se pueden convertir en esteres mediante un tratamiento con un alcohol en la presencia de un catalizador.

Los ejemplos de porciones escindibles del profármaco de ácido carboxílico, incluyen porciones de éster de alquilo inferior, ramificadas y no-ramificadas, sustituidas y no-sustituidas, (por ejemplo, esteres de etilo, esteres de propilo, esteres de butilo, esteres de pentilo, ésteres de ciclopentilo, ésteres de hexilo, ésteres de ciclohexilo) , ésteres de alquenilo inferior, ésteres de dialquil-amino inferior-alquilo inferior (por ejemplo, éster de dimetilaminoetilo) , ésteres de acilamino-alquilo inferior, ésteres de aciloxi-alquilo inferior (por ejemplo, éster de pivaloiloximetilo) , ésteres de arilo (éster de fenilo) , ésteres de aril-alquilo inferior (por ejemplo, éster de bencilo) , ésteres de arilo y aril-alquilo inferior, sustituidas (por ejemplo, con sustituyentes de metilo, halo, o metoxi) , amidas de alquilo inferior, di-amidas de alquilo inferior, y amidas de hidroxi . Se observará que las estructuras de algunos de los compuestos de esta invención, incluyen átomos de carbono estereogenéticos . Se entenderá de conformidad con esto, que los isómeros que provienen de tal asimetría (por ejemplo, todos los enantiómeros y diaestereómeros) , se incluyen dentro del alcance de esta invención a menos que se indique de otra manera. Es decir, a menos que se estipule de otra manera, cualquier centro de carbono quiral puede ser ya sea de estereoquímica (R) 6 (S) . Tales isómeros se pueden obtener en forma substancialmente pura mediante técnicas de separación clásicas y mediante síntesis controlada de manera estereoquímica. Además, los alquenos pueden incluir ya sea la geometría E 6 Z, cuando sea pertinente . Ciertas modalidades de los presentes compuestos pueden contener un grupo funcional, básico, tal como amino o alquilamino, y por consiguiente, son capaces de formar sales aceptables farmacéuticamente con ácidos aceptables farmacéuticamente. El término "sales aceptables farmacéuticamente" en este sentido.se refiere a las sales de adición ácida, orgánicas e inorgánicas, relativamente no-tóxicas, de los compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in si tu durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos de la invención, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado de la invención en su forma de base libre con un ácido adecuado orgánico o inorgánico, y aislando la sal así formada. Las sales representativas incluyen el halurohidrato (que incluye bromhidrato y clorhidrato) , sales de sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato. palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, 2-hidroxietilsulfonato y laurilsulfonato, y similares. (Ver, por ejemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts" , J. Pharm. Sci. 66:1-19) . En otros casos, los compuestos de la presente invención, pueden contener uno o más grupos funcionales ácidos y, por consiguiente, son capaces de formar sales aceptables farmacéuticamente con bases aceptables farmacéuticamente. El término "sales aceptables farmacéuticamente" en estos casos se refiere a las sales de adición básica, orgánicas e inorgánicas, relativamente no tóxicas, de los compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar asimismo in si tu durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos, o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de ácido libre con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico aceptable farmacéuticamente, con amoniaco, o con una amina primaria, secundaria o terciaria, orgánica, aceptable farmacéuticamente. Las sales alcalinas o alcalinotérreas , representativas, incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, y similares. Las aminas orgánicas, representativas, útiles para la formación de sales de adición básica incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares . Aquellos expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de cerciorarse utilizando no más que un experimento de rutina, muchos equivalentes de las modalidades especificas y métodos descritos aquí . Se pretende que tales equivalentes se abarquen por el alcance de las siguientes reivindicaciones . Todas las patentes, solicitudes de patente, y referencias bibliográficas citadas aquí se incorporan aquí expresamente como referencia en su totalidad. Esta invención además se ilustra mediante los siguientes ejemplos los cuales no se deben interpretar como limitantes.

EJEMPLOS La síntesis de los compuestos de amidina de la invención, se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,428,051, 4,963,589, 5,202,320, 5,935,982, 5,521,189, 5,686,456, 5,627,184, 5,622,955, 5,606,058, 5,668,167, 5,667,975, 6,025,398, 6,214,883, 5,817,687, 5,792,782, 5,939,440, 6,017,941, 5,972,969, 6,046,226, 6,294,565 (Bl) , 6,156,779, 6,326,395, 6,008,247, 6,127,554, 6,172,104, 4,940,723, 5,206,236, 5,843,980, 4,933,347, 5,668,166, 5,817,686, 5,723,495, 4,619,942, 5,792,782, 5,639,755, 5,643,935, 5,602,172, 5,594,138, y 5,578,631. Muchos de los compuestos también se pueden adquirir de Sigma-Aldrich Co. (Milwaukee, USA) . Los compuestos también se pueden sintetizar de conformidad con las técnicas reconocidas en el arte. Los compuestos de prueba se adquieren de fuentes comerciales o se sintetizan y se seleccionan mediante el ensayo de fluorescencia con tioflavina T ("ensayo ThT" ) . Alternativamente, alguien podría seleccionar los compuestos de prueba mediante ensayos de dicroísmo circular ("CD") , microscopía con electrones ("EM"), o espectroscopia de masa ( "MS" ) . El ensayo MS proporciona datos sobre la capacidad de los compuestos de enlazarse a una proteina amiloide, mientras que los ensayos ThT, EM, y CD proporcionan datos sobre la inhibición de la fibrilogénesis . El ensayo de fluorescencia con tioflavina T para la fibrilogénesis se basa en el principio de que el tinte fluorescente, la tioflavina T, se enlaza específicamente al péptido ?ß fibrilar, pero no al no-agregado (LeVine III, H., 1993, Protein Science 2:404-410). Al enlazarse, la tioflavina T desarrolla una fluorescencia característica (Naiki, H. , et al., 1996, Lab. Invest. 74: 374-383) la cual se puede detectar fácilmente. Se cree que el tinte interactúa con las láminas plegadas ß transversales, apiladas, la porción estructural, común, de todos los amiloideos (LeVine III, H., 1995, Amyloid: Int. J. Exp. Clin Invest . 2:1.6). La tioflavina T se utiliza ampliamente para valorar el efecto de los compuestos en la fibrilogénesis del péptido A/3 y otras proteínas amiloides (Bronfman, P.C., et al., 1995, Neuroscience Lett . 218:201-203) . En este ensayo, los compuestos de prueba se incuban con una solución de A3 (1-40) (20 µ?) ó IAPP (10 µ?) que contienen 5 µ? de Tioflavina T, en Tris 0.02M/acetato 0.02M/NaCl 0.15M/azida al 0.005%/pH 7.40 a 37°C en microplacas selladas con 384 pozos. Se toman lecturas (ex 430 nm/em 485 nm) en varios intervalos de tiempo con un lector para la fluorescencia de microplacas. Un incremento en la fluorescencia significa la aparición de amiloideos o intermediarios en la producción de amiloideos, como se ilustra en las Figuras (en general, un compuesto que inhibe la fibrilogénesis produce una fluorescencia inferior en el ensayo debido a que la fluorescencia de ThT es mayor cuando se une a las fibrillas) . Protocolo: Péptido A/3: A/3 (1-40) pureza del 95% (American Peptide Company, Inc, Sunnyvale, Cal. USA) se desagrega en ácido trifluoroacético y se filtra a través de un filtro de 0.02 µ?, (Whatman Anotop 25 plus, 0.02 µp?, Catálogo no. 6809 4102) en hexafluoroisopropanol (HFIP) . Las soluciones de A/3 (1-40) ó ???? a 600 µp? en HFIP se almacenan a -80°C. Mezcla de ensayo: La mezcla se prepara como dos soluciones que se combinan hasta su adición a la microplaca de 384 pozos (Corning Costar cat . 3705) . i) La solución A consiste de compuestos de prueba en Tris 0.02M/acetato 0.02M/NaCl 0.15M/azida al 0.01% a pH 7.40 ó amortiguador solo (control) , ii) LA solución B consiste de 40 µ? de A/3 (1-40) ó 20 µ? de IAPP, 10 mM de Tioflavina T en Tris 0.02M/acetato 0.02M/NaCl 0.15M a pH 7.40. Esta solución se prepara secando el péptido A/3 bajo nitrógeno y luego volviendo a suspender esto en base Tris 0.04M con 15 minutos de sonificación. Un volumen igual de ácido acético 0.04M que contiene NaCl 0.3 M se agrega y la solución se ajusta a 7.40 + 0.02. Un volumen pequeño de Tioflavina T 20 mM se agrega a la solución para dar una concentración final de 5 µ? de Tioflavina T. iii) La microplaca se carga con 40 µL de la solución A seguido por 40 /¿L de la solución B que da una 20 µ? finales de A/3 (1 - 40) ó 10 µ? de IAPP, 5 µ? de Tioflavina T, y una concentración dada del compuesto de prueba en Tris 0.02M/acetato 0.02M/NaCl 0.15M/azida al 0.005%, pH 7.40. La placa se sella y se carga en el lector de fluorescencia de la placa. Análisis para los datos de medición de fluorescencia: El HTS-7000 Bio Assay Reader, Perkin Elmer, se utiliza para realizar corridas cinéticas de alrededor de 1 día. Se toman lecturas en intervalos de 15 minutos, con un minuto de agitación antes de cada lectura. Los filtros de pasabanda utilizados son: excitación 430 nra, emisión 485 nm. Igualmente, en el ensayo de microscopía con electrones ("EM"), cada muestra se sonifica durante 1 min. para romper grandes aglutinamientos antes de la prueba. La muestra (alícuota de 5 µ?.) se coloca en una mica recientemente dividida y se deja secar al aire. La mica se coloca en una Unidad de Corrosión en Frío de Alto Vacío Balzers (modelo 301), ensombrecida con platino (ángulo 30°), y revestida con una película de carbón. La réplica se remueve de la mica mediante flotación y se transfiere a una rejilla de cobre de 300 mallas. Las muestras se examinan utilizando un microscopio de electrones de transmisión Joel 2000 FX. En el ensayo de dicroísmo circular ("CD"), las muestras se transfieren a tubos de cuarzo de longitud de camino óptico de 0.1 cm y se toman exploraciones del CD utilizando un espectropolarímetro Jasco J-715. Se toman lecturas a 37 °C, entre 190 y 240 nm, con una resolución de 0.1 nm y un ancho de banda de 1 nm. ? en el ensayo de espectroscopia de masa ("MS"), las muestras se preparan como soluciones acuosas que contienen etanol al 20%, 200 µ? de un compuesto de prueba y 20 µ? de A/340 solubilizado . El valor pH de cada muestra se ajusta a 7.4 (± 0.2) mediante la adición de hidróxido de sodio acuoso al 0.1%. Las soluciones se analizan entonces mediante espectroscopia de masa de ionización con electro-rocío utilizando un espectrómetro de masa Waters ZQ 4000. Las muestras se introducen mediante infusión directa en una relación de flujo de 25 L/min dentro de 2 horas después de la preparación de las muestras . La temperatura original se mantiene a 70 °C y el voltaje de cono es de 20 V para todos los análisis. Los datos se procesan utilizando el programa informático Masslynx 3.5. La valoración MS proporciona datos sobre la capacidad de los compuestos para unirse al A/3, mientras que los ensayos ThT, EM y CD proporcionan datos sobre la inhibición de la fibrilogénesis . Algunos compuestos seleccionados de la presente invención se presentan en la Tabla 2 a continuación. Aunque se describen sales particulares (tal como el clorhidrato) , la base libre y otras sales aceptables farmacéuticamente están dentro de la presente invención.

Tabla 2. Estructuras y Actividades de Algunos Compuestos de la Invención en Ensayos de A/S Soluble Estructura No. de Ensayo CD EM Ensayo Código ThT MS HN /= NH 2HQ NH2 + + + [HOCH2CH2S03H]2 + + + Estructura No . de Ensayo CD EM Ensayo Código ThT MS 9 + + - + 95 96 Estructura No. de Ensayo CD EM Ensayo Código T T MS Estructura No . de Ensayo CD EM Ensayo Código ThT MS 2 NH4CI Estructura No. de Ensayo CD EM Ensa Código ThT MS Estructura No. de Ensayo CD EM Ensayo Código ThT MS Estructura No . de Ensayo CD E Ensayo Código ThT MS Estructura No. de Ensayo CD EM Ensayo Código ThT MS + Estructura No. de Ensayo CD EM Ensayo Código ThT MS Estructura No . de Ensayo CD EM Ensayo Estructura No . de Ensayo CD EM Ensayo Código ThT S Estructura No. de Ensayo CD EM Ensayo 140 Estructura No. de Ensayo CD EM Ensayo Código ThT MS En cada ensayo indicado, "+" = activo; = inactivo; "pr" = promotor; "nd" ó entrada vacía = no determinado Los siguientes compuestos en la Tabla 3 pueden ser empleados también de acuerdo a los métodos descritos aquí .

Tabla 3. Compuestos Ejemplares Adicionales Para Usarse en los Métodos de la Invención La presente invención se refiere también a nuevos compuestos y la síntesis de los mismos. Por consiguiente, se presentan los siguientes' compuestos para ilustrar como pueden ser preparados algunos de estos compuestos . Aspectos Generales Los químicos se compraron en Aldrich. La cromatografía en capa fina analítica (TLC) se llevó a cabo en placas 60 F25 con soporte de plástico de gel de sílice. Los solventes fueron grado reactivo, a menos que se especifique de otra manera. Los ¾ (500 MHz) y 13C (125 MHz) se registraron en un Varían Inova 500. Los desplazamiento químicos se reportaron en escalas d en partes por millón (ppm) . Los espectros de infrarrojos (IR) se llevaron a cabo en un espectrómetro Spectra One de Perkin-Elmer (compuesto puro en placas de NaCl) . 1, 4-bis (4-amidinoanilino) butano Paso 1: 1, -bis- ( -cianoanilino) butano Una mezcla de 4-fluorobenzonitrilo (3 g, 0.025 mol), 1, 4-diaminobutano (0.6 g, 0.006 mol), trietilamina (5 mL) y DMSO (16 mL) se calentó a 150°C con agitación por 3 h. La mezcla se vertió después en agua con hielo (150 mL) y el precipitado se recolectó mediante filtración. La recristalización del producto crudo (0.58 g) a partir de DMSO/H20 (6:1) dio el producto como un sólido amarillo claro, 0.48 g, rendimiento 27.6%.

Paso 2: 1, 4-bis (4 -amidinoanilino) butano Una mezcla de 1 , 4-bis (4-cianoanilino) butano (0.44 g, 1.52 mmol) en etanol (30 mL) y dioxano (10 mL) se enfrió a 0°C y se saturó con HC1 gaseoso. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente hasta que el IR indicó la desaparición del máximo de absorbancia del nitrilo a -2200 cnf1. Se agregó dietil éter (100 mL) , y el precipitado formado se recolectó y se lavó con dietil éter. El sólido asi obtenido se colocó entonces en un matraz de fondo redondo de 50 mL. Se agregó lentamente amoniaco etanólico (2 M, 30 mL) vía una jeringa. La mezcla resultante se sometió a reflujo por 3h, y después se enfrió a la temperatura ambiente. Se agregó dietil éter para inducir la precipitación. El precipitado así formado se recolectó, se lavó con éter, y se recristalizó a partir de ¾0 para dar 0.50 g de producto, rendimiento 99%. Compuestos de dibenzamidina y diimidazolino lineales Paso 1: ??,?-bis (4-cianofenoxi) aléanos Se cortó sodio (1.2 g, 0.05 mol) en pequeños pedazos y se agregó lentamente a una solución agitada de etanol seco (40 mL) . Después de la disolución completa del sodio, se agregó 4-cianofenol (6 g, 0.05 mmol) y se continuó por la adición gota a gota de 1 , 4-dibrornobutano (5.4 g, 0.025 mol). La mezcla resultante se agitó a reflujo por 1-2 días y después se enfrió a la temperatura ambiente. El sólido blanco formado en la reacción se recolectó mediante filtración al vacío, se lavó con agua y se secó bajo vacio. El producto obtenido, 1,4-bis (4-cianofenoxi) butano (7.18 g, 98% de rendimiento) se usó directamente para el siguiente paso sin purificación. Los compuestos análogos con n=3 , 5, 6, 7, 8, 9 y 10 se prepararon y sus rendimientos variaron desde 70-95%. La RMN de aH y 13C de los compuestos fueron consistentes con las estructuras Paso 2: Compuestos de dibenzamidinas y diimidazolxno Una mezcla de , ?-bis (4-cianofenoxi) alcano (3.42 mmol) dioxano (15 mL) y etanol (40 mL) se enfrió a 0°C. Se burbujeó HC1 seco gaseoso a través de la mezcla hasta la saturación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que la absorbancia de nitrilo de IR a 2200 cm"1 descendió. Se agregó entonces dietil éter (100 mL) y se formó un precipitado blanco. El precipitado se recolectó mediante filtración al vacío, se lavó con dietil éter y se colocó en un matraz de fondo redondo de 50 mL. Se agregó lentamente vía una jeringa solución etanólica de amoniaco (2M, 30 mL; en la preparación de dibenzamidinas) o etilendiamina en MeOH (1.5M, 30 mL; en la preparación de compuestos de diimidazolino) . La mezcla resultante se agitó a reflujo por 3 h. Después que se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente, se agregó dietil éter (100 mL) . El precipitado blanco que se formó se recolectó y se lavó con dietil éter. El sólido se recristalizó con HCl (2 N) , dando el producto deseado. Se prepararon compuestos de dibenzamidina con n = 3-10 y los rendimientos variaron desde 60-85%. Se prepararon compuestos de diimidazolino con n = 4-10 y los rendimientos variaron desde 50-92%. Bromhidrato de 1- (4-amidino) fenoxi- 8 -bromooctano Paso 1: 1- (4-ciano) fenoxi-8 -bromooctano En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocaron 4-cianofenol (2.38 g, 20 mmol) , K2C03 (anhidro, 25 mmol) y DMF (50 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos. Cuando la mezcla se volvió turbia, se agregó gota a gota vía una jeringa 8-bromooctanol (20 mmol) . La mezcla se sometió entonces a reflujo por 5h, se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió en agua con hielo (200 mL) . Se formó el precipitado blanco y se recolectó mediante filtración al vacio. El producto puro (4.1 g, 88.7% de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco después de la cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (eluyente: 20-40% acetato de etilo en hexano) . Paso 2: 8- ( -amidinofenoxi) octanol Los compuestos de amidina correspondientes se obtuvieron mediante tratamientos en serie con solución de clorhidrato etanólico y amoniaco etanólico, análogamente como se describe arriba. Paso 3: Bromhidrato de 1- (4-amidinofenoxi) -8-bromooctano En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocaron 8- (4-amidinofenoxi) octanol (2.14 g, 6.8 mmol) y diclorometano (30 mL) . La mezcla se enfrió a 0°C, y se agregó gota a gota vía una jeringa PBr3 (3.4 mmol, 0.5 eq. ) . Después se agitó la mezcla durante toda la noche a la temperatura ambiente. El material sólido blanco inicial se disolvió gradualmente y se convirtió en una fase de aceite amarillo inmiscible con el diclorometano. Tras la terminación de la reacción, se agregó agua para apagar la reacción, y se diclorometano se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido blanco como producto crudo. El producto puro (sólido blanco, 780 mg, 31% de rendimiento) se obtuvo después de la cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (eluyente CHCl3/ eOH/AcOH 94/5/1) y la recristalización subsecuente a partir de HBr/CH3CN (2N) . Clorhidrato del ácido 9- (4-amidinofenoxi) nonanoico Paso 1: 9- (4-cianofenoxi) nonanol En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se mezclaron 4-cianofenol (2.38 g, 20 mmol) y K2C03 (anhidro, 25 mol) se mezclaron en DMF (50 mL) . La mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 30 min. Cuando la mezcla se volvió turbia, se agregó gota a gota vía una jeringa 9-bromononanol (20 mmol) . La mezcla se sometió entonces a reflujo por 5h, se enfrió a la temperatura ambiente, y se vertió en agua con hielo (200 mL) . El precipitado que se formó se recolectó mediante filtración al vacío. El producto puro (4.8 g, 98% de rendimiento) se obtuvo como un sólido blando después de la cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (eluyente 20-40% de acetato de etilo en hexano) . Paso 2: Ácido 9 - (4 -cianofenoxi) noanoico A una solución de 9- (4-cianofenoxi) nonanol (2.5 g, 10.2 mmol) en DMF (50 mL) , se agregó PDC (19 g, 61 mmol, 6 eq.). La mezcla se agitó a 50 °C durante toda la noche, después se enfrió a la temperatura ambiente, y se vertió en agua con hielo (150 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (4x50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La purificación vía cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (eluyente 25-50% acetato de etilo en hexano) dio el producto como un sólido blanco, 1.65 g, 62% de rendimiento. Paso 3: Etil áster del ácido 9 - ( -cianofenoxi) nonanoico En un matraz de fondo redondo de 100 mL se agregó cloruro de tionilo (0.88 mL, 12 mmol) a etanol anhidro (50 mL) . La mezcla se agitó por 10 min, después se agregó ácido 9- (4-cianofenoxi) nonanoico (1.65 g, 6.02 mmol) en una porción. La reacción se monitoreó mediante TLC. Tras la terminación de la reacción, se removió el etanol bajo presión reducida. Se agregaron éter (100 mL) y solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) . La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio. El producto (1.6 g, 87.7% de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco después de la evaporación del solvente . Paso 4: Clorhidrato del ácido 9-(4-amidinofenoxi) nonanoico Etil éster del ácido 9- (4 -cianofenoxi) nonanoico (1.6 g, .28 mmol) se disolvió en una mezcla de etanol y dioxano (50/10 mL) en un matraz de fondo redondo de 100 mL sellado. La mezcla se saturó con HCl (g) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente hasta que el IR mostró la desaparición de la absorbancia de nitrilo a 2200 era"1. El etanol/dioxano se removió entonces bajo presión reducida, y se agregó éter (100 mL) para inducir la precipitación. El precipitado se recolectó e inmediatamente se colocó en un matraz seco de 100 mL. Se agregó via una jeringa amoniaco etanólico (2M, 40 mL) . La mezcla se sometió a reflujo por 3h, seguido por la remoción del solvente y la adición de éter para inducir la precipitación. El sólido que se formó se recolectó y se recristalizo a partir de HCl (2N) . El producto final se obtuvo como cristales de aguja incoloros 0.56 g, 32.3 %. 1H RMN (500 MHz , DMSO-de) : 11.96 (s, 1H) , 9.16 (s, 2H) , 8.85 (s, 2H) , 7.80 (d, 2H, J = 8.5 Hz) , 7.13 (d, 2H, J = 8.5 Hz) , 4.06 (t, 2H, J = 6.5 Hz) , 2.18 (t, 2H, J = 7.5 Hz) , 1.73-1.70 (m, 2H) , 1.49-1.46 (m, 2H) , 1.40-1.38 (m, 2H) , 1.30-1.27 (m, 6H) ; 13C NMR (125 MHz, DMS0-d6) : 174.46, 164.71, 163.08, 130.15, 119.23, 114.74, 68.08, 33.66, 28.66, 28.57, 28.47, 28.40, 25.34, 24.46. Algunas Pentamidinas Substituidas 0 Paso 1: 1, 5 -bis (4-ciano-2-metoxi£enoxi)pentano Se cortó sodio (0.3 g, 0.014 mol) en pequeños trozos y se agregó lentamente a una solución agitada de etanol seco (30 mL) . Después de la disolución completa del sodio, se agregó 4-hidroxi-3-metoxibenzonitrilo (2 g, 0.013 mol) y seguido por la adición gota a gota de 1 , 5-dibromopentano (0.9 mL, 0.007 mol). La mezcla resultante se agitó a reflujo por 2 dias, y después se enfrió a la temperatura ambiente. Se recolectó el precipitado café claro en la mezcla, se lavó con agua y se. secó bajo vacío, el producto obtenido (1.45 g, 73%) se usó directamente para el siguiente paso sin purificación. Las RM de ¾ y de 13C de los compuestos fueron consistentes con las estructuras . Paso 2 : Pentamidinas correspondientes Una mezcla de 1 , 5-bis (4-cianofenoxi) pentano substituido (en este ejemplo, (1.8 g, 4.91 mmol) , dioxano (15 mL) y etanol (50 mL) se enfrió a 0°C. Se burbujeó HC1 seco a través de la mezcla hasta la saturación. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente hasta que el IR mostró la desaparición de la absorbancia de nitrilo a 2200 cm"1. Después, se agregó dietil éter (100 mL) y el precipitado blanco que se formó se recolectó mediante filtración al vacío y se lavó con dietil éter. El sólido blanco obtenido se colocó en un matraz de fondo redondo de 50 mL y se agregó lentamente vía una jeringa solución de amoniaco en etanol (2 M, 30 mL) . La · mezcla resultante se agitó a reflujo por 3h. Después que la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, se agregó dietil éter (100 mL) y se formó un precipitado blanco. El precipitado se recolectó y se lavó con dietil éter. El sólido de recristalizó entonces a partir de HCl secó 2N, dando el producto deseado (0.92 g, 40% de rendimiento). De manera similar se sintetizó el producto correspondiente con R1=bromo y R2=bromo con 53% de rendimiento . Compuesto # 139 Una mezcla de 1 , 5-bis- (4-cianofenoxi) pentano (153 mg, 0.5 mmol) , carbonato de sodio (180 mg, 1.7 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (278 mg, 4 mmol) en etanol al 80% (10 mL) se calentó a reflujo por 2h. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente. Algo se sólido se precipitó y se removió mediante filtración. El filtrado se concentró a sequedad bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante RP-HPLC preparativa (Vydac C18, 215 nm, 50 mL/min, 0% a 90% MeCN en ¾0 conteniendo 0.1% TFA) y se liofilizó para dar un sólido blanco 127.2 mg, 42%. Los análogos de heptano y nonano se prepararon de la misma manera. Compuesto # 55 Paso 1: A una solución fría (0°C) de 1 , 5-diaminopentano (0.35 mL, 3 mmol) y trietilamina 80.98 mL, 7 mmol) en DMF (10 mL) se agregó cloruro de 4-cianobenzoilo (1 g, 6 mmol) . La mezcla se agitó durante toda la noche a la temperatura ambiente y después se diluyó con agua. El sólido beige que se precipitó se colectó mediante filtración y se secó in vacuo, dando la amida correspondiente, 1 g, 92%. Paso 2: Una suspensión de 1,5 -bis- (4-cianobenzamido) pentano (465 mg, 1.3 mmol) en una mezcla de etanol absoluto (25 mL) y 1,4-dioxano (20 mL) se enfrió a 0°C, se saturó con HCl seco y la mezcla resultante se agitó por 60 horas a la temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida. Se obtuvo un sólido parduzco. Una mezcla del sólido y carbonato de amonio (2.5 g, 25 mmol) en etanol (25 mL) se agitó durante toda la noche a la temperatura ambiente. Se agregó una pequeña cantidad de carbón vegetal activado, después la mezcla se filtró sobre Celita. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante RP-HPLC preparativa (Vydac C18, 215 nm, 50 mL/min, 0% a 90% MeCN en H20 conteniendo 0.1% TFA) y se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido blanco, 410 mg, 51%. Los análogos de heptano y nonano se prepararon en la misma manera. Compuesto # 54 Paso 1: Una mezcla de 4-hidroxibenzaldehído (2.7 g, 22 mmol), 1 , 5-dibromopentano (1.35 mL, 10 mmol) y carbonato de potasio (5.2 g) en DMF seco (25 mL) se calentó a 100 °C con un baño de aceite por 5 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, después se agregó agua (100 mL) . El sólido que se formó se recolectó mediante filtración, se enjuagó con agua y se secó in vacuo. El bis-aldehído deseado se obtuvo como un sólido parduzco, 2.8 g, 89%.

Paso 2: Diisopropil (cianometil) fosfonato (0.8S mL, 4.2 mmol) se agregó a una suspensión de hidruro de sodio (4.4 mmol) en THF a (0°C) . La mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó una solución de bis-aldehído (2 mmol) en THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2h, después ' se diluyó con acetato de etilo, se lavó subsecuentemente con agua, se saturó con bicarbonato de sodio, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido crudo se lavó con una mezcla de acetato de etilo y hexano (1 a 10, 10 mL) , después se secó in vacuo para dar el bis-nitrilo, 0.51 g, 71 % de rendimiento.

Paso 3: Una suspensión del bis-nitrilo (0.48 g, 1.34 mmol) en etanol (20 mL) se saturó con HCl a 0°C. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 3 días . El solvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido se disolvió entonces en NH3 2N en etanol (20 mL) y la mezcla se calentó a reflujo por 2h. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido resultante se secó in vacuo, después se recristalizó a partir de HCl 2N con la adición de unas pocas gotas de etanol . El sólido se recolectó mediante filtración, se enjuagó con agua y se secó durante toda la noche in vacuo, dando el compuesto del título como un sólido amarillo claro, 0.44 g, 71 %. Compuesto # 137 Paso 1: Una mezcla de 4-hidroxxbenci1cianuro (2.56 g, 19.2 mmol) , 1 , 7-dibromoheptano (1.49 mL, 8.7 mmol) , carbonato de potasio (11 g) en DMF (30 mL) se calentó con un baño de aceite a 100°C por 3 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con agua (150 mL) . Se precipitó un sólido. El sólido se recolectó mediante filtración y se enjuagó con agua. Se disolvió entonces en acetato de etilo, se lavó subsecuentemente con NaOH al 10% (3 x 20 mli) , salmuera (30 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido resultante se secó in vacuo para dar el 1,7- (4-cianometilfenoxi) heptano como un sólido marrón, 2.58 g, 82%.

Paso 2: Una solución de 1,5-bis (4-cianometilfenoxi) heptano (750 mg, 5.07 mmol) en una mezcla se 1,4-dioxano (10 mL) y etanol absoluto (10 mL) se saturó con HCl a 0°C. La mezcla se agitó entonces a la temperatura ambiente por 3 días. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se secó in vacuo. El residuo se disolvió en amoniaco 2N en etanol (20 mL) y la mezcla se calentó a reflujo por 3 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido crudo se recristalizó a partir de HCl/acetona 2N. Los cristales se recolectaron y se secaron in vacuo. El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blancuzco, 655.3 mg, 60%.

Compuesto # 51 Paso 1: Una solución de complejo de borano : tetrahidrofurano (10 mL, 10 mmol) se agregó a una solución del bis-nitrilo (510 mg, 1.53 mmol) a 0°C. La mezcla se calentó entonces a reflujo por 18 horas, después se enfrió con un baño de hielo. El exceso de reactivo se apagó mediante la adición lenta de metanol (10 mL) . La mezcla resultante se calentó a reflujo por 15 minutos, después se removió e solvente bajo presión reducida. El residuo se coevaporó 3 veces con metanol, después se suspendió en metanol (20 mL) y se HC1 concentrado (6 mL) . La mezcla se calentó a reflujo por 1.5 horas. La mezcla se redujo entonces a aproximadamente 5 mL bajo presión reducida. Se formó un sólido blanco fino. La mezcla se diluyo con etanol y se enfrió a -10 °C. El sólido de recolectó mediante filtración, se enjuagó con etanol frío y, se secó durante toda la noche in vacuo. Se obtuvo el diclorhidrato de 1 , 5-bis (4- (2-aminoetil) fenoxi) pentano como un polvo blanco fino, 564.6 mg, 89%.

Paso 2: ?,?' -bis (ter-butoxicarbonil) -lH-pirazol-1-carboxamidina (0.78 g, 2.5 mmol) se agregó a una suspensión del diclorhidrato de 1, 5-bis (4- (2-aminoetil) fenoxi) pentano (470 mg, 1.13 mmol) y base de Hunig 80.435 mL) en una mezcla de THF (5 mL) y diclorometano (20 mL) . La mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 2 dxas. El reactivo en exceso se apagó con 1, 2 -etilendiamina . La mezcla se diluyó con cloroformo, se lavó subsecuentemente con HC1 1N, carbonato de sodio saturado, salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (0.5% a 1% MeOH en CHC13) dando un sólido espumoso blanco, 246.5 mg, 26%.

Paso 3: Una solución de HCl 4 M en 1,4-dioxano (5 mL) se agregó a una solución del compuesto de bis-guanidino protegido (246 mg, 0.297 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por un día. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto se disolvió en agua, después la solución acuosa se liofilizó, dando el compuesto del título como un sólido blanco, 146.4 mg, 99%.

Claims (50)

1. REIVINDICACIONES 1. El uso de un compuesto de amidina para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad relacionada con amiloides en un sujeto.
2. 2. El uso de acuerdo a al reivindicación 1, caracterizado porque,, dicho compuesto es un compuesto de bis (amidina) .
3. 3. El uso de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque, dicho compuesto es un compuesto de bis (benzamidina) .
4. 4. El uso de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque, dicho compuesto se selecciona de acuerdo a la siguiente fórmula: (Fórmula X) donde cada uno de Ra\ R , Rc\ Ra , R , y Rc¿ es independientemente un hidrógeno, un grupo Z, o Ral y Rbl o Ra2 y Rb2 y Rb2 ambos se toman juntos, junto con los átomos de nitrógeno a los cuales se enlazan, para formar una estructura de anillo; cada uno de Y1 y Y2 es independientemente un enlace directo o un radical enlazante; m y q son cada uno independientemente un entero seleccionado desde cero a cinco inclusive, de modo tal que 2<m+q=5; y A es un radical portador seleccionado a partir de los grupos alifáticos y aromáticos substituidos y no substituidos, y combinaciones de los mismos, de modo tal que los radicales Y1 y Y2 se enlazan a un grupo aromático; Z es una porción substituida o no substituida seleccionada a partir del grupo de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, tioalquilo, alquenilo, alquinilo, heterocíclico, carbocíclico, arilo, ariloxi, aralquilo, ariloxialquilo, arilacetamidoilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, o heteroarilo lineales o ramificados, el grupo (CR'R") o-io R'R" , (CR'R") o-ioCKT, N02, halógeno, (CR' R" ) 0.10C (halógeno) 3, (CR'R") o-ioCH (halógeno) 2, (CR'R") o-ioC¾ (halógeno) , (CR' R" ) o-ioCONR'R" , (CR' R" ) 0-10 (CNH) NR' R" , (CR' R" ) 0_10S (0) i-2NR' R" , (CR' R" ) 0-10CHO , (CR' R" ) 0-10O (CR'R" ) 0-i0H, (CR' R" ) 0-10S (O) 0_3R' , (CR'R")0.100(CR'R")o-ioH, (CR'R")0-10S (CR'R") 0.3H, (CR' R" ) 0_10OH, (CR' R" ) 0-10COR ' ,. (CR' R" ) 0-io (fenilo substituido o no substituido), (CR' R" ) 0-10 (cicloalquilo de C3-C8) , (CR'R")o-ioC02R' , o (CR'R") o-ioOR' , o la cadena lateral de cualquier amino ácido de origen natural; R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-C5, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C5 o arilo, o R' y R" tomadas juntas son un grupo bencilideno o un grupo -(CH2)20(CH2)2-; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
5. 5. El uso de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque, dicho compuesto se selecciona de acuerdo a la siguiente fórmula (Fórmula I) en donde cada una de Ral, Rbl, Rcl, Ra2, Rb2 y R=2 es independientemente un hidrógeno, un grupo Z o Ral y Rbl o ,Ra2 y Rb2 se toman ambos juntos, junto con los átomos de nitrógeno a los cuales se enlazan para formar una estructura de anille ,- cada una de Y1 y Y2 es independientemente un enlace directo o un radical enlazante; cada una de R1 y R2 es independientemente un hidrogeno c un grupo Z, o dos grupos R1 y R2 adyacentes o próximos te—ados junto con el anillo al cual se enlazan, forman una estructura aromática, heteroaromática, de cicloalquilo o heterocíclica fusionada ; cada una de X1 y X2 es independientemente un grupo alguileno, un oxígeno, un grupo NR' (donde R' es hidrógeno, un grupo alquilo de Cx-C5, alquenilo de C2-C5], alquinilo de C -C5, o arilo) , un grupo sulfonamida, un carbonilo, amida, grupo alquileno de Cx-Cs, un grupo alquenilo de C2-C5, grupo alquinilo de C2-C5, o un átomo de azufre, o combinaciones de los mismos o un enlace directo; M es un grupo alquileno, un grupo alquenileno, un grupo alquinileno, un grupo alcoxialquileno, un grupo alquilaminoalquileno, un grupo tioalcoxialquileno, un grupo arilenodialquileno, un grupo alquilendiarileno , un grupo heteroarilendialquileno, un grupo amileno, un grupo heteroarileno, un grupo oligoetereo o oligo (alquenoxido) , o un grupo amileno-di (oligoalquilenoxido, cada uno de los cuales puede estar substituido o no substituido; Z es un radical substituido o no substituido seleccionado a partir del grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, tioalquilo, alquenilo, alquinilo, heterocíclico, carbocíclico, arilo, ariloxi, aralquilo, ariloxialquilo, arilacetamidoilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, o heteroarilo lineales o ramificados, el grupo (CR'R") o-ioNR'R", (CR' R" ) 0-10CN, N02, halógeno, (CR'R") 0-10C (halógeno) 3, (CR'R" ) 0-10CH (halógeno) 2, (CR'R") o-i0CH2 (halógeno) , (CR' R" ) 0-10CONR' R" , (CR' R" ) 0_10 (CNH) NR' R" , (CR' R" ) 0_10S (O) X_2NR' R" , (CR' R" ) 0-10CHO, (CR' R" ) o-ioO ( CR ' R" ) 0_10H, ( CR ' R" ) 0-i0S (O) 0-3R' , (CR' R" ) o-ioO ( CR ' R" ) 0-ioH, (CR' R" ) 0-i0S ( CR ' R" ) 0-3H, (CR' R" ) 0-10OH, (CR'R") o-ioCOR' , (CR'R") o-io (fenilo substituido o no substituido), (CR' R" ) 0-io (cicloalquilo de C3-C8) , (CR'R") o-ioC02R' , o (CR' R" ) 0_10OR' , o la cadena lateral de cualquier amino ácido de origen natural; R' y R" son cada una independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-C5, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C5, o arilo, o R' y R" tomadas juntas son un grupo bencilideno o un grupo - (CH2) 20 (CH2) 2- ; m y q son cada una independientemente un entero seleccionado desde cero a cuatro inclusive, y n y p son cada uno independientemente un entero seleccionado desde cero a cuatro inclusive, tal que m+n=5 y p+q=5, en donde ya sea m o q es al menos uno; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
6. 6. El uso de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque, dicho compuesto se selecciona de acuerdo a la siguiente fórmula: (Fórmula II) en donde cada una de R , R , Rcl, Ra2, Rb2, y R°2 es independientemente hidrógeno, un grupo Z diferente que un grupo arilo substituido o y un grupo alquilo substituido, o Ral y Rl o Ra2 y Rb2 se toman juntas, junto con los átomos de nitrógeno a los cuales están enlazadas para formar una estructura de anillo; Y1 es un enlace directo o un radical enlazante; R1 es un hidrógeno o un grupo Z, o dos grupos R1 adyacentes o próximos tomados junto con los grupos X1 correspondientes y el anillo al cual se enlazan, forman una estructura aromática, heteroaromática, cicloalquilo, o heterocíclica fusionada; X1 es un grupo alquileno, un oxígeno un grupo R' (donde R' es hidrógeno, un grupo alquilo de ^-C5, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C3, o arilo) , un grupo sulfonamida, un grupo carbonilo, amida, alquileno de C1-C5, un grupo alquenilo de C2-C5, un grupo alquinilo de C2-C5, o un átomo de azufre, o combinaciones de los mismos o un enlace directo; Z es un radical substituido o no substituido seleccionado a partir del grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, tioalquilo, alquenilo, alquinilo, heterocíclico, carbocíclico , arilo, ariloxi, aralquilo, ariloxialquilo, arilacetamidoilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, o heteroarilo, el grupo (CR' R" ) o-ioNR' R" , (CR'R") o-ioCN, N02, halógeno, (CR' R" ) 0_10C (halógeno) 3 , (CR'R") o-ioCH (halógeno) 2, (CR' R" ) 0-ioC¾ (halógeno) , (CR' R" ) 0_10CONR' R" , (CR' R" ) 0-ao (C H) NR' R" , (CR' R" ) 0_10S (O) .2^R' R" , (CR' R" ) o-ioCHO , (CR' R" ) 0-10O (CR' R" ) 0_10H, (CR' R" ) «,-ioS (O) 0-3R' , (CR'R")0-ioO(CR'R") o-ioH, (CR' " ) 0.10S (CR' R" ) 0-3H, (CR' R" ) 0.10OH, (CR'R") o-ioCOR' , (CR' R" ) o-io (fenilo substituido o no substituido), (CR'R" ) o-io (C3-C8 cicloalquilo) , (CR' R" ) 0-ioC02R' , o (CR' R" ) o-ioOR' , o la cadena lateral de cualquier araino ácido de origen natural ; R' y R" son cada una independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-C5, alquenilo de C2-C5 alquinilo de C2-C3, o arilo o R' y R" tomadas juntas son un grupo bencilideno o un grupo - (C¾) 20(CH2)2-; m es un entero seleccionado desde uno a seis inclusive, y n es un entero seleccionado desde cero a cinco inclusive, de modo tal que m+n=6; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
7. 7. El uso de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque, dicho compuesto terapéutico se selecciona de acuerdo a la siguiente fórmula: ) en donde cada una de Ral, Rbl, Rcl, Ra2, Rb2, y Rc2 es independientemente un hidrógeno un grupo Z, o Ral y Rbl o Ra2 y Rb2 se toman ambas juntas, junto con los átomos de hidrogeno a los cuales están enlazadas para formar una estructura de anillo ; cada una de Y1 y Y2 es independientemente un enlace directo o un radical enlazante; cada una de R1 y R2 es independientemente un hidrógeno o un grupo Z, o dos grupos R1 y R2 adyacentes o próximos tomados junto con el anillo al cual están unidas, forman una estructura aromática, heteroaromática, cicloalquilo o heterocíclica fusionada ; cada una de R3 y R4 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, carbocíclico, arilo heterocíclico, y heteroarilo substituidos o no substituidos; cada una de X1 y X2 es independientemente un grupo alquileno, un oxígeno, un grupo NR' (donde R' es hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-C5, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C5, o arilo) un grupo sulfonamida, un grupo carbonilo, amida, alquileno de Ci-C5, un grupo alquenilo de C2-C5, un grupo alquinilo de C2-C5, o un átomo de azufre, o combinaciones de los mismos o un enlace directo; M es un grupo alquileno, un grupo alquenileno, un grupo alcoxialquileno, un grupo alquilaminoalquileno, un grupo tioalcoxialquileno, un grupo arilenodialquileno, un grupo alquilendiarileno, un grupo heteroarilendialquileno, un grupo amileno, un grupo heteroarileno, un grupo oligoetereo u oligo (alquilenoxido) , o un grupo amileno-di (oligoalquilenoxido) , cada uno de los cuales puede estar substituido o no substituido; Z es un radical substituido o no substituido seleccionado a partir del grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, tioalquilo, alquenilo, alquinilo, heteroclclico, carbociclico, arilo, ariloxi, aralquilo, ariloxialquilo, arilacetamidoilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo , heteroarilcarbonilo, o heteroarilo lineales o ramificados, el grupo (CR'R") o-ioNR'R" , (CR'R") o-ioCN, N02, halógeno, (CR'R") o-aoC (halógeno) 3, (CR' R" ) 0-ioCH (halógeno) 2, (CR'R") o-ioCH2 (halógeno) , (CR' " ) 0-10CONR' R" , (CR'R" ) 0-10 (C H)NR' R" , (CR' R" ) 0-i0S (O) i_2NR' R" , (CR' R" ) o-zoCHO, (CR' R" ) 0_10O (CR'R" ) 0_aoH, (CR'R" ) 0.10S (O) o-3R' , (CR'R")o-ioO(CR'R")0_10H, (CR' R" ) 0_10S (CR' R" ) 0_3H, ' (CR' R" ) 0-10OH, (CR'R") 0-10COR' , (CR' R" ) 0_10 (fenilo substituido o no substituido), (CR'R") 0-10 (cicloalquilo de C3-C8) , (CR'R")0-ioC02R' , o (CR'R")o-ioOR' , o la cadena lateral de cualquier amino ácido de origen natural; R' y R" son cada una independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de <¾.-¾, alguenilo de C2-C5, alguinilo de C2-C5 o arilo, o R' y R" tomadas juntas son un grupo bencilideno o un grupo -(CH2)20(CH2)2-; m n/ P Y <3 son cada una independientemente un entero seleccionado desde cero a tres inclusive, m+n=4 , p+q=4, y m+q=l y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
8. 8. El uso de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque, dicho compuesto se selecciona de acuerdo a la siguiente fórmula: (Fórmula IV) en donde cada una de Ra\ Rbl, Rcl, Ra2, Rb2, y Rc2 es independientemente un hidrógeno un grupo Z, o Ral y Rbl o Ra2 y Rb2 se toman ambas juntas, junto con los átomos de hidrógeno a los cuales están enlazadas para formar una estructura de anillo; cada una de Y1 y Y2 es independientemente un enlace directo o un radical enlazante; cada una de R1 y R2 es independientemente un hidrógeno o un grupo Z, o dos grupos R1 y R2 adyacentes o próximos tomados junto con el anillo al cual están unidas, forman una estructura aromática, heteroaromática, cicloalquilo o heterociclica fusionada; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, carbocíclico, arilo, heterocíclico lineales o ramificados, substituidos o no substituidos ; Z es un radical substituido o no substituido seleccionado a partir del grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, tioalquilo, alquenilo, alquinilo, heterocíclico, carbocíclico, arilo, ariloxi, aralquilo, ariloxialquilo, arilacetamidoilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, o heteroarilo lineales o ramificados, el grupo (CR' R" ) o-ioNR' R" , (CR'R" ) o-ioCN, N02, halógeno, (CR' R" ) o-ioC (halógeno) 3, (CR'R" ) 0-ioCH (halógeno) 2, (CR' R" ) o-ioCH2 (halógeno) , (CR' R" ) 0-i0CONR' R" , (CR' R" ) o-io (CaJH) NR' R" , (CR' R" ) 0_10S (0) X-2NR' R" , (CR' R" ) 0-ioCHO, (CR' R" ) o-ioO (CR' R" ) 0_10H, (CR' R" ) 0_10S (0) 0-3R' , (CR'R")o-ioO(CR'R")0-ioH, (CR' R" ) 0_10S (CR' R" ) 0-3H, (CR'R" ) o-ioOH, (CR'R") o-ioCOR' , (CR'R") o-io (fenilo substituido o no substituido), (CR' R" ) o-io (cicloalquilo de C3-Ca) , (CR'R") o-ioC02R' , o (CR'R") o-ioOR' , o la cadena lateral de cualquier amino ácido de origen natural; R' y R" son cada una independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de Cx-Cs, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C5 o arilo, o R' y R" tomadas juntas son un grupo bencilideno o un grupo -(CH2)20(CH2)2-; m y n son cada una independientemente un entero seleccionado desde cero a tres inclusive, p y q son cada una independientemente un entero seleccionado desde cero a cuatro inclusive, m+n=4, p+q=5 y m+q=l; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
9. 9. El uso de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque, dicho compuesto se selecciona de acuerdo a la siguiente fórmula : (Fórmula IVb) en donde cada una de Ral, Rbl, Rcl, Ra2, Rb2, y Rc2 es independientemente un hidrógeno un grupo Z, o Ral y Rbl o Ra2 y Rb2 se toman ambas juntas, junto con los átomos de hidrógeno a los cuales están enlazadas para formar una estructura de anillo; cada una de Y1 y Y2 es independientemente un enlace directo o un radical enlazante; cada una de R1 y R2 es independientemente un hidrógeno o un grupo Z, o dos grupos R1 y R2 adyacentes o próximos tomados junto con el anillo al cual están unidas, forman una estructura aromática, heteroaromática, cicloalquilo o heterociclica fusionada; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, carbocíclico, arilo, heterociclico lineales o ramificados, substituidos o no substituidos; cada una de X1 y X2 es independientemente un grupo alquileno, un oxígeno, un grupo NR' (donde R' es hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-C5, alquenilo de C2-C5}, alquinilo de C2-C5, o arilo) , un grupo sulfonamida, un carbonilo, amida, grupo alquileno de C1-C5, un grupo alquenilo de C2-C5, grupo alquinilo de C2-C5, o un átomo de azufre, o combinaciones de los mismos o un enlace directo; M es un grupo alquileno, un grupo alquenileno, un grupo alquinileno, un grupo alcoxialquileno, un grupo alquilaminoalquileno, un grupo tioalcoxialquileno, un grupo arilenodialquileno, un grupo alquilendiarileno, un grupo heteroarilendialquileno, un grupo amileno, un grupo heteroarileno, un grupo oligoetereo u oligo (alquenoxido) , o un grupo arileno-di (oligoalquilenoxido, cada uno de los cuales puede estar substituido o no substituido; Z es un radical substituido o no substituido seleccionado a partir del grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, tioalquilo, alquenilo, alquinilo, heterocíclico, carbocíclico, arilo, ariloxi, aralquilo, ariloxialquilo, arilacetamidoilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, o heteroarilo lineales o ramificados, el grupo (CR'R") o-ioNR'R" , (CR'R" ) 0-10CN, N02, halógeno, ( C ' R" ) o-ioC (halógeno) 3 , (CR' " ) 0-10CH (halógeno) 2, (CR'R") o-ioCH2 (halógeno) , (CR' R" ) 0-10CONR' R" , (CR'R") 0-10 (CNH)NR'R" , (CR'R") 0-10 S (0)!_2NR'R" , (CR' R" ) 0-10CHO, (CR' R" ) 0-10O (CR' R" ) 0-10H, (CR' R" ) 0.10S (0) 0-3R' , (CR'R") 0-10O (CR'R") 0-10H, (CR'R") 0-ioS (CR'R")0-3H, (CR' R" ) 0-10OH, (CR'R") 0-10COR' , (CR'R") 0-10 (fenilo substituido o no substituido), (CR'R") 0-10 (cicloalquilo de C3-C8) , (CR'R") o-ioC02R' , o (CR'R" ) 0-10OR' , o la cadena lateral de cualquier amino ácido de origen natural ; R' y R" son cada una independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-CS/ alquinilo de C2-C5 o arilo, o R' y R" tomadas juntas son un grupo bencilideno o un grupo - (C¾)20(CH2) 2-; m y n son cada una independientemente un entero seleccionado desde cero a tres inclusive, p y q son cada una independientemente un entero seleccionado desde cero a cuatro inclusive, m+n=4, p+q=5 y m+q=l; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
10. 10. El uso de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque, dicho compuesto se selecciona de acuerdo a la siguiente fórmula: (Fórmula V) en donde cada una de Ral, Rbl, Rcl, Ra2, Rb2, y Rc2 es independientemente un hidrógeno un grupo Z, o Ral y Rbl o R2 y R132 se toman ambas juntas, junto con los átomos de hidrógeno a los cuales están enlazadas para formar una estructura de anillo; A es un radical portador seleccionado a partir de los grupos alifáticos y aromáticos substituidos y no substituidos, y combinaciones de los mismos, de modo tal que los radicales Y1 y Y2 se enlazan a un grupo aromático; Z es un radical substituido o no substituido seleccionado a partir del grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, tioalquilo, alquenilo, alquinilo, heterocíclico, carbocíclico, arilo, ariloxi, aralquilo, ariloxialquilo, arilacetamidoilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, o heteroarilo lineales o ramificados, el grupo (CR'R") o-ioNR'R" , (CR' R" ) o-ioCN, N02, halógeno, (CR' R" ) o-ioC (halógeno) 3 , (CR'R" ) 0_10CH (halógeno) 2 , (CR'R") 0-10CH2 (halógeno) , (CR'R" ) 0-10CONR' R" , (CR' R" ) 0-10 (C' H) NR'R" , (CR'R" ) 0-10S (O) X_2N 'R" , (CR'R" ) 0-10CHO, (CR'R") o-ioO(CR'R") 0-ioH, (CR' R" ) 0_10S (O) 0-3R' , (CR' R" ) 0-10O (CR' R" ) 0_10H, (CR' R" ) 0-10S (CR' R" ) 0_3H, (CR' R" ) 0-10OH, (CR'R") 0-10COR' , (CR'R") 0-10 (fenilo substituido o no substituido), (CR' R" ) 0-10 (cicloalquilo de C3-C8) , (CR'R") o-ioC02R' , o (CR'R") 0-10OR' , o la cadena lateral de cualquier amino ácido de origen natural; R' y R" son cada una independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-C5, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C5 o arilo, o R' y R" tomadas juntas son un grupo bencilideno o un grupo - (CH2)20(CH2)2-; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
11. 11. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque, dicha enfermedad relacionada con amiloides está asociada con el amiloide ß.
12. 12. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque, dicho compuesto se usa terapéuticamente o profilácticamente para tratar un humano en necesidad del mismo.
13. 13. El uso de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque, dicha enfermedad relacionada con amiloides es la enfermedad de Alzheimer, la angiopatía amiloide cerebral, el síndrome de Down, o miositis por cuerpo de inclusión.
14. 14. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque, dicha enfermedad relacionada con amiloides es la diabetes tipo II.
15. 15. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 4-10, caracterizado porque, dicho compuesto reduce o inhibe la formación o deposición de fibrillas de amiloide, la neurodegeneracion o la toxicidad celular.
16. 16. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque, dicho sujeto es un humano .
17. 17. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque, dicha estructura de anillo se selecciona a partir de las siguientes: donde r es un entero desde cero a 4 inclusive , en donde r es un entero desde cero a 2 inclusive , , en donde r es un entero desde cero a 4 inclusive, y Z y Rc son cada una independientemente un radical substituido o no substituido seleccionado a partir del grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, tioalquilo, alquenilo, alquinilo, heterocíclico, carbocíclico, arilo, ariloxi, aralquilo, ariloxialquilo, arilacetamidoilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, o heteroarilo lineales o ramificados, el grupo (CR' R" ) o-ioNR' R" , (CR' R" ) o-ioCN, N02, halógeno, (CR' R" ) o-ioC (halógeno) 3 , (CR' R" ) 0-ioCH (halógeno) 2 , (CR'R") o-ioCH2 (halógeno) , (CR' R" ) 0_i0CONR' R" , (CR' R" ) o-io (CaiH) NR' R" , (CR' R" ) 0_10S (0) !-2NR' R" , (CR' R" ) 0-ioCHO, (CR'R") o-ioO (CR'R") 0_10H, (CR'R" ) 0.10S (O) 0-3R' , (CR'R")o-ioO(CR'R")0_10H, (CR' R" ) o-ioS (CR' R" ) 0-3H, (CR' " ) 0_10OH, (CR'R") 0-10COR' , (CR'R") o~io (fenilo substituido o no substituido), (CR'R") 0-10 (cicloalquilo de C3-C8) , (CR'R") 0-ioC02R' , o (CR'R") 0-10OR' , o la cadena lateral de cualquier amino ácido de origen natural; R' y R" son cada una independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C5 o arilo, o R' y R" tomadas juntas son un grupo bencilideno o un grupo -(CH2)20(CH2)2-;
18. 18. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 4-10, caracterizado porque, cada uno de dichos grupos Ral, Rbl, Rcl, Ra2, Rb2, y Rc2 es un hidrógeno un grupo hidroxi, un grupo alquilo de CX-CB o un grupo alcoxi de QL-CS substituido o no substituido.
19. 19. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 4-10, caracterizado porque, cada uno de dichos grupos Ral, Rbl, Rcl, Ra2, Rb2, y Rc2 es un grupo aromático o un grupo heteroaromático .
20. 20. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 4-10, caracterizado porque, cada uno de dichos grupos Rl, Rbl, Rcl, Ra2, Rb2, y Rc2 es un hidrógeno, un grupo alquilo, cicloalquilo, carbocíclico, arilo, heterociclico o heteroarilo, lineal o ramificado, substituido o no substituido .
21. 21. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 4-10, caracterizado porque, cada uno de dichos grupos Y1 y Y2 es un radical enlazante con un peso molecular menor que aproximadamente 75.
22. 22. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 4-10, caracterizado porque, dichos grupo Y1 y dicho grupo Y2 es un enlace directo.
23. 23. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 5-9, caracterizado porque, cada uno de dichos grupos R1 y R2 es independientemente un hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-CB substituido o no substituido, un grupo alquenilo de Ci-C8 substituido o no substituido, halógeno, un grupo arilo o heteroarilo substituido o no substituido, un grupo amino substituido o no substituido, un grupo nitro, o un grupo alcoxi de Ci-C8 substituido o no substituido. 2 . El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 5, 7, o 9, caracterizado porque, dicho grupo
24. M es - [ (CH2) s0] t (CH2) s- , donde es l a 6 y s es 2 a 6. 25. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 5, 7, o 9, caracterizado porque, dicho grupo M es un grupo fenilendialquileno . 26. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 5, 7, o 9, caracterizado porque, dicho grupo M arilendialquileno es en donde cada grupo R es independientemente hidrógeno o un radical substituido o no substituido seleccionado a partir del grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, tioalquilo, alquenilo, alquinilo, heterocíclico, carbocíclico, arilo, ariloxi, aralquilo, ariloxialquilo, arilacetamidoilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, o heteroarilo lineales o ramificados, el grupo (CR'R") 0-ioNR'R", (CR'R" ) o-ioCN, N02, halógeno,
25. (CR' R" ) o-xoC (halógeno) 3 , (CR'R" ) 0-i0CH (halógeno) 2, (CR'R") o-ioCH2 (halógeno) , (CR' R" ) 0-10CONR' R" ,
26. (CR' R" ) 0-10 (CNH) NR ' R" , ( CR ' R" ) 0_10S (O) i-2NR' R" , (CR' R" ) 0-10CHO, (CR'R") 0-10O (CR'R") 0-10H, (CR'R") 0.10S (O) „_3R' ,
27. (CR'R" ) 0-10O (CR' R" ) 0_10H, (CR' R" ) 0-10S (CR' R" ) 0-3H, (CR' R" ) 0-10OH, (CR'R" ) 0-10COR' , (CR'R") o-xo (fenilo substituido o no substituido), (CR'R") 0_10 (cicloalquilo de C3-C8) ,
28. (CR'R") 0-ioC02R' , o (CR'R") 0-10OR' , o la cadena lateral de cualquier amino ácido de origen natural ; R' y R" son cada una independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C3, alquinilo de C2-C5 o arilo, o R' y R" tomadas juntas son un grupo bencilideno o un grupo - (CH2)20(CH2) 2-; y l f<8, l=g<8, 0<h<4. 27. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 5, 7, o 9, caracterizado porque, dicho grupo M es un grupo alquileno de C2-C8 substituido o no substituido, un grupo alquenileno de Ci-C8 substituido o no substituido, un grupo alquinileno de C2-C8 substituido o no substituido. 28. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 5, 7, o 9, caracterizado porque, dicho grupo M es : en donde l=t=6, 0=s=6, Q=h=4, y cada grupo R es independientemente hidrógeno o un radical substituido o no substituido seleccionado a partir del grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, tioalquilo, alquenilo, alquinilo, heterocíclico, carbocíclico, arilo, ariloxi, aralquilo, ariloxialquilo, arilacetamidoilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, o heteroarilo lineales o ramificados, el grupo (CR'R" ) o-ioNR'R" , (CR' R" ) o-ioCN, N02/ halógeno,
29. (CR'R") o-ioC (halógeno) 3, (CR'R" ) 0-10CH (halógeno) 2,
30. (CR'R") 0-10CH2 (halógeno) , (CR' R" ) 0-10CONR' R" , (CR'R") 0-io (CNH)NR'R" , (CR' R" ) 0_10S (O) i_2NR' R" , (CR' R" ) 0.10CHO, (CR' R" ) o-ioO (CR'R" ) 0.10H, (CR' R" ) 0-i0S (O) 0.3R' ,
31. (CR' R" ) o-ioO (CR' R" ) 0_10H, (CR' R" ) 0-i0S (CR' R" ) 0~3H, (CR' R" ) 0-ioOH, (CR'R") o-ioCOR' , (CR'R") o-io (fenilo substituido o no substituido), (CR'R") o-io (cicloalguilo de C3-C8) , (CR'R") o-ioC02R' , o (CR' R" ) 0_10OR' , o la cadena lateral de cualquier amino ácido de origen natural; R' y R" son cada una independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C5, alquiñilo de C2-C5 o arilo, o R' y R" tomadas juntas son un grupo bencilideno o un grupo - (CH2) 20 (CH2) 2- . 29. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 5, 7, o 9, caracterizado porque, dicho grupo M es cada grupo R es independientemente hidrógeno o un radical substituido o no substituido seleccionado a partir del grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, tioalquilo, alquenilo, alquinilo, heteroclclico, carbocíclico, arilo, ariloxi, aralquilo, ariloxialquilo, arilacetamidoilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, o heteroarilo lineales o ramificados, el grupo (C ' R" ) 0-10N ' R" , (CR' " ) 0-10CN, N02, halógeno,
32. (CR' R" ) 0_10C (halógeno) 3 , (CR' R" ) 0-i0CH (halógeno) 2 ,
33. (CR'R") o-ioC¾ (halógeno) , (CR' R" ) 0-10CONR' R" ,
34. (CR' R" ) 0-io (C H) NR' R" , (CR' R" ) 0-10S (O) i_2NR' R" , (CR' R" ) 0-10CHO, ( CR ' R" ) 0_10O ( CR ' R" ) o-ioH , ( CR ' R" ) 0-ioS (O ) 0-3R ' , (CR'R")0-ioO(CR'R")o-ioH, (CR' R" ) 0-ioS (CR' R" ) 0-3H, (CR' " ) 0.10OH, (CR'R") o-ioCOR' , (CR'R") o-io (fenilo substituido o no substituido), (CR' R" ) o-io (cicloalquilo de C3-C8) ,
35. (CR'R") 0_10CO2R' , o (CR'R") o-ioOR' , o la cadena lateral de cualquier amino ácido de origen natural; R' y R" son cada una independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-C5, alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C5 o arilo, o R' y R" tomadas juntas son un grupo bencilideno o un grupo -(CH2)20(CH2)2-; y 0<h<4. 30. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 5 y 7, caracterizado porque, m=l, n=0, 1, o 2, p=0, 1, o 2, y q=l. 31. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 5, 7, 8, o 9, caracterizado porque, Ral=Ra2, bl=Rb2, Rcl=Rc2, m=q, n=p, y ?=?2. 32. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 5, 7, 8, y 9, caracterizado porque, R1=R2, y Xa=X2. 33. El uso de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones 4-10, caracterizado porque, dicha sal farmacéuticamente aceptable es una sal de hidrohaluro o una sal de 2-hidroxietiletanosulfonato . 3 . Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad relacionada con amiloides, caracterizada porque, comprende un compuesto de acuerdo a una de las reivindicaciones 4-10. 35. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 4-10, caracterizado porque, dicho radical enlazante es -(CH2)n- (en donde n es 1, 2, o 3) , -NR3-, - H- , -S-, -0-, -NH-C¾-, o -CH=CH- , o combinaciones de los mismos, en donde R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, carbociclico, arilo, heterocíclico, y heteroarilo, lineal o ramificado, substituido o no substituido.
36. 36. Un compuesto químico de acuerdo a la fórmula: caracterizado porque, n es un entero desde 7 a 10, y R es Br o C02H, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo .
37. 37. En compuesto químico, caracterizado porque, tiene la siguiente estructur : y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
38. 38. Un compuesto químico, caracterizado porque, tiene la siguiente estructura: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
39. 39. Un compuesto químico, caracterizado porque, tiene la siguiente estructura: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
40. 40. Un compuesto químico, caracterizado porque, tiene la siguiente estructura: y las sales f rmacéuticamente aceptables del mismo.
41. 41. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad relacionada con amiloide, caracterizada porque, comprende un compuesto químico de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 36-40.
42. 42. El uso de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 36-40, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad relacionada con amiloides en un sujeto.
43. 43. El uso de cualquier reivindicación de aquí, caracterizado porque, dicha amidina causa en un paciente de Alzheimer una estabilización de la función cognitiva, la prevención de una disminución posterior en la función cognitiva, o la prevención, alentamiento, o detención de la progresión de la enfermedad.
44. 44. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 4-10, caracterizado porque, Z es un radical substituido o no substituido seleccionado a partir de un grupo alquilo de C1-C5, cicloalquilo de C3-C8, alcoxi de Ca-Ce, tioalquilo de Ca-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6/ heterocíclico, carbocíclico, fenilo, fenoxi, bencilo, feniloxialquilo, arilacetamidoilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, o heteroarilo lineales o ramificados, un grupo - N¾, -CN, .N02, F, Cl, Br, -CF3/ (CR'R" ) 0_3CONR'R" , (CR'R")0-3 (C H)NR'R" , (CR'R") 0-3S (O ^NR'R", (CR' R" ) 0-3CHO, (CR'R") 0-3O (CR'R") 0-3H, -SO3H, -CH2OCH3, -OCH3, -SH, -SCH3/ -OH, (CR'R") 0-3COR' , (CR'R") 0-3 (fenilo substituido o no substituido), (CR'R") 0-3 (cicloalquilo de C3-C8) , -C02H, o (CR' R" ) 0-3OR'
45. 45. El uso de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque, dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste de ??? ??? y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
46. 46. El uso de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque, dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste de (35) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
47. 47. El uso de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque, dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste de y las sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos.
48. 48. El uso de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque, dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste de
49. HN- y las sales farmacéu icamente aceptables de los mismos 49. El uso de acuerdo a la reivindicación caracterizado porque, dicho compuesto se selecciona a part del grupo que consiste de en donde n es un entero desde 1 a 12, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
50. 50. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizado porque, dicho compuesto se selecciona a parti del grupo que consiste de y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos