SK8892002A3 - Novel bisamidate phosphonate prodrugs, process for their preparation and use thereof - Google Patents

Novel bisamidate phosphonate prodrugs, process for their preparation and use thereof Download PDF

Info

Publication number
SK8892002A3
SK8892002A3 SK889-2002A SK8892002A SK8892002A3 SK 8892002 A3 SK8892002 A3 SK 8892002A3 SK 8892002 A SK8892002 A SK 8892002A SK 8892002 A3 SK8892002 A3 SK 8892002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
hydrogen
aryl
atom
Prior art date
Application number
SK889-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Tao Jiang
Srinivas Rao Kasibhatla
K Raja Reddy
Original Assignee
Metabasis Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Metabasis Therapeutics Inc filed Critical Metabasis Therapeutics Inc
Publication of SK8892002A3 publication Critical patent/SK8892002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C07F9/4461—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4465—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Bisamidátfosfonátové proliečivá, spôsob ich prípravy a ich použitie
Oblasť techniky
I
Predložený vynález sa týka nových proliečiv, spôsobu ich prípravy a ich použitia na orálne podávanie inhibítorov fruktóza-1,6-bisfosfatázy (FBPázy) a ich použitia pri liečení diabetu a ďalších ochorení, pri ktorých je výhodná inhibícia glukoneogenézy, kontrola hladiny krvnej glukózy, zníženie ukladania glykogénu alebo zníženie hladiny inzulínu.
Doterajší stav techniky
Organické zlúčeniny, ktoré sú pri fyziologickom pH silne nabité, často vykazujú obmedzenú orálnu biologickú využiteľnosť, zlú penetráciu do buniek a obmedzenú distribúciu v tkanive (napríklad CNS) . Tieto vlastnosti sa pripisujú neschopnosti iónových zlúčenín prechádzať cez bunkovú membránu pomocou pasívnej difúzie. Jedným prístupom na prekonanie tohto problému je pripraviť lipofilné proliečivá, ktoré sú schopné prechádzať cez bunkové membrány a následne podliehať transformácii, pričom vzniká nabitá zlúčenina. Transformácia môže byť dôsledkom buď chemickej nestability alebo enzymaticky katalyzovanej reakcie.
Pre fosfónové kyseliny je opísaný rad štruktúrne rôznorodých proliečiv. Freeman a Ross Progress in Medicína! Chemistri 34: 112-147 (1997). Najčastejšie používanou triedou proliečiv sú acyloxyalkylestery, ktoré sa najskôr používali ako proliečivá pre karboxylové kyseliny a potom sa aplikovali na fosfáty - Farquhar a kol. J. Pharm. Sci. 72: 324 (1983). Potom sa acyloxyalkylestery používali na prenos fosfónových kyselín cez bunkové membrány a na zvýšenie orálnej biologickej využiteľnosti. Podobným variantom acyloxyalkylesterového prístupu sú alkoxykarbonyl oxyalkylestery, o ktorých sa tiež uvádza, že zvyšujú orálnu biologickú využiteľnosť. Oveľa menši úspech sa dosiahol s inými triedami fosfonátových proliečiv. V niekoľkých prípadoch sa uvádza, že arylestery, najmä fenylestery, zvyšujú orálnu biologickú využiteľnosť. DeLambert a kol., J. Med. Chem. 37: 498 (1994). Opisujú sa tiež fenylestery obsahujúce ester karboxylovej kyseliny v polohe orto k fosfátu. Khamnei a Torrence, J. Med. Chem. 39: 4109-4115 (1996). O benzylesteroch je zverejnené, že generujú materskú fosfónovú kyselinu. V niektorých prípadoch sa môže s použitím substituentov v polohách orto alebo para urýchliť hydrolýza. Benzylové analógy s acylovaným fenolom alebo alkylovaným fenolom môžu generovať fenolickú zlúčeninu prostredníctvom pôsobenia enzýmov, napríklad esteráz, oxidáz a tak ďalej, ktorá potom podlieha štiepeniu benzylickej väzby C-O, pričom vzniká kyselina fosforečná a chinónmetidovýmeziprodukt. Príklady tejto triedy proliečiv sú opísané v Mitchell a kol·., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I 2345 (1992); Brook a kol. WO 91/19721. Opisujú sa ešte dalšie benzylové proliečivá obsahujúce skupinu obsahujúcu karboxylovú esterovú skupinu viazanú k benzylovému metylénu. Glazier a kol. WO 91/19721. O proliečivách obsahujúcich tioskupinu sa uvádza, že sú vhodné na intracelulárne doručenie fosfonátových proliečiv. Tieto proestery obsahujú etyltioskupinu, v ktorej je tiolová skupina buď esterifikovaná acylovou skupinou alebo kombinovaná s inou tiolovou skupinou, pričom vzniká disulfid. Deesterifikáciou alebo reduk ciou disulfidu vzniká voľný tiolový meziprodukt, který sa potom Štiepi na kyselinu fosforečnú a episulfid Puech a kol., Antiviral Res., 22: 155-174 (1993); Benzaria a kol., J. Med. Chem. 39: 4958 (1996). Cyklické fosfonátestery sa tiež opisujú ako proliečivá zlúčenín obsahujúcich fosfor.
Niektoré fosforamidáty sú tiež známe ako proliečivá fosfonátov, ale vykazujú zlú orálnu biologickú využiteľnosť. V niektorých prípadoch sú fosforamidáty veľmi nestabilné v kyslých podmienkach, čo sa uvádza ako možný dôvod ich zlej orálnej biologickej využiteľnosti (J. Med. Chem., 37: 1857-1864 (1994)). Podobne sa zlá orálna biologická využiteľnosť uvádza u bisamidátových analógov PMEA (J. Med. Chem., 38: 1372-1379 (1995)).
Ďalšie'PMEA proliečivá pozostávajú z monoglycinesteramidátu a fenylesteru (WO 95/07920).
Aj keď sa opisuje veľa prístupov k proliečivám derivátov fosforečných kyselín s cieľom dosiahnuť vysoký stupeň intracelulárneho doručenia fosforečných kyselín, len o niekoľkých je známe, že vedú k dobrej orálnej biologickej využiteľnosti. V niektorých prípadoch sú proliečivá nestabilné v prostredí gastrointestinálneho traktu (nízke pH, aktivita esterázy). V niektorých prípadoch sú proliečivá stabilné a preto sa zle prevádzajú in vivo na materskú zlúčeninu.
V Mezinárodných patentových prihláškach WO 98/39344, WO 98/39343, WO 98/139342 a WO 00/14095 sa opisujú zlúčeniny obsahujúce fosforečné kyseliny a estery, ktoré inhibují fruktóza- 1 , 6-bisfosfatázu.
Všetky obsahy dokumentov a odkazy uvedené v tomto opise sa uvádzajú ako odkazy a nie je ich možné považovať za doterajší stav techniky.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka nových bisamidátfosfonátov, ktoré sú účinnými inhibítormi FBPázy. V jednom aspekte majú tieto zlúčeniny vynikajúcu orálnu biologickú využiteľnosť v porovnaní so zodpovedajúcimi fosfónovými kyselinami. V inom aspekte sa predložený vynález týka in vitro a in vivo inhibičnej aktivity týchto zlúčenín proti FBPáze. V ďalšom aspekte je predložený vynález zameraný na klinické použitie týchto inhibítorov FBPázy ako spôsobu liečenia alebo prevencie ochorení citlivých na inhibíciu glukoneogenézi a ochorení citlivých na zníženie hladiny glukózy v krvi.
V ďalšom aspekte sú zlúčeniny vhodné tiež pri liečení alebo prevencii ochorení nadbytočného ukladania glykogénu a ochorení, ako sú kardiovaskulárne ochorenia, vrátane aterosklerózy, ischemických príhod myokardu a ochorení, ako sú metabolické poruchy, ako je hypercholesterolémia, hyperlipidémia, ktoré sú exacerbované hyperinzulinémiou a hyperglykémiou.
Predložený vynález sa týka tiež nových zlúčenín a spôsobov ich použitia, ako je definované ďalej vo všeobecných vzorcoch I, X a XI. Vynález tiež zahŕňa štandartné soli a proliečivá zlúčenín všeobecných vzorcov I, X a XI.
Vzorec I
Vzorec X
0 R18
N II |
y-x3- II —p— -N-(CR12R13)n-C(O)-R14
N l
\, NR15 N18
Y3
Vzorec XI
Pretože tieto zlúčeniny môžu obsahovať asymetrické centrá, predložený vynález sa týka nielen racemických zmesí týchto zlúčenín, ale tiež jednotlivých stereoizomérov. Predložený vynález tiež zahŕňa farmaceutický prijateľné a/alebo využiteľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I, X a XI, vrátane kyslých adičných soli. Predložený vynález tiež zahŕňa proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca I, X a XI.
Definícia
Ak nie je uvedené inak, používajú sa v celom rozsahu predloženého vynálezu termíny definované ďalej.
Nomenklatúra skupín X, X, X2 a X3 používaná u zlúčenín I a XI opisuje skupinu viazanú k fosfonátu a končiacu skupinou viazanou k heteroaromatickému kruhu. Napríklad, keď je X alkylaminoskupina, myslí sa tým nasledujúca štruktúra:
(heteroaromatický kruh) -NR-alk-P (0) (NR15R16) (NR18- (CR12R13) n- (C (0) -R14) .
Taktiež sú skupiny A, B, C, D, E, A”, B'', C, D”, E, A2, L2, E2, J2, A3, L3, E3 a J3 a ďalšie substituenty heteroaromatického kruhu opísané tak, že názov končí skupinou viazanou k heteroaromatickému kruhu. Všeobecne sú substituenty pomenované tak, že názov končí skupinou v mieste pripojenia. Pomlčka pred alebo po názve naznačuje miesto pripojenia. Napríklad -alkyl- znamená dvoj väzbovú alkylovú skupinu alebo alkylénovú skupinu.
Termín arylová skupina znamená aromatické skupiny, ktoré obsahujú 5 až 14 atómov v kruhu a najmenej jeden kruh obsahuje konjugovaný π-elektrónový systém a zahŕňajú karbocyklickú arylovú skupinu, heterocyklickú arylovú skupinu a biarylovú skupinu, pričom všetky tieto skupiny môžu byť substituované. Medzi vhodné arylové skupiny patrí fenylová skupina a furán-2,5-diylová skupina .
Karbocyklické arylové skupiny sú skupiny, kde kruhovými atómami aromatického kruhu sú atómy uhlíka. Karbocyklické arylové skupiny zahŕňajú monocyklické karbocyklické arylové skupiny a polycyklické alebo kondenzované zlúčeniny, ako sú prípadne substituované naftylové skupiny.
Heterocyklická arylová skupina alebo heteroarylová skupina sú skupiny obsahujúce 1 až 4 heteroatómy ako kruhové atómy v aromatickom kruhu a zostávajúce kruhové atómy sú atómy uhlíka. Medzi vhodné heteroatómy patrí atóm kyslíka, atóm síry, atóm dusíka a atóm selénu. Medzi vhodné heteroarylová skupiny patrí furanylová skupina, tienylová skupina, pyridylová skupina, pyrolylová skupina, N-alkylpyrolylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, pyridyl-N-oxidová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, imidazolylová skupina a podobne, pričom všetky tieto skupiny sú prípadne substituované.
Termín anelácia alebo anelovaný znamená vznik ďalšej cyklickej skupiny na existujúcej arylovej alebo heteroarylovej skupine. Novo vzniknutý kruh môže byť karbocyklický alebo heterocyklický, nasýtený alebo nenasýtený a obsahuje 2 až 9 nových atómov, z ktorých môžu byť 0 až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry. Anelácia môže obsahovať atómy zo skupiny X ako súčasť novo vzniknutého kruhu. Napríklad výraz L2 a E2 spolu tvoria anelovanú cyklickú skupinu znamená:
Termín biarylová skupina znamená arylovú skupinu obsahujúcu viac, ako jeden aromatický kruh obsahujúci ako kondenzované kruhové systémy, tak arylové skupiny substituované inými arylovými skupinami. Tieto skupiny môžu byť prípadne substituované.
Medzi vhodné biarylové skupiny patri naftylová skupina a bifenylová skupina.
Termín alicyklický znamená zlúčeniny, v ktorých sú kombinované vlastnosti alifatických a cyklických zlúčenín. Medzi tieto cyklické zlúčeniny patria aromatické, cykloalkylové a premostené cykloalkylové skupiny, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady. Cyklická zlúčenina zahŕňa heterocykly. Vhodnými alicyklickými skupinami sú cyklohexenyletylová skupina a cyklohexyletylová skupina. Tieto skupiny môžu byť prípadne substituované .
Termín prípadne substituovaný alebo substituovaný zahŕňa skupiny substituované jedným až štyrmi substituentami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, nižšia alicyklická skupina, hydroxylová skupina, nižšia alkoxyskupina, nižšia aryloxyskupina, perhalogénalkoxyskupina, arylalkoxyskupina, heteroarylová skupina, heterocyklický alkyl, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkylová skupina, heteroarylalkoxyskupina, azidoskupina, aminoskupina, guanidinoskupina, amidinoskupina, atóm halogénu, nižšia alkyltioskupina, oxoskupina, acylalkylová skupina, karboxyesterová skupina, karboxylová skupina, karboxamidoskupina, nitroskupina, acyloxyskupina, aminoalkylová skupina, alkýlaminoarylová skupina, alkylarylová skupina, alkylaminoalkylová skupina, alkoxyarylová skupina, arylaminoskupina, arylalkylami'noskupina, fosfonoskupiná, sulfonylová skupina, -karboxamidoalkylarylová skupina, -karboxamidoarylová skupina, hydroxyalkylová skupina, halogénalkylová skupina, alkylaminoalkylkarboxyskupina, aminokarboxamidoalkylová skupina, kyanoskupina,1 nižšia alkoxyalkylová skupina, nižšia perhalogénalkylová skupina a arylalkyloxyalkylová skupina. Substituovaná arylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina sú arylová skupina a heteroarylová skupina substituovaná 1-2, 1 3 alebo 1-4 substituentami. Výhodne sú tieto substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvori nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina, nižšia perhalogénalkylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina a aminoskupina. Termín substituovaný pri opise skupiny R5 nezahŕňa aneláciu.
Termín arylalkylová skupina znamená alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou. Medzi vhodné arylalkylové skupiny patri benzylová skupina, pikolylová skupina a podobne a tieto skupiny môžu byť prípadne substituované. Termín -arylalkyl- znamená dvojväzbovú skupinu -aryl-alkylén-. Heteroarylalkylová skupina je alkylénová skupina substituovaná heteroarylovou skupinou.
Termín alkylaryl- znamená skupinu -alk-aryl-, kde alk je alkylénová skupina. Nižší -alkylaryl- je skupina definovaná skôr, ktorá obsahuje nižšiu alkylénovú skupinu.
Termín nižší znamená podľa predloženého vynálezu v súvislosti s organickou skupinou alebo zlúčeninou to, že táto skupina alebo zlúčenina obsahuje až 10, výhodne až 6 a výhodnejšie jeden až štyri atómy uhlíka. Tieto skupiny môžu byť priame, rozvetvené alebo cyklické.
Termíny arylaminoskupina (a) a arylalkylaminoskupina (b) znamenajú v tomto poradí skupinu -NRR', kde (a) R je arylová skupina a R' je atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina alebo arylová skupina a (b) R je arylalkylová skupina a R' je atóm vodíka alebo arylalkylová skupina, arylová skupina, alkylová s kupina.
Termín acylová skupina znamená skupinu -C(O)R, kde R je alkylová skupina alebo arylová skupina.
Termín estery karboxylových kyselín alebo karboxyestery znamená skupinu -C(O)OR, kde R je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, kde všetky tieto skupiny môžu byť pripadne substituované.
Termín
Termín karboxylová skupina znamená skupinu -C(O)OH.
oxoskupina znamená skupinu =0 na alkylovej skupine.
Termín nezávisle aminos kupina od seba vybrané alkylová skupina, arylová znamená skupinu -NRR1, kde R a R1 sú zo skupiny, ktorú tvorí atóm arylalkylová skupina skupina, vodíka, a alicyklická môžu byť skupina, prípadne kde všetky tieto substituované; a skupiny okrem atómu
R a R1 môžu tvoriť cyklický vodíka kruhový systém.
Termín karbonylaminoskupina a -karbonylaminoskupina- znamenajú v tomto poradí skupinu RCONR- a -CONR-, kde každá skupina R je nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina.
Termín atóm halogénu alebo halogén znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu.
Termín -oxyalkylamino- znamená skupinu -O-alk-NR-, kde alk je alkylénová skupina a R je atóm vodíka alebo alkylová skupina.
Termín -alkylaminoalkylkarboxy- znamená skupinu -alk-NR-alk-C(O)-0-, kde alk je alkylénová skupina a R je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina.
Termín -alkylaminokarbonyl- znamená skupinu -alk-NR-C(0)-, kde alk je alkylénová skupina a R je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina.
Termín -oxyalkyl- znamená skupinu -Ο-alk-, kde alk je alkylénová skupina.
Termín -alkylkarboxyalkyl- znamená skupinu -alk-C(O)-Oalk-, kde každá skupina alk je nezávisle alkylénová skupina.
Termín alkylová skupina znamená nasýtenú alifatickú skupinu zahŕňajúcu priame, rozvetvené a cyklické skupiny. Alkylová skupina môže byť prípadne substituovaná. Medzi vhodné alkylové skupiny patrí metylová skupina, izopropylová skupina a cyklopropylová skupina.
Termín cyklická alkylová skupina alebo cykloalkylová skupina znamená alkylovú skupinu, ktorá je cyklická a obsahuje 3 až 6 alebo 3 až 10 atómov. Medzi vhodné cyklické skupiny patrí norbornylová skupina a cyklopropylová skupina. Tieto skupiny môžu byť substituované.
Termín heterocyklická a heterocyklická alkylová skupina znamená cyklické skupiny obsahujúce 3 až 6 atómov, alebo 3 až 10 atómov, obsahujúce najmenej jeden heteroatóm, výhodne 1 až 3 heteroatómy. Medzi vhodné heteroatómy patrí atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka. Heterocyklická skupiny môžu byť viazané prostredníctvom atómu dusíka alebo prostredníctvom kruhových atómov uhlíka. Medzi vhodné heterocyklické skupiny patrí pyrolidinylová skupina, morfolinoskupina, morfolinoetylová skupina a pyridylová skupina. Tieto skupiny môžu byť substituované.
Termín fosfonoskupina znamená skupinu -PO3R2, kde R je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylové skupina a alicyklická skupina.
Termín sulfonylová skupina znamená skupinu -SO3R, kde R je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylové skupina a alicyklická skupina.
Termín alkenylová skupina znamená nenasýtenú skupinu, ktorá obsahuje najmenej jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík a zahŕňa priame, rozvetvené alebo cyklické skupiny. Alkenylová skupina môže byť prípadne substituovaná. Medzi vhodné alkenylové skupiny patrí alylová skupina. 1-alkenylová skupina znamená alkenylovú skupinu, kde sa dvojitá väzba vyskytuje medzi prvým a druhým atómom uhlíka. Ak je 1-alkenylová skupina viazaná k inej skupine, napríklad je to substituent W viazaný k cyklickému fosf(oramid)átu, je viazaná k prvému uhlíku.
Termín alkinylová skupina znamená nenasýtenú skupinu, ktorá obsahuje najmenej jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík a zahŕňa priame, rozvetvené a cyklické skupiny. Alkinylové skupiny môžu byť prípadne substituované. Vhodnou alkinylovou skupinou je etinylová skupina. 1-alkinylová skupina znamená alkinylovú skupinu, kde sa trojitá väzba vyskytuje medzi prvým a druhým atómom uhlíka. Ak je 1-alkinylová skupina viazaná k inej skupine, napríklad je to substituent W viazaný k cyklickému fosf(oramid)átu, je viazaná k prvému uhlíku.
Termín alkylénová skupina znamená dvojväzbovú priamu, rozvetvenú alebo cyklickú nasýtenú alifatickú skupinu.
Termín -cykloalkylén-COOR3 znamená dvojväzbovú cyklickú alkylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu obsahujúcu 4 až 6 atómov v kruhu, s 0 až 1 heteroatómom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry. Cyklická alkylová skupina alebo heterocyklická skupina je substituovaná skupinou -COOR3.
Termín acyloxyskupina znamená esterovú skupinu -O-C(O)R, kde R je atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina alebo alicyklická skupina.
Termín aminoalkyl- znamená skupinu NR2-alk-, kde alk je alkylénová skupina a R je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina.
Termín -alkyl(hydroxy)- znamená skupinu OH okrem alkylovej skupiny. Ak je takto definovaná skupina X, -OH je v polohe a vzhladom k atómu fosforu.
Termín alkylaminoalkyl- znamená skupinu alkyl-NR-alk-, kde každá skupina alk je nezávisle alkylénová skupina a R je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina. Nižší alkylaminoalkyl- znamená skupinu, kde :každá alkylénová skupina je nižšia, alkylénová skupina.
Termín arylaminoalkyl- znamená skupinu aryl-NR-alk, kde alk je alkylénová skupina a R je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina. V nižší arylaminoalkyl- je alkylénovou' skupinou nižšia alkylénová skupina.
Termín alkylaminoarylová skupina znamená skupinu alkyl-NR-aryl-, kde aryl je dvojväzbová skupina a R je atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina. V nižšej alkylaminoarylovej skupine je alkylénovou skupinou nižšia alkylová skupina.
Termín alkyloxyarylová skupina znamená arylovú skupinu substituovanú alkyloxyskupinou. V nižšej alkyloxyarylovej skupine je alkylovou skupinou nižšia alkylová skupina.
Termín aryloxyalkylová skupina znamená alkylovú skupinu substituovanú aryloxyskupinou.
Termín arylalkyloxyalkylová skupina znamená skupinu aryl-alk-O-alk-, kde alk je alkylénová skupina. Nižšia arylalkyloxyalkylová skupina znamená takú skupinu, kde alkylénové skupiny sú nižšie alkylénové skupiny.
. Termín -alkoxyskupina- alebo -alkyloxyskupina- znamená skupinu -alk-Ο-, kde alk je alkylénová skupina. Termín alkoxy- znamená skupinu alkyl-O-.
Termín -alkoxyalkyl- alebo -alkyloxyalkyl- znamená sku13 pinu -alk-O-alk-, kde každá skupina alk je nezávisle vybraná z alkylénových skupín. V skupine nižší -alkoxyalkyl-, je každá alkylénová skupina nižšia alkylénová skupina.
Termíny alkyltio- a -alkyltio- znamenajú skupiny alkyl-S- a -alk-S-, v tomto poradí, kde alk je alkylénová skupina.
Termín -alkyltioalkyl- znamená skupinu -alk-S-alk-, kde každá skupina alk je nazávisle vybraná z alkylénových skupín. V skupine nižší -alkyltioalkyl- je každá alkylénová skupina nižšia alkylénová skupina.
Termín alkoxykarbonyloxy- znamená skupinu alkyl-O-C(0)-0-.
Termín aryloxykarbonyloxy- znamená skupinu aryl-O-C (0)-0-.
Termín alkyltiokarbonyloxy- znamená skupinu alkyl-S-C(0)-0-.
Termín -alkoxykarbonylamino- znamená skupinu -alk-O-C(O)-NR1-, kde alk je alkylénová skupina a R1 je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina.
Termín -alkylaminokarbonylamino- znamená skupinu -alk-NR1-C(O)-NR1-, kde alk je alkylénová skupina a R1 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina.
Termíny amidoskupina alebo karboxamidoskupina znamenajú skupinu NR2-C (0) - a RC(O)-NR1-, kde R a R1 sú atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina. Termíny nezahŕňajú močovinu, -NRC(0)-NR-.
Termíny karboxamidoalkylarylová skupina a karboxamidoary' lová skupina znamenajú skupinu aryl-alk-NR1-C (0)-,. a -NR1-C-(O)-alk-, v tomto poradí, kde aryl je arylová skupina a alk je alkylénóvá skupina, R1 je atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina.
Termín -alkylkarboxamido- alebo -alkylkarbonylamino- znamenajú skupinu -alk-C(0)N(R)kde alk je alkylénóvá skupina a R je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina.
Termín -alkylaminokarbonyl·- znamená skupinu -alk-NR-C(0)-, kde alk” je alkylénóvá skupina a R je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina.
Termín aminokarboxamidoalkyl- znamená skupinu NR2-C(O)-N(R)-alk-, kde R je alkylová skupina alebo atóm vodíka a alk je alkylénóvá skupina. Nižší aminokarboxamidoalkyl·- znamená také skupiny, kde alk je nižšia alkylénóvá skupina.
Termín tiokarbonátová skupina znamená skupinu -O-C(S)-Obuď v reťazci alebo v cyklickej skupine.
Termín hydroxyalkylová skupina znamená alkylovú skupinu substituovanú jednou hydroxylovou skupinou.
Termín halogénalkylová skupina znamená alkylovú skupinu substituovanú jedným atómom halogénu vybraným zo skupiny, ktorú tvorí atóm jódu, atóm chlóru, atóm brómu, atóm fluóru.
Termín kyanoskupina znamená skupinu -ON.
Termín nitroskupina znamená skupinu -N02.
Termín acylalkylová skupina znamená skupinu alkyl-C(O)-alk-, kde alk je alkylénóvá skupina.
Termín heteroarylalkylová skupina znamená alkylovú skupinu substituovanú heteroarylovou skupinou.
Termín -1,1-dihalogénalkyl- znamená skupinu X, kde poloha 1 a teda atómy halogénu sú a k atómu fosforu.
Termín perhalogeno znamená skupiny, kde každá väzba C-H v alifatickej alebo aromatickej skupine je nahradená väzbou C-halogén. Medzi vhodné perhalogenoskupiny patrí skupina -CF3 a skupina -CFC12.
Termín guanidinoskupina znamená skupinu -NR-C (NR)-NR2 a tiež skupinu -N=C(NR2)2, kde každá skupina R je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina a alicyklická skupina, kde všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka sú prípadne substituované.
Termín bidentátny znamená alkylovú skupinu, která je viazaná svojimi koncami k rovnakému atómu, pričom tvoria cyklickú skupinu. Napríklad propylénamín obsahuje bidentátnu propylénovú skupinu.
Termín prírodná aminokyselina znamená a aminokyseliny obsahujúce najmenej jeden atóm vodíka na a atóme uhlíka a ak je a uhlík chirálny, má absolútnu konfiguráciu S.
Termín amidinoskupina znamená skupinu -C(NR)-NR , kde každá skupina R je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina a alicyklická skupina, kde všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka sú prípadne substituované.
Termín farmaceutický prijateľná soľ zahŕňa soli zlúčenín všeobecného vzorca IA a ich proliečiv odvodených od kombinácie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a organickej alebo anorganickej kyseliny alebo zásady. Medzi vhodné kyseliny patrí kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina metánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová a kyselina maleinová. '
Termín proliečivo znamená podľa predloženého vynálezu akúkoľvek zlúčeninu, ktorá po podávaní ' do biologického systému generuje liečebnú látku (biologicky aktívnu zlúčeninu) ako výsledok spontánnej chemickej reakcie (reakcii), enzýmovo katalyzovanej chemickej reakcie (reakcii) , a/nebo metabolickej chemickej reakcie (reakcii). Štandardné proliečivá vznikajú s použitím skupín viazaných k funkčným skupinám, napríklad k hydroxylovej skupine, tiolovej skupine, karboxylovej skupine alebo skupine R2N-, asociovaným s inhibitorom FBPázy a štiepia sa in vivo. Medzi štandardné proliečivá patria estery karboxylátu, kde skupinou je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, acyloxyalkylová skupina, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina a tiež estery hydroxylu, tiolu a amínov, kde viazanou skupinou je acylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, fosfát alebo sulfát, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady. Uvedené skupiny slúžia len ako ilustratívne príklady a v žiadnom ohľade nie sú vyčerpávajúcim prehľadom. Tieto proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca I, X a XI sú súčasťou predloženého vynálezu. Proliečivá musia podliehať určitej forme chemickej transformácie, pričom vzniká zlúčenina, ktorá je biologicky aktívna alebo je prekurzorom biologicky aktívnej zlúčeniny. V niektorých prípadoch je proliečivo biologicky aktívne, obvykle menej, ako liečivo samotné a slúži na zlepšenie účinnosti alebo bezpečnosti prostredníctvom zlepšenej orálnej biologickej využiteľnosti, farmakodynamický polčas rozpadu, a tak ďalej.
Fosforamidátové deriváty sa skúmajú ako fosfátové proliečivá (napríklad McGuigan a kol., J. Med. Chem., 1999, 42: 393 a odkazy tu citované) a fosfonátové proliečivá (Bischofberger, a kol., U.S. 5 798 340 a odkazy tu uvedené), ako je uvedené vo všeobecných vzorcoch G a H.
R' (G)
(H)
Cyklické fosforamidáty sa tiež študujú ako fosfonátové proliečivá, pretože sa predpokladá, že budú stabilnejšie v porovnaní s necyklickými fosforamidátmi (napríklad Starrett a kol., J. Med. Chem:, 1994, 37:1857) .
Ďalšími typmi nukleotidových proliečiv sú kombinácie S-acyl-2-tioetylesteru a fosforamidátu (Egron a kol., Nucleosides &
Nucleotides, 1999, 18, 981) všeobecného vzorca J. í? P _ ľ_°x-z'^S'Tľ HM \—-COj-eikyl R (J)
Termín zlepšujúci znamená zvyšujúci alebo zlepšujúci určitú vlastnosť.
Termín zvýšená orálna biologická využiteľnosť znamená vzrast absorpcie dávky materského liečiva alebo proliečiva z gastrointestinálneho traktu o najmenej 50% (nie podľa vynálezu) . V jednom aspekte je zvýšenie najmenej o 100%. Meranie orálnej biologickej využiteľnosti obvykle znamená meranie proliečiva, liečiva alebo metabolitu liečiva v krvi, tkanive alebo moči po orálnom podaní, v porovnaní s meraním po systémovom podaní.
Termín materské liečivo znamená akúkoľvek zlúčeninu, ktorá poskytuje rovnakú biologicky aktívnu zlúčeninu. Formou materského liečiva je M-P(O)(OH)2 a štandardné proliečivá, ako sú estery.
Termín metabolit liečiva znamená akúkoľvek zlúčeninu produkovanú in vivo alebo in vitro z materského liečiva, ktorá môže obsahovať biologicky aktívne liečivo.
.Termín farmakodynamický polčas rozpadu znamená čas po podávaní liečiva alebo proliečivá,. za který sa pozoruje úbytok jednej polovici meranej farmakologickej odozvy. Farmakodynamický polčas rozpadu sa zlepší, kde sa polčas rozpadu zvýši výhodne o najmenej 50%.
Termín biologicky aktívne liečivo alebo činidlo znamená chemický objekt, ktorý poskytuje biologický účinok. Aktívne liečivá alebo činidlá teda zahŕňajú zlúčeniny, ktoré sú ako M-P(O)(OH)2 biologicky aktívne.
Termín inhibítor fruktóza-1,β-bisfosfatázy znamená chemické jednotky M-PO3H2, ktoré majú IC5o rovnajúce sa alebo nižšie ako 50 μΜ u ľudskej pečeňovej FBPázy.
Termín terapeuticky účinné množstvo znamená množstvo, ktoré má akýkoľvek výhodný účinok pri liečení ochorení alebo stavu.
Zlúčeniny
Vhodné alkylové skupiny zahŕňajú skupiny obsahujúce 1 až 20 atómov uhlíka. Vhodné arylové skupiny zahŕňajú skupiny obsahujúce 1 až 20 atómov . uhlíka. Vhodné arylalkylové skupiny zahŕňajú skupiny, ktoré obsahujú 2 až 21 atómov uhlíka. Vhodné acyloxyskupiny zahŕňajú skupiny obsahujúce 1 až 20 atómov uhlíka. Vhodné alkylénové skupiny zahŕňajú skupiny obsahujúce 1 až 20 atómov uhlíka. Vhodné alicyklické skupiny zahŕňajú skupiny obsahujúce 3 až 20 atómov uhlíka. Vhodné heteroarylové skupiny zahŕňajú skupiny obsahujúce 1 až 20 atómov uhlíka a 1 až 4 heteroatómy, výhodne nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm fosforu a atóm síry. Vhodné heteroali19 cyklické skupiny zahŕňajú skupiny obsahujúce 2 až 20 atómov uhlíka a 1 až 5 heteroatómov, výhodne nezávisle od seba vybraných zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm fosforu a atóm síry.
, Jeden aspekt podlá predloženého vynálezu sa týka zlúčenín všeobecného vzorca IA
O R18
M—p—Ň—(CR12R13)n—C(O)—R14 NR1SR18 (IA) kde sa zlúčeniny všeobecného vzorca IA prevádzajú in vivo alebo in vitro na M-PO3H2, čo je inhibítor fruktóza-1,6-bisfosfatázy a n je celé číslo 1 až 3;
R je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a skupina -R;
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
každá skupina R12 a R13 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, kde všetky tieto skupiny sú prípadne substituované, alebo R12 a R13 sú spolu viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich 1 až 2 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, pričom tvoria cyklickú skupinu;
každá skupina R14 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -OR17, skupina -N(R17)2, skupina -NHR17, skupina -NR'OR13 a skupina -SR17;
R15 je vybraná zo skupiny, -ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia aryalkylová skupina, alebo sú spolu so skupinou R16 viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry;
R16 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina - (CR12R1’3) n-C (O) -R14, atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, alebo sú spolu so skupinou R15 viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov prípadne vrátane jedného heteroatómu vybraného zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry;
každá skupina R17 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, a nižšia arylalkylová skupina, kde každá je prípadne substituovaná, alebo spolu R17 a R17 na atóme dusíka sú viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov prípadne vrátane 1 heteroatómu vybraného zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry;
R je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alebo je spolu s R12 viazaná prostredníctvom 1 až 4 atómov uhlíka, pričom tvoria cyklickú skupinu;
každá skupina R19 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia alicyklická skupina, nižšia arylalkylová skupina, a skupina COR3;
a ich farmaceutický prijateľných solí.
Také zlúčeniny sa prevedú na M-PO3H2 vrátane zlúčenín, ktoré majú IC50 na izolovanom ľudskom pečeňovom enzýme FBPázy menej ako alebo rovnajúce sa 10 μΜ. Alternatívne je IC50 nižšie alebo rovné 1 μΜ. Tieto zlúčeniny môžu tiež viazať AMP väzbové miesto
FBPázy.
V jednom aspekte je M skupina
R5-X-, kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí
D každá skupina G je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry a atóm selénu a kde len jedna skupina G môže byť atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm selénu a najviac jedna skupina G je atóm dusíka;
každá skupina G' je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka a atóm dusíka a kde nie viac, ako dve skupiny G' sú atóm dusíka;
A je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atóm halogénu, skupina -S(O)R3, skupina -SO2R3, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, perhalogénalkylová skupina, halogénalkylová skupina, arylová. skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR4 2, skupina -NHAc, a nula;
každá skupina B a D je nezávisle od seba vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, ’alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R11, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R11, skupina -S(O)R3, skupina -CN, sku22 pina -NR%, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, atóm halogénu, skupina -N02, a nula, kde všetky skupiny okrem atómu vodíka, skupiny -CN, perhalogénalkylovej skupiny; skupiny -NO2, a atómu halogénu sú prípadne substituované;
E je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR%, skupina -CN; skupina -NR92, skupina -N02, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, atóm halogénu a nula, kde všetky skupiny, okrem atómu vodíka, skupiny -CN, perhalogénalkylove j skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované;
J je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nula;
X je prípadne substituovaná spojovacia skupina, ktorá viaže R5 k atómu fosforu prostredníctvom 2 až 4 atómov, vrátane 0 až 1 heteroatómu vybraných z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry, okrem toho, kde X je močovina alebo karbamát, keď ide o 2 heteroatómy, merané najkratšou cestou medzi skupinou R5 a atómom fosforu, a kde atóm viazaný k atómu fosforu je atóm uhlíka a kde X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí -alkyl(hydroxy)-, -alkinyl-, -heteroaryl-, -karbonylalkyl-, -1,1-dihalogénalkyl-, -alkoxyalkyl-, -alkyloxy-, -alkyltioalkyl-, -alkyltio-, -alkylaminokarbonyl-, -alkylkarbonylamino-, -alkoxykarbonyl-, -karbonyloxyalkyl-, -alkoxykarbonylamino- a -alkylaminokarbonylamino-, kde všetky tieto skupiny sú prípadne substituované; s výhradou, že X nie je substituovaná skupinou -COOR2, -SO3H alebo -PO3Rr2;
R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
R' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina, alebo spolu R4 a R4 tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
každá skupina R9 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, alebo spolu R9 a R9 tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
R11 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2;
a s výhradou, že:
1) ak G' je atóm dusíka, potom príslušná skupina -A, B, D, E je nula;
2) najmenej jedna zo skupín A a B, alebo A, B, D a E nie je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka alebo nula;
3) ak G je atóm dusíka, potom príslušná skupina A alebo B nie je atóm halogénu alebo skupina priamo viazaná ku G prostredníctvom heteroatómu;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
V jednom aspekte sa môžu uplatniť nasledujúce podmienky:
4) ak R5 je šesťčlenný kruh, potom X nie je dvojatómový mostík, prípadne substituovaná skupina -alkyloxy-, alebo prípadne substituovaná skupina -alkyltio-;
5) ak X nie je skupina -heteroaryl-,.potom R5 nie je substituovaná dvoma alebo viacerými arylovými skupinami.
V jednom aspekte podľa predloženého vynálezu, zlúčeniny všeobecného vzorca IA majú IC50 < 50 μΜ pri produkcii glukózy na izolovaných hepatocytoch krýs.
V jednom aspekte môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca IA
I vybrané zo zlúčenín, kde M je viazaná k
COOR17 alebo o
P--NH--CH3
C*---C.OOR17 kde R17 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí etylová skupina, izopropylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina a kde C* má stereochémiu S.
V tiazoloch, ak A je skupina -NH2, X je furán-2,5-diylová skupina, B je skupina -S(CH2)2CH3; alebo ak A je skupina NH2, D
je furán-2,5-diylová skupina, B je skupina -CH2-CH (CH3) 2, potom
M môže byť viazaná k
0 II CH3
_ -NH- --C---COOR17
2
ch3
alebo
0 II ch3
II —p— -NH- —CT COOR17
I H 2
kde R17 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí etylová skupina, izo-
propylová skupina, n-propylová skupina a neopentylová skupina a
kde C* má stereochémiu S.
V jednom aspekte môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorce I vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:
(II)
0 R18
R5-C-NH-CH2-P-N-(CR12R13)n-C(O)-R14
NR1SR16
(III) a o R18
R5-C-O-CH2-P-N-(CR12R13)-C(O)-R14 nr15r1s (IV)
V tejto skupine môžu byť zlúčeninami všeobecného vzorca IA zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo IV:
(II)
O 0 R18
R5-C-O-CH2-P-N-(CR12R13)n-C(O)-R14
NR1SR16 (IV)
V jednom aspekte sú zlúčeninami zlúčeniny všeobecného vzorca
IA, kde M je
A2
E J kde:
G je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -0- a skupina -S-;
A je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR42, skupina -NHAc, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -C(O)NR42, atóm halogénu, skupina -COR11, skupina -CN, perhalogénalkylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka a alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka;
L2, E2 a J2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí skupina -NR42, skupina -NHAc, skupina -N02, atóm vodíka, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -C(O)NR42, atóm halogénu, skupina -COR11, skupina -SO2R3, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkyloxyalkylová skupina, skupina -SCN, skupina -NHSO2R3, skupina -SO2NR42, skupina -CN, skupina -S(O)R3, perhalogénacylová skupina, perhalogénalkylová skupina, perhalogénalkoxyskupina, skupina alkyl(OH) obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina alkyl(SH) obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, heteroarylová skupina a nižšia alicyklická skupina, alebo spolu L2 a E2 alebo E2 a J2 tvoria anelovanú cyklickú skupinu;
X2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CR22-, skupina -CF2-, skupina -CR22-O-, skupina -CR2 2-S-, skupina -C(0)-0-, sku27 pina -C(O)-S-, skupina -C(S)-O-, skupina -CH2-C(O)-O- a skupina -CR2-NR a kde atómom viazaným k atómu fosforu je atóm uhlíka; s výhradou, že X2 nie je substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO3H alebo skupinou -PO3R22;
R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina, alebo spolu R4 a R4 tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
R11 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2;
R20 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, atóm vodíka a skupina -COR2;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
V jednom aspekte môže byť bisfosforamidátová časť zlúčenín podľa predloženého vynálezu
CH3 ih 1 J
Ύ | h ch3 vybraná zo skupiny, ktorú tvorí
COOR17 ch3 ch3
NH---C*--COOR17 kde R17 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí propylová skupina, n-propylová skupina, neopentylová skupina. V inom aspekte má C* etylová skupina', izon-butylová skupina a stereochémiu S.
Alternatívne môžu mať tieto zlúčeniny všeobecný vzorec:
V jednom aspekte podlá predloženého vynálezu je M
x3— kde:
A3, E3 a L3 sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí -OR7,, skupina atóm halogénu, skupina -COR11, skupina dínová skupina, amidínová skupina, skupina -SO2NR4 2, skupina -N02, atóm vodíka, -C(O)NR4 2, skupina skupina -NR8 2,
-SR7,
-SO2R3,
-nhso2r3, skupina guaniskupina skupina, alkylová skupina -CN, sulfoxidová skupina, perhalogénacylová skupina, perhalogénalkoxyskupina, atómov uhlíka, alkenylová perhalogénalkylová skupina obsahujúca až skupina obsahujúca 2 až atómov obsahujúca 2 až alebo spolu A3 a tvoria cyklickú atómov
L3 tvoria uhlíka a skupinu, skupinu zahŕňajúcu arylovú heterocyklickú skupinu;
uhlíka, alkinylová skupina nižšia alicyklická skupina, alebo spolu 1/ a E3 J3 tvoria cyklickú skupinu, cyklickú alebo spolu EJ a skupinu, cyklickú alkylovú skupinu a
J3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -NR%, skupina -NO2, atóm vodíka, skupina -OR7, skupina -SR7, skupina -C(O)NR%, atóm halogénu, skupina -C(O)R11, skupina -CN, sulfonylová skupina, sulfoxidová skupina, perhalogénalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, perhalogénalkoxyskupina, alkylová skupina, halogénalkylová skupina, aminoalkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina; alicyklická skupina, arylová skupina a arylalkylová skupina alebo spolu s Y3 tvoria cyklickú skupinu, vrátane arylovej skupiny, cyklickej alkylovej skupiny a heterocyklickej alkylovej skupiny;
X3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina -aryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogénalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, skupina -alkyltioalkyl-, skupina -alkyltio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alicyklická-, skupina -arylalkyl·-, skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino- a skupina -alkylaminokarbonylamino-, kde všetky tieto skupiny sú pripadne substituované; s výhradou, že X3 nie je substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO3H, alebo skupinou -PO3R2 2;
Y3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R3, skupina -S(O)2R3/ skupina -C(O)-Rn, skupina -CONHR3, skupina -NR22 a skupina -OR3, kde všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka sú prípadne substituované;
R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina, alebo spolu R4 a R4 tvoria cyklickú alkylovú skupinu; :
R' je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alicyklická skupina, nižšia arylalkylová skupina, nižšia arylová skupina a skupina -C(O)R10;
R’ je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia alicyklická skupina, skupina -C(O)R10, alebo spolu tvoria bidentátnu alkylovú skupinu;
každá skupina R9 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí
atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyk-
lická skupina, skupinu; alebo spolu R9 a R9 tvoria cyklickú alkylovú
R±o je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alky-
lová skupina, skupina -NH2, ni žšia arylová skupina a nižšia
perhalogénalkylová skupina;
R je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
V jednom aspekte sa môžu uplatniť nasledujúce podmienky:
a) ak X3 je alkylová skupina alebo alkénová skupina, potom Á3 je skupina -N(R8 2);
b; X3 nie je alkylamínová skupina a alkylaminoalkylová skupina substituovaná estermi fosfónovej kyseliny a fosfónovými kyselinami; a
c) A3, L3, E3, J3 a Y3 môžu spolu tvoriť len 0 až 2 cyklické skupiny.
V nasledujúcej tabuľke prihlasovateľ uvažuje akékoľvek kombinácie nasledujúcich Markushových skupín, ktoré sú opísané skôr prostredníctvom rôznych premenných.
Tabuľka A
Tabuľka Markushových skupín premenných
Markushova skupina A Markushova skupina B Markushova skupina C Markushova skupina D
R' RJ a -H -H, nižší alkyl, nižší aryl, nižší alicyklus a nižší arylalkyl -H, Ci_qalkyl, C2.7alicyklus, C4.6aryl a Cs.7arylalkyl, kde uvedený alicyklus, aryl, arylalkyl môže byť prípadne substituovaný 1-2 heteroatómami
RJ alkyl, aryl, alicyklus a arylalkyl nižší alkyl, nižší aryl, nižší alicyklus a nižší arylalkyl C^alkyl, C2_7alicyklus, C4.6aryl a C5_7arylalkyl, kde uvedený alicyklus, aryl, arylalkyl môže byť prípadne substituovaný 1-2 heteroatómami
R“ -H a Ci-4alkyl alebo -H a Ci-2alkyl
R4 a R4 sú viazané 4 až 5 atómami, pričom tvoria cyklickú skupinu
Markushova skupina A Markushova skupina B Markushova skupina C Markushova s D kupina
R3 pyrolyl, imida- pyrolyl, imidazo- A- ,7 A
zolyl, oxazol- lyl, izotiazolyl, AVT k A’V Tí
yl, tiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, S-^Xa„
izotiazolyl, pyrazolyl, izoxazo- Ϊ B
1,2,4-tiadiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, lyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadíazolyl, 1,2,5- XI B Xi A
1,2,3-oxadiazo- oxadiazolyl, 1,3,4- B
lyl, 1,2,4-oxa- oxadiazolyl, 1,2,4- A
diazolyl, tiadiazolyl, 1,3,4- i Ύ
1,2,5-oxadiazo- tiadiazolyl, /L E N Ax -hL A
lyl, 1,3,4-oxa- pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 'B- Aj
diazolyl, pyridazinyl, 1,3,5- Ax .NK s E Ύ·
1,2,4-tiadia- triazinyl, 1,2,4- -A D'
zolyl, 1,3,4- triazinyl, a 1,3- J 1
tiadiazolyl, selenazolyl, kde všetky tieto sku- e,.a> *Yh A
pyridinyl, py- piny môžu obsahovať 1 D 1
rimidinyl, pyrazinyl, pyri- najmenej jeden substituent, A V S E N
dazinyl, 1,3,5- ΎΎ A’< -N. b
triazinyl, 'B γ x·
1,2,4-triazi- T Ύ
nyl, a 1,3seienazolyl, kde všetky tieto skupiny môžu obsahovať najmenej jeden substituent D“ T D“
tiazolyl, oxazolyl A i
a selenazolyl i Ύ S Λ
ζ\αβ i
u \
J I O^' '0’
Ύδτ ,G—G 4 AYY Ä
'B'
sZ \ t D
R' -H, nižší al- -H, C(O)RIU, C,.4al-
kyl, nižší ali- kyl, C2.7alicyklus,
cyklus, nižší C4.6aryl a C5.7aryl-
arylalkyl, níž- alkyl, kde uvedený
ší aryl a alicyklus, aryl,
C(O)R1C arylalkyl môže byť pripadne substituovaný 1 až 2 heteroatómami
t c r r e c e r r r r e- r ···
Markushova skupina A Markushova skupina B Markushova skupina C Markushova skupina D
R“ -H, nižší alkyl, nižší alicyklus, nižší arylalkyl, nižší aryl a C(O)R10; alebo H, C(O)R1U, C^alkyl, C2-ialicyklus, C4.6aryl a C5.7arylalkyl, kde uvedený alicyklus, aryl, arylalkyl môže byť prípadne substituovaný 1 až 2 heteroatómami; alebo
Rb a Rd spolu tvoria bidentátny alkyl Ru a Rb spolu tvoria bidentátny alkyl
R9 -H, nižší alkyl, nižší arylalkyl, nižší alicyklus; alebo —H, Ci-^alkyl, Cs-va— rylalkyl a C2_7alicyklus, kde uvedený alicyklus a arylalkyl môže byť prípadne substituovaný 1 až 2 heteroatómami; alebo
R9 a R9 spolu tvoria cyklický alkyl R9 a R9 spolu tvoria cyklický alkyl
R‘IJ -H, NH2, nižší alkyl, nižší aryl a nižší perhalogénalkyl -H, -NH2, C^alkyl, C4.6aryl a Ci_4perhalogénalkyl, kde uvedený aryl môže byť prípadne substituovaný 1-2 heteroatómami
R“ nižší alkyl a nižší aryl -NR22, -OR2, Cj^alkyl a C4_6aryl, kde uvedený aryl môže byť prípadne substituovaný 1-2 heteroatómami
R12 -H, nižší alkyl, nižší perhalogénalkyl, nižší arylalkyl, nižší aryl, prípadne substituovaný -OR19, -NR192, -SR19, -C(O)-NR2R3, halogénom, -CO2R2, 3-indolylom, 4imidazolylom alebo guanidinylom; alebo -H, Ci-6alkyl, nižší alkoxyalkyl, nižší alkyltioalkyl, fenyl a benzyl alebo H, Ci-4alkyl, fenyl a benzyl; alebo -H, nižší alkyl, nižší perhalogénalkyl a nižší aryl, prípadne -H, Cj-4alkyl, -CH2-O-C(CH3) 3, fenyl a benzyl alebo -H a metyl
substituovaný OR19, -NR19 2, -SR19, -C(O)-nr2r3, halogé..noro.c............... metyl
Markushova skupina A Markushova skupina B Markushova skupina C Markushova skupina D
nom, -CO2R2, 3- indoly1om, 4- imidazolylom alebo guariidinylom; alebo H
R-‘ a R1J sú spolu viazané 2 až 5 atómami uhlíka, pričom tvoria cykloalkyl R12 a R‘J sú spolu viazané 2 až 5 atómami uhlíka, pričom tvoria cykloalkyl R*2 a R1J sú spolu viazané 2 až 5 atómami uhlíka, pričom tvoria cykloalkyl Ŕ17 a R17 sú spolu viazané 2 alebo 4 atómami uhlíka, pričom tvoria cyklopropyl alebo cyklopentyl R-- a R1J sú spolu viazané 4 atómami uhlíka, pričom tvoria cyklope.ntyl
R1J -H, nižší alkyl, nižší perhalogénalkyl, nižší arylalkyl, nižší aryl, prípadne substituovaný -OR'9, -NR’19z, -SR19,_ -C (0)-NR’R'1, halogénom, -CO2R, 3-indolylom, 4-imídazolylom alebo guanidinylom; alebo -H, Ci-6alkyl, nižší alkoxyalkyl, nižší alkyltioalkyl, fenyl a benzyl alebo -H, Ci-4-alkyl, fenyl a benzyl alebo -H, nižší alkyl, nižší perhalogénalkyl a nižší aryl, prípadne substituovaný -OR19, -NRl92, -SR19, —C (0) — -NR2R3, halogénom, -co2r2, 3-indoly1om, 4imidazolylom alebo guanidi-. nylom; alebo -H, C^alkyl, -ch2-oC(CH3)3, fenyl a benzyl alebo -H, me- . tyl, izopropyl a benzyl
Markushova skupina A Markushova skupina B
R12 a R“ jsou spolu viazané 2 až 5 atómami uhlíka, pričom tvoria cykloalkyl R12 a Rrí sú spolu viazané 2 až 5 atómami uhlíka, pričom tvoria cykloalkyl
R*’ -OR1', -SR1' a -NR2ORL9 -OR·’
Ri = -H, nižší alkyl, nižší aryl a nižší arylalkyl alebo -H a Cj-salkyl alebo
R1’ a R10 sú viazané 2 až 6 atómami prípadne zahŕňajúcimi 1 heteroatóm vybraný z 0, N a S R1' a R1’ sú viazané 2 až 6 atómami prípadne zahŕňajúcimi 1 heteroatóm vybraný z 0, N a S
R10 -H, nižší alkyl, nižší aryl a nižší arylalkyl alebo -H a Cj-salkyl alebo
R a R10 sú viazané 2 až 6 atómami prípadne zahŕňajúcimi 1 heteroatóm vybraný z 0, N a S R a Rlb sú viazané 2 až 6 atómami prípadne zahŕňajúcimi 1 heteroatóm vybraný z 0, N a S
R1' C,.7alkyl, fenyl, indolyl, sezimol a benzyl, kde uvedený fenyl, indolyl, sezimol a ben- metyl, etyl, izopropyl, n-propyl, terc-butyl, izobutyl, neopentyl, cyklopentyl a nesubstituovaný ben-
Markushova skupina C Markushova skupina D
R12 a R1J sú spolu viazané 2 až 5 atómami uhlíka, pričom tvoria cykloalkyl R12 a R1J sú spolu viazané 2 alebo 4 atómami uhlíka, pričom tvoria cyklopropyl alebo cyklopentyl R12 a R1J sú spolu viazané 4 atómami uhlíka, pričom tvoria cyklopentyl
-H a C1.3alkyl -H, metyl, etyl a propyl
-NRibRi0 je cyklický amín -NR‘ZR‘° je morfolinyl a pyrolidinyl
-H a C1_3alkyl - (CR^R12) n-C (0) -R14
-NR‘dR1d je cyklický amín -NR1:R ° je morfolinyl a pyrolidinyl
-H, Ci-galkyl a - (CR;2R13) n-C (0) -R14 alebo
R a Rlb sú viazané 2 až 6 atómami prípadne zahŕňajúcimi 1 heteroatóm vybraný z 0, N a S
metyl, etyl, izopropyl, n-propyl, tercbutyl, cyklopentyl, neopentyl, fenyl a benzyl etyl, n-propyl, izopropyl a neopentyl
Markushova skupina A Markushova skupina B Markushova skupina C Markushova skupina D
zyl môže byť pripadne substituovaný 1-3 skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí -O2R2, -0RJ, atóm halogénu, -NHC(O)R3 a nižší alkyl zyl i etyl, izopropyl, n-propyl, n-butyl a neopentyl
etyl !
R1“ -H, Ci_6alkyl a benzyl -H a C^ealkyl -H a metyl -H
R19 -H, -CORJ, nižší alkyl, nižší aryl, nižší alicyklus a nižší arylalkyl -H, -CORJ, Ci-4alkyl, C4.6aryl, C2.7alicyklus a C5.7arylalkyl
R‘J -H, -C0R2, a nižší alkyl -H, -COR2 a C1.4alkyl
A -H, -NR42, -CONR42, -CO2R3, halogén, Cj.^alkyl, C2.6alkenyl, C2_6alkinyl, Ci-Óperhalogénalkyl, C^jhalogénalkyl, aryl, -CH2OH, -CH2NR'12, CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR2, -SR2, -N3, -NHC(S)-NrS, -NHAc a nula
B -H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, alicyklus, arylalkyl, alkoxyalkyl, -C(O)Rn, -C(O)SR3, SO2Rn, -S (0) R3, -CN, -NR92, -OR3,-SR3, perhalogénalkyl, halogén a nula, kde všetky, okrem -H, -CN, perhalogénalkylu a halogénu sú pripadne substituované
D -H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, alicyklus, arylalkyl, alkoxyalkyl, -C(O)R11, -C(O)SR3, SOjR11, — S(O)R3, -CN, -NR2 2, -OR3,-SR3, perhalogénalkyl, halogén a nula, kde všetky, okrem -H, -CN, perhalogénalkylu a halogénu sú prípadne substituované
E -H, C;.6alkyl, C2.6alkenyl, C2_6alkinyl, aryl, C4_6alicyklus, alkoxyalkyl, -C(0)0R3, -CONRS, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, C1.6perhalogénalkyl, halogén a nula, kde všetky, okrem -H, -CN, perhalogénalkylu a halogénu sú prípadne substituované
X -heteroaryl-, -alkylkarbonylamino, -alkylaminokarbonyl-, a -alkoxykarbonyl- -heteroaryl-, -alkylaminokarbonyl- a -alkoxykarbonyl-, kde všetky sú prípadne substituované metylénoxykarbonyl a furán-2,5-diyl furán-2,5-diyl
Markushova skupina A Markushova skupina B Markushova skupina C Markushova skupina D
-heteroaryl-, -alkoxyalkylalkylkarbonylamino-, -alkylaminokarbonyl-, -alkoxyalkyl a -alkoxykarbonyl- -heteroaryl- a -alkoxykarbonyl- metylénoxykarbonyl
G' C a N
A -H, -NR2, -C0-nr42, -co2r3, halogén, Cj-salkyl, C2_6alkenyl, C2.6alkinyl, Cj-gperhalogénalkyl, C^ehalogénalkyl, aryl, -CH.jOH, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, .OR2, -SR2, -N3, -NHC(S)NR4 2 a -NHAc -NH2, -CONH2, halogén, -ch3, -cf3, -CH2halogén, -CN, -OCH3, -SCH3 a -H -H, -NH2, -Cl, -Br a -ch3 -nh2
B -H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, alicyklus, arylalkyl, alkoxyalkyl, -CtOJR11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, perhalogénalkyl a halogén, kde všetky okrem -H, -CN, perhalogénalkylu a halogénu sú pripadne substituované -H, -C(O)R“, -C(O)SR3, alkyl, aryl, heteroaryl, alicyklus, halogén, -CN, -SR3, OR3, a -nr9 2 -H, -C(O)OR3, -C(O)SR3, Cgalkyl, alicyklus, aryl, heteroaryl a -SR -C(CH2)2CH3
-SMe
-S(CH2)2CH3, -ch2-ch-(CH3)2, -COOEt, -SMe, -CH(CH3)2 -CH(CH3)2
-CH2-CH(CH3) 2
cyklopropyl a n-propyi -COOEt
D -n, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl , alicyklus, arylalkyl, alkoxyalkyl, -CíOJR11, -C(O)SR3, -SO2RL1, -S(O)R3, -CN, -NR92,-OR3, -SR3, perhalogénalkyl a halogén, kde všetky okrem -H, -CN, perhalogénalkylu a halogénu sú pripadne substituované -H, -C(O)R“, -C(0)SR3, alkyl, aryl, heteroaryl, alicyklus, halogén, -NR9 2 a -SR3 -H, -C(O)ORJ, nižší alkyl, alicyklus a.halogén -H
Markushova skupina A Markushova skupina B Markushova skupina C Markushova skupina D
E -H, C^galkyl, C2.6alkenyl, C2.6alkinyl, aryl, C4.6alicyklus, alkoxyalkyl, -C(O)OR3, -CONR42, -CN, -NR92, -OR3,-SR3, Ci-eperalogénalkyl a halogén, kde všetky okrem -H, -CN, perhalogénalkýlu a halogénu sú prípadne substituované -H, C^ealkyl, nižší alicyklus, halogén, -CN, -C(O)OR3, -SR3 a -CONR’2 -H, Ci-^alkyl, nižší alicyklus, halogén, -CN, -C(O)OR3, -SR3 a -CONR·1; -H
-H, -Br a -Cl
G -S-
A -H, -NR42, -CN, -NHAc, halogén, -OR3, perhalogénalkyl, -C-(O)NR42, C,.6alkyl, C2.6alkenyl, C2 6alkinyl -H, -NR\, halogén a Ci _5alkyl -NH2, -H, halogén a C^salkyl -H, -NH2, -Cl, -Br a -CH3 -nh2
E2 -H, -NR’2, -NO2, -NHAc, -S-CbN, -CN, halogén, -OR3, hydroxyl, nižší alkoxymetylén, -alkyl(OH), aryl, alkyloxykarbonyl, -CO(OH), -SR3, -SH, nižší perhalogénalkyl, heteroaryl, nižší alicyklus a Cj-jalkyl, alebo L7 a E7 spolu tvoria anelovanú cyklickú skupinu -H, -NR\, -S-C=N, -CO(OH), halogén, nižší alkoxy, nižší alkyltio, hydroxyl, nižší alkyl(hydroxy) , nižší alkoxymetylén, nižší aryl, nižší heteroaryl a C^salkyl alebo -H, -NR4 2, -S-ChN, -CN, -CO-(OH), nižší alkoxy, nižší alkyltio, Ci-5alkyl, nižší alkyl (hydroxy) , nižší aryl a halogén alebo -H, -SCN, halogén, -CN, Ci-6alkyl, Cj.galkoxy alebo -H, nižší alkyl, halogén, -SCN, -OR3, nižší alkyloxykarbonyl, nižší alkyloxy, -CN, nižší alkyltio, alebo -SCN, C-_.alkyl, C· _,-ai ko— x y, C:_;alkyltio a -Br
Me
CMe
OEt
-(0)-CH2 -CH-CH- (CH; ) 2
L2 a E2 spolu tvoria anelovanú cyklickú skupinu L2 a E2 spolu tvoria anelovanú cyklickú skupinu obsahujúcu dalšie 4 atómy i? a E7 spolu tvoria cyklickú skupinu zahŕňajúcu aryl, cyklický alkyl, heteroaryl alebo heterocyklický alkyl
Markushova skupina A Markushova skupina B Markushova skupina C Markushov t a skupina
J2 -H, -NR4 2, -N02, -H, -NR4 2, -S-CsN, -H, halo- -H, CI a -H
-NHAc, -S-C=N, -CO(OH), halogén, gén a -CH3
-CN, halogén, nižší alkoxy, nižší Ci_ = alkyl
-0RJ, hydroxyl, alkyltio, hydroxyl,
nižší alkoxyme- nižší alkyl(hyd-
tylén, -alkyl- roxy), nižší
(OH), aryl, al- alkoxymetylén, niž-
kyloxykarbonyl. ší aryl, nižší he-
-CO(OH), -SRJ, -SH, nižší perhalogénalkyl, heteroaryl, nižší alicyklus a C^alkyl teroaryl a C;.5alkyl
1/ -H, -NR4 2, -NO2, -H, -NR4 2, -S-CsN, -H, -NR“2, -H, -CN, -H, -CN, -H,
-NHAc, -S-CsN, -CO(OH), halogén, -S-CsN, -SCN, -SCN, metyl,
-CN, halogén, nižší alkoxy, nižší -CN, Ci-ealkyl, nizsi etyl,
-OR3, hydroxyl, alkyltio, hydroxyl, -CO-(OH), halogén a alkyl, propyl,
nižší alkoxyme- nižší alkyl(hyd- nižší nizsi alicyk- -SCN a
tylén, -alkyl- roxy), nižší al- alkoxy, alkoxy lus, -CI
(OH), aryl, al- koxymetylén, nižší nižší al- alebo aryl,
kyloxykarbonyl, aryl, nižší hetero- kyltio, halogén,
-CO(OH), -SR3, aryl a Ci-5alkyl Ci-5alkyl, nizsi
-SH, nižší per- alebo nižší al- alkyl-
halogénalkyl, kyl(hyd- oxy,
heteroaryl, roxy), hydroxyl
nižší alicyklus nižší a alke-
a Ci-6alkyl, aryl nylén
alebo ’ a halogén -OH ale-
alebo bo
L‘ a E‘ spolu 1/ a E‘ spolu tvoria L2 a E* spolu tvoria L2 a Ez
tvoria anelova- anelovanú cyklickú anelovanú cyklickú spolu
nú cyklickú skupinu skupinu obsahujúcu tvoria
skupinu dalšie 4 atómy cyklickú
skupinu zahŕňajúcu aryl, cyklický alkyl, heteroaryl alebo heterocyklický alkyl
x- -CR‘:-, -CF2-, -cr2 2o-, -cr2--s-. -Cn2-0- a -Cn2-S- -CH2O-
-0(0)-0-, -C(0)S-, -C(S)-0-, -CH2-C(0)-0- a -cr2 2-nr20-
A' -H, -NR°2, -N02, hydroxyl, halogén, -OR', alky lamí no kar bonyl, -SR3, nižší perhalogénalkyl a Ci.5alkyl -H, -NH2, -F a -CH;. -NH;
Markushova skupina A Markushova skupina B Markushova skupina C Markushova skupina D
EJ -H, -NR’2, -NO2, hydroxyl, halogén, -OR', alkylaminokarbonyl, -SR', nižší perhalogénalkyl a Ci-calkyl alebo -H a -CI -H
EJ a J~ spolu tvoria cyklickú skupinu
J' -H, halogén, nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, -NR82, nižší R82N-alkyl, nižší halogénalkyl, nižší perhalogénalkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší aryl, heterocyklus a alicyklus alebo -H, halogén, Ci.shydroxyalkyl, Ci-5halogénalkyl, R8 2N-C1.5alkyl, Ci-jalicyklus a Ci-jalkyl -etyl
-N,N-dimetylaminopropyi
EJ a J' spolu tvoria cyklickú skupinu
LJ -H, -NR’2, -NO2, hydroxyl, halogén, -OR7, alkylaminokarbonyl, -SR7, nižší perhalogénalkyl a Ci-5alkyl -H, -F, -OCH3, -01 a -CH3 -F
YJ alicyklus a nižší alkyl nižší alkyl -izobutyl
“x1- -heteroaryl-, -alkylkarbonylamino-, -alkylaminokarbonyla -alkoxykarbonyl- -CH2OCH2-, -metylénoxykarbonyl- a -furán-2,5-diyl- -furán-2,5-diyl-
n 1, 2 1
Zlúčeniny všeobecného vzorce IA môžu mať orálnu biologickú využiteľnosť najmenej 5% a niektoré môžu mať orálnu biologickú využiteľnosť najmenej 10%.
Proliečivá podľa predloženého vynálezu môžu mať dve izomérne formy na atóme fosforu. V jednom aspekte podľa predloženého vynálezu nie sú zlúčeniny chirálne na atóme fosforu. V inom aspekte sa nevyskytuje žiadne chirálne centrum na aminoskupinách viazaných k fosforu. Proliečivá podľa predloženého vynálezu môžu zahŕňať izoméry na uhlíku substituovanom skupinou R12 a R13. Predložený vynález zahŕňa zmesi izomérov a tiež jednotlivé stereoizoméry. Napríklad ak n je 1 a R12 je atóm vodíka, uhlík viazaný k R12 a R13 môže mať stereochémiu R. V inom aspekte, ak n je 1 a R12 je atóm vodíka, uhlík viazaný k R12 a R13 môže mať stereochémiu S.
Predložený vynález zahŕňa zlúčeniny opísané v tabuľke 1, ktoré sú definované v nasledujúcich vzorcoch: vzorec i, vzorec ii a vzorec iii.
(i) (ii) (iii)
Vo vzorcoch i, ii a iii uvedených skôr, môže byť R55 substituovaná skupinou A a B. Zlúčeniny všeobecného vzorce i, ii a iii sú uvedené v tabuľke 1 pomocou označených čísiel priradených skupinám R55, A, B, Q1 a Q2 vo všeobecných vzorcoch i, ii a iii podľa nasledujúceho pravidla:
Q^Q^R^.B.A. Pre každú skupinu sú priradené štruktúry číslu uvedenému v nasledujúcich tabuľkách pre R55, A, B, Q1 a Q2.
Premenná R55 sa delí do dvoch skupín, kde každá obsahuje štyri rôzne štruktúry.
Zlúčeniny uvedené v tabuľke 1 všeobecného vzorca i, ii a iii, kde R55 skupiny sú označené nasledujúcimi číslami:
Skupina 1:
1 2 3 4
r55 = s 'B A-Ο O^B N^_X A”<' Jl HjC ár a 'a
Skupina 2:
1 2 3 4
r55 = H B \=N H B
Premenné skupiny A sú označené nasledujúcimi číslami:
1 2 3 4
A= nh2 H Me Cl
Premenné skupiny B sú označené nasledujúcimi číslami:
1 2 3 4 5 6 7 8
B= - SCH; -ÍBu -cPr -S-nPr -SEt -iPr -nPr -CH:cPr
Premenné Q1 a Q2 sú rozdelené do troch skupín, kde každá zahŕňa osem rôznych substituentov.
Q1 a Q2 skupiny sú označené nasledujúcimi číslami:
Skupina 1:
Q1 a Q2
1. -NH-CH2-C (0) R14
2. -NH-CH (CH3)-C (0) R14
3. -NH-C (CH3) 2-C (O) R14
4. -NH-C (CH3) 2CH2-C (O) R14
5. -NH-CH(CH(CH3)2) )-C(O)R14
6. -NH-CH(CH2(CH(CH3)2) ) )-C(O)R14
7. -NH-CH (CH2CH2SCH3)-C (O) R14
8. -NH-CH (CH2SCH2Ph)-C (O) R14
Skupina 2:
Q1 a Q2
1. -NH-CH2CH2-C (O) R14
2. -NH-CH (CH2CH2COR14)-C (O) R14
3. -NH-CH (CH2COR14)-C (0) R14
4. -NH-CH (CH2CONH2)-C (O) R14
5. -NH-CH (COR14) CH2-C (O) R14
6. -NH-CH (CH2OR21)-C (O) R14
7. -NH-CH (CH2CH2COR14) -C (O) R14
8. -NH-CH(CH2OH)-C(O)R14
Skupina 3:
Q1 a Q2
1. -NH-CH (CH2-C6H5OH)-C (O) R14
2. -NH-C (c-propyl)-C (O) R14
3. -NH-C (c-pentyl) -C (O) R14
4. -NH-C (c-hexyl)-C (O) R14
5. -NH-CH (CH2Ph)-C (O) R14
6. -N(CH3)-CH2-C(O)R14
C0R14
8. NR22R23 kde R14 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina OMe, skupina OEt, skupina OBn, skupina O-iPr, O-neopentylová skupina, skupina 0-tBu, skupina 0-nPr, skupina OPh, skupina -N(Me)2, oxyetylén-N-morfolinoskupina, skupina SMe, skupina SEt; skupina R21 je mety44 lová skupina, etylová skupina, benzylová skupina a propylová skupina; R22 je atóm vodíka, skupina Me, skupina Et, skupina Bn, skupina Pr a skupina Ph; a R23 je skupina Me, skupina Et, skupina Bn, skupina Pr. a skupina Ph; alebo R22 a R23 je morfolinylová skupina a pyrolidinylová skupina.
Tak zlúčenina 3.3.1.2.1 v skupine zodpovedá štruktúre i uvedenej ďalej:
a ak R14 je etoxyskupina, štruktúrou je:
Čísla uvedené v tabulke 1 sa tiež týkajú benzotiazolových a benzoxazolových zlúčenín všeobecného vzorca X. Tieto zlúčeniny sú uvedené vo všeobecnom vzorci iv a v.
Zlúčeniny všeobecného vzorca iv a v sú uvedené v tabulke 1 pomocou označených čísiel priradených skupinám A, B, D, Q1 a Q2 vo všeobecných vzorcoch iv a v podlá nasledujúceho pravidla:
Q1.Q2.A.B.D. Pre každú skupinu sú priradené štruktúry číslu uvedenému v nasledujúcich tabuľkách pre A, B, D, Q1 a Q2.
Premenné Q1 a Q2 sú rozdelené do troch skupín, kde každá obsahuje osem rôznych substituentov.
Skupina 1:
Skupiny Q1 a Q2 sú označené nasledujúcimi číslami:
Q1 a Q2
1. -NH-CH2-C (O) R14
2. -NH-CH(CH3)-C(O)R14
3. -NH-C(CH3)2-C(O)R14
4. -NH-C (CH3) 2CH2-C (O) R14
5. -NH-CH(CH(CH3)2) )-C(O)R14
6. -NH-CH(CH2(CH(CH3)2) ) )-C(O)R14
7. -NH-CH (CH2CH2SCH3)-C (O) R14
8. -NH-CH (CH2SCH2Ph)-C (O) R14
Skupina 2:
Q1 a Q2
1. -NH-CH2CH2-C (O) R14
2. -NH-CH(CH2CH2COR14)-C(O)R14
3. -NH-CH (CH2COR14)-C (O) R14
4. -NH-CH (CH2CONH2)-C (O) R14
5. -NH-CH(COR14)CH2-C(O)R14
6. -NH-CH (CH2OR21)-C (O) R14
7. -NH-CH (CH2CH2COR14)-C (O) R14'
8. -NH-CH (CH2OH)-C (O) R14
Skupina 3:
Q1 a Q2
1. -NH-CH (CH2-C6H5OH)-C (O) R14
2. -NH-C (c-propyl)-C (O) R14
3. -NH-C (c-pentyl) -C (O) R14
4. -NH-C (c-hexyl)-C (O) R14
5. -NH-CH (CH2Ph)-C (O) R14
6. -N(CH3)-CH2-C(O)R14
8. NR22R23
Premenná B je rozdelená do troch skupín, kde každá obsahuje osem rôznych substituentov.
Skupina 1
Skupiny B sú označené nasledujúcimi číslami:
1 2 3 4 5 6 7 8
B= H Me Et nPr Br iPr SCN cPr
Skupina, 2:
1 2 3 4 5 6 7 8
B= CN F OMe OEt SMe SEt 2-furanyl C(0)OEt
Skupina 3:
1 2 3 4 5 6 7 8
B= B a D sú viazané, čim vzniká cyklohexyl B a D sú viazané, čim vzniká fenyl B a D sú viazané, čim vzniká furanyl (0 viazaný k B) B a D sú viazané, čim vzniká furanyl (0 viazaný k D) B a D sú viazané, čim vzniká cyklohexyl B a D sú viazané, čim vzniká fenyl B a D sú viazané, čim vzniká furanyl (0 viazaný k B) B = D sú viazané, vz.-.iká furanyl (0 viazaný k ľ*
Skupina 3 pre premenné B sa môže kombinovať len so skupinou pre D.
Premenné D sú rozdelené do deviatich skupín, kde každá obsahuje štyri rôzne substituenty.
Skupina 1
1 2 3 4
D = H Me Et SCN
Skupina 2:
Premenná D je nahradená skupinami označenými nasledujúcimi číslami:
Skupina 3:
Skupina 4:
Skupina 5:
1 2 3 4
D = O-Bu O-izobutyi O-cyklopropyl O-pentyl
Skupina 6:
1 2 3 4
D = O-neopentyl O-cyklopentyl O-cyklohexyl 0-benzvl
Skupina 7:
1 2 3 4
D = S-Pr S-izopropyl S-Bu S-izobutyl
Skupina 8:'
1 2 3 4
D = S-cyklopropyl S-pentyl S-neopentyl S-cyklopentyl
Skupina 9:
1 2 3 4
D = cyklohexyl S-benzyl OCH2OCH3 OCH2SCH3
Zlúčeniny uvedené v tabuľke 1 všeobecného vzorca iv a v, kde skupiny A sú označené nasledujúcimi číslami:
1 2 3 4
A = nh2 H Me C1
kde R14 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina OMe, skupina OEt, skupina OBn, skupina O-tBu, skupina O-nPr, skupina OPh, O-neopentylová skupina, skupina -N(Me)2, oxyetylén-N-morfolinoskupina, skupina SMe, skupina SEt; skupina R21 je metylová skupina, etylová skupina, benzylová skupina a propylová skupina; R22 je atóm vodíka, skupina Me, skupina Et, skupina Bn, skupina Pr a skupina Ph; a R23 je skupina Me, skupina Et, skupina Bn, skupina Pr a skupina Ph; alebo R22 a R23 je morf olinylová skupina a pyrolidinylová skupina.
Tak zlúčenina 2.2.1.7.4 zo skupiny 1 pre B, D, Q* a Q2 zodpovedá štruktúre všeobecného vzorca iv ďalej:
a ak R14 je etoxyskupina, je štruktúra nasledujúca:
OEt
Podobne v skupine 3pre premennú B zlúčeniny 2.2.1.7.4 zodpovedá štruktúre iv uvedenej ďalej:
a ak R14 je etoxyskupina, je štruktúra nasledujúca
cet
Tabuľka 1
1.1.1.1.1
1.1.1.3.1
1.1.1.5.1
1.1.1.7.1
1.1.2.1.1
1.1.2.3.1
1.1.2.5.1
1.1.2.7.1
1.1.3.1.1
1.1.3.3.1
1.1.3.5.1
1.1.3.7.1
1.1.4.1.1
1.1.4.3.1
1.1.4.5.1
1.1.4.7.1
1.2.1.1.1
1.2.1.3.1
1.2.1.5.1
1.2.1.7.1
1.2.2.1.1
1.2.2.3.1
1.2.2.5.1
1.2.2.7.1
1.2.3.1.1
12.3.3.1
1.2.3.5.1
1.2.3.7.1
1.2.4.1.1
1.2.4.3.1
1.2.4.5.1
1.2.4.7.1
1.3.1.1.1
1.3.1.3.1
1.3.1.5.1
1.3.1.7.1
1.3.2.1.1
1.3.2.3.1
1.3.2.5.1
1.3.2.7.1
1.3.3.1.1
1.1.1.12
1.1.1.3.2
1.1.1.5.2
1.1.1.7.2
1.1.2.1.2
1.1.2.3.2
1.1.2.5.2
1.1.2.7.2
1.1.3.1.2
1.1.3.3.2
1.1.3.5.2
1.1.3.7.2
1.1.4.1.2
1.1.4.3.2
1.1.4.5.2
1.1.4.7.2
1.2.1.1.2
1.2.1.3.2
1.2.1.5.2
1.2.1.7.2
1.2.2.1.2
1.2.2.3.2
1.2.2.5.2
1.2.2.7.2
1.2.3.1.2
1.2.3.3.2
1.2.3.5.2
1.2.3.7.2
1.2.4.1.2
1.2.4.3.2
1.2.4.5.2
1.2.4.7.2
1.3.1.1.2
1.3.1.3.2
1.3.1.5.2
1.3.1.7.2
1.32.12
1.3.2.3.2
1.32.52
1.3.2.7.2
1.3.3.12
1.1.1.1.3 1.1.1.1.4
1.1.1.3.3 1.1.1.3.4
1.1.1.5.3 1.1.1.5.4
1.1.1.7.3 1.1.1.7.4
1.1.2.1.3 1.1.2.1,4
1.1.2.3.3 1.1.2.3.4
1.1.2.5.3 1.1.2.5.4
1.12.7.3 1.1.2.7.4
1.1.3.1.3
1.122.3
1.12.52
1.12.7.3
1.1.4.12
1.1.42.3
1.1.4.52
1.1.4.72
1.2.1.12 12.122
12.1.52
12.1.72
1.22.1.3 1.2.2.32
1.22.5.3
122.7.3
122.1.3 12222
1.22.52
1.22.72
1.2.4.12
1.2.42.3 12.422
1.2.4.72
12.1.1.3
1.3.12.3
1.3.1.52
1.3.1.72
1.32.1.3
1.3.22.3
122.52
1.3.2.72
1.32.1.3
1.12.1.4
1.122.4
1.12.5.4
1.12.7.4
1.1.4.1.4
1.1.42.4
1.1.4.5.4
1.1.4.7.4
12.1.1.4
1.2.12.4
12.1.5.4
12.1.7.4
1.22.1.4
12.2.3.4 122.5.-4
122.7.4
122.1.4
1.2.32.4
1.22.5.4
122.7.4
1.2.4.1.4
12.4.3.4
12.4.5.4
12.4.7.4
12.1.1.4
1.3.12.4
12.1.5.4
12.1.7.4 122.1.4-
1.32.3.4
1.32.5.4
1.32.7.4
12.3.1.4
1.1.12.1
1.1.1.4.1
1.1.1.6.1
1.1.1.8.1
1.122.1
1.12.4.1
1.12.6.1
1.1.2.5.1
1.122.1
1.12.4.1
1.12.6.1
1.12.8.1
1.1.42.1
1.1.4.4.1
1.1.4.6.1
1.1.4.8.1
12.12.1
12.1.4.1
12.1.6.1
12.1.3.1
1.22.2.1
1.22.4.1
1.22.6.1
12.2.8.1
12.32.1
122.4.1
122.6.1
12.3.8.1
1.2.42.1
12.4.4.1
12.4.6.1
12.4.8.1
1.3.12.1
12.1.4.1
12.1.6.1
12.1.8.1
1.3.22.1
1.32.4.1
122.6.1
1.32.8.1
12.32.1
1.1.12.2
1.1.1.42
1.1.1.62
1.1.1.82
1.12.2.2
1.12.4.2
1.1.2.62
1.1.2.82
1.1.32.2
1.1.3.42
1.12.62
1.1.3:82
1.1.422
1.1.4.42
1.1.4.62
1.1.4.S2
12.122
12.1.4.2
12.1.62
12.1.8.2
12222
12.2.42
122.62
1.22.8.2
122.2.2
12.3.42
1.22.62
12.3.8.2
12.4.2.2
12.4.4.2
12.4.62
12.4.8.2
1.3.12.2
1.3.1.42
1.3.1.62.
1.3.1.82
1.322.2
1.32.4.2
1.32.6.2
1.32.8.2
1.3.32.2
1.1.12.3
1.1.1.4.3
1.1.1.6.3
1.1.1.8.3
1.12.2.3
1.12.4.3
1.12.6.3
1.12.8.3
1.1.32.3
1.1.3.4.3
1.12.62
1.1.3.8.3
1.1.42.3
1.1.4.4.3
1.1.4.6.3
1.1.4.8.3
1.2.12.3
12.1.4.3
12.1.6.3
12.1.8.3
1.2.22.3
122.4.3
12.2.6.3
12.2.8.3
12.3.2.3
12.3.4.3
12.3.6.3
12.3.8.3
12.4.2.3
12.4.4.3
12.4.6.3
12.4.8.3
1.3.12.3
1.3.1.4.3
1.3.1.6.3
1.3.1.8.3
1.322.3
1.32.4.3
1.32.6.3
1.32.8.3
1.3.32.3
1.1.12.4
1.1.1.4.4
1.1.1.6.4
1.1.1.8.4
1.122.4
1.12.4.4
1.12.6.4
1.12.8.4
1.1.32.4
1.1.3.4.4
1.1.3.6.4
1.1.3.8.4
1.1.42.4
1.1.4.4.4
1.1.4.6.4
1.1.4.8.4
12.1.2.4
12.1.4.4
12.1.6.4
12.1.8.4
1.22.2.4
12.2.4.4
12.2.6.4
12.2.8.4
1.2.32.4
12.3.4.4
12.3.6.4
12.3.8.4
1.2.42.4
12.4.4.4
12.4.6.4
12.4.8.4
1.3.12.4
1.3.1.4.4
1.3.1.6.4
1.3.1.8.4
1.32.2.4
1.32.4.4
1.32.6.4
1.32.8.4
12.3.2.4
Tabuíka 1 - pokračovanie
1.3.3.3.1 1.3.3.5.1 1.3.3.7.1 1.3.3.32 13.3.52 1.3.3.72 1.3.33.3 1.3.3.5.3 1.3.3.7.3 12.32.4 13.3.5.4 12.3.7.4 122.4.1 122.6.1 1.32.8.1 122.4.2 133.62 122.82 1.32.4.3 1.32.6.3 1.32.8.3 13.3.4.4 13.3.6.4 13.3.8.4
5 1.3.4.1.1 1.3.4.12 1.3.4.1.3 12.4.1.4 1.3.4.2.1 1.3.422 1.3.42.3 1.3.42.4
1.3.4.3.1 1.3.4.32 1.3.4.3.3 12.42.4 12.4.4.1 12.4.42 12.4.4.3 13.4.4.4
1.3.4.5.1 1.3.4.52 1.3.4.53 12.4.5.4 12.4.6.1 1.3.4.62 12.4.6.3 13.4.6.4
1.3.4.7.1 1.3.4.72 1.3.4.7.3 12.4.7.4 12.4.8.1 12.4.82 12.4.8.3 13.4.8.4
1.4.1.1.1 1.4.1.12 1.42.1.3 1.4.1.1.4 1.4.1.2.1. 1.4.1.22 1.4.12.3 1.4.12.4
10 1.4.1.3.1 1.4.1.32 1.4.1.3.3 1.4.12.4 1.4.1.4.1 1.4.1.42 1.4.1.4.3 1.4.1.4.4
1.4.1.5.1 1.4.1.52. 1.4.1.5.3 1.4.1.5.4 1.4.1.6.1 1.4.1.62 1.4.1.62 1.4.1.6.4
1.4.1.7.1 1.4.1.72 1.4.1.7.3 1.4.1.7.4 1.4.1.8.1 1.4.1.82 1.4.1.82 1.4.1.8.4
1.4.2.1.1 1.42.12 ľ. 42.13 1.4.2.1.4 1.42.2.1 1.42.22 1.42.23 1.4.22.4
1.4.2.3.1 1.4.23.2 1.42.3.3 1.4.22.4 1.42.4.1 1.42.4.2 1.42.4.3 1.42.4.4
15 1.4.2.5.1 1.42.5.2 1.42.5.3 1.4.2.5.4 1.4.2.6.1 1.42.62 1.42.6.3 1.42.6.4
1.4.2.7.1 1.4.2.72 1.42.7.3 1.4.2.7.4 1.4.2.8.1 1.42.8.2 1.42.3.3 1.42.8.4
1.4.3.1.1 1.4.3.12 1.4.3.1.3 1.42.1.4 1.42.2.1 1.4222 1.4.32.3 1.4.32.4
1.4.3.32 1.4.3.32 1.42.3.3 1.4.32.4 1.42.4.1 1.4.3.42 1.42.4.3 1.43.4.4
1.4.3.5.1 1.4.3.52 1.42.52 1.42.5.4 1.42.6.1 1.42.62 1.42.6.3 1.43.6.4
20 1.4.3.7.1 1.4.3.72 1.42.72 1.42.7.4 1.42.8.1 1.4.3.82 1.42.8.3 1.43.8.4
1.4.4.1.1 1.4.4.12 1.4.4.12 1.4.4.1.4 1.4.4.2.1 1.4.4.22 1.4.42.3 1.4.42.4
1.4.4.3.1 1.4.4.32 1.4.422 1.4.42.4 1.4.4.4.1 1.4.4.42 1.4.4.43 ].4.4.4,4
1.4.4.5.1 1.4.4.52 1.4.4.52 1.4.4.5.4 1.4.4.6.1 1.4.4.62 1.4.4.63 1.4.4.6.4
1.4.4.7.1 1.4.4.72 1.4.4.72 1.4.4.7.4 1.4.4.8.1 1.4.4.82 1.4.4.S3 1.4.4.8.4
25 1.5.1.1.1 1.5.1.12 1.5.1.12 1.5.1.1.4 1.522.1 1.5.1.22 1.5.12.3 1.5.12.4
1.5.1.3.1 1.5.1.32 1.5.122 1.5.12.4 12.1.4.1 1.5.1.42 1.5.1.43 1.5.1.4.4
1.5.1.5.1 1.5.1.52 1.5.1.52 1.5.1.5.4 1.52.62 1.5.1.62 1.5.1.63 1.5.1.6.4
1.5.1.7.1 1.5.1.72 1.5.1.72 1.5.1.7.4 12.1.8.1 1.5.1.82 1.5.1.83 1.5.1.8.4
1.5.2.1.1 1.52.12 1.52.12 1.5.2.1.4 1.5222 1.5.222 1.5.223 1.5.22.4
30 1.5.2.3.1 1.52.32 1.5222 1.5.22.4 12.2.4.1 1.52.42 1.5.2.43 1.52.4.4
1.5.2.5.1 1.52.52 1.52.52 1.5.2.5.4 12.2.6.1 1.52.62 1.52.6.3 1.52.6.4
1.5.2.7.1 1.52.7.2 1.52.72 1.5.2.7.4 12.2.8.1 1.52.82 1.52.8.3 1.52.8.4
1.5.3.1.1 1.5.3.12 1.52.12 1.52.1.4 122.2.1 1.52.22 1.53.2.3 1.532.4
1.5.3.3.1 1.5.3.32 1.5222 1.522.4 12.3.4.1 1.5.3.42 1.53.43 1.53.4.4
35 1.5.3.5.1 1.5.3.52 1.52.5.3 1.52.5.4 12.3.6.1 1.52.62 1.5.3.63 1.53.6.4
1.5.3.7.1 1.5.3.72 1.52.72 1.52.7.4 12.3.8.1 1.5.3.82 1.53.83 1.53.8.4
1.5.4.1.1 1.5.4.12 1.5.4.12 1.5.4.1.4 12.4.2.1 1.5.422 1.5.423 1.5.42.4
1.5.4.3.1 1.5.4.32 1.5.422 1.5.42.4 12.4.4.1 1.5.4.42 1.5.4.43 1.5.4.4.4
1.5.4.5.1 1.5.4.52 1.5.4.52 12.4.5.4 12.4.6.1 1.5.4.62 1.5.4.63 13.4.6.4
40 1.5.4.7.1 1.5.4.72 1.5.4.72 12.4.7.4 1.5.48.1 1.5.4.82 1.5.4.83 1.5.4.8.4
1.6.1.1.1 1.6.1.12 1.6.1.12 1.6.1.1.4 1.Ó.1.2.1 1.6.122 1.6.1.23 1.6.12.4
1.6.1.3.1 1.6.122 1.6.122 1.6.12.4 1.6.1.41 1.6.1.42 1.6.1.43 1.62.4.4
Tabuľka 1 - pokračovanie
1.6.1.5.1 1.6.1.7.1 1.6.2.1.1 1.6.1.5.2 1.6.1.7.2 1.6.2.1.2 1.6.1.5.3 1.6.1.7.3 1.6.2.1.3 1.6.1.5.4 1.6.1.7.4 1.6.2.1.4 1.6.1.6.1 1.6.1.8.1 1.622.1 1.6.1.62 1.6.1.82 1.62.22 1.6.1.63 1.6.1.83 1.6.2.23 1.6.1.6.4 1.6.1.8.4 1.622.4
5 1.6.2.3.1 1.6.2.3.2 1.6.2.3.3 1.6.23.4 1.62.4.1 1.62.4.2 1.62.43 1.62.4.4
1.6.2.5.1 1.6.2.5.2 1.6.2.5.3 1.62.5.4 1.62.6.1 1.62.62 1.6.2.63 1.62.6.4
1.6.2.7.1 1.6.2.7.2 1.6.2.7.3 1.62.7.4 1.52.8.1 1.62.82 1.62.83 1.62.8.4-
1.6.3.1.1 1.6.3.1.2 1.6.3.1.3 1.63.1.4 1.632.1 1.632.2 1.6323 1.6.32.4
1.6.3.3.1 1.6.3.3.2 1.6.3.3.3 1.6.33.4 1.63.4.1 1.63.4.2 1.63.43 1.63.4.4
10 ' 1.6.3.5.1 1.6.3.5.2 1.6.3.5.3 1.63.5.4 1.63.6.1 1.63.6.2 1.63.6.3 4.63.6.4
1.6.3.7.1 1.6.3.7.2 1.6.3.7.3 1.63.7.4 1.63.8.1 1.6.3.82 1.63.83 1.63.8.4
1.6.4.1.1 1.6.4.1.2 1.6.4.13 1.6.4.1.4 1.6.42.1 1.6.422 1.6.4.23 1.6.42.4
1.6.4.3.1 1.6.432 1.6.43.3 1.6.43.4 1.5.4.4.1 1.6.4.42 1.6.4.43 1.6.4.4.4
1.6.4.5.1 1.6.4.5.2 1.6.4.53 1.6.4.5.4 1.5.4.6.1 1.6.4.62 1.6.4.63 1.6.4.6.4
15 1.6.4.7.1 1.6.4.7.2 1.6.4.73 1.6.4.7.4 1.5.4.8.1 1.6.4.82 1.6.4.83 1.6.4.8.4
1.7.1.1.1 1.7.1.1.2 1.7.1.13 1.7.1.1.4 1.7.12.1 1.7.122 1.7.12.3 1.7.12.4
1.7.1.3.1 1.7.1.3.2 1.7.13.3 1.7.13.4 1.7.1.4.1 1.7.1.42 1.7.1.4.3 1.7.1.4.4
1.7.1.5.1 1.7.1.5.2 1.7.1.53 1.7.1.5.4 1.7.1.6.1 1.7.1.62 1.7,1.6.3 1.7.1.6.4
1.7.1.7.1 1.7.1.7.2 1.7.1.73 1.7.1.7.4 1.7.1.8,1 1.7.1.82 1.7.1.83 1.7.1.8.4
20 1.7.2.1.1 1.7.2.1.2 1.7.2.13 1.72.1.4 1.72.2.1 1.722.2 1.72.23 1.722.4
1.7.2.3.1 1.7.2.3.2 1.7.233 1.72.3.4 1.72.4.1 1.72.4.2 1.72.43 1.72.4.4
1.7.2.5.1 1.7.2.5.2 1.7.2.5.3 1.72.5.4 1.72.6.1 1.72.6.2 1.72.63 i .7.2.6.4
1.7.2.7.1 1.7.2.7.2 1.7.2.73 1.72.7.4 1.72.8.1 1.72.8.2 1.72.83 1.72.8.4
1.7.3.1.1 1.7.3.1.2 1.73.13 1.7.3.1.4 1.732.1 1.7.32.2 1.7323 1.7.32.4
25 1.7.3.3.1 1.7.3.3.2 1.733.3 1.733.4 1.7.3.4.1 1.73.4.2 1.73.43 1.73.4,4
1.7.3.5.1 1.7.3.5.2 1.7.3.53 1.73.5.4 1.73.6.1 1.7.3.62 1.73.63 1.73.6.4
1.7.3.7.1 1.7.3.7.2 1.73.73 1.73.7.4 1.73.8.1 1.7.3.82 1.73.83 1.73.8.4
1.7.4.1.1 1.7.4.12 1.7.4.13 1.7.4.1.4 1.7.42.1 1.7.422 1.7.423 1.7.42.4
1.7.4.3.1 1.7.4.3.2 1.7.433 1.7.43.4 1.7.4.4.1 1.7.4.42 1.7.4.43 i. 7.4.4.4
30 1.7.4.5.1 1.7.4.5.2 1.7.4.53 1.7.4.5.4 1.7.4.6.1 1.7.4.62 1.7.4.63 1.7.4.6.4
1.7.4.7.1 1.7.4.7.2 1.7.4.73 1.7.4.7.4 1.7.4.8.1 1.7.4.8.2 1.7.4.83 1.7.4.8.4
1.8.1.1.1 1.8.1.1.2 1.8.1.13 1.8.1.1.4 1.8.12.1 1.8.12.2 1.8.12.3 1.8.12.4
1.8.1.3.1 1.8.1.3.2 1.8.133 1.8.13.4 1.3.1.4.1 1.8.1.4.2 1.8.1.43 1.8.1.4.4
1.8.1.5.1 1.8.1.5.2 1.8.1.53 1.8.1.5.4 1.8.1.6.1 1.8.1.6.2 1.8.1.63 1.8.1.6.4
35 1.8.1.7.1 1.8.1.7.2 1.8.1.73 1.8.1.7.4 1.3.1.8.1 1.8.1.8.2 1.8.1.83 1.S.1.8.4
1.8.2.1.1 1.8.2.1.2 1.83.13 1.82.1.4 1.82.2.1 1.8.22.2 1.3223 1.822.4
1.8.2.3.1 1.8.2.3.2 1.8.233 1.823.4 1.82.4.1 1.82.42 1.82.43 1.82.4.4
1.8.2.5.1 1.8.2.5.2 1.8.2.53 1.S2.5.4 1.82.6.1 1.82.6.2 ,1.82.6.3 1.82.6.4
1.8.2.7.1 1.8.2.7.2 1.8.2.73 1.82.7.4 1.82.8.1 1.82.8.2 1.82.83 1.82.8.4
40 1.8.3.1.1 1.8.3.1.2 1.83.1.3 1.83.1.4 1.3.32.1 1.8.32.2 1.8323 1.832.4
1.8.3.3.1 1.8.3.3.2 1.8333 1.833.4 1.83.4.1 1.83.4.2 1.83.43 1.83.4.4
1.8.3.5.1 1.8.3.5.2 1.83.5.3 1.83.5.4 1.83.6.1 1.83.6.2 1.83.6.3 1.83.6.4
Tabuľka L - pokračovanie
1.83.7.1 1.8.4.1.1 1.8.4.3.1 1.83.7.2 1.8.4.12 1.8.4.32 1.83.7.3 1.8.4.13 1.8.43.3 1.83.7.4 1.8.4.1.4 1.8.43.4 1.83.8.1 1.8.42.1 1.8.4.4. L 1.83.8.2 1.8.422 1.8.4.42 1.83.83 1.8.423 1.8.4.43 1.83.8.4 1.8.42.4 1.8.4.4.4
5 1.8.4.5.1 1.8.4.52 1.8.4.53 1.8.4.5.4 1.8.4.6.1 1.8.4.62 1.8.4.63 Ί.8.4.6.4
1.8.4.7.1 1.8.4.72 1.8.4.73 1.8.4.7.4 1.8.4.8.1 1.8.4.82. 1.8.4.83 1.8.4.8.4
2.1.1.1.1 2.1.1.12 2.1.1.13 2.1.1.1.4 2.1.1.2.1 21.1.22 21.123 21.12.4-
2.1.1.3.1 2.1.13.2 21.1.3.3 2.1.13.4 2.1.1.4.1 21.1.42 2.1.1.43 21.1.4.4
2.1.1.5.1 2.1.1.52 2.1.1.53 2.1.1.5.4 2.1.1.6.1 21.1.62 21.1.63 21.1.6.4
10 2.1.1.7.1 21.1.7.2 2.1.1.73 2.1.1.7.4 2.1.1.8.1 21.1.8.2 21.1.83 21.1.8.4
212.1.1, 212.12 2.12.13 2.12.1.4 2.1.2.2.1 2.122.2 21223 212.2.4
212.3.1 2.1232 2.12.3.3 2.123.4 212.4.1 2.12.42 2.12.4.3 21.24.4
212.5.1 21.2.52 2.12.5.3 2.12.5.4 2.12.6.1 2.12.6.2 2.12.6.3 212.6.4
2.1.2.7.1 2.12.7.2 2.12.7.3 2.12.7.4 2.12.8.1 212.8.2 2.12.8.3 2.1.28.4
15 2.1.3.1.1 2.13.1.2 2.1.3.13 2.13.1.4 2.1.32.1 2.1.32.2 21.3.23 21.3.24
2.1.3.3.1 2.133.2 2.13.3.3 2.13.3.4 2.13.4.1 2.13.4.2 2.1.3.43 213.4.4
213.5.1 2.13.5.2 2.13.5.3 2.13.5.4 2.13.6.1 213.6.2 2.1.3.63 2.13.6.4
2.13.7.1 2.13.7.2 2.1.3.7.3 2.13.7.4 2.13.8.1 2.13.8.2 2.13.8.3 213.8.4-
2.1.4.1.1 2.1.4.12 2.1.4.13 2.1.4.1.4 2.1.42.1 21.4.2.2 2.1.4.23 21.4.2.4
20 2.1.43.1 2.1.4.32 2.1.4.3.3 2.1.43.4 2.1.4.4.1 21.4.4.2 2.1.4.43 21.4.4.4
2.1.4.5.1 2.1.4.52 2.1.4.53 2.1.4.5.4 2.1.4.6.1 2.1.4.62 2.1.4.63 21.4.6.4
2.1.4.7.1 2.1.4.72 2.1.4.73 2.1.4.7.4 2.1.4.8.1 21.4.8.2 2.1.4.83 21.4.8.4
22.1.1.1 22.1.1.2 22.1.1.3 22.1.1.4 2.21.2.1 22.1.22 2.2.123 22.12.4
2.2.13.1 221.3.2 2.2.13.3 22.1.3.4 22.1.4.1 22.1.42 221.43 22.1.4.4
25 2.2.1.5.1 22.1.5.2 22.1.53 22.1.5.4 22.1.6.1 22.1.62 22.1.63 22.1.6.4
2.2.1.7.1 22.1.7.2 22.1.7.3 22.1.7.4 22.1.8.1 2.2.1.82 221.83 221.8.4
2221.1 222.1.2 222.1.3 222.1.4 2222.1 222.22 22223 22.22.4
2223.1 222.3.2 22.233 222.3.4 2.22.4.1 22.242 222.43 22.24.4
2.2.2.5.1 222.52 22.2.5.3 222.5.4 2.2.2.6.1 22.2.62 2.2.2.63 222.6.4
30 222.7.1 22.2.72 2.2.2.73 222.7.4 22.2.8.1 2.2.2.82 2.2.2.83 22.2.8.4
2.23.1.1 22.3.12 2.23.1.3 223.1.4 22.3.2.1 22.3.22 22.323 2232.4
223.3.1 2233.2 223.3.3 223.3.4 223.4.1 2.23.4.2' 223.43 223.4.4
223.5.1 223.5.2 2.23.5.3 223.5.4 2.2.3.6.1 223.62 223.63 223.6.4-
22.3.7.1 223.72 2.2.3.73 223.7.4 223.8.1, 2.23.8.2 2.2.3.83 223.8.4
35 2.2.4.1.1 22.4.12 22.4.13 22.4.1.4- 22.42.1 22.4.22. 22.423 22.4.2.4
22.4.3.1 22.4.3.2 2.2.43.3 22.4.3.4 2.2.4.4.1 224.4.2 224.43 22.4.4.4
2.2.4.5.1 2.24.52 2.24.53 22.4.5.4 2.2.4.6.1 22.4.62 224.63 22.4.6.4
2.2.4.7.1 22.4.72 2.2.4.73 22.4.7.4 22.4.8.1 22.4.8.2 22.4.83 22.4.8.4
2.3.1.1.1 2.3.1.12 23.1.13 23.1.1.4 2.3.12.1 23.1.2.2 2.3.123 23.12.4
40 23.13.1 2.3.13.2 23.1.3.3 23.13.4 2.3.1.4.1 23.1.42 23.1.43 23.1.4.4
23.1.5.1 23.1.5.2 2.3.1.53 23.1.5.4 23.1.6.1. 23.1.62 2.3.1.63 23.1.6.4
2.3.1.7.1 23.1.7.2 23.1.73 23.1.7.4- 23.1.8.1 23.1.82. 23.1.83 23.1.8.4
Tabulka 1 - pokračovanie
2.3.2.1.1 2.3.2.3.1 2.3.2.5.1 2.3.2.1.2 2.3.2.3.2 2.3.2.5.2 2.3.2.1.3 2.3222 2.3.2.5.3 2.3.2.14 2.3.2.3.4 2.3.2.5.4 2.3.2.2.1 2.3.2.4.1 2.3.2.6.1 2.3.2.22 2.3.24.2 2.3.2.6.2 2.32.2.3 2.32.4.3 2.32.6.3 22.2.2.4 22.2.4.4 2.32.6.4
5 2.3.2.7.1 2.3.2.7.2 2.3.2.7.3 2.3.2.7.4 2.3.2.8.1 222.82 2.3.2.82 2.32.8.4
2.3.3.1.1 2.3.3.1.2 2.3.3.1.3 2.3.3.14 2.3.3.2.1 2.3.322 2.3.32.3 222.2.4
2.3.3.3.1 2.3.3.3.2 2.3.3.3.3 2.3.3.3.4 2.3.3.4.1 222.42 222.42 2.3.3.4.4
2.3.3.5.1 2.3.3.5.2 23.3.5.3 2.3.3.5.4 2.3.3.6.1 222.6.2 222.62 2.3.3.6.4
2.3.3.7.1 2.3.3.7.2 22.3.72 2.3.3.7.4 2.3.3.8.1 2.3.3.82 2.3.3.8.3 22.3.8.4
10 2.3.4.1.1 2.3.4.1.2 2.3.4.1.3 2.34.1.4 2.3.4.2.1 2.3.4.22 2.3422 224.2.4
2.3.4.3.1 2.3.4.3.2 2.3.4.32 2.34.3.4 2.344.1 2.3.442 2.34.4.3 2.34.4.4
2.3.4.5.1 2.3.4.5.2 2.3.4.5.3 2.34.5.4 2.34.6.1 2.3.4.62 2.34.6.3 2.34.6.4
2.3.4.7.1 2.3.4.7.2 2.3.4.7.3 2.34.7.4 2.34.3.1 2.34.82 2.34.8.3 2.34.8.4
2.4.1.1.I 2.4.1.12 2.4.1.1.3 2.4.1.14 24.1.2.1 24.122 24.Í2.3 2.4.12.4
15 2.4.1.3.1 2.4.1.3.2 2.4.1.3.3 2.4.1.34 24.14.1 2.4.1.42 2.4.14.3 2.4.14.4
2.4.1.5.1 2.4.1.5.2 2.4.1.5.3 2.4.1.5.4 2.4.1.6.1 2.4.1.62 2.4.1.6.3 2.4.1.6.4
2.4.1.7.1 2.4.1.7.2 24.1.7.3 2.4.1.7.4 24.1.8.1 2.4.1.82 2.4.1.8.3 2.4.1.8.4
2.4.2.1.1 2.4.2.1.2 2.4.2.1.3 24.2.1.4 2.4 1 1 242 22 2422.3 2.42.2.4
2.4.2.3.1 2.4.2.3.2 2.4222 2.4.2.3.4 2.4.2.4.1 2.4.2.42 2.42.42 2.4.2.44
20 2.4.2.5.1 2.4.2.5.2 2.4.2.5.3 2.4.2.5.4 24.2.6.1 2.4.2.62 2.42.6.3 2.42.6.4
2.4.2.7.1 2.4.2.7.2 2.4.2.7.3 2.4.2.7.4 2.4.2.8.1 2.4.2.82 2.42.3.3 2.42.8.4
2.4.3.1.1 2.4.3.1.2 2.4.3.1.3 24.3.14 24.3.2.1 2.4.3.22 2.4.32.3 2.42.2.4
2.4.3.3.1 2.4.3.3.2 2.4.3.3.3 2.4.3.3.4 24.34.1 24.3.42 24.3.4.3 2.42.4.4
2.4.3.5.1 2.4.3.5.2 2.4.3.5.3 2.4.3.5.4 2.4.3.6.1 2.42.6.2 24.3.6.3 2.42.6.4
25 2.4.3.7.1 2.4.3.7.2 2.4.3.72 2.4.3.7.4 2.4.3.S.1 2.42.8.2 2.4.3.S.3 2.42.84
2.4.4.1.1 2.4.4.1.2 2.4.4.1.3 2.4.4.1.4 2.4.4.2.1 2.4.422 2.4.42.3 2.4.4.24
2.4.4.3.1 2.4.4.3.2 24.4.3.3 2.44.3.4 244.4.1 2.4442 2.44.4.3 2.4.4.44
2.4.4.5.1 2.4.4.5.2 2.4.4.5.3 2.4.4.5.4 24.4.6.1 2.44.62 24.4.6.3 2.44.6.4
2.4.4.7.1 2.4.4.7.2 244.7.3 2.44.7.4 244.8.1 244.82 244.8.3 2.4.4.34
30 2.5.1.1.1 2.5.1.1.2 2.5.1.1.3 2.5.1.1.4 2.5.1.2.1 2.5.122 2.5.12.3 2.5.12.4
2.5.1.3.1 2.5.1.3.2 2.5.1.3,3 2.5.1.34 2.5.14.1 2.5.142 2.5.14.3 2.5.1.44
2.5.1.5.1 2.5.1.5.2 2.5.1.5.3 2.5.1.5.4 2.5.1.6.1 2.5.1.62 2.5.I.6.3 2.5.1.64
2.5.1.7.1 2.5.1.7.2 2.5.1.7.3 2.5.1.7.4 2.5.1.8.1 2.5.1.82 2.5.1.8.3 2.5.1.84
2.5.2.1.1 2.5.2.1.2 2.52.1.3 2.5.2.1.4 2.5.2.2.1 2.522.2 2.522.3 2.52.24
35 2.5.2.3.1 2.52.32 2.5.2.3.3 2.5.2.3.4 2.5.2.4.1 2.52.42 2.52.4.3 2.52.4.4
2.5.2.5.1 2.52.52 2.5.2.5.3 2.5.2.54 2.5.2.6.1 2.52.62 2.52.62 2.52.6.4
2.5.2.7.1 2.5.2.7.2 2.5.2.7.3 2.5.2.74 2.5.2.S.1 2.52.82 2.52.8.3 2.52.8.4
2.5.3.1.1 2.5.3.1.2 2.5.3.1.3 2.5.3.1.4 2.5.3.2.1 2.5.3.22 2.522.3 2.52.2.4
2.5.3.3.1 2.5.3.32 2.5.3.3.3 2.5.3.3.4 2.5.34.1 2.5.342 2.52.42 2.52.4.4
40 2.5.3.5.1 2.5.3.5.2 2.5.3.5.3 2.5.3.5.4 2.5.3.6.1 2.52.6.2 2.5.3.62 2.52.6.4
2.5.3.7.1 2.5.3.7.2 2.5.3.7.3 2.5.3.74 2.5.3.8.1 2.5.3.82 2.5.3.8.3 2.5.3.8.4
2.5.4.1.1 2.5.4.1.2 2.54.1.3 2.54.1.4 2.54.2.1 2.5.422 2.5.42.3 2.54.2.4
Tabuľka. 1 - pokračovanie
2.5.4.3.1 2.5.4.5.1 2.5.4.7.1 2.5.4.3.2 2.5.4.5.2 2.5.4.7.2 2.5.4.3.3 2.5.4.52 2.5.4.7.3 2.5.42.+ 2.5.4.5.+ 2.5.4.7.+ 2.5.4.+.1 2.5.4.6.1 2.5.4.8.1 2.5.4.4.2 2.5.4.6.2 2.5.4.8.2 2.5.4.4.3 2.5.4.6.3 2.5.4.82 2.5.4.4.4 2.5.4.6.4 2.5.4.8.4
5 2.6.1.1.1 2.6.1.1.2 2.6.1.1.3 2.6.1.1.+ 2.6.11. 1 2.6.1.2.2 2.6.12.3 2.6.12.4
2.6.1.3.1 2.6.1.3.2 2.6.1.3.3 2.6.1.3.+ 2.6.1.4.1 2.6.1.4.2 2.6.1.42 2.6.1.4.4
2.6.1.5.1 2.6.1.5.2 '26.1.5.3 2.6.1.5.+ 2.6.1.6.1 2.6.1.6.2 2.6.1.62 2.6.1.6.4
2.6.1.7.1 2.6.1.7.2 2.6.1.7.3 2.6.1.7.+ 2.6.1.8.1 2.6.1.8.2 2.6.1.82 2.6.1.8.4
2.6.2.1.1 2.6.2.1.2 2.6.2.1.3 2.6.2.1.+ 2.6.22.1 2.6.2.2.2 2.622.3 2.622.4
10 2.6.2.3.1 2.6.2.3.2 2.6.2.3.3 2.6.2.3.+ 2.6.2.4.1 2.6.2.4.2 2.62.4.3 2.62.4.4
2.6.2.5.1 2.6.2.5.2 2.6.2.5.3 2.6.2.5.+ 2.6.2.6.1 2.6.2.6.2 2.62.62 2.62.6.4
2.6.2.7.1 2.6.2.7.2 2.6.2.7.3 2.6.2.7.+ 2.6.2.8.1 2.6.2.8.2 2.6.2.82 2.62.8.4-
2.6.3.1.1 2.6.3.1.2 2.6.3.1.3 2.6.3.1.+ 2.6.3.2.1 2.6.3.2.2 2.62.2.3 2.62.2.4
2.6.3.3.1 2.6.3.3.2 2.6.3.3.3 2.6.3.3.+ 2.6.3.4.1 2.6.3.+.2 2.62.4.3 2.62.4.4
15 2.6.3.5.1 2.6.3.5.2 26.3.5.3 2.6.3.5.4 2.6.3.6.1 2.6.3.6.2 2.62.62 2.62.6.4
2.6.3.7,1 2.6.3.7.2 2.6.3.72 2.6.3.7.+ 2.6.3.8.1 2.6.3.8.2 2.62.82 2.62.8.4
2.6.4.1.1 2.6.4.12 2.6.4.1.3 2.6.4.1.4 2.6.4.2.1 2.6.4.2.2 2.6.4.22 2.6.42.4
7 6 43 1 2 6 4 ' ? 2 6 4 3 j ? < 4 3 d. 2 6 4 4 1 7 6 4+^ 7 6 4 4.3 2 64.44
2.6.4.5.1 2.6.4.5.2 2.6.4.5.3 2.6.4.5.4 2.6.4.6.1 2.6.4.6.2 2.6.4.62 2.6.+6.4
20 2.6.4.7.1 2.6.4.7.2 2.6.4.72 2.6.4.7.+ 2.6.4.8.1 2.6.4.8.2 2.6.4.82 2.6.4.8.4
2.7.1.1.1 2.7.1.1.2 2.7.1.1.3 2.7.1.1.4 2.7.1.2.1 2.7.1.22 2.7.1.22 2.7.12.4
2.7.1.3.1 2.7.1.3.2 2.7.1.3.3 2.7.1.3.4 2.7.1.4.1 2.7.1.4.2 2.7.1.42 2.7.1.4.4
2.7.1.5.1 2.7.1.5,2 2.7.1.5.3 2.7.1.5.4 2.7.1.6.1 2.7.1.6.2 2.7.1.62 2.7.1.6.4
2.7.1.7.1 2.7.1.72 2.7.1.7.3 2.7.1.7.+ 2.7.1.8.1 2.7.1.82 2.7.1.82 2.7.1.8.4
25 2.7.2.1.1 2.7.2.1.2 2.7.2.1.3 2.7.2.1.+ 2.7.2.2.1 2.7.2.22 2.722.3 2.722.4
2.7.2.3.1 2.7.2.3.2 2.7.222 2.7.2.3.+ 2.7.2.4.1 2.7.2.42 2.72.42 2.72.4.4
2.7.2.5.1 2.7.2.5.2 2.7.2.5.3 2.7.2.5.+ 2.7.2.6. i 2.7.2.62 2.7.2.62 2.72.6.4
2.7.2.7.1 2.7.2.7.2 2.7.2.7.3 2.7.2.7.+ 2.7.2.8.1 2.7.2.82 2.72.8.3 2.72.8.4
2.7.3.1.1 2.7.3.1.2 2.7.3.1.3 2.7.3.1.+ 2.7.3.2.1 2.7.322 2.7.322 2.722.4
30 2.7.3.3.1 2.7.3.3.2 2.7.3.3.3 2.7.3.3.+ 2.7.3.4.1 2.7.3.42 2.72.4.3 2.72.4.4
2.7.3.5.1 2.7.3.5.2 27.3.5.3 2.7.3.5.+ 2.7.3.6.1 2.7.3.62 2.7.3.6.3 2.72.6.4
2.7.3.7.1 2.7.3.7.2 2.7.3.72 2.7.3.7.+ 2.7.3.8.1 2.7.3.82 2.72.82 2.72.8.4
2.7.4.1.1 2.7.4.1.2 2.7.4.1.3 2.7.4.1.4 2.7.4.2.1 2.7.42.2 2.7.4.22 2.7.42.4
2.7.4.3.1 2.7.4.3.2 2.7.4.3.3 2.7.4.3.4 2.7.4.4.1 2.7.4.42 2.7.4.4.3 2.7.4.4.4
35 2.7.4.5.1 27.4.5.2 2,7.4.5.3 2.7.4.5.+ 2.7.4.6.1 2.7.4.62 2.7.4.62 2.7.+6.4
2.7.4.7.1 2.7.4.7.2 2.7.4.7.3 2.7.4.7.+ 2.7.4.8.1 2.7.4.82 2.7.4.82 2.7.4.8.4
2.3.1.1.1 2.3.1.1.2 2.8.1.1.3 2.8.1.1.+ 2.8.12.1 2.8.122 2.8.1.22 2.8.12.4
2.3.1.3.1 2.8.1.3.2 2.3.1.3.3 2.8.1.3.+ 2.8.1.4.1 2.8.1.42 2.8.1.42 2.8.1.+4
2.3.1.5.1 2.8.1.5.2 2.8.1.5.3 2.8.1.5.+ 2.8.1.6.1 2.8.1.62 2.8.1.62 2.8.1.6.4
40 2.3.1.7.1 2.8.1.7.2 2.8.1.7.3 2.8.1.7.4 2.8.1.8.1 2.8.1.82 2.8.1.82 2.8.1.8.4
2.8.2.1.1 2.8.2.1.2 2.82.1.3 2.8.2.1.+ 2.8.2.2.1 2.8222 7 S 7 9 3 2.82.2.4
2.8.2.3.1 2.8.2.3.2 2.8.2.3.3 2.8.2.3.+ 2.8.2.4.1 2.82.42 2.82.42 2.82.4.4
Tabuíka 1 - pokračovanie
2.SJ2.5.1 2.8.2.7.1 2.83.1.1 2.8.2.5.2 2.8.2.7.2 2.8.3.1.2 2.82.53 2.8.2.7.3 '2.83.1.3 2.82.5.4 2.82.7.4 2.83.1.4 2.82.6. L 2.82.8.1 2.83.2.1 2.82.6.2 2.82.8.2 2.8.32.2 2.82.6.3 2.82.8.3 2.83.2.3 2.82.6.4 2.8.2.8.4 2.83.2.4
5 2.3.3.3.1 2.8.3.3.2 2.8.3.33 2.8.33.4 2.83.4.1 2.33.4.2 2.8.3.43 2.8.3.4.4
2.3.3.5.1 2.8.3.5.2 2.8.3.53 2.83.5.4 2.83.6.1 2.83.6.2 2.83.6.3 2.83.6.4
2.33.7.1 2.8.3.7.2 2.8.3.73 2.83.7.4 2.83.8.1 2.33.8.2 2.8.3.83 2.8.3.8.4
2.3.4.1.1 2.8.4.1.2 2.8.4.13 2.8.4.1.4 2.8.4.2.1 2.8.42.2 2.8.4.2.3 2.8.42.4
2.3.4.3.1 2.8.4.3.2 2.8.433 2.8.43.4 2.8.4.4.1 2.8.4.42 2.8.4.43 2.8.4.4.4
10 2.3.4.5.1 2.8.4.5.2 2.8.4.53 2.8.4.5.4 2.8.4.6.1 2.8.4.62 2.8.4.63 2.8.4.6.4
2.8.4.7.1 2.8.4,7.2 2.8.4.73 2.8.4.7.4 2.8.4.8.1 2.8.4.82 2.8.4.83 2.8.4.8.4
3.1.1.1.1 3.1.1.1.2 3.1.1.13 3.1.1.1.4 3.1.12.1 3.1.122 3.1.12.3 3.1.12.4
3.1.1.3.1 3.1.1.3.2 3.1.133 3.1.13.4 3.1.1.4.1 3.1.1.42 3.1.1.43 3.1.1.4.4
3.1.1.5.1 3.1.1.5.2 3.1.1.53 3.1.1.5.4 3.1.1.6.1 3.1.1.62 3.1.1.6.3 3.1.1.6.4
15 3.1.1.7.1 3.1.1.7.2 3.1.1.73 3.1.1.7.4 3.1.1.8.1 3.1.1.82 3.1,1.8.3 3.1.1.8.4
3.1.2.1.1 3.1.2.1.2 3.1.2.13 3.12.1.4 3.1.22.1 3.1.222 3.1.2.23 3.122.4
3.1.2.3.1 3.1.2.3.2 3.1.233 3.123.4 3.12.4.1 3.12.4.2 3.1.2.43 3.1.2.4.4
3.1.2.5.1 3.1.2.5.2 3.12.53 3.12.5.4 3.12.6.1 3.1.2.62 3.1.2.63 3.12.6.4
3.1.2.7.1 3.1.2.7.2 3.1.2.73 3.12.7.4 3.1.2.8.1 3.1.2.82 3.12.8.3 3.12.8.4
20 3.1.3.1.1 3.1.3.1.2 3.13.13 3.1.3.1.4 3.1.32.1 3.13.2.2 3.13.23 3.1.32.4
3.1.3.3.1 3.1.3.3.2 3.1.333 3.133.4 3.13.4.1 3.13.42 3.13.4.3 3.13.4.4
3.1.3.5.1 3.1.3.5.2 3.1.3.53 3.13.5.4 3.13.6.1 3.1.3.62 3.13.6.3 3.1.3.6.4
3.13.7.1 3.1.3.7.2 3.1.3.73 3.1.3.7.4 3.13.8.1 3.1.3.82 3.1.3.83 3.13.8.4
3.1.4.1.1 3.1.4.1.2 3.1.4.13 3.1.4.1.4 3.1.42.1 3.1.4.2.2 3.1.4.2.3 3.1.42.4
25 3.1.4.3.1 3.1.4.3.2 3.1.4.33 3.1.43.4 3.1.4.4.1 3.1.4.42 3.1.4.43 3.1.4.4.4
3.1.4.5.1 3.1.4.5.2 3.1.4.5.3 3.1.4.5.4 3.1.4.6.1 3.1.4.6.2 3.1.4.6.3 3.1.4.6.4
3.1.4.7.1 3.1.4.7.2 3.1.4.73 3.1.4.7.4 3.1.4.8.1 3.1.4.8.2 3.1.4.8.3 3.1.4.8.4
3.2.1.1.1 3.2.1.1.2 3.2.1.13 32.1.1.4 3.2.12.1 3.2.12.2 3.2.1.2.3 32.12.4
3.2.1.3.1 3.2.1.3.2, 32.1.3.3 32.1.3.4 32.1.4.1 32.1.42 32.1.4.3 32.1.4.4
30 3.2.1.5.1 3.2.1.5.2 32.1.5.3 32.1.5.4 32.1.6.1 32.1.62 32.1.6.3 32.1.6.4
3.2.1.7.1 3.2.1.7.2 3.2.1.73 32.1.7.4 32.1.8.1 3.2.1.82 32.1.8.3 32.1.8.4
3.2.2.1.1 3.22.12 3.22.13 322.1.4 3.2.22.1 7 3.2.22.3 3.2.22.4
3.2.2.3.1 3.2.2.3.2 3.2.233 3.2.23.4 32.2.4.1 3.2.2.42 32.2.4.3 3.22.4.4
3.2.2.5.1 3.2.2.52 3.2.2.53 3.22.5.4 3.22.6.1 3.22.6.2 3.22.63 3.22.6.4
35 3.2.2.7.1 3.22.7.2 3.2.2.73 3.22.7.4 3.2.2.8.1 3.22.8.2 3.2.2.83 3.22.8.4
3.23.1.1 3.2.3.12 3.2.3.13 32.3.1.4 3.23.2.1 32.3.2.2 3.23.2.3 32.3.2.4
3.2.3.3.1 32.3.3.2 32.3.3.3 3.23.3.4 3.23.4.1 32.3.4.2 3.2.3.43 32.3.4.4
3.23.5.1 3.2.3.5.2 3.2.3.5.3 32.3.5.4 Ξ.2.3.6.1 3.23.6.2 3.2.3.6.3 3.23.6.4
3.2.3.7.1 3.23.7.2 3.23.7.3 3.23.7.4 3.23.8.1 3.23.82 3.23.83 3.23.8.4
40 3.2.4.1.1 3.2.4.12 3.2.4.1.3 32.4.1.4 3.2.42.1 3.2.4.2.2 3.2.42.3 32.4.2.4
3.2.4.3.1 32.4.3.2 3.2.433 32.43.4 32.4.4.1 32.4.4.2 3.2.4.43 32.4.4.4
3.2.4.5.1 3.2.4.52 3.2.4.53 32.4.5.4 32.4.6.1 32.4.6.2 3.2.4.63 32.4.6.4
Tabuíka 1 - pokračovanie
3.2.4.7.1 3.3.1.1.1 33.13.1 3.2.4.7.2 3.3.1.12 33.13.2 3.2.4.73 3.3.1.13 33.1.3.3 3.2.4.7.4 33.1.1.4 33.13.4 32.4.3.1 33.1.2.1 33.1.4.1 32.4.8.2 33.1.2.2 33.1.4.2 3.2.4.83 3.3.123 33.1.43 32.4.8.4 33.1.2.4 33.1.4.4
5 3.3.1.5.1 33.1.5.2 3.3.1.53 33.1.5.4 33.1.5.1 33.1.62 3.3.1.63 33.1.6.4
3.3.1.7.1 3.3.1.72 3.3.1.73 33.1.7.4 33.1.3.1 3.3.1.82 3.3.1.83 33.1.8.4
3.3.2.1.1 332.12 3.3.2.13 3.32.1.4 3.3.22.1 3.3.22.2 3.3223 3.322.4
33.23.1 33.2.3.2 O * ** c.j.Z.J.j 3.3.23.4 3.32.4.1 33.2.4.2 3.3.2.43 33.2.4.4
33.2.5.1 33.2.5.2 3.3.2.53 3.32.5.4 33.2.6.1 33.2.62 33.2.63 33.2.6.4
10 33.2.7.1 3.3.2.72 33.2.73 332.7.4 33.2.3.1 33.2.8.2 33.2.83 33.2.8.4
333.1.1 333.12 333.13 333.1.4 333.2.1 333.2.2 33323 3332.4
3333.1 3.33.3.2 33333 333.3.4 333.4.1 333.4.2. 3.33.43' 33.3.4.4
333.5.1 33.3.5.2 333.53 333.5.4 333.6.1 333.62 333.63 333.6.4
333.7.1 333.7.2 333.73 33.3.7.4 333.3.1 333.8.2 33.3.83 333.8.4
15 33.4.1.1 33.4.1.2 33.4.13 33.-.1.4 33.4.2.1 33.42.2 3.3.423 33.42.4
, 33.43.1 33.4.3.2 33.433 33.4.3.4 33.4.4.1 33.4.42 3.3.4.43 33.4.4.4
33.4.5.1 33.4.5.2 33.4.53 33A5.4 33.4.6.1 33.4.62 33.4.63 33.4.6.4
33.4.7.1 33.4.7.2 3.3.4.7.3 33.4.7.4 33.4.3.1 33.4.8.2 33.4.8.3 33.4.8.4
3.4.1.1.1 3.4.1.12 3.4.1.13 3.4.1.1.4 3.4.12.1 3.4.12.2 3.4.1.23 3.4.12.4
20 3.4.13.1 3.4.13.2 3.4.133 3.4.13.4 3.4.1.4.1 3.4.1.42 3.4.1.43 3.4.Γ.4.4
3.4.1.5.1 3.4.1.52 3.4.1.53 3.4.1.5.4 3.4.1.6.1 3.4.1.62 3.4.1.63 3.4.1.6.4
3.4.1.7.1 3.4.1.72 3.4.1.73 3.4.1.7.4 3.4.1.8.1 3.4.1.82 3.4.1.83 3.4.1.8.4
3.4.2.1.1 3.4.2.12 3.4.2.13 3.42.1.4 3.4.22.1 im? 3.4.2.23 3.42.2.4
3.4.23.1 3.42.3.2 3.4.23.3 3.42.3.4 3.42.4.1 3.42.4.2 3.4.2.43 3.42.4.4
25 3.42.5.1 3.42.52 3.4.2.53 3.4.2.5.4 3.42.5.1 3.42.6.2 3.4.2.63 3.42.6.4
3.42.7.1 3.42.72 3.4.2.73 3.42.7.4 3.42.3.1 3.4.2.S.2 3.42.8.3 3.42.8.4
3.43.1.1 3.43.1.2 3.43.13 3.4J.1.4 3.432.1 3.4.3.22 3.4323 3.43.2.4
3.433.1 3.43.3.2 3.4333 3.433.4 3.43.4.1 3.43.4.2. 3.43.43 3.43.4.4
3.43.5.1 3.43.5.2 3.43.53 3.43.5.4 3.43.6.1 3.43.62 3.43.63 3.43.6.4
30 3.43.7.1 3.43.7.2 3.43.73 3.43.7.4 3.43.3.1 3.43.8.2 3.43.8.3 3.4.3.S.4
3.4.4.1.1 3.4.4.12 3.4.4.13 3.4.4.1.4 3.4.4.2.1 3.4.4.22 3.4.4.23 3.4.42.4
3.4.43.1 3.4.43.2 3.4.43.3 3.4A3.4 3.4.4.4.1 3.4.4.42 3.4.4.43 3.4.4.4.4
3.4.4.5.1 3.4.4.5.2 3.4.4.53 3.4.4.5.4 3.4.4.6.1 3.4.4.62 3.4.4.63 3.4.4.6.4
3.4.4.7.1 3.4.4.72 3.4.4.73 3.44.7.4 3.4.4.3.1 3.4.4.82 3.4.4.83 3.4.4.8.4
35 3.5.1.1.1 3.5.1.12 3.5.1.13 3.5.1.1.4 3.5.12.1 3.5.122 3.5.1.23 3.5.12.4
3.5.13.1 3.5.13.2 3.5.13.3 3.5.1.3.4 3.5.1.4.1 3.5.1.42 3.5.1.43 3.5.1.4.4
3.5.1.5.1 3.5.1.52 3.5.1.53 3.5.1.5.4 3.5.1.6.1 3.5.1.62 3.5.1.63 3.5.1.6.4
3.5.1.7.1 3.5.1.7.2 3.5.1.73 3.5.1.7.4 3.5.1.8.1 3.5.1.82 3.5.1.83 3.5.1.8.4
3.52.1.1 3.52.12 3.5.2.13 3.52.1.4 3.5.22.1 3.5.222 3.52.23 3.5.22.4
40 3.5.23.1 3.5.2.32 3.5233 3.523.4 3.52.4.1 3.5.2.42 3.52.43 3.52.4.4
3.52.5.1 3.52.5.2 3.5.2.53 3.52.5.4 3.52.6.1 3.52.62 3.5.2.63 3.52.6.4
3.52.7.1 3.52.7.2 3.5.2.73 3.52.7.4 3.52.8.1 3.52.82 3.5.2.83 3.52.8.4
Tabuíka 1 - pokračovanie
3.52.1.1 3.52.3.1 3.52.5.1 3.5.3.1.2 3.5.3.3.2 3.5.3.5.2 3.5.3.1.3 3.5.3.32 3.5.3.52 3.5.3.1.4 3.5.3.3.4 3.5.3.5.4- 3.5.3.11 3.5.3.4.1 3.5.3.6.1 3.52.22 3.5.3.42 3.5.3.6.2 3.5.322 3.5.3.42 3.5.3.6.3 3.52.2.4 3.52.4.4 3.52.6.4
5 3.5.3.7.1 3.52.72 3.5.3.7.3 3.5.3.7.4- 3.5.3.8.1 3.5.3.8.2 3.5.3.8.3 3.52.8.4
3.5.4.1.1 3.5.412 3.5.4.1.3 3.5.4.1.4- 3.5.4.11 3.5.4.12 3.5.42.3 3.5.42.4
3.5.4.3.1 3.5.4.3.2 3.5.4.3.3 3.5.4.3.4- 3.5.4.4.1 3.5.4.4.2 3.5.4.4.3 3.5.4.4.4
3.5.4.5.1 3.5.4.5.2. 3.5.4.5.3 3.5.4.5.4- 3.5.4.6.1 3.5.4.6.2 3.5.4.6.3 3.5.4.6.4
3.5.4.7.1 3.5.4.7.2 3.5.4.7.3 3-5.4.7.4- 3.5.4.8.1 3.5.4.8.2 3.5.4.8.3 3.5.4.S.4
10 3.6.1.1.1 3.6.1.1.2 3.6.1.1.3 3.6.1.1.4- 3.6.1.11 3.6.1.12 3.6.12.3 3.6.12.4
3.6.12.1 3.6.12.2 3.6.1.32 3.6.1.3.4- 3.6.1.4.1 3.6.1.4.2 3.6.1.42 3.6.1.4.4
3.6.1.5.L 3.6.1.5.2 3.6.1.52 3.6.1.5.4 3.6.1.6.1 3.6.1.6.2 3.6.1.6.3 3.6.1.6.4
3.6.1.7.1 3.6.1.7.2 3.6.1.7.3 3.6.1.7.4 3.6.1.8.1 3.6.1.8.2 3.6.1.8.3 3.6.1.8.4
3.6.2.1.1 3.6.11.2 3.6.11.3 3.6.11.4 3.6.12.1 3.6.12.2 3.622.3 3.62.2.4
15 3.6.2.3.1 3.6.2.3.2 3.6.13.3 3.6.2.3.4 3.6.14.1 3.6.2.4.2 3.62.4.3 3.62.4.4
3.6.2.5.1 3.6.2.5.2 3.6.15.3 3.6.15.4 3.6.16.1 3.6.16.2 3.6.16.3 3.62.6.4
3.6.17.1 3.6.17.2 3.6.2.7.3 3.6.17.4 3.6.18.1 3.6.2.8.2 3.62.82 3.62.8.4
3.6.3.1.1 3.6.3.1.2 3.62.1.3 3.6.3.1.4 3.622.1 3.6222 3.6222 3.622.4
3.6.3.3.1 3.6.3.3.2 3.6.3.3.3 3.6.3.3.4 3.6.3.4.1 3.62.42 3.6.3.42 3.62.4.4
20 3.6.3.5.L 3.6.3.5.2 3.6.3.5.3 3.6.3.5.4 3.6.3.6.1 3.6.3.6.2 3.6.3.62 3.52.6.4
3.6.3.7.1 3.6.3.72 3.62.7.3 3.6.3.7.4' 3.6.3.8.1 3.6.3.8.2 3.6.3.82 3.62.8.4
3.6.4.1.1 3.6.4.1.2 3.6.4.1.3 3.6.41.4 3.6.4.11 3.6.4.2.2 3.6.422 3.6.42.4
3.6.4.3.1 3.6.4.3.2 3.6.4.3.3 3.6.4.3.4 3.6.4.4.1 3.6.4.4.2 3.6.4.42 3.6.4.4.4
3.6.4.5.1 3.6.4.5.2 3.6.4.5.3 Ξ.6.4.5.4 3.6.4.6.1 3.6.4.6.2 3.6.4.62 3.6.4.6.4
25 3.6.4.7.1 3.6.4.7.2 3.6.4.7.3 3.6.4.74 3.6.4.8.1 3.6.4.8.2 3.6.4.82 3.6.4.8.4
3.7.1.1.1 3.7.1.1.2 3.7.1.1.3 3.71.1.4 3.7.1.11 3.7.1.2.2 3.7.122 3.7.12.4
3.7.12.1 3.7.1.3.2 3.7.1.3.3 3.7.1.3.4 3.71.4.1 3.7.1.4.2 3.7.1.42 3.7.1.4.4
3.7.1.5.1 3.7.1.5.2 3.7.1.5.3 3.71.5.4 3.7.1.6.1 3.7.1.6.2 3.7.1.62 3.7.1.6.4
3.7.1.7.1 3.7.1.7.2 3.7.1.72 3.7.1.7.4 3.7.1.8.1 3.7.1.8.2 3.7.1.82 3.7.1.8.4
30 3.72 11 3 7^12 ί 7 v j t 37114. 3 7 9 7 1 3 7 0 ? 7 3.7222 '7171
3.7.13.1 3.7.13.2 3.7.2.3.3 3.7.2.3.4 3.7.14.1 3.7.2.4.2 3.72.42 3.72.4.4
3.7.15.1 3.7.15.2 3.7.15.3 3.7.2.5.4 3.7.2.6.1 3.7.2.6.2 3.72.62 3.72.6.4
3.7.17.1 3.7.17.2 3.7.17.3 3.7.2.7.4 3.7.18.1 3.7.18.2 3.72.82 3.72.8.4
3.7.3.1.1 3.72.12 3.72.12 3.7.3.1.4 3.7.3.11 3.7222 3.7.322 3.72.2.4·
35 3.7.3.3.1 3.7.3.3.2 3.7.3.3.3 Z· 3.7.3.4.1 3.7.3.4.2 3.7.3.42 3.72.4.4
3.7.3.5.1 3.7.3.5.2 3.7.3.5.3 3.7.3.5.4 3.7.3.6.1 3.7.3.62 3.7.3.62 3.72.6.4
3.7.3.7.1 3.7.3.7.2 3.7.3.7.3 3.7.3.74 3.7.3.8.1 3.7.3.82 3.7.3.82 3.72.8.4
3.7.4.1.1 3.7.4.1.2 3.7.4.1.3 3.7.4.1.4 3.7.4.11 3.7.4.2.2 3.7.422 3.7.42.4
3.7.4.3.1 3.7.4.32 3.7.4.3.3 3.7.4.3.4 3.7.4.4.1 3.7.4.4.2 3.7.4.42 3.7.4.4.4
40 3.7.4.5.1 3.7.4.5.2 3.7.4.5.3 3.7.4.5.4 3.7.4.6.1 3.7.4.6.2 3.7.4.62 3.7.4.6.4
3.7.4.7.1 3.7.4.7.2 3.7.4.7.3 3.7.4.7,4 3.7.4.8.1 3.7.4.8.2 3.7.4.82 3.7.4.8.4
3.8.1.1.1 3.8.1.1.2 3.8.1.1.3 3.8.1.1.4 3.8.1.11 3.8.1.12 3.8.122 3.8.12.4
Tabuľka 1 - pokračovanie 3.8.1.43 3.8.1.63 3.8.1.83 3.8.1.4.4 3.8.1.6.4 3.8.1.8.4
3.8.1.3.1 3.8.1.5.1 3.8.1.7.1 3.8.1.32 3.8.1.52 3.8.1.72 3.8.1.3.3 3.8.1.5.3 3.8.1.7.3 3.8.13.4 3.8.1.5.4 3.8.1.7.4 3.8.1.4.1 3.8.1.6.1 3.8.1.8.1 3.8.1.42 3.8.1.62 3.8.1.82
5 3.8.2.1.1 3.82.12 3.82.1.3 3.82.1.4 3.822.1 3.8222 3.82.23 3.822.4
3.82.3.1 3.8.132 3.82.3.3 3.823.4 3.82.4.1 3.82.42 3.82.43 3.82.4.4
3.8.2.5.1 3.82.52 3.82.5.3 3.82.5.4 3.82.6.1 3.82.62 3.82.63 3.82.6.4
3.82.7.1 3.82.72 3.82.73 3.82.7.4 3.82.8.1 3.8.2.82 3.82.83 3.82.8.4
3.8.3.1.1 3.8.3.12 3.83.1.3 3.83.1.4 3.83.2.1 3.8.322 3.8323 3.83.2.4
10 3.8.3.3.1 3.8.3.32 3.8333 3.833.4 3.83.4.1 3.8.3.42 3.83.43 3.83.4.4
3.8.3.5.1 3.8.3.52 3.83.53 3.83.5.4 3.83.6.1 3.83.6.2 3.83.63 3.83.6.4
3.8.3.7.1 3.83.72 3.83.73 3.83.7.4 3.83.8.1 3.33.82 3.83.83 3.83.8.4
3.8.4.1.1 3.8.4.12 3.8.4.13 3.8.4.1.4 3.8.42.1 3.8.422 3.8.423 3.8.42.4
3.8.4.3.1 3.8.4.32 3.8.433 3.8.43.4 3.8.4.4.1 3.8.4.42 3.8.4.43 3.8.4.4.4
15 3.8.4.5,1 3.8.4.52 3.8.4.53 3.8.4.5.4 3.8.4.6.1 3.8.4.62 3.8.4.63 3.8.4.6.4
3.8.4.7.1 3.8.4.72 3.8.4.73 3.8.4.7.4 3.8.4.8.1 3.8.4.82 3.8.4.83 3.8.4.8.4
4.1.1.1.1 4.1.1.12 4.1.1.13 4.1.1.1.4 4.1.12.1 4.1.122 4.1.1.23 4.1.12.4
4.1.1.3.1 4.1.1.32 4.1.133 4.1.13.4 41.1.4.1 4.1.1.42 4.1.1.43 4.1.1.4.4
4.1.1.5.1 4.1.1.52 4.1.1.53 4.1.1.5.4 4.1.1.6.1 4.1.1.62 4.1.1.63' 4.1.1.6.4
20 4.1.1.7.1 4.1.1.72 4.1.1.73 4.1.1.7.4 4.1.1.8.1 4.1.1.82 4.1.1.83 4.1.1.8.4
4.12.1.1 4.12.12 4.12.13 4.12.1.4 4.122.1 4.12.22 4.1223 4.122.4
4.12.3.1 4.12.32 4.1.233 4.12.3.4 4.12.4.1 4.1.2.42 4.12.43 4.12.4.4
4.12.5.1 4.12.52 4.12.53 4.12.5.4 4.12.6.1 4.12.6.2 4.12.63 4.12.6.4
4.12.7.1 4.12.7.2 4.12.73 4.12.7.4 4.12.8.1 4.12.32 4.12.83 4.12.3.4
25 4.1.3.1.1 4.1.3.12 4.13.13 4.1.3.1.4 4.13.2.1 4.13.2.2 4.1323 4.132.4
4.1.3.3.1 4.1.3.32 ' 4.1333 4.1.33.4 4.13.4.1 4.13.4.2 4.13.43 4.13.4.4
4.1.3.5.1 4.1.3.52 4.13.53 4.13.5.4 4.13.6.1 4.13.62 4.13.63 4.13.6.4
4.1.3.7.1 4.1.3.72 4.13.73 4.13.7.4 4.13.8.1 4.13.S.2 4.13.83 4.13.8.4
4.1.4.1.1 4.1.4.12 4.1.4.13 4.1.4.1.4 4.1.42.1 4.1.4.22 4.1.423 4.1.42.4
30 4.1.4.3.1 4.1.4.32 4.1.433 4.1.43.4 4.1.4.4.1 4.1.4.42 4.1.4.43 4.1.4.4.4
4.1.4,5.1 4.1.4.5.2 4.1.4.53 4.1.4.5.4 4.1.4.6.1 4.1.4.62 4.1.4.63 4.1.4.6.4
4.1.4.7.1 4.1.4.72 4.1.4.73 4.1.4.7.4 4.1.4.8.1 4.1.4.82 4.1.4.83 4.1.4.8.4
42.1.1.1 42.1.1.2 42.1.13 42.1.1.4- 42.12.1 4.Ί 1 Ί Ί 42.123 42.12.4
42.1.3.1 42.1.32. 42.133 42.13.4 42.1.4.1 4.2.1.42 42.1.43 42.1.4.4
35 42.1.5.1 42.1.52 42.1.53 42.1.5.4 42.1.6.1 42.1.6.2 42.1.63 42.1.6.4
42.1.7.1 42.1.7.2 42.1.73 42.1.7.4- 42.1.8.1 42.1.82 42.1.83 42.1.8.4
422.1.1 422.1.2 422.13 422.1.4- 42.22.1 4-7 7 7.7 4.2.223 4222.4
4.2.2.3.1 422.3.2 4.2233 422.3.4 4.22.4.1 422.42 47 7.4- 7 422.4.4
42.15.1 422.5.2 422.53 422.5.4 4.22.6.1 42.2.62 4.22.6.3 422.6.4
40 42.17.1 422.7.2 422.73 422.7.4 4.7 7 R 1 42.2.S.2 422.83 422.8.4
42.3.1.1 42.3.12 423.13 423.1.4 42.32.1 4.2.3.22 4.2323 42.32.4
42.3.3.1 42.3,32 42333 4233.4 4.23.4.1 423.42 423.43 42.3.4.4
ť
Tabulka 1 - pokračovanie
4.2.3.5.1 42.3.5.2 '42.3.5.3 4.2.3.5.4 42.3.6.1 42.3.6.2 42.3.6.3 4.2.3.6.4
4.2.3.7.1 42.3.72 4.23.73 42.3.7.4 42.3.8.1 42.3.8.2 4.23.8.3 4.23.8.4
4.2.4.1.1 4.2.4.12 42.4.1.3 42.4.1.4 42.4.2.1 42.42.2 42.42.3 4.2.42.4
5 4.2.4.3.1 42.4.32 42.4.3.3 42.43.4 42.4.4.1 4.2.4.42 42.4.4.3 42.4.4.4
4.2.4.5.1 42.4.52 42.4.5.3 42.4.5.4 4.2.4.6.I 42.4.62 42.4.6.3 42.4.6.4
4.2.4.7.1 42.4.72 42.4.7.3 42.4.7.4 42.4.8.1 4.2.4.82 42.4.8.3 42.4.8.4
4.3.1.1.1 4.3.1.12 4.3.1.1.3 4.3.1.1.4 4.3.12.1 4.3.122 4.3.12.3 43.12.4
4.3.1.3.1 4.3.1.32 4.3.1.3.3 43.1.3.4 4.3.1.4.1 4.3.1.42 4.3.1.43 43.1.4.4
10 4.3.1.5.1 4.3.1.52 4.3.1.5.3 43.1.5.4 4.3.1.6.1 4.3.1.62 43.1.63 43.1.6.4
4.3.1.7.1 4.3.1.72 4.3.1.7.3 4.3.1.7.4 4.3.1.8.1 4.3.1.82 43.1.8.3 43.1.8.4
432.1.1 432.1.2 4.32.1.3 4.32.1.4 43.2.2.1 4.3'2.22 43.2.2.3 432.2.4
4.3.2.3.1 4323.2 4.32.3.3 ‘43.23.4 4.32.41 4.32.4.2 43.2.43 43.2.4.4
4.3.2.5.1 4.32.52 432.53 4.32.5.4 4.32.6.1 4.32.62 432.63 43.2.6.4-
15 4.3.2.7.1 4.32.7.2 43.2.73 4.32.7.4 4.32.8.1 4.32.82 432.83 432.8.4
4.3.3.1.1 4.3.3.12 4.3.3.1.3 43.3.1.4 4.3.32.1 4.3.32.2 433.23 433.2.4
43.3.3.1 4.3.3.32 4.3.3.3.3 4.3.3.3.4 4.3.3.41 4.3.3.42 43.3.4.3 433.4.4
4.3.3.5.1 4.3.3.5.2 4.3.3.5.3 4.3.3.5.4 43.3.6.1 4.3.3.6.2 433.6.3 433.6.4
4.3.3.7.1 433.7.2 4.3.3.7.3 4.3.3.7.4 43.3.8.1 4.3.3.82 433.83 433.8.4
20 4.3.4.1.1 4.3.4.12 43.4.1.3 4.3.41.4 4.3.42.1 4.3.42.2 43.4.23 43.42.4
4.3.4.3.1 4.3.4.32 4.3.4.3.3 43.4.3.4 43.4.4.1 4.3.4.42 43.4.43 43.4.4.4
4.3.4.5.1 4.3.4.52 4.3.4.5.3 4.3.45.4 4.3.46.1 4.3.4.62 43.4.63 43.4.6.4
4.3.4.7.1 4.3.4.72 4.3.4.7.3 4.3.47.4 4.3.4.8.1 4.3.4.82 43.4.83 43.4.8.4
4.4.1.1.1 4.4.1.12 4.4.1.1.3 4.41.1.4 4.41.2.1 4.4.12.2 4.4.12.3 4.4.12.4
25 4.4.1.3.1 4.4.1.32 4.4.1.3.3 4.4.1.3.4 4.4.1.41 4.4.1.42 4.4.1.43 4.4.1.4.4
4.4.1.5.1 4.4.1.52 4.4.1.5.3 4.4.1.5.4 4.41.6.1 4.4.1.62 4.4.1.63 4.4.1.6.4
4.4.1.7.1 4.4.1.72 4.4.1.7.3 44.1.7.4 4.41.8.1 4.4.1.8.2 4.4.1.8.3 4.4.1.8.4
4.42.1.1 4.42.12 4.42.1.3 4.42.1.4 4.4.22.1 4.42.2.2 4.42.2.3 4.4.22.4
4.42.3.1 4.42.3.2 4.42.3.3 4.42.3.4 4.42.4.1 4.42.42. 4.4.2.43 4.42.4.4
30 4.42.5.1 4.42.5.2 4.42.5.3 4.42.5.4 4.42.6.1 4.42.62 4.4.2.63 4.42.6.4
4.42.7.1 4.42.7.2 4.42.7.3 4.42.7.4 4.42.8.1 4.4.2.82 4.4.2.83 4.42.8.4
4.4.3.1.1 4.4.3.1.2 4.43.1.3 4.43.1.4 4.4.32.1 4.4322 4.4.3.23 4.4.32.4
4.4.3.3.1 4.4.3.32 4.4.3.3.3 4.43.3.4 4.43.4.1 4.4.3.42 4.43.43 4.43.4.4
4.4.3.5.1 4.4.3.52 4.4.3.5.3 4.43.5.4 4.43.6.1 4.4.3.62 4.43.63 4.43.6.4
35 4.4.3.7.1 4.4.3.72 4.4.3.7.3 4.43.7.4 4.43.8.1 4.4.3.82 4.43.83 4.43.8.4
4.4.4.1.1 4.4.4.12 4.4.4.1.3 4.4.41.4 4.4.42.1 á λ 4 *7 *7 4.4.423 4.4.42.4
4.4.4.3. L 4.4.4.32 4.4.4.3.3 4.44.3.4 4.4.4.4.1 4,4.4.42 4.4.4.43 4.4.4.4.4
4.4.4.5.1 4.4.4.52 4.4.4.5.3 4.44.5.4 4.4.4.6.1 4.4.4.62 4.4.4.63 4.4.4.6.4
4.4.4.7.1 4.4.4.72 4.4.4.7.3 4.44.7.4 4.44.8.1 4.4.4.82 4.4.4.83 4.4.4.8.4
40 4.5.1.1.1 4.5.1.12 4.5.1.1.3 4.5.1.1.4 4.5.12.1 4.5.122 4.5.12.3 4.5.12.4
4.5.1.3.1 4.5.1.32 4.5.1.3.3 4.5.1.3.4 45.1.4.1 4.5.1.42 4.5.1.43 4.5.1.4.4
4.5.1.5.1 4.5.1.52 4.5.1.5.3 4.5.1.5.4 4.5.1.6.1 4.5.1.62 4.5.1.63 4.5.1.6.4
Tabuíka 1 - pokračovanie
6L
4.5.1.7.1 4.5.2.1.1 4.5.2.3.1 4.5.1.7.2 4.5.2.1.2 4.5.2.3.2 4.5.1.7.3 4.52.12 4.52.3.3 4.5.1.7.4 4.52.1.4 4.522.4 4.5.1.8.1 4.52.2.1 4.52.4.1 4.5.1.82 4.5.2.22 4.52.42 4.5.1.82 4.5.2.22 4.52.42 4.5.1.8.4 4.52.2.4 4.52.4.4
5 4.5.2.5.1 4.5.2.5.2 4.52.52 4.52.5.4 4.52.6.1 4.5.2.62 4.52.62 4.52.6.4
4.5.2.7.1 4.5.2.7.2 4.5.2.72 4.52.7.4 4.52.8.1 4.52.8.2 4.52.82 4.52.8.4
4.5.3.1.1 4.5.3.1.2 4.52.12 4.52.1.4 4.5.32.1 4.522.2 4.52.2.3 4.52.2.4
4.5.3.3.1 4.5.322 4.5.3.32 4.5.32.4 4.5.3.41 4.52.42 4.52.42 4.52.4.4
4.5.3.5.1 4.5.3.5.2 4.52.52 4.52.5.4 4.52.6.1 4.52.62 4.5.3.62 4.52.6.4
10 4.5.3.7.1 4.5.3.7.2 4.5.3.72 4.52.7.4 4.52.8.1 4.52.82 4.52.8.3 4.52.8.4
4.5.4.1.1· 4.5.4.12 4.5.4.12 4.5.4.1.4 4.5.4.2.1 4.5.422 4.5.422 4.5.42.4
4.5.4.3.1 4.5.4.3.2 4.5.4.32 4.5.42.4 4.5.4.4.1 4.5.4.42 4.5.4.42 4.5.4.4.4-
4.5.4.5.1 4.5.4.5.2 4.5.4.52 4.5.4.5.4 4.5.4.6.1 4.5.4.6.2 4.5.4.6.3 4.5.4.6.4
4.5.4.7.1 4.5.4.7.2 4.5.4.72 4.5.4.7.4 4.5.4.8.1 4.5.4.82 4.5.4.82 4.5.4.8.4
15 4.6.1.1.1 4.6.1.1.2 4.6.1.12 4.6.1.1.4 4.6.12.1 4.6.12.2 4.6.1.22 4.6.12.4
4.6.1.3.1 4.6.1.3.2 4.6.1.32 4.6.12.4 4.6.1.4.1 4.6.1.42 4.6.1.42 4.6.1.4.4
4.6.1.5.1 4.6.1.5.2 4.6.1.52 4.6.1.5.4 4.6.1.6.1 4.6.1.62 4.6.1.62 4.6.1.6.4
4.6.1.7.1 4.6.1.7.2 4.6.1.72 4.6.1.7.4 4.6.1.8.1 4.6.1.82 4.6.1.82 4.6.1.8.4
4.6.2.1.1 4.6.2.12 4.62.12 4.62.1.4 4.6.22.1 4.6.2.22 4.622.3' 4.6.22.4
20 4.6.2.3.1 4.6.2.3.2 4.62.3.3 4.622.4 4.62.4.1 4.62.42 4.62.42 4.62.4.4
4.6.2.5.1 4.6.2.5.2 4.62.5.3 4.62.5.4 4.62.6.1 4.6.2.62 4.6.2.62 4.62.6.4
4.6.2.7.1 4.6.2.7.2 4.62.72 4.62.7.4 4.6.2.8.1 4.6.2.S.2 4.6.2.82 4.62.8.4
4.6.3.1.1 4.6.3.1.2 4.62.12 4.62.1.4 4.6.32.1 4.6.32.2 4.62.22 4.6.32.4
4.6.3.3.1 4.6.3.3.2 4.6.3.32 4.62.3.4 4.6.3.4.1 4.6.3.42 4.6.3.42 4.62.4.4
25 4.6.3.5.1 4.6.3.5.2 4.6.3.52 4.62.5.4 4.62.6.1 4.6.3.62 4.6.3.62 4.62.6.4
4.6.3.7.1 4.6.3.7.2 4.6.3.72 4.62.7.4 4.62.8.1 4.62.82 4.62.8.3 4.62.8.4
4.6.4.1.1 4.6.4.1.2 4.6.4.12 4.6.4.1.4 4.6.42.1 4.6.422 4.6.4.22 4.6.42.4
4.6.4.3.1 4.6.4.3.2 4.6.4.32 4.6.42.4 4.6.4.4.1 4.6.4.42 4.6.4.42 4.6.4.4.4
4.6.4.5.1 4.6.4.5.2 4.6.4.52 4.6.4.5.4 4.6.4.6.1 4.6.4.62 4.6.4.6.3 4.6.4.6.4
30 4.6.4.7.1 4.6.4.7.2 4.6.4.72 4.6.4.7.4 4.6.4.8.1 4.6.4.82 4.6.4.8.3 4.6.4.8.4
4.7.1.1.I 4.7.1.12 4.7.1.12 4.7.1.1.4 4.7.12.1 4.7.12.2 4.7.12.3 4.7.12.4
4.7.1.3.1 4.7.1.32 4.7.1.32 4.7.12.4 4.7.1.4.1 4.7.1.42 4.7.1.42 4.7.1.4.4
4.7.1.5.1 4.7.1.52 4.7.1.52 4.7.1.5.4 4.7.1.6.1 4.7.1.62 4.7.1.62 4.7.1.6.4
4.7.1.7.1 4.7.1.72 4.7.1.72 4.7.1.7.4 4.7.1.8.1 4.7.1.82 4.7.1.82 4.7.1.8.4
35 4.7.2.1.L 4.72.12 4.7.2.12 4.72.1.4 4.72.2.1 4.7.2.22 4.7.22.3 4.72.2.4
4.7.2.3.1 4.7.2.32 4.7222 4.722.4 4.72.4.1 4.7.2.42 4.72.4.3 4.72.4.4
4.7.2.5.1 4.7.2.52 4.72.52 4.72.5.4 4.72.6.1 4.72.6.2. 4.72.62 4.72.6.4
4.7.2.7.1 4.7.2.72 4.72.72 4.72.7.4 4.72.8.1 4.72.82 4.72.8.3 4.72.8.4
4.7.3.1.1 4.7.3.12 4.73.1.3 4.72.1.4 4.7.32.1 4.7.3.22 4.7.32.3 4.7.32.4
40 4.7.3.3.1 4.7.3.32 4.7.322 4.722.4 4.72.4.1 4.72.42 4.72.4.3 4.72.4.4
4.7.3.5.1 4.7.3.52 4.7.3.52 4.72.5.4 4.72.6.1 4-.72.62 4.72.6.3 4.7.3.6.4
4.7.3.7.1 4.7.3.72 4.7.3.72 4.72.7.4 4.72.8.1 4.72.8.2 4.72.8.3 4.7.3.8.4
Tabufka 1 - pokračovanie
4.7.4.1.1 4.7.4.3.1 4.7.4.5.1 4.7.4.12 4.7.4.32 4.7.4.52 4.7.4.1.3 4.7.4.3.3 4.7.4.5.3 4.7.4.1.4 4.7.4.3.4 4.7.4.5.4 4.7.421 4.7.4.4.1 4.7.4.6.1 4.7.4.22 4.7.4.42 4.7.4.62 4.7.4.2.3 4.7.4.4.3 4.7.4.6.3 4.7.42.4 4.7.4.4.4 4.7.4.6.4
5 4.7.4.7.1 4.7.4.72 4.7.4.7.3 4.7.4.7.4 4.7.4.82 4.7.4.82 4.7.4.8.3 4.7.4.8.4
4.8.1.1.1 4.8.1.12 4.8.1.1.3 4.8.1.1.4 4.8.12.1 4.8.122 4.82.2.3 4.8.12.4
4.8.1.3.1 4.8.1.32 4.8.1.3.3 4.8.1.3.4 4.8.1.42 4.8.1.42 4.82.4.3 4.82.4.4
4.8.1.5.1 4.8.1.52 4.8.1.5.3 4.8.1.5.4 4.82.62 4.82.62 4.82.6.3 4.82.6.4
4.8.1.7.1 4.8.1.72 4.8.1.7.3 4.8.1.7.4 4.82.8.1 4.82.82 4.82.8.3 4.82.8.4
10 4.8.2.1.1 4.8.2.12 4.821.3 4.82.1.4 4.82.22 4.8.2.22 4.822.3 4.822.4
4.8.2.3.1 4.8.222 4.82.3.3 4.S.2.3.4 4.82.4.1 4.8.2.42 4.82.4.3 4.82.4.4
4.8.2.5.1 4.82.52 4.8.2.5.3 4.82.5.4 4.32.6.1 4.82.6.2 4.82.6.3 4.82.6.4
4.8.2.7.1 4.8.2.72 4.82.7.3 4.82.7.4 4.32.82 4.82.8.2 4.82.8.3 4.82.8.4
4.8.3.1.1 4.8.3.12 4.8.3.1.3 4.8.3.1.4 4.8.322 4.8.32.2 4.8.32.3 4.8.32.4
15 4.8.3.3.1 4.8.3.32 4.8222 4.8.3.3.4 4.8.3.42 4.8.3.42 4.8.3.4.3 4.82.4.4
4.8.3.5.1 4.8.3.52 4.8.3.5.3 4.8.3.5.4 4.S.3.6.1 4.8.3.62 4.8.3.6.3 4.82.6.4
4.3.3.7.1 4.3.3.72 4.8.3.7.3 4.8.3.7.4 4.8.3.82 4.8.3.82 4.8.3.8.3 4.8.3.8.4
4.8.4.1.1 4.8.4.12 4.8.4.1.3 4.8.4.1.4 4.8.422 4.8.4.22 4.8.42.3 4.8.42.4
4.8.43.1 4.8.4.32 4.8.4.3.3 4.8.4.3.4 4.8.4.42 4.8.4.42 4.8.4.42 4.8.4.4.4
20 4.8.45.1 4.3.4.52 4.8.-.5.3 4.8.4.5.4 4.8.4.62 4.8.4.62 4.8.4.6.3 4.8.4.6.4
4.8.4.7.1 4.3.4.72 4.8.47.3 4.8.4.7.4 4.8.4.82 4.8.4.82 <8.4.82 4.8.4.8.4
5.1.1.1.1 5.1.1.12 5.1.1.1.3 5.1.1.1.4 52.122 5.12.22 5.1.12.3 5222.4
5.1.1.3.1 5.1.1.3.2 5.1.1.3.3 5.1.1.3.4 522.4.1 522.4.2 522.4.3 52.1.4.4
52.1.5.1 5.1.1.52 5.1.1.5.3 52.1.5.4 5.12.62 522.62 52.1.6.3 52.1.6.4
25 5.1.1.7.1 5.1.1.72 5.1.1.7.3 5.1.1.7.4 5.1.1.82 522.8.2 52.1.8.3 522.8.4
5.122.1 5.1.2.12 5.1.2.1.3 5.12.1.4 522.22 52222 5222.3 52.2.2.4
522.32 5.1.2.32 522.3.3 5.12.3.4 52.2.4.1 52.2.4.2 522.4.3 52.2.4.4
5.1.2.5.1 5.1.2.52 5.1.2.5.3 5.12.5.4 5.1.2.62 52.2.62 522.6.3 522.6.4
5.1.2.7.1 5.12.72 5.127.3 5.12.7.4 522.8.1 52.2.8.2 522.8.3 522.8.4
30 5.1.3.1.1 5.1.3.12 5.1.3.1.3 5.1.3.1.4 52.322 52.3.2.2 5222.3 5.122.4
5.1.3.3.1 5.1.3.32 5.1.3.3.3 5.1.3.3.4 5.1.3.42 52.3.4.2 5.12.4.3 52.3.4.4
5.1.3.5.1 5.1.3.52 5.1.3.5.3 5.1.3.5.4 5.1.3.62 52.3.6.2 522.6.3 52.3.6.4
5.1.3.7.1 5.1.3.72 5.1.3.7.3 5.1.3.7.4 52.3.8.1 52.3.8.2 522.8.3 52.3.8.4
5.1.4.1.1 5.1.4.12 5.1.41.3 5.1.4.1.4 5.1.42.1 52.4.22 52.422 5.1.42.4
35 5.1.4.3.1 5.1.4.32 5.1.4.3.3 5.1.4.3.4 5.1.4.42 52.4.4.2 52.4.4.3 52.4.4.4
5.1.4.5.1 5.1.4.52 52.4.5.3 5.1.4.5.4 52.4.62 5.1.4.62 52.4.6.3 52.4.5.4
5.1.47.1 5.1.4.7.2 5.1.4.7.3 5.1.4.7.4 52.4.8.1 52.4.8.2 52.4.8.3 52.4.8.4
5.2.1.1.1 52.1.12 52.1.1.3 52.1.1.4 52.1.2.1 52.122 52.12.3 52.1.2.4
5.2.1.3.1 52.1.32 521.3.3 52.1.3.4 52.1.4.1 52.1.42 522.42 52.1.4.4
40 5.2.1.5.1 52.1.52 52.1.5.3 52.1.5.4 52.1.62 52.1.62 52.1.6.3 52.1.6.4
5.2.1.7.1 52.1.72 52.1.7.3 52.1.7.4 5.22.8.1 521.82 52.1.8.3 5.22.8.4
5.2.2.1.1 522.1.2 522.1.3 5221.4 5 7 1 7.1 5.2.2.22 5222.3 5.22.2.4
Tabuľka 1 - pokračovanie
5.2.2.3.1 5.2.2.5.1 5.2.2.7.1 5.22.32 522.52 S1 17 1 5222.3 522.5.3 522.7.3 snu 522.5.4 522.7.4 522.4.1 522.6.1 5.22.8.1 50141 5 9 62 5 n S1 522.43 522.6.3 522.83 52.2.4.4 522.6.4 522.8.4
5 5.2.3.1.1 52.3.12 52.3.1.3 52.3.1.4 52.32.1 52.322 52.32.3 52.32.4
5.2.3.3.1 5.2.3.32 52.32.3 5.23.3.4 52.3.4.1 5.2.3.42 523.4.3 52.3.4.4
5.2.3.5.1 52.3.52 52.3.5.3 5.23.5.4 52.3.6.1 52.3.62 52.3.6.3 52.3.6.4
5.2.3.7.1 52.3.72 52.3.7.3 52.3.7.4 52.3.8.1 52.3.82 523.8.3 52.3.8.4
5.2.4.1.1 52.4.12 52.4.1.3 52.4.1.4 52.4.2.1 52.4.22 52.4.2.3 52.42.4
10 52.4.3.1 52.4.32 52.42.3 52.4.3.4 52.4.4.1 52.4.42 52.4.4.3 52.4.4.4
5.2.4.5.1 52.4.52 52.4.5.3 52.4.5.4 5.2.4.6.1 52.4.62 52.4.6.3 52.4.6.4
5.2.4.7.1 52.4.72 52.4.7.3 52.4.7.4 52.4.8.1 52.4.82 5.2.4.83 52.4.8.4
5.3.1.1.1 5.3.1.12 53.1.1.3 53.1.1.4 5.3.12.1 5.3.122 53.12.3 53.12.4
5.3.1.3.1 5.3.1.32 53.1.3.3 53.13.4 5.3.1.4.1 53.1.42 53.1.4.3 53.1.4.4
15 5.3.1.5.1 5.3.1.52 53.1.53 53.1.5.4 5.3.1.6.1 53.1.62 53.1.6.3 53.1.6.4
5.3.1.7.1 5.3.1.72, 53.1.7.3 53.1.7.4 53.1.8.1 5.3.1.82 53.1.8.3 53.1.8.4
5.3.2.1.1 5.32.12 5.32.1.3 5.32.1.4 53.2.2.1 5.3.222 5.32.2.3 5.322.4
5.3.2.3.1 5.32.32 5.32.3.3 5.32.3.4 5.32.4.1 5.32.42 5.32.4.3 5.32.4.4
5.3.2.5.1 5.32.52 5.32.5.3 532.5.4 5.32.6.1 5.3.2.62 5.32.6.3 5.32.6.4
20 5.3.2.7.1 5.32.72 5.32.73 532.7.4 5.32.8.1 5.32.32 532.8.3 532.8.4
5.3.3.1.1 5.32.12 5.33.13 5.33.1.4 5.33.2.1 5.3322 5332.3 5332.4
53.33.1 5.3.3.32 53333 5333.4 533.4.1 5.33.42 53.3.4.3 5.3.3.4.4
5.3.3.5.1 5.3.3.52 533.53 5.33.5.4 53.3.6.1 533.6.2 533.6.3 533.6.4
5.3.3.7.1 5.3.3.72 '533.73 533.7.4 533.8.1 5.33.32 533.83 533.8.4
25 5.3.4.1.1 5.3.4.12 53.4.13 53.4.1.4 53.42.1 5.3.422 53.4.2.3 53.42.4
5.3.4.3.1 5.3.4.32 53.433 53.43.4 53.4.4.1 53.4.42 53.4.43 53.4.4.4
5.3.4.5.1 5.3.4.52 53.4.53 53.4.5.4 53.4.6.1 5.3.4.62 53.46.3 53.4.6.4
5.3.4.7.1 5.3.4.72 5.3.473 53.4.7.4 53.4.8.1 53.4.S2 53.483 53.4.8.4
5.4.1.1.1 5.4.1.12 5.4.1.13 5.41.1.4 5.4.12.1 5.4.12.2 5.4.123 5.4.12.4
30 5.4.1.3.1 5.4.1.32 5.4.133 5.4.13.4 5.4.1.41 5.4.1.42 5.41.4.3 5.4.1.4.4
5.4.1.5.1 5.4.122 5.4.1.53 5.4.1.5.4 5.4.1.6.1 5.4.1.62 5.4.1.6.3 5.4.1.6.4
5.4.1.7.1 5.4.1.72 5.4.1.7.3 5.4.1.7.4 5.4.1.8.1 5.4.1.32 5.41.8.3 5.4.1.8.4
5.4.2.1.1 5.42.12 5.42.13 5.42.1.4 5.42.2.1 5.4222 5.4223 5.42.2.4
5.4.2.3.1 5.42.32 5.4233 5.42.3.4 5.42.4.1 5.4.2.42 5.42.43 5.42.4.4
35 5.4.2.5.1 5.42.52 5.42.5.3 5.42.5.4 5.42.6.1 5.4.2.62 5.42.6.3 5.42.6.4
5.4.2.7.1 5.42.72 5.42.7.3 5.42.7.4 5.42.8.1 5.4.2.32 5.42.8.3 5.42.8.4
5.4.3.1.1 5.4.3.12 5.43.1.3 5.43.1.4 5.4.32.1 5.4322 5.4.32.3 5.4.32.4
5.4.3.3.1 5.4.322 5.433.3 5.43.3.4 5.43.4.1 5.4.3.42 5.43.4.3 5.4.3.4.4
5.4.3.5.1 5.43.52 5.43.53 5.43.5.4 5.43.6.1 5.43.62 5.43.6.3 5.43.6.4
40 5.4.3.7.1 5.4.3.72 5.43.73 5.43.7.4 5.43.8.1 5.43.82 5.43.8.3 5.43.8.4
5.4.4.1.1 514.4.12 5.4.4.13 5.4.4.1.4 5.4.42.1 5.4.4.22 5.4.42.3 5.44.2.4
5.4.4.3.1 5.4.422 5.4.4.33 5.4.43.4 5.4.4.4.1 5.4.4.42 5.4.4.43 5.4.4.4.4
Tabuíka 1 - pokračovanie
5.4.4.5.1 5.4.4.52 5.4.4.5.3 5.4.42.4 5.4.4.6.1 5.4.4.62 5.4.4.62
5.4.4.7.1 5.4.4.72 5.4.4.7.3 5,4.4.7.4 5.4.4.8.1 5.4.4.82 5.4.4.82
5.5.1.1.1 5.5.1.12 5.5.1.1.3 5.5.1.1.4 5.5.12.1 5.5.12.2 5.5.1.23
5.5.1.3.1 5.5.1.32 5.5.1.3.3 5.5.12.4 5.5.1.4.1 5.5.1.42 5.5.1.42
5.5.1.5.1 5.5.1.52 5.5.1.5.3 5.5.1.5.4 5.5.1.6.1 5.5.1.62 5.5.1.62
5.5.1.7.1 5.5.1.72 5.5.1.7.3 5.5.1.7.4 5.5.1.S.1 5.5.1.82 5.5.1.82
5.52.1.1 5.52.1.2 5.52.1.3 5.52.1.4 5.52.2.1 5.5.22.3
5.52.3.1 5.5.2.32 5.5.2.3.3 5.5.22.4 5.5.2.4.1 5.52.4.2 5.5.2.42
5.52.5.1 5.52.52 5.52.5.3 5.52.5.4 5.52.6.1 5.52.62 5.5.2.62
5.52.7.1 5.5.2.72 5.52.7.3 5.52.7.4 5.52.8.1 5.52.8.2 5.52.82
5.5.3.1.1 5.5.3.12 5.5.3.1.3 5.52.1.4 5.5.3.2.1 5.5.3.22 5.52.2.3
5.5.3.3.1 5.5.3.32 5.5.3.3.3 5.522.4 5.5.3.4.1 5.52.4.2 5.52.42
5.5.3.5.1 5.5.3.52 5.5.3.5.3 5.52.5.4 5.52.6.1 5.53.6.2 5.52.62
5.5.3.7.1 5.53.7.2 5.5.3.7.3 5.52.7.4 5.52.8.1 5.52.8.2 5.52.82
5.5.4.1.1 5.5.4.12 5.5.4.1.3 5.5.4.1.4 5.5.42.1 5.5.4.22 5.5.42.3
5.5.4.3.1 5.5.4.32 5.5.4.3.3 5.5.42.4 5.5.4.4.1 5.5.4.42 5.5.4.4.3
5.5.4.5.1 5.5.4.52 5.5.4.53 5.5,4.5,4 5.5.4.6. L 5.5.4.62 5.5.4.62
5.5.4.7.1 5.5.4.7.2 5.5.4.7.3 5.5.4.7.4 5.5.43.1 5.5.4.82 5.5,4.82
5.6.1.1.1 5.6.1.12 5.6.1.1.3 5.6.1.1.4 5.6.12.1 5.6.1.22 5.6.12.3
5.6.12.1 5.6.1.32 5.6.1.3.3 5.6.12.4 5.6.1.4.1 5.6.1.4.2 5.6.1.42
5.6.1.5.1 5.6.1.52 5.6.1.5.3 5.6.1.5.4 5.6.1.6.1 5.6.1.62 5.6.1.62
5.6.1.7.1 5.6.1.72 5.6.1.7.3 5.6.1.7.4 5.6.1.8.1 5.6.1.8.2 5.6.1.82
5.62.1.1 5.62.12 5.62.1.3 5.62.1.4 5.6.22.1 5.6.2.22 5.62.2.3
5.6.2.3.1 5.62.3.2 5.62.3.3 5.622.4 5.62.4.1 5.6.2.42 5.6.2.42
5.62.5.1 5.62.5.2 5.62.5.3 5.62.5.4 5.62.6.1 5.62.6.2 5.6.2.62
5.62.7.1 5.62.7.2 5.62.7.3 5.62.7.4 5.6.2.S.1 5.62.8.2 5.62.82
5.6.3.1.1 5.6.3.12 5.6.3.1.3 5.62.1.4 5.622.1 5.63.2.2 5.62.22
5.6.3.3.1 5.6.3.32 5.6.3.3.3 5.622.4 5.62.4.1 5.6.3.42 5.62.42
5.6.3.5.1 5.6.3.5.2 5.6.3.5.3 5.62.5.4 5.62.6.1 5.6.3.6.2 5.62.6.3
5.6.3.7.1 5.6.3.7.2 5.6.3.7.3 5.62.7.4 5.62.3.1 5.6.3.82 5.62.82
5.6.4.1.1 5.6.4.12 5.6.4.1.3 5.6.4.L.4 5.6.42.1 5.6.422 5.6.4.22
5.6.4.3.1 5.6.4.32 5.6.4.3.3 5.6.42.4 5.6.4.4.1, 5.6.4.42 5.6.4.42
5.6.4.5.1 5.6.4.52 5.6.4.5.3 5.6.4.5.4 5.6.4.6.1 5.6.4.62 5.6.4.62
5.6.4.7.1 5.6.4.72 5.6.4.7.3 5.6.4.7.4 5.6.4.3.1 5.6.4.82 5.6.4.32
5.7.1.1.1 5.7.1.12 5.7.1.1.3 5.7.1.1.4 5.7.1.2.1 5.7.1.22 5.7.12.3
5.7.1.3.1 5.7.1.32 5.7.122 5.7.12.4 5.7.1.4.1 5.7.1.42 5.7.1.42
5.7.1.5.1 5.7.1.5.2 5.7.1.52 5.7.1.5.4 5.7.1.6.1 5.7.1.62 5.7.1.62
5.7.1.7.1 5.7.1.72. 5.7.1.72 5.7.1.7.4 5.7.1.8.1 5.7.1.82 5.7.1.8.3
5.72.1.1 5.72.12 5.7.2.12 5.72.1.4 5.7.22.1 5.7.222 5.7.222
5.72.3.1 5.7.222 5.7222 5.722.4 5.72.4.1 5.72.4.2 5.7.2.42
5.72.5.1 5.72.52. 5.72.52 5.72.5.4 5.72.6.1 5.7.2.62 5.72.62
5.4.4.6.4
5.4.4.8.4
5.5.12.4
5.5.1.4.4
5.5.1.6.4
5.5.1.8.4
5.5.22.4
5.52.4.4
5.52.6.4
5.52.8.4
5.5.32.4
5.5.3.4.4
5.52.6.4
5.5.3.8.4
5.5.42.4
5.5.4.4.4
5.5.4.6.4
5.5.4.8.4
5.6.12.4
5.6.1.4.4
5.6.1.6.4
5.6.1.8.4
5.62.2.4
5.62.4.4
5.62.6.4
5.62.8.4
5.6.32.4
5.6.3.4.4
5.6.3.6.4
5.6.3.5.4
5.6.42.4
5.6.4.4.4
5.6.4.6.4
5.6.4.8.4
5.7.12.4
5.7.1.4.4
5.7.1.6.4
5.7.1.8.4
5.72.2.4
5.72.4.4
5.72.6.4
Tabuika 1 - pokračovanie
5.7.2.7.1 5.7.3.1.1 5.7.3.3.1 5.7.2.7.2 5.7.3.1.2 5.7.3.3.2 5.7.2.7.3 5.7.3.1.3 57.3.3.3 5.7.2.7.4 5.7.3.1.4 5.7.3.3.4 572.8.1 5.7.32.1 573.4.1 57.2.8.2 5.73.22 5.73.4.2, 57.2.8.3 5.7.33.3 5.73.43 5.7.2.3.4 5.7.33.4 5.73.4.4
5 5.7.3.5.1 5.73.5.2 5.7.3.5.3 5.73.5.4 57.3.6.1 5.7.3.622 5.73.63 5.73.6.4
5.7.3.7.1 5.7.3.7.2 5.7.3.7.3 5.7.37.4 57.3.8.1 5.73.8.2 5.73.8.3 5.73.8.4
5.7.4.1.1 5.7.4.1.2 5.7.4.1.3 57.4.1.4 5.7.42.1 5.7.422 5.7.43.3 5.7.4.34
5.7.4.3.1 5.7.4.3.2 5.7.4.3.3 57.4.3.4 5.7.4.4.1 5.7.44.2 5.7.4.4.3 5.7.4.44
5.7.45.1 5.7.45.2 5.7.4.5.3 57.4.5.4 5.7.4.6.1 5.7:46.2 5.7.46.3 5.7.46.4
10 5.7.4.7.1 5.7.4.7.2 5.7.4.7.3 57.4.7.4 57.4.8.1 5.7.48.2 57.4.8.3 5.7.48.4
5.8.1.1.1 5.8.1.1.2 5.8.1.1.3 5.8.1.1.4 5.8.12.1 5.8.12.2 5.8.13.3 5.8.13.4
5.8.1.3.1 5.8.1.3.2 5.8.1.3.3 5.8.1.3.4 5.8.1.4.1 5.8.1.42 5.8.1.43 5.8.1.44
5.8.1.5.1 5.8.1.5.2 5.8.1.5.3 5.8.13.4 5.8.1.6.1 5.8.1.6.2 5.8.1.6.3 5.8.1.6.4
5.8.1.7.1 5.8.1.7.2 5.8.1.7.3 5.8.1.7.4 5.8.1.8.1 5.8.1.8.2 5.8.1.83 5.8.1.8.4
15 5.3.2.1.1 5.8.2.1.2 5.8.2.1.3 5.8.2.1.4 5.3.22.1 5.82.22 5.8.23.3 5.833.4
5.8.2.3.L 5.8.2.3.2 5.8.2.3.3 5.8.2.3.4 5.82.4.1 5.82.4.2 5.83.43 5.83.4.4
5.8.2.5.1 5.8.2.5.2 5.8.2.5.3 5.8.2.5.4 5.82.6.1 5.8.2.62 5.83.6.3 5.83.6.4
5.8.2.7.1 5.8.2.7.2 5.8.2.7.3 5.8.27.4 5.82.8.1 5.82.82 5.82.8.3 5.82.8.4
5.8.3.1.1 5.8.3.1.2 5.8.3.1.3 5.83.1.4 5.332.1 5.8.32.2 5.83.2.3 5.8.32.4
20 5.3.3.3.1 5.8332 5.8.3.3.3 5.8.3.3.4 5.83.4.1 5.8.3.42 5.83.4.3 5.83.4.4
5.8.3.5.1 5.8.3.5.2 5.8.3.5.3 5.8.3.5.4 5.83.6.1 5.83.6.2 5.8.3.63 5.83.6.4
5.8.3.7.1 5.S.3.7.2 5.8.3.7.3 5.8.37.4 5.83.8.1 5.83.8.2 5.83.8.3 5.83.3.4
5.8.4.1.1 5.8.4.1.2 5.8.4.1.3 5.8.4.1.4 5.8.42.1 5.8.4.22 5.8.42.3 5.8.43.4
5.8.4.3.1 5.8.4.3.2 5.8.4.3.3 5.8.4.3.4 5.8.4.4.1 5.8.4.42 5.S.4.4.3 5.8.44.4
25 5.8.4.5.1 5.8.4.5.2 5.8.45.3 5.8.45.4 5.3.46.1 5.8.46.2 5.8.46.3 5.8.46.4
5.8.4.7.1 5.8.4.7.2 5.8.4.7.3 5.8.4.7.4 5.8.48.1 5.8.48.2 5.8.4.3. □ 5.8.48.4
6.1.1.1.1 6.1.1.1.2 6.1.1.1.3 6.1.1.1.4 6.1.12.1 6.1.12.2 6.1.12.3 6.1.12.4
6.1.1.3.1 6.1.1.3.2 6.1.1.3.3 6.1.1.3.4 6.1.1.41 6.1.1.42 6.1.1.43 6.1.1.44
6.1.1.5.1 6.1.1.5.2 6.1.1.5.3 6.1.1.5.4 6.1.1.6.1 6.1.1.62 6.1.1.63 6.1.1.6.4
30 6.1.1.7.1 6.1.1.7.2 6.1.1.7.3 6.1.17.4 6.1.1.8.1 6.1.1.82 6.1.1.83 6.Γ.1.8.4
6.1.2.1.1 6.1.2.1.2 6.1.2.1.3 6.1.2.1.4 6.122.1 6.1.2.22 6.1.22.3 6.12.2.4
6.1.2.3.1 6.1.2.3.2 6.1.23.3 6.1.2.3.4 6.L.2.41 6.1.2.42 6.12.4.3 6.1.2.44
6.1.2.5.1 6.1.2.5.2 6.12.5.3 6.1.2.5.4 6.12.6.1 6.1.2.62 6.12.6.3 6.12.6.4
6.1.2.7.1 6.1.2.7.2 6.1.2.7.3 6.1.27.4 6.12.8.1 6.1.2.82 6.12.8.3 6.12.8.4
35 6.1.3.1.1 6.1.3.1.2 6.1.3.1.3 6.1.3.1.4 6.1.32.1 6.1333 6.1.32.3 6.1.32.4
6.1.3.3.1 6.1.3.3.2 6.1.3.3.3 6.133.4 6.1.3.41 6.1.3.43 6.1.3.43 6.13.4.4
6.1.3.5.1 6.1.3.5.2 6.1.3.5.3 6.13.5.4 6.13.6.1 6.1.3.63 6.1.3.6.3 6.13.6.4
6.1.3.7.1 6.1.3.7.2 6.1.3.7.3 6.13.7.4 6.1.3.8.1 6.1.3.83 6.1.3.83 6.1.33.4
6.1.4.1.1 6.1.4.1.2 6.1.4.1.3 6.1.4.1.4 6.1.42.1 6.1.433 6.1.4.22 6.1.42.4
40 6.1.4.3.1 6.-1.43.2 6.1.4.3.3 6.1:43.4 6.1.44.1 6.1.4.43 6.1.4.43 6.1.44.4
6.1.4.5.1 6.1.4.5.2 6.1.4.5.3 6.1.4.5.4 6.1.46.1 6.1.4.63 6.1.4.63 6.1.46.4
6.1.4.7.1 6.1.4.7.2 6.1.4.7.3 6.1.47.4- 6.1.48.1 6.1.483 6.1.48.3 6.1.48.4
Tabulka 1 -pokračovanie
6.11.1.1 6.11.3.1 6.11.5.1 62.1.12 62.1.13 62.132 62.1.3.3 62.1.1.4 62.13.4 62.1.5.4 6.112.1 62.1.4.1 62.16.1 6.112.2 62.1.42 62.1.62 62.123 62.1.43 62.1.63 62.114 62.1.4.4 62.15.4
62.1.52 62.1.53
5 6.11.7.1 62.1.72 62.1.73 62.1.7.4 62.1.8.1 62.1.82 62.1.83 62.1.8.4
6.2.11.1 622.12 622.1.3 622.1.4 6.12.2.1 6.2.222 62.223 6222.4
6.113.1 622.32 6223.3 622.3A 6.12.4.1 622.42 622.4.3 622.4.4
6.115.1 6 7 0/ 2 6.22.53 622.5.4 6.12.6.1 622.62 622.63 622.6.4
622.7.1 622.72 622.73 622.7.4 622.8.1 622.82 622.83 622.8.4
10 6.13.1.1 623.12 623.13 623.1.4 62.3.2.1 6.2322 62323 6232.4
6.13.3.1 6.2.332 6233.3 6.233.4- 6.23.4.1 6.2.3.42 62.3.4.3 62.3.4.4
6.13.5.1 6.23.52 623.53 6.23.5.4- 62.3.6.1 62.3.62 62.3.6.3 623.6.4
6.13.7.1 6.23.72 623.73 623.7.4 62.3.8.1 62.3.82 62.3.8.3 623.8.4
6.14.1.1 6.2.4.12 62.4.13 62 A 1.4 6.2.42.1 6.2.422 6.2.42.3 62.42.4
15 6.14.3.1 62.432 6.2.433 62.43A 62.4.4.1 62.4.4.2 62.4.43 62.4.4.4
6.14.5.1 62.4.52 62.4.53 62.4.5.4 62.4.6.1 62.4.62 62.4.63 62.4.5.4
6.14.7.1 62.4.72 62.4.73 62.4.7.4 62.4.8.1 62.4.8.2 62.4.83 62.4.8.4
6.3.1.1.1 6.3.1.12 63.1.13 63.1.1.4 63.12.1 63.122 63.1.23 63.12.4
6.Ξ.1.3.1 63.132 6.3.1.33 63.13.4 63.1.4.1 6.3.1.42 63.1.43 63.1.4.4
20 6.3.1.5.1 63.1.52 6.3.1.53 63.1.5.4 63.1.6.1 63.1.6.2 63.1.6.3 63.1.6.4
6.3.1.7.1 6.3.1.72. 6.3.1.73 63.1.7.4 63.1.8.1 63.1.82 63.1.83 63.1.8.4
6.3.11.1 6.32.12 6.32.13 632.1.4 fi o 21 ň i o o o 63223 6322.4
6.3.13.1 6.32.32 6.3233 632.3.4 632.4.1 6.32.42 632.4.3 632.4.4
6.3.2.5.1 6.32.52 632.53 632.5.4 63.2.6.1 632.62 6.32.6.3 6.32.6.4
25 6.32.7.1 6.32.7.2 632.73 632.7.4 63.2.8.1 6.32.82 6.32.83 632.3.4
6.3.3.1.1 6.3.3.12 633.13 633.1.4 633.2.1 6.3.322 6.3.323 6.332.4
6.3.33.1 6.33.32 6.3.3.3.3 6333.4 6.33.4.1 633.42 633.43 6.J.3.4.4
6.33.5.1 6.3.3.52 633.53 633.5.4 633.6.1 633.62 633.63 63.3.6.4
633.7.1 6.33.72 6.33.73 633.7.4 633.8.1 633.82 6.33.83 633.3.4
30 63.4.1.1 6.3.4.12 63.-.13 63.4.1.4 63.42.1 63.422 63.423 6.3.42.4
6.3.43.1 6.3.4.32 63.433 63.4.3.4 63.4.4.1 63.4.42 63.4.43 63.4.4.4
6.3.4.5.1 6.3.4.52 63.4.53 63A5.4 63.4.6.1 63.4.6.2 63.4.63 63.4.6.4
63.4.7.1 63.4.72 6.3.4.73 63.4.7.4 63.4.8.1 63.4.82 63.4.83 63A8.4
6.4.1.1.1 6.4.1.12 6A11.3 6.4.1.14 6.4.12.1 6.4.12.2 6.4.123 6.4.12.4
35 6.4.13.1 6.4.1.32 6.4.133 6.4.13.4 6.4.1.4.1 6.4.1.42 6.4.1.43 6.4.14.4
6.4.1.5.1 6.4.1.52 6.4.1.53 6.4.1.5.4 6.4.1.6.1 6.4.1.62 6.4.16.3 6.4.16.4
6.4.1.11 6.4.1.72 6.4.1.73 6.4.17.4 6.4.18.1 6.4.1.82 6.4.18.3 6.4.18.4
6.42.1.1 6.42.12 6.42.13 6.42.1.4 6.422.1 6.4222 6.422.3 6.4.22.4
, 6,42.3.1 6.4.232 6.423.3 6.42.3.4 6.42.4.1 . 6.42.4.2 6.42.43 6.42.4.4
40 6.42.5.1 6.42.52 6.42.53 6.42.5.4 6.42.6.1 6.42.6.2 6.42.6.3 6.42.6.4
6.42.7.1 6.42.72 6.42.73 6.42.7.4 6.42.S.1 6.42.82 6.42.8.3 6.42.3.4
6.43.1.1 6.43.1.2 6.43.13 6.43.1.4 6.432.1 6.4322 6.4.32.3 6.432.4
Tabuľka 1 - pokračovanie
6.4.3.3.1
6.4.3.5.1
6.4.3.7.1
6.4.4.1.1
6.4.4.3.1
6.4.4.5.1
6.4.4.7.1
6.5.1.1.1
6.5.1.Ξ.1
6.5.1.5.1
6.5.1.7.1
6.5.11.1
6.5.13.1
6.5.15.1
6.5.17.1
6.5.3.1.1
6.5.3.3.1
6.5.3.5.1
6.5.3.7.1
6.5.4.1.1
6.5.4.3.1
6.5.4.5.1
6.5.4.7.1
6.6.1.1.1
6.6.12.1
6.6.1.5.1
6.5.1.7.1
6.5.11.1
6.6.13.1
6.5.15.1
6.6.17.1
6.6.3.1.1
6.6.2.3.1
6.6.3.5.1
6.6.3.7.1
6.5.4.1.1
6.6.4.3.1
6.6.4.5.1
6.5.4.7.1
6.7.1.1.1
6.7.13.1
6.4.3.3.2
6.4.3.5.2
6.4.3.71
6.4.4.12
6.4.4.31
6.4.4.51
6.4.4.72
6.5.1.11
6.5.1.31
6.5.1.51
6.51.7.2
6.52.1.2
6.51.3.2
6.52.5.2
6.51.71
6.5.3.11
6.5.3.31
6.5.3.51
6.5.3.71
61.4.12
6.5.4.31
6.5.4.51
6.5.4.71
6.6.1.11
6.6.1.31
6.61.5.2
6.6.1.71
6.61.1.2
6.61.31
6.61.5.2
6.61.7.2
6.6.3.11
6.6.3.31
6.6.3.51
6.6.3.71
6.6.4.1.2
6.6.4.31
6.6.4.51
6.6.4.71
6.7.1.11
6.7.1.32
6.41.3.3
6.4.31.3
6.4.3.7.3 6.4.4 1.3
6.4.41.3
6.4.41.3
6.4.4.7.3
61.1.1.3
61.1.3.3 6.5112
61.1.7.3
6.52.1.3
612.3.3
612.5.3
6.52.72
6.5.3.12
61.3.3.3
61.31.3
61.3.7.3
61.4.1.3 61.4.3.3'
61.41.3
61.4.7.3
6.6.1.1.3
6.6.1.3.3
6.6.11.3
6.6.1.72 6.6.212
6.61.3.3
6.61.5.3
6.61.7.3
6.6.3.1.3
6.6222 6.6.3.5.3.
6.6.3.71
6.6.4.1.3
6.6.4.3.3
6.6.41.3
6.6.4.7.3
6.7.1.1.3
6.71.32
6.4.3.3.4 6.4.31.4-
6.42.7.4
6.4.4.1.4
6.4.42.4
6.4.41.4
6.4.4.7.4
61.1.1.4
61.1.3.4
6111.4
61.1.7.4
611.1.4
6.51.3.4
6111.4
611.7.4
61.3.1.4
61.3.3.4
61.31.4
61.3.7.4
61.4.1.4
61.4.3.4
61.41.4
61.4.7.4
6.6.1.1.4 6.ó.1.3.4
6.6.1.5.4
6.6.1.7.4
6.61.1.4
6.61.3.4
6.611.4
6.61.7.4
6.6.3.1.4
6.62.3.4
6.611.4
6.62.7.4
6.6.4.1.4
6.6.4.3.4 6.6.4J.4
6.64.7.4
6.7.1.1.4
6.7.12.4
6.42.4.1
6.42.6.1
6.42.8.1
6.4.42.1
6.4.4.4.1
6.4.4.6.1
6.4.4.5.1
61.12.1
61.1.4.1
61.1.6.1
61.1.8.1
6.51.2.1
612.4.1
612.6.1
6.52.8.1
6.5.32.1
61.3.4.1
61.3.6.1
612.8.1
6.5.42.1
61.4.4.1
61.4.6.1
6.5.4.8.1
6.5.12.1
6.5.1.4.1
6.5.1.6.1
6.6.1.8.1
6.622.1
6.62.4.1
6.62.6.1
6.62.2.1
6.6.32.1
6.62.4.1
6.62.6.1
6.6.3.5.1
6.6.42.1
6.6.4.4.1
6.6.4.6.1
6.6.4.8.1
6.7.12.1
6.7.1.41
6.42.42
6.42.62
6.42.82
6.4.422
6.4.4.42
6.4.4.62
6.4.4.82
61.122
6.5.1.42
61.1.62
6.5.1.82
6.5.22.2
6.52.4.2
6.52.6.2
6.52.82
6.5.322
6.52.42
6.5.3.62
6.5.3.82
6.5.422
6.5.4.42
61.4.62
6.5.4.82
6.6.1.22
6.6.1.42 6.6.1.61
6.6.1.82
6.6222
6.62.42
6.62.62
6.62.8.2
6.62.22
6.62.4.2
6.62.62
6.62.82
6.6.422
6.6.4.42
6.6.4.62
6.6.4.82
6.7.122
6.7.1.42
6.4.3.42
6.42.62
6.42.82
6.4.422
6.4.4.41
6.4.4.62
6.4.4.82
6.5.122
6.5.1.42
6.5.1.62
6.5.1.82 6.5222
6.52.42
6.52.62
6.52.82
6.522.3
6.52.42
6.52.62
6.52.8.3
6.5.42.3
6.5.4.42
6.5.4.62
6.5.4.82
6.6.122
6.6.1.42
6.6.1.62
6.6.1.82
6.62.22
6.6.2.42
6.62.62
6.6.2.22
6.6222
6.6.3.42
6.62.6.3
6.62.8.3
6.6.42.3
6.6.4.42
6.6.4.62
6.6.4.82
6.7.1.22
6.7.1.4.3
6.42.4.4
6.42.6.4
6.42.8.4
6.4.42.4
6.4.4.4.4
6.4.4.6.4
6.4.42.4
6.5.12.4
61.1.4.4
6.51.6.4
61.1.8.4
6.522.4
6.52.4.4
6.52.6.4
612.8.4
61.32.4
6.52.4.4
6.52.6.4
6.52.8.4
6.5.42.4 6.5.4.44
61.4.6.4
6.5.4.8.4
6.6.12.4
6.61.4.4
6.61.6.4
6.61.8.4
6.62.2.4
6.62.4.4
6.62.6.4
6.62.8.4
6.62.2.4
6.62.4.4
6.62.6.4
6.62.8.4
6.6.42.4
6.6.4.4.4
6.6.4.6.4
6.6.4.8.4
6.71.2.4
6.71.4.4
Tabuľka 1 -pokračovanie
6.7.1.5.1
6.7.1.7.1
6.72.1.1
6.72.3.1
6.72.5.1
6.72.7.1
5.7.3.1.1
6.7.3.3.1
6.7.3.5.1
6.7.3.7.1
6.7.4.1.1
6.7.4.3.1
6.7.4.5.1
6.7.4.7.1
6.8.1.1.1
6.8.1.3.1
6.8.1.5.1
6.8.1.7.1
6.82.1.1
6.82.3.1
6.52.5.1
6.82.7.1
6.8.3.1.1
6.8.3.3.1
6.8.3.5.1
6.8.3.7.1 6.8.411
6.8.4.32
6.8.4.52
6.8.4.72 72 2 22
722.32
7.12.52
7.1.1.72 72222
72.2.3.1
7.12.5.1
7.117.1
72.3.12
7.12.3.1
7.1.3.52
6.7.15.2
6.72.7.2
6.722.2
6.7.132
6.72.5.2
6.72.7.2
6.7.32.2
6.7.3.3.2
6.7.3.52
6.7.3.72
6.7.4.12
6.7.4.32
6.7.4.52
6.7.4.72
6.8.12.2
6.82.3.2
6.82.5.2
6.8.1.72
6.822.2
6.8.2.32
6.8.2.52
6.82.7.2
6.5.3.1.2
6.8.3.32
6.8.3.52
6.8.3.72
6.8.4.12
62.4.32
62.4.5.2
6.8.47.2
7222.2
722.32
722.52
722.7.2
7.122.2
722.3.2
7.1.15.2.
7.1.17.2
7.13.1.2
7.1.32.2
72.3.5.2
6.7.1.52
6.7.1.72 6.7222
6.722.3
6.7.15.3
6.72.72 6.7.322
6.7.3.3.3
6.7.3.5.3
6.7.3.72 6.7.422 6.7.433
6.7.4.5.3
6.7.4.72 6.3.1.12
6.8.1.3.3 6.8.153
6.3.1.7.3
6.82.1.3 6.8.2.32
6.8.2.55
6.8.17.3
6.85.15
6.8.3.3.3
6.3.3.5.3
6.8.3.75
6.8.4.1.3
6.8.4.3.3
6.8.4.55
6.8.4.7.3
72.1.15 7.1.155
7.1.1.55
7.12.75 7.1225 7.1.135
7.12.55
7.1.17.3
7.1.3.15 7.1.355
7.15.55
6.7.15.4
6.72.7.4
6.722.4
6.72.3.4
6.72.5.4
6.72.7.4
6.7.32.4
6.7.33.4
6.75.5.4
6.75.7.4
6.7.42.4
6.7.45.4
6.7.4.5.4
6.7.4.7.4
6.8.12.4
6.82.3.4
6.82.5.4
6.82.7.4
6.82.1.4
6.8.2.3.4
6.32.5.4
6.82.7.4
6.8.32.4
6.5.3.3.4
6.5.3.5.4 6.8.Ξ.7.4
6.8.42.4
6.3.4.3.4
6.8.4.5.4
6.8.4.7.4
7.1.12.4
7.1.13.4
7.12.5.4
7.12.7.4
7222.4
72.13.4 7 i 2,51
7.12.7.4
7.1.32.4
723.3.4
7.13.5.4
6.7.1.62
6.72.82
6.7.111
6.72.42
6.72.6.1
6.72.8.1
6.7322
6.7.3.42
6.7.3.62.
6.7.3.82
6.7.42.1
6.7.4.42
6.7.46.1
6.7.48.1
6.8.122
6.8.1.42
6.8.1.62
6.32.82
6.3.2.22
6.82.42
6.8.2. Ó.1
6.82.82
6.5.32.1
6.5.3.4.1
6.8.3.62
6.3.3.82
6.3.422
6.3.44.1
6.5.46.1
6.8.4.5.1
7.12.22
72.1.4.1
722.6.1
722.82
1,72.1
722.42
72.16.1
7.1.2.82
72.3.2. L
72.3.42
723.62
6.72.62
6.7.18.2 6.7222
6.7.2.42
6.7.2.62
6.72.82
6.75.2.2
6.7.3.42
6.7.3.62
6.7.3.5.2
6.7.4.22
6.7.4.42
6.7.46.2
6.7.4.82
6.8.122
6.8.1.42
6.8.1.62
6.8.1.82
6.8.22.2.
6.32.42
6.8.2.6.2
6.8.2.5.2
6.8.322
6.2.3.42
6.8.3.62
6.8.3.22
6.8.4.22
6.8.44.2
6.8.4.62
6.8.48.2
7.1.12.2
7.1.1.42
7.1.1.62
7.1.1.82
7.122.2
7.12.4.2
7.12.6.2
7.1.2.82
7.1.32.2
7.1.3.42
7.1.3.6.2.
6.7.1.63
6.7.1.83 6.7223
6.72.43
6.72.63 6.7.185
6.7.323
6.7.3.43
6.7.3.65
6.73.8.3
6.7.42.3
6.7.4.43
6.7.4.63
6.7.4.83
6.8.1.23
6.8.1.43
6.8.1.63 6.8.1.83' 6.8.223
6.82.4.3
6.8.2.65 6.82.85 6.8.3.25 6.85.45
6.8.3.63 6.83.S3
6.8.42.3
6.8.44.3
6.8.4.63
6.8.4.83
7.1.12.3
7.1.1.43
7.1.1.63
7.1.1.83
7.12.2.3
7.12.43
7.12.6.3
7.12.83
7.13.23
7.13.4.3
7.13.63
6.7.1.6.4
6.7.1.8.4
6.722.4
6.72.4.4
6.72.6.4
6.72.8.4
6.732.4
6.73.44
6.73.6.4
6.7.3.8.4
6.7.42.4
6.7.44.4
6.7.4.6.4
6.7.4.8.4
6.8.1.14
6.8.1.44
6.8.16.4
6.8.1.8.4
6.82.2.4
6.52.4.4
6.52.6.4
6.52.8.4
6.83.2.4
6.8.3.44
6.85.6.4
6.83.8.4
6.8.42.4
6.8.44.4
6.8.46.4
6.8.48.4
7.1.12.4
7.1.1.4.4
7.1.1.6.4
7.1.18.4
7.122.4
7.12.4.4
7.12.6.4
7.12.8.4
7.12.2.4
7.13.4.4
7.13.6.4
Tabuľka 1 - pokračovanie
7.1.3.7.1 7.1.3.7.2 7.1.3.7.3 7.12.7.4 7.12.8.1 7.12.82 7.1.3.8.3 7.1.3.8.4
7.1.4.1.1 7.1.4.12 7.1.4.1.3 7.1.4.1.4 7.1.42.1 7.1.422 7.1.42.3 7.1.42.4
7.1.4.3.1 7.1.4.32 7.1.4.3.3 7.1.42.4 7.1.4.4.1 7.1.4.42 7.1.4.4.3 7.1.4.4.4
7.1.4.5.1 7.1.4.52 7.1.4.5.3 7.1.4.5.4 7.1.4.6.1 7.1.4.62 7.1.4.6.3 7.1.4.6.4
7.1.4.7.1 7.1.4.72 7.1.4.7.3 7.1.4.7.4 7.1.4.8.1 7.1.4.82 7.1.4.8.3 7.1.4.8.4
7.2.1.1.1 72.1.12 72.1.1.3 72.1.1.4 7.2.12.1 72.122 72.1.2.3 72.1.2.4
7.2.1.3.1 72.1.32 72.1.3.3 72.1.3.4 72.1.4.1 72.1.42 72.1.4.3 7.2.1.4.4
7.21.5.1 72.1.52 72.1.5.3 72.1.5.4 72.1.6.1 72.1.62 7.2.1.63 7.2.1.6.4
7.21.7.1 72.1.72 72.1.7.3 72.1.7.4 72.1.8.1 72.1.82 72.1.8.3 72.1.8.4
722.1.1 722.12 722.1.3 72.2.1.4 7222.1 7 2,2,?.7. 722.2.3 72.22.4
7.22.3.1 722.3.2 722.3.3 722.3.4 72.2.4.1 722.42 722.4.3 72.2.4.4
7.2.25.1 722.52 722.5.3 72.2.5.4 722.6.1 722.62 7.22.6.3 72.2.6.4
7.22.7.1 722.7.2 722.7.3 722.7.4 722.8.1 722.82 722.8.3 7.2.2.8.4
7.23.1.1 72.3.12 72.3.1.3 72.3.1.4 72.32.1 72.322 72.32.3 72.3.2.4
7.23.3.1 72.3.32 72.3.3.3 7222.4 722.4.1 72.3.42 7.23.4.3 72.3.4.4
7.23.5.1 72.3.5.2 72.3.5.3 72.3.5.4 72.3.6.1 72.3.6.2 72.3.6.3 72.3.6.4
7.23.7.1 72.3.72 ' 72.3.7.3 7.22.7.4 722.8.1 72.3.8.2 72.3.8.3 72.3. S.4
72.4.1.1 72.4.12 72.4.1.3 72.4.1.4 72.42.1 72.422 72.42.3 72.4.2.4
72.4.3.1 72.4.32 72.4.3.3 7.2.42.4 72.4.4.1 72.4.42 72.4.4.3 72.4.4.4
72.4.5.1 72.4.52 72.4.5.3 72.4.5.4 72.4.6.1 72.4.62. 72.4.6.3 72.4.6.4
7.24.7.1 72.4.7.2 72.4.7.3 72.4.7.4 72.4.8.1 72.4.82 72.4.8.3 72.4.8.4
73.1.1.1 7.3.1.12 7.3.1.1.3 72.1.1.4 72.12.1 7.3.12.2 7.3.12.3 7.3.12.4
7.3.1.3.1 7.3.1.32 7.3.1.3.3 7.3.12.4 72.1.4.1 7.3.1.42 7.3.1.4.3 73.1.4.4
7.3.1.5.1 7.3.1.52 7.3.1.5.3 72.1.5.4 72.1.6.1 7.3.1.62 7.3.1.6.3 73.1.6.4
7.3.1.7.1 7.3.1.72 7.3.1.7.3 72.1.7.4 7.3.1.8.1 7.3.1.82 7.3.1.8.3 73.1.8.4
7.32.1.1 7.32.1.2 7.32.1.3 7.32.1.4 7222.1 7.3222 73.2.2.3 7.3.22.4
7.32.3.1 7.32.32 7.32.3.3 7.32.3.4 7.32.4.1 7.32.42 7.32.4.3 7.32.4.4
7.32.5.1 7.32.5.2 7.32.5.3 722.5.4 7.32.6.1 7.32.6.2 7.32.6.3 7.32.6.4
7.32.7.1 7.32.7.2 7.32.7.3 722.7.4 722.8.1 7.32.82 7.32.8.3 73.2.8.4
7.3.3.1.1 7.3.3.12 7.3.3.13 722.1.4 7.322.1 7.3.322 7.3.32.3 7.3.32.4
7.33.3.1 7.3.3.32 73333 7222.4 722.4.1 7.3.3.42 7.32.4.3 73.3.4.4
7:3.3.5.1 7.3.3.52 7.33.5.3 72.3.5.4 722.6.1 7.3.3.62 722.6.3 7.33.6.4
7.3.3.7.1 7.3.3.72 722.72 72.3.7.4 722.8.1 7.3.3.82 722.82 7.33.8.4
7.3.4.1.1 7.3.4.12 7.3-.4.1.3 72.4.1.4 7.3.42.1 7.3.422 7.3.42.3 73.42.4
7.3.4.3.1 7.3.4.32 72.42.3 72.42.4 72.4.4.1 7.3.4.42 72.4.4.3 7.3.4.4.4
7.3.4.5.1 7.3.4.5.2 72.4.5.3 72.4.5.4 72.4.6.1 7.3.4.62 73.4.63 73.4.6.4
7.3.4.7.1 7.3.4.72 7.3.4.73 72.4.7.4 72.4.8.1 7.3.4.82 7.3.4.8.3 73.4.8.4
7.4.1.1.1 7.4.1.12 7.4.1.12 7.4.1.1.4 7.4.12.1 7.4.122 7.4.12.3 7.4.12.4
7.4.12.1 7.4.1.32 7.4.122 . 7.4.12.4 7.4.1.4. T 7.4.1.42 7.4.1.4.3 7.4.1.4.4
7.4.1.5.1 7.4.1.52 7.4.1.52 7.4.1.5.4 7.4.1.6.1' 7.4.1.62 7.4.1.6.3 7.4.1.6.4
7.4-.1.7.1 7.4.1.72 7.4.1.72 7.4.1.7.4 7.4.1.8.1 7.4.1.82 7.4.1.82 7.4.1.8.4
Tabuľka 1 - pokračovanie
7.4.2.1.1 7.4.2.3.1 7.4.2.5.1 7.4.2.1.2 7.42.32 7.42.52 7.42.1.3 7.42.3.3 7.42.5.3 7.4.2.1A 7.42.3.4 7.42.5.4 7.42.2.1 7.42.4.1 7.42.6.1 7.42.2.2 7.42.42 7.42.62 7.42.2.3 7.42.4.3 7.42.6.3 7.42.2.4 7.42.4.4 7.42.6.4
5 7.4.2.7.1 7.4.2.72 7.42.7.3 7.42.7.4 7,42.8.1 7.4.2.82 7.42.8.3 7.42.8.4
7.4.3.1.1 7.4.3.12 7.4.3.1.3 7.4.3.1.4 7.4.32.1 7.4.3.22 7.422.3 7.43.2.4-
7.4.3.3.1 7.4.3.32 7.4.33.3 7.4.3.3.4 7.43.4.1 7.4.3.42 7.43.4.3 7.43.4.4
7.4.3.5.1 7.4.3.52 7.4.3.5.3 7.4.3.5.4 7.43.6.1 7.4.3.62 7.4.3.6.3 7.43.6.4
7.4.3.7.1 7.4.3.72 7.4.3.7.3 7.43.7.4· 7.43.8.1 7.4.3.82 7.43.8.3 7.43.8.4
10 7.4.4.1.1 7.4.4.12 7:4.4.1.3 7.4.41.4 7.44.2.1 7.4.4.22 7.4.42.3 7.4.42.4
7.4.4.3.1 7.4.4.32 7.4.4.3.3 7.4.43.4 7.44.4.1 7.4.4.42 7.4.4.4.3 7.4.4.4.4
7.4.4.5.1 7.4.4.52 7.4.4.5.3 7.4.45.4 7.44.6.1 7.4.4.62 7.4.4.6.3 7.4.4.6.4
7.4.4.7.1 7.4.4.72 7.4.4.7.3 7.4.47.4 7.4.48.1 7.4.4.82 7.4.4.S.3 7.4.48.4
7.5.1.1.1 7.5.1.12 7.5.1.1.3 7.5.1.1.4 7.5.12.1 7.5.1.22 7.5.12.3 7.5.12.4
15 7.5.L.3.1 7.5.1.32 7,5.1.33 7.5.1.314 7.5.1.41 7.5.1.42 7.5.1.4.3 73.1.4.4
7.5.1.5.1 7.5.1.52 7.5.1.5.3 7.5.1.5.4 7.5.1.6.1 7.5.1.62 7.5.1.6.3 7.5.1.6.4
7.5.1.7.1 7.5.1.72 7.5.1.7.3 7.5.1.7.4 7.5.1.8.1 7.5.1.82 7.5.1.8.3 7.5.1.8.4
7.5.2.1.1 7.52.1.2 7.52.1.3 7.52.1.4 7.52.2.1 7 S 7.7.7 7.52.2.3 7.52.2.4
7.5.2.3.1 7.52.3.2 7.52.3.3 7.52.3.4. ,7.52.4.1 7.52.4.2 7.52.4-3 7.52.4.4
20 7.5.2.5.1 7.5.2.52 7.52.5.3 7.52.5.4 7.52.6.1 7.52.62. 7.52:6.3 7.52.6.4
7.5.2.7.1 7.5.2.72 7.52.7.3 7.52.7.4 7.52.8.1 7.52.82 7.52.8.3 7.52.8.4
7.5.3.1.1 7.5.3.12 7.5.3.1.3 7.5.3. ľ.4 7.5.32.1 7.53.2.2 7.5.32.3 7.532.4
7.5.3.3.1 7.5.3.32 7.5.3.3.3 7.5.3.3.4 7.5.3.41 7.5.3.42 7.5.3.43 7.53.4.4
7.5.3.5.1 7.5.3.52 75.3.5.3 7.5.3.5.4 7.5.3.6.1 7.52.62 7.53.6.3 7.53.6.4
25 7.5.3.7.1 7.5.3.72 7.5.3.7.3 7.5.3.7.4 7.5.3.8.1 7.5.3.82 7.5.3.83 7.53.8.4
7.5.4.1.1 7.5.4.12 7.5.4.1.3 7.5.41.4 7.5.42.1 7.5.4.22 7.5.423 7.5.42.4
7.5.4.3.1 7.5.4.32 7.5.4.3.3 7.5.4.3.4 7.5.44.1 7.5.4.42 7.5.4.43 7.5.4.4.4
7.5.4.5.1 7.5.4.52 7.5.4.5.3 7.5.45.4 7.5.46.1 7.5.4.62 7.5.4.63 7.5.4.6.4
7.5.4.7.1 7.5.4.72 7.5.473 7.5.47.4 7.5.48.1 7.5.4.82 7.5.483 7.5.4.8.4
30 7.6.1.1.1 7.6.1.12 7.6.1.1.3 7.6.1.1.4 7,6.12.1 7.6.1.22 7.6.123 7.6.12.4
7.6.1.3.1 7.6.1.32. 7.6.1.3.3 7.6.1.3.4 7.6.1.41 7.6.1.42 7.6.1.43 7.6.1.4.4
7.6.1.5.1 7.6.1.52 7.6.1.5.3 7.6.1.5.4 7.6.1.6.1 7.6.1.62 7.6.1.63 7.6.1.6.4
7.6.1.7.1 7.6.1.72 7.6.1.7.3 7.5.1.7.4 7.6.1.8.1 7.6.1.82 7.6.1.83 7.6.1.8.4
7.6.2.1.1 7.62.12 7.62.1.3 7.62.1.4 7.62.2.1 7.6.2.22 7.62.23 7.62.2.4
35 7.6.2.3.1 7.62.32 7.62.3.3 7.62.3.4 7.62.4.1 7.62.42 7.62.43 7.62.4.4
7.6.2.5.1 7.62.52 7.62.5.3 7.62.5.4 7.62.6.1 7.6.2.62 7.62.63 7.62.6.4
7.6.2.7.1 7.62.72 7.62.7.3 7.62.7.4 7.62.8.1 7.62.8.2 7.62.S3 7.62.8.4
716.3.1.1 7.6.3.12 7.6.3.1.3 7.6.3.1.4 7.6.32.1 7.6.322 7.6.32.3 7.6.32.4
7.6.3.3.1 7.6.3.32 7.6.3.3.3 7.6.3.3.4 7.6.3.41 7.6.3.42. 7.63.43 7.63.4.4
40 7.6.3.5.1 7.6.3.52 7.63.53 7.6.3.5.4 7.6.3.6.1 7.6.3.62 7.63.6.3 7.63.6.4
7.6.3.7.1 7.6.3.7-.2 7.6.3.7.3 7.6.3.7.4 7.6.3.8.1 7.6.3.82 7.63.8.3 7.63.8.4
7.6.4.1.1 7.6.4.12 7.6.4.1.3 7.6.41.4 7.6.42.1 7.6.4-22 7.6.42.3 7.6.42.4
Tabuľka 1 - pokračovanie
7.6.4.3.1 7.6.4.5.1 7.6.4.7.1 7.6.422 7.6.4.52 7.6.4.72 7.6.422 7.6.4.52 7.6.4.72 7.6.4.3.4 7.6.4.5.4 7.6.4.7.4 7.6.44.1 7.6.46.1 7.6.4.8.1 7.6.4.42 7.6.4.62 7.6.4.82 7.6.4.43 7.6.4.63 7.6.43.3 7.6.4.4.4 7.6.4.6.4 7.6.43.4
5 7.7.1.1.1 7.7.1.1.2 7.7.1.12 7.7.1.1.4 7.7.12.1 7.7.1.22 7.7.1.2.3 7.7.12.4
7.7.1.3.1 7.7.13.2 7.7.122 7.7.12.4 7.7.1.4.1 7.7.1.4.2 7.7.1.4.3 7.7.1.4.4
7.7.1.5.1 7.7.1.52 7.7.1.52 7.7.1.5.4 7.7.1.6.1 7.7.1.6.2 7.7.1.63 7.7.1.6.4
7.7.1.7.1 7.7.1.72 7.7.1.72 7.7.1.7.4 7.7.1.8.1 7.7.1.8.2 •7.7.13.3 7.7.13.4
7.7.2.1.1 7.72.12 7.72.12 7.72.1.4 7.7.22.1 7.72.2.2. 7.72.2.3 7.722.4
10 7.7.2.3.1 7.7.23.2 7.7.132 7.722.4 7.72.4.1 7.72.4.2 7.7.243 7.72.4.4
7.7.2.5.1 7.72.52 7.72.5.3 7.72.5.4 7.72.6.1 7.72.6.2 7.72.6.3 7.72.6.4
7.72.7.1 7.72.72 7.72.7.3 7.72.7.4 7.72.8.1 7.72.8.2 7.7233 7.723.4
7.7.3.1.1 7.72.1.2 7.7.3.12 7.72.1.4 7.722.1 7.73.2.2 7.73.23 7.732.4
7.7.3.3.1 7.7.32.2 7.72.32 7.722.4 7.72.4.1 7.7.3.42 7.73.4.3 7.73.4.4
15 7.7.3.5.1 7.7.3.52 7.7.3.52 7.72.5.4 7.72.6.1 7.7.3.62 7.7.3.63 7.73.6.4
7.7.3.7.1 7.7.3.72 7.72.7.3 7.72.7.4 7.72.8.1 7.73.8.2 7.7.33.3 7.733.4
7.7.4.1.1 7.7.4.12 7.7.4.12 7.7.4.1.4 7.7.42.1 7.7.4.22 7.7.42.3 7.7.4.2.4
7.7.42.1 7.7.422 7.7.43.3 7.7.-.3.4 7.7.4.4.1 7.7.4.42 7.7.4.43 7.7.4.4.4
7.7.4.5.1 7.7.4.52 7.7.4.52 7.7.4.5.4 7.7.4.6.1 7.7.4.6.2 7.7.4.6.3 7.7.4.6.4
20 7.7.4.7.1 7.7.4.72 7.7.4.72 7.7.4.7.4 7.7.4.3.1 7.7.4.82 7.7.4.83 7.7.43.4
7.8.1.1.1 7.8.1.12 7.8.1.12 7.8.1.1.4 7.8.12.1 7.8.1.22 73.1.2.3 73.1.2.4
7.8.12.1 7.8.1.32 7.8.122 7.8.12.4 7.8.1.4.1 7.8.1.42 73.1.4.3 73.1.4.4
7.8.1.5.1 7.8.1.52 7.8.1.52 7.8.1.5.4 73.1.6.1 7.8.1.62 73.1.6.3 73.1.6.4
7.8.1.7.1 7.8.1.72 7.8.1.72 78.1.7.4 7.8.1.8.1 73.13.2 73.13.3 73.13.4
25 7.82.1.1 7.82.12 7.82.12 7.82.1.4 7.8.22.1 7.8.2.22 73.2.2.3 7.822.4
7.8.2.3.1 7.8222 7-.82.32 7.822.4 7.82.4.1 7.82.4.2 732.43 7.82.4.4
7.82.5.1 7.8.2.52 7.82.52 7.82.5.4 7.82.6.1 73.2.6.2 732.63 732.6.4
7.8.2.7.1 7.8.172 7.82.72 7.82.7.4 7.S2.8.1 7.8.2.S.2 73233 7323.4
7.82.1.1 7.8.3.12 7.82.1.3 7.82.1.4 7.822.1 73.3.22 7.8.323 7.832.4
30 7.8.32.1 7.8.3.32 7.8.3.32 7.82.3.4 7.82.4.1 7.83.4.2 73.3.43 73.3.4.4
7.82.5.1 7.8.3.52 7.82.5.3 7.82.5.4 7.82.6.1 7.83.6.2 73.3.6.3 73.3.6.4
7.82.7.1 7.8.3.72 7.8.3.72 7.82.7.4 7.82.8.1 7.8.3.82 73.3.8.3 7.8.33.4
7.8.4.1.1 7.8.4.12 7.8.4.12 7.8.4.1.4 7.8.42.1 ' 7.8.4.22 7.8.42.3 73.4.2.4
7.8.42.1 7.8.42.2 7.8.4.32 7.8.42.4 7.8.4.4.1 7.8.4.42 73.4.43 73.4.4.4
35 7.8.4.5.1 7.8.4.52 7.8.4.52 7.8.4.5.4 7.8-.4.6.1 7.8.4.6.2 73.4.6.3 73.4.6.4
7.8.4.7.1 7.8.4.72 7.8.4.72 7.8.4.7.4 7.8.4.8.1 73.4.8.2 7.8.43.3 73.43.4
8.1.1.1.1 8.1.1.12 8.1.1.12 8.1.1.1.4 8.1.12.1 8.1.1.22 8.1.12.3 8.1.1.2.4
8.1.12.1 8.1.12.2 8.1.122 8.1.12.4 8.1.1.4.1 8.1.1.42 8.1.1.4.3 8.1.1.4.4
8.1.1.5.1 8.1.1.52. 8.1.1.52 8.1.1.5.4 8.1.1.6.1 8.1.1.62 8.1.1.6.3 8.1.1.6.4
40 8.1.1.7.1 8.1.1.72 8.12.72 8.1.1.7.4 8.1.1.8.1' 8.1.1.8.2 8.1.1.83 8.1.13.4
8.1.11.1 8.1.112 8.12.1.3 8.12.1.4 8.122.1 8.1.2.22 8.12.23 8.122.4
8.12.3.1 8.12.32 8.1222 8.12.3.4 8.12.4.1 8.1.2.42 8.12.4.3 8.12.4.4
Tabuľka L - pokračovanie
8.1.2.5.1 8.1.2.7.1 8.1.3.1.1 8.12.52 8.12.72 8.1.3.12 8.12.5.3 8.12.7.3 8.1.3.1.3 8.12.5.4 8.12.7.4 8.13.1.4 8.12.6.1 8.12.8.1 8.132.1 8.12.62 8.12.82 8.1.322 8.12.6.3 8.12.8.3 8.1.3.23 8.12.6.4 8.12.8.4 8.132.4
5 8.1.3.3.1 8.1.3.32 8.1.3.3.3 8.1.33.4 8.13.4.1 8.1.3.42 8.13.43 8.13.4.4
8.1.3.5.1 8.1.3.52 8.1.3.5.3 8.13.5.4 8.13.6.1 8.1.3.62 8.1.3.63 8.13.6.4
8.1.3.71 8.1.3.72 8.1.3.7.3 8.13.7.4 8.13.8.1 8.1.3.82 8.13.8.3 8.13.8.4
8.1.4.1.1 8.1.4.12 8.1.4.13 8.1.4.1.4 8.1.42.1 8.1.42.2 8.1.4.23 8.1.42.4
8.1.4.3.1 8.1.4.32 8.1.4.33 8.1-.4.3.4 8.1.4.4.1 8.1.4.42 8.1.4.43 8.1.4.4.4
10 8.1.4.5.1 8.1.4.52 8.1.4.53 8,1.4.5.4 8.1.4.6.1 8.1.4.62 8.1.4.63 8.1.4.6.4
8.1.4.7.1 8.1.4.72 8.1.4.73 8.1.4.7.4 8.1.4.8.1 8.1.4.82 8.1.4.83 8.1.4.8.4
8.2.1.1.1 8.2.1.12 8.2.1.13 82.1.1.4 82.1.2.1 8.2.1.22 82.22.3 82.1.2.4
8.2.1.3.1 82.1.32 82.1.33 82.1.3.4 82.1.4.1 8.2.1.42 82.1.4.3 82.1.4.4
8.2.1.5.1 82.1.5.2 82.1.53 82.1.5.4 82.1.6.1 82.1.62 82.1.6.3 82.1.6.4
15 8.2.1.71 8.2.1.72 82.1.7.3 82.1.7.4 82.1.8.1 82.1.8.2 82.1.83 82.1.8.4
8.22.1.1 82.2.12 822.13 82.2.1.4 82.22.1 8.2222 822 23 82.2.2.4
8.2.2.3.1 822.32 8.22.3.3 82.2.3.4 8.22.4.1 8.2.2.42 82.2.4.3 87.7.4.4
8.2.2.5.1 822.52 822.5.3 82.2.5.4 822.6.1 822.62 822.6.3 82.2.6.4
8.2.2.71 R 7 277. 822.7.3 82.2.7.4 8.22.8.1 8.22.82. 82.2.8.3 8.2.2.S.4
20 8.2.3.1.1 82.3.1.2 82.3.13 82.3.1.4 82.3.2.1 R. 7.3.77 82.3.2.3 82.32.4
8.2.3.3.1 82.3.3.2 82.3.3.3 82.3.3.4 82.3.4.1 8.2.3.42 82.3.4.3 82.3.4.4
8.2.3.5.1 82.3.52 82.3.5.3 82.3.5.4 82.3.6.1 82.3.6.2 82.3.63 823.6.4
8.2.3.71 8.2.3.72 82.3.73 82.3.7.4 82.3.8.1 82.3.82 82.3.8.3 82.3.8.4
8.2.4.1.1 82.4.12 82.4.13 S2.4.1.4 82.4.2.1 8.2.42.2 82.4.2.3 82.4.2.4
25 8.2.4.3.1 82.4.32 82.4.3.3 82.4.3.4 82.4.4.1 82.4.42 82.4.43 32.4.4.4
8.2.4.5.1 82.4.52 8.2.4.53 82.4.5.4 82.4.6.1 ' 8.2.4.62 82.4.6.3 82.4.6.4
8.2.4.7.1 82.4.7.2 8.2.4.73 82.4.7.4 82.4.8.1 8.2.4.82 82.4.8.3 82.4.8.4
8.3.1.1.1 8.3.1.12 8.3.1.13 8.3.1.1.4 8.3.12.1 83.1.22 8.3.12.3 8.3.12.4
8.3.1.3.1 8.3.1.32 8.3.1.3.3 8.3.13.4 8.3.1.4.1 8.3.1.42 8.3.1.43 8.3.1.4.4
30 8.3.1.5.1 8.3.1.52 8.3.1.5.3 8.3.1.5.4 83.1.6.1 8.3.1.62 83.1.6.3 8.3.1.6.4
8.3.1.7.1 8.3.1.72 8.3.1.73 8.3.1.7.4 83.1.8.1 83.1.8.2 8.3.1.83 8.3.1.8.4
8.32.1.1 8.32.12 8.32.1.3 8.32.1.4 8.322.1 8322.2 8.3223 8.32.2.4
8.32.3.1 8.32.3.2 8.32.3.3 8.32.3.4 8.32.4.1 8.3.2.42 8.32.43 8.32.4.4
8.32.5.1 8.32.52 8.32.5.3 8.32.5.4 8.32.6.1 8.32.62 8.3.2.63 832.6.4
35 8.32.7.1 8.32.7.2 8.32.7.3 8.32.7.4 8.32.8.1 8.32.8.2 8.32.8.3 8.32.8.4
8.3.3.1.1 8.3.3.12 8.3.3.13 8.3.3.1.4 8.3.32.1 8.3.32.2 8.3.323 8.3.32.4
8.3.3.3.1 8.3.3.32 83.3.33 8.3.33.4 83.3.4.1 8.3.3.42 8.33.43 8.33.4.4
8.3.3.5.1 8.3.3.52 8.3.3.53 8.3.3.5.4 833.6.1 83.3.6.2 8.33.63 83.3.6.4
8.3.3.7.1 83.3.7.2 8.3.3.73 8.33.7.4 83.3.S.1 83.3.8.2 8.3.3.83 83.3.8.4
40 8.3.4.1.1 8.3.4.12 8.3.4.13 8.3.4.1.4 83.42.1 8.3.422 8.3.42.3 8.3.42.4
8.3.4.3.1 8.3.4.32 8.3.4.33 83.4.3.4 83.4.4.1 8.3.4.42 8.3.4.43 83.4.4.4
8.3.4.5.1 8.3.4.52 8.3.4.53 83.4.5.4 83.4.6.1 8.3.4.62 8.3.4.63 83.4.6.4
Tabuľka L - pokračovanie
8.3.4.7.1 8.4.1.1.1 8.4.1.3.1 8.3.4.72 8.4.1.12 8.4.1.32 82.4.7.3 8.4.1.12 8.4.122 82.4.7.4 8.4.1.1.4 8.+1.3.+ 82.4.8.1 8.4.12.1 8.+1.4.1 82.4.82 8.4.122 8.4.1.42 8.3.4.82 8.4.122 8.4.1.42 82.4.8.+ 8.4.12.4 8.4.1.+4
5 8.4.1.5.1 8.4.1.52 8.4.1.52 8.+1.5.4 8.4.1.6.1 8.4.1.62 8.4.1.62 8.+ 1.6.+
8.4.1.7.1 8.4.1.72 8.4.1.72 8.+1.7.+ 8.4.1.8.1 8.4.1.82 8.4.1.82 8.+ 1.8.+
8.42.1.1 8.42.1.2 8.42.12 8.42.1.4 8.422.1 8.4222 8.4.22.3 8.42.2.4
8.42.3.1 8.4222 8.4.222 8.422.4 8.42.4.1 8.4.2.42 8.42.4.3 8.42.++
8.42.5.1 8.42.5.2 8.42.5.3 8.42.5.4 8.42.6.1 8.42.6.2 8.4.2.6.3 8.+.2.6.4
10 8.42.7.1 8.4.2.72 8.4.2.72 8.42.7.4 8.42.8.1 8.42.82 8.4.2.82 8.42.8.+
8.4.3.1.1 8.42.12 8.42.12 8.+3.1.+ 8.422.1 8.422.2 8.4.2.22 8.422.+
8.4.3.3.1 8.4222 8.4222 8.4.32.4 8.42.4.1 8.42.4.2 8.42.42 8.+2.4.+
8.4.3.5.1 8.42.52 8.42.52 8.42.5.4 8.42.6.1 8.42.62 8.42.6.3 8.42.6.+
8.4.3.7.1 8.42.7.2 8.42.72 8.42.7.+ 8.42.8.1 8.42.82 8.42.82 8.+3.8.+
15 8.4.4.1.1 8.4.4.12 8.4.4.12 8.4.4.1.4 8.4.42.1 8.4.42.2 8.4.42.3 8.4.42.4
8.4.4.3.1 8.4.422 8.4.422 8.4.42.4 8.+4.4.1 8.4.4.42 8.4.4.42 8.+4.+4
8.4.4.5.1 8.4.4.52 8.4.+5.3 8.+4.5.4 8.4.4.6.1 8.4.4.62 .8.4.4.62 8.4.+6.4
8.4.4.7.1 8.4.4.72 8.++7.3 8.4.4.7.4 8.4.+8.1 . 8.+4.S2 8.4.4.82 8.++8.+
8.5.1.1.1. 8.5.1.12 8.5.1.12 8.5.1.1.4 S.5.1.2.1 8.5.1.22 8.5.12.3 8.5.12.4
20 8.5.1.3.1 8.5.1.32 8.5.1.32 8.5.12.4 8.5.1.+1 8.5.1.42 8.5.1.42 8.5.1.++
8.5.1.5.1 8.5.1.52 8.5.1.52 8.5.1.5.4 8.5.1.6.1 8.5.1.6.2 8.5.1.62 8.5.1.6.+
8.5.1.7.1 8.5.1.72 8.5.1.72 8.5.1.7.+ 8.5.1.8.1 8.5.1.82 8.5.1.82 8.5.1.8.+
8.52.1.1 8.52.12 8.52.1.3 8.52.1.4 S.5.22.1 8.5.2.22 8.52.2.3 8.522.+
8.52.3.1 8.5.222 8.522.3 8.52.3.+ 8.52.4.1 8.52.4.2 8.52.42 8.52.++
25- 8.52.5.1 8.5.2.52 8.52.5.3 8.52.5.4 3.52.6.1 8.52.6.2 S.5.2.6.3 8.52.6.+
8.52.7.1 8.52.72 8.52.7.3 8.52.7.4 8.52.8.1 8.52.S.2 8.52.8.3 8.52.S.+
8.5.3.1.1 8.52.12 8.52.1.3 8.52.1.4 8.522.1 8.522.2 8.5222 8.522.+
8.5.3.3.1 8.5222 8.52.3.3 8.522.+ 3.52.4.1 8.52.+2 8.52.42 8.52.++
8.5.3.5.1 8.52.5.2 8.52.52 8.52.5.4 3.52.6.1 8.52.6.2 8.52.62 8.52.6.+
30 8.5.3.7.1 8.52.7.2 8.52.72 8.52.7.4 8.52.8.1 8.52.8.2 8.5.3.82 8.52.8.+
8.5.4.1.1 8.5.4.12 8.5.4.12 8.5.+1.4 8.5.42.1 8.5.42.2 8.5.42.3 8.5.42.+
8.5.4.3.1 8.5.422 8.5.42.3 8.5.42.+ 8.5.4.4.1 8.5.4.42 8.5.4.42 8.5.++4
8.5.4.5.1 8.5.4.52 8.5.4.52 8.5.+5.4 8.5.4.6.1 8.5.4.62 8.5.4.62 8,5.+6.4
8.5.4.7.1 8.5.4.72 8.5.4.72 8.5.+7.+ 8.5.4.8,1 8.5.4.82 8.5.4.82 8.5.+.8.4
35 8.6.1.1.1 8.6.1.12 8.6.1.12 8.6.1.1.4 8.6.12.1 8.6.1.22 8.6.1.22 8.6.12.4
8.6.1.3.1 8.6.12.2 8.6.122 8.6.12.+ 8.6.1.+1 8.6.1.42 8.6.1.42 8.6.1.+4
3.6.1.5.1 8.6.1.52 8.6.1.52 8.6.1.5.4 8.6.1.6.1 8.6.1.62 8.6.1.6.3 8.6.1.6.+
8.6.1.7.1 8.6.1.72 8.6.1.72 8.6.1.7.4 8.6.1.8.1 8.6.1.82 8.6.1.82 8.6.1.8.+
8.62.1.1 8.6.11.2 8.62.1.3 8.62.1.4 8.6.22.1 8.6.22.2 8.6.22.3 8.6.22.+
40 8.62.3.1 8.6222 8.6222 8.6.22.+' 8.62.4.1 8.62.4.2 8.62.4.3 8.6.2.++
8.62.5.1 8.62.52 8.62.52 8.62.5.4 8.62.6.1 8.62.6.2 8.6.2.62 8.62.6.4
8.6.2.7.1 8.62.72 8.62.72 8.62.7.4 8.62.8.1 8.62.8.2 8.62.8.3 8.6.2.S.4
Tabuľka 1 - pokračovanie
8.6.3.1.1 8.6.3.3.1 8.6.3.5.1 8.6.3.12 8.6.3.32 8.6.3.52 8.63.1.3 8.633.3 8.63.5.3 8.63.1.4 8.6.33.4 8.63.5.4 8.632.1 8.6.3.41 8.63.6.1 8.6.322 8.6.3.42 8.63.6.2 8.632.3 8.63.4.3 8.63.6.3 8.6.32.4 8.6.3.44 8.6.3.6.4
5 8.6.3.7.1 8.6.3.72 8.63.7.3 8.63.7.4 8.63.8.1 8.6.3.82 8.63.8.3 8.63.8.4
8.6.4.1.1 8.6.4.12 8.6.4.1.3 8.6.4.1.4 8.6.42.1 8.6.422 8.6.42.3 8.6.42.4
8.6.4.3.1 8.6.4.32 8.6.43.3 8.6.43.4 8.6.44.1 8.6.4.42 8.6.4.43 8.6.44.4
8.6.4.5.1 8.6.4.52 8.6.4.5.3 8.6.45.4 8.6.46.1 8.6.4.62 8.6.4.6.3 8.6.4.6.4
8.6.4.7.1 8.6.4.72 8.6.4.7.3 8.6.47.4 8.6.48.1 8.6.4.82 8.6.4.8.3 8.6.48.4
10 8.7.1.1.1 8.7.1.12 8.7.1.1.3 8.7.1.1.4 8.7.12.1 8.7.122 8.7.12.3 8.7.1.2.4
8.7.1.3.1 8.7.1.32 8.7.13.3 8.7.13.4 8.7.1.4.1 8.7.1.42 8.7.1.43 8.7.1.44
8.7.1.5.1 8.7.1.52 8.7.1.5.3 8.7.1.5.4 8.7.1.6.1 8.7.1.62 8.7.Ί.6.3 8.7.1.6.4
8.7.1.7.1 8.7.1.72 8.7.1.7.3 8.7.1.7.4 8.7.1.8.1 8.7.1.82 8.7.1.8.3 8.7.1.8.4
8.7.2.1.1 8.72.12 8.72.1.3 8.72.1.4 8.722.1 8.7.2.22 8.72.2.3 8.7.22.4
15 8.7.2.3.1 8.72.32 8.7.23.3 8.723.4 8.72.4.1 8.72.4.2 8.72.4.3 8.72.4.4
8.7.2.5.L 8.72.52 8.72.5.3 8.72.5.4 8.72.6.1 8.7.2.62 8.72.6.3 8.72.6.4
8.7.2.7.1 8.7.2.72 8.72.7.3 8.72.7.4 8.72.8.1 8.72.82 8.72.8.3 8.72.8.4
8.7.3.1.1 8.7.3.12 8.73.1.3 8.73.1.4 8.73.2.1 8.7.322 8.73.2.3 8.7.32.4
8.7.3.3.1 8.7.3.32 8.733.3 8.73.3.4 8.73.4.1 8.7.3.42 8.73.4.3 8.7.3.44
20 8.7.3.5.1 8.7.3.52 8.73.5.3 8.73.5.4 8.73.6.1 8.7.3.62 8.73.6.3 8.73.6.4
8.7.3.7.1 8.7.3.72 8.73.7.3 8.73.7.4 8.73.8.1 8.7.3.82 8.73.8.3 8.72.8.4
8.7.4.1.1 8.7.4.12 8.7.4.1.3 8.7.4.1.4 8.7.42.1 8.7.422 8.7.423 8.7.42.4
8.7.4.3.1 8.7.4.32 8.7.4.3.3 8.7.43.4 8.7.44.1 8.7.4.42 8.7.4.4,j 8.7.44.4
8.7.4.5.1 8.7.4.52 8.7.45.3 8.7.4.5.4 8.7.46.1 8.7.4.62 8.7.46.3 8.7.4.6.4
25 8.7.47.1 8.7.4.72 8.7.47.3 8.7.47.4 8.7.48.1 3.7.4.82 8.7.-.83 8.7.4.8.4
8.8.1.1.1 8.8.1.12 8.8.1.1.3 8.3.1.1.4 8.8.12.1 8.8.122 8.8.12.3 8.8.12.4
8.9.1.3.1 8.8.1.32 8.8.13.3 8.8.13.4 8.8.1.41 8.8.1.42 8.8.1.43 8.8.1.44
8.8.1.5.1 8.8.1.52 8.8.1.5.3 8.8.1.5.4' 8.8.1.6.1 8.8.1.62 8.8.1.6.3 8.8.1.'6.4
8.8.1.7.1 8.8.1.72 8.8.1.7.3 8.8.1.7.4 8.S.1.8.1 8.8.1.82 8.8.1.8.3 8.8.1.8.4
30 8.3.2.1.1 8.82.12 8.82.1.3 8.82.1.4 8.822.1 8.8222 8.8.22.3 8.822.4
8.8.2.3.1 8.82.32 8.823.3 8.82.3.4 8.82.4.1 8.82.42 8.82.4.3 8.8.2.44
8.8.2.5.1 8.82.52 8.82.5.3 8.82.5.4 8.8.2.6.1 8.82.62 8.82.6.3 8.82.6.4
8.8.2.7.1 8.82.72 8.82.7.3 8.82.7.4 8.8.2.8.1 8.82.82 8.82.8.3 8.82.8.4
8.8.3.1.1 8.8.3.12 8.83.1.3 8.83.1.4 8.832.1 8.8322 8.8.32.3 8.8.32.4
35 8.8.3.3.1 8.8.3,32 8.833.3 8.833.4 8.33.4.1 8.8.3.42 8.83.4.3 8.82.4.4
8.8.3.5.1 8.8.3.52 8.83.5.3 8.83.5.4 8.8.3.6.1 8.8.3.62 8.83.6.3 8.8.3.6.4
8.8.3.7.1 8.8.3.72 8.8.3.7.3 8.8.3.7.4 8.8.3.8.1 8.8.3.82 8.83.8.3 8.8.3.8.4
8.3.4.1.1 8.3.4.12 8.8.41.3 8.8.41.4 8.8.42.1 8.8.422 8.8.42.3 8.8.42.4
8.8.4.3.1 8.8.4.32 8.8.4.3.3 8.8.43.4 8.8.4.41 8.8.4.42 8.8.4.43 8.8.44.4
40 8.8.4.5.1 8.8.4.52 8.8.45.3 8.8.45.4 8.8.46.1 8.8.4.62 8.8.46.3 8.8.4.6.4
8.8.4.7.1 8.8.4.72 8.8.47.3 8.8.4.7.4 8.8.48.1 8.8.4.82 8.8.48.3 8.8.48.4
Najlepším uskutočnením podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny z príkladov číslo 50.6, 50.9, 50.15 a 50.20.
Oddiel 1
Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca I
Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu všeobecne zahŕňa niektoré alebo všetky nasledujúce vše obecné kroky: (1) príprava fosfonátového proliečiva; (2) odstránenie ochrannej skupiny z esteru fosfonátu; (3) modifikácia heterocyklu; (4) kondenzácia heterocyklu s fosfonátovou zložkou; (5) príprava heterocyklu; (6) uzatvorenie kruhu, pričom vzniká heterocyklus obsahujúci fosfonátovú skupinu a (7) príprava vhodných medziproduktov. Tieto kroky sú ilustrované v nasledujúcej schéme pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 je' päťčlenný heteroaromatický kruh. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R: je šesťčlenný heteroaromatický kruh alebo iné heteroaromatické kruhy sa pripravia analogickým spôsobom.
Zlúčenina všeobecného vzorca I
f (3)
feVo * í? M-P-OR1
f, B2 OR'
6 S
j (5) t (7)
±2
(1) Príprava bisamidátfosfonátu
Všeobecná syntéza bisfosforamidátových proliečiv
Všeobecne sa môžu bisfosforamidáty všeobecného vzorca I, kde ako -NR15R16, tak -N (R18) - (CR12R13) n-C (0)-R14 sú odvodené od rovnakej aminokyseliny, pripraviť z ativovaných fosfonátov, napríklad dichlórfosfonátu, kondenzáciou s esterom aminokyseliny, napríklad etylesterom glycínu, s alebo bez zásady, napríklad s N-metylimidazolom. Reaktívne dichloridáty sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcej fosfónovej kyseliny a chloračného činidla, napríklad tionylchloridu (Starrett a kol., J. Med. Chem., 1994, 1857), oxalylchloridu (Stowell a kol., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 3261), alebo chloridu fosforečného (Quast a kol., Syntesis, 1974, 490). Tieto dichloridá.ty sa môžu tiež pripraviť zo zodpovedajúcich disilylesterov (Bhongle a kol·., Synt. Commun., 1987, 17, 1071) a dialkylesterov (Still a kol., Tetrahedron Lett., 1983, 24, 4405; Patois a kol., Bull. Soc. Chim. Pr., 1993, 130, 485).
Alternatívne sa môžu tieto bisfosforamidáty pripraviť reakciou zodpovedajúcej fosfónovej kyseliny s esterom aminokyseliny, napríklad etylesterom glycinu v prítomnosti PPh3 a 2,2'-dipyridyldisulfidu v pyridine, ako je opísané v Medzinárodnej patentovej prihláške WO 95/07920 alebo v Mukaiyama, T. a kol., J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 8528.
Syntéza zmesových bisfosforamidátov všeobecného vzorca IA, kde -NR15R16 a -N (R18) - (CR12R13) n-C (0)-R14 sú rôzne estery aminokyselín alebo kombinácia esteru aminokyseliny a substituovaného aminu, sa môže uskutočniť priamou . konverziou prostredníctvom dichloridátu tak, ako je opísané skôr (postupná adícia), po čom nasleduje izolácia požadovaného produktu napríklad pomocou kolenovej chromatografie. Alternatívne sa môžu tieto asymetrické bisfosforamidáty pripraviť z vhodného monoesteru fosfonátu, ako je fenylester alebo benzylester, pričom vzniká zmesový fosfonoesteramid prostredníctvom chloridátu, potom hydrolýzou esteru za podmienok, keď je stabilná amidová väzba. Získaný monoamid sa môže previesť na zmesový bisamid pomocou kondenzácie s druhým esterom aminokyseliny alebo substituovaným amínom prostredníctvom chloridátu tak, ako je opísané skôr. Syntéza týchto monoesterov sa môže uskutočniť s použitím postupu opísaného v EP 481 214.
(2) Odstránenie ochrannej skupiny z esteru fosfonátu
Zlúčeniny všeobecného vzorca 2 sa môžu pripraviť z esterov fosfonátu s použitím podmienok známych na štiepenie esteru fosfátu a fosfonátu. Na štiepenie rôznych esterov fosfonátu sa všeobecne používajú silylhalogenidy a následná hydrolýza vznikajúceho esteru silyifosfonátu za miernych podmienok poskytne požadovanú fosfónovú kyselinu. Ak je to vhodné, môžu sa pri syntéze zlúčenín citlivých na kyselinu použiť látky viažuce kyseliny (napríklad 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazán; 2,6-lutidín, a tak ďalej). Medzi tieto silylhalogenidy patrí chlórtrimetylsilán (Rabinowitz, J. Org. Chem., 1963, 28: 2975) a brómtrimetylsilán (McKenna a kol., Tetrahedron Lett., 1977, 155) a jódtrimetylsilán (Blackburn a kol., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1978, 870). Alternatívne sa môžu estery fosfonátu štiepiť za silno kyslých podmienok (napríklad kyselinou bromovodíkovou alebo kyselinou chlorovodíkovou; Moffatt a kol., U.S. patent 3 524 846, 1970). Tieto estery sa môžu tiež štiepiť prostredníctvom dichlórfosfonátov, pripravených reakciou esterov s halogenačnými činidlami (napríklad chlorid fosforečný, tionyichlorid, BBr3: Pelchowicz a kol., J. Chem. Soc., 1961, 238) po ktorej nasleduje vodná hydrolýza, pričom sa získajú fosfónové kyseliny. Aryl' a benzylfosfonátestery sa môžu štiepiť za podmienok hydrogenolýzy (Lejczak a kol., Syntesis, 1982, 412; Elliott a kol., J. Med. Chem., 1985, 28: 1208; Baddiley a kol., Náture, 1953, 171: 76) alebo za podmienok redukcie kovmi (Shafer a kol., J. Am. Chem. Soc., 1977, 99: 5118). Na štiepenie rôznych esterov fosfonátu sa tiež používajú elektrochemické (Shono a kol., J. Org. Chem., 1979, 44: 4508) a pyrolýzne (Gupta a kol., Synt. Commun., 1980, 10:
299) podmienky.
(3) Modifikácia existujúceho heterocyklu
Syntéza heterocyklov zahŕňajúcich zlúčeniny podľa predloženého vynálezu je dobre preštudovaná a je uvedená v mnohých prehľadných článkoch (pozri oddiel 4). Aj keď je výhodné, aby tieto heterocykly obsahovali požadované substituenty pred syntézou zlúčenín všeobecného vzorca 4, nie sú v niektorých prípadoch požadované substituenty kompatibilné s následnými reakciami a preto sa modifikácia existujúceho heterocyklu uskutočňuje s použitím známych postupov v neskorších krokoch (Larock,· Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989; Trost, Comprehensive organic syntesis; Pergamon press, New York, 1991). Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A, A alebo B j'e atóm halogénu alebo kyanoskupina, sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich aminoskupín prevedením na diazóniovú skupinu a reakciou s rôznymi meďnými sólami (napríklad Cul, CuBr, CuCl, CuCN). Halogény sa môžu tiež zaviesť priamou halogenáciou rôznych heterocyklov. Napríklad 2-aminotiazoly nesubstituovaná v polohe 5 sa môžu s použitím rôznych činidiel previesť na 2-amino-5-halogéntiazoly (napríklad NIS, NBS, NCS). Heteroarylhalogenidy sú tiež vhodnými medziproduktami a často je ich možné ľahko previesť na iné substituenty (ako je A, A, B, B, C, D, D, E a E) prostredníctvom kondenzačnej reakcie pomocou prechodného kovu, ako je Suzukiho reakcia, Hečkova reakcia alebo Stilleho reakcia (Farina a kol., Organic Reactions, č. 50; Wiley, New York, 1997; Mitchell, Syntesis, 1992, 808; Suzuki, Pure App. Chem., 1991,
63, 419; Heck Palladium Reagents in Organic Syntesis; Academic
Press: San Diego, 1985). Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A je karbamoylová skupina, sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich esterov alkylkarboxylátu prostredníctvom aminolýzy s rôznymi amínmi a bežné modifikácie funkčných skupín esteru alkylkarboxylátu sú vhodné pre syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde
A je skupina -CH2OH alebo skupina -CH2-halogén. Substitučné reakcie halogénheterocyklov (napríklad 2-brómtiazolu, 5-brómtiazolu) rôznymi nukleofilmi (napríklad HSMe, HOMe a tak ďalej) predstavujú ešte ďalší spôsob zavedenia substituentov, ako sú A, A, B a B. Napríklad, substitúcia 2-chlórtiazolu metántiolom poskytne zodpovedajúci 2-metyltiotiazol. :
Predpokladá sa, že potrebná alkylácia atómov dusíka v heterocykle (napríklad imidazolu, 1,2,4-triazolu a 1,2,3,4-tetrazolu) sa môže ľahko uskutočniť s použitím napríklad štandardných podmienok pre alkylačnú reakciu (alkylhalidom, arylalkylhalidom, älkylsulfonátom alebo arylalkylsulfonátom), alebo š pomocou Mitsunobuho reakcie (s alkoholom).
(4) Kondenzácia heterocyklu s fosfonátovou zložkou
Táto reakcia sa uskutočňuje keď sa vhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu výhodne pripravia pomocou konvergenčného syntetického prístupu vyžadujúceho kondenzáciu heterocyklu s fosfonátdiesterovou zložkou.
Na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I sú zvlášť vhodné kondenzačné reakcie katalyzované prechodnými kovmi, ako je Stilleho reakcia alebo Suzukiho reakcia. Kondenzačná reakcia medzi heteroarylhalogenidom alebo triflátom (napríklad 2-brómpyridí nom) a M-PO3R', kde M je 2-(5-tributylstanyl)furanylová skupina alebo 2-(5-boronyl)furanylová skupina, za podmienok katalýzy paládiom (Farina a kol., Organic Reactions, č. 50; Wiley, New York, 1997; Mitchell, Syntesis, 1992, 808; Suzuki, Pure App.
Chem., 1991, 63, 419) poskytne zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X je furán-2,5-diylová skupina. Predpokladá sa, že povaha kondenzačných partnerov pri týchto reakciách sa môže tiež prevrátiť (napríklad kondenzácia trialkylstanyl alebo boronylheterocyklov s halogén-X-P(O) (O-alkyl) 2) . Sú tiež známe ďalšie kondenzačné reakcie medzi organostanánmi a alkenylhalogenidom alebo alkenyltriflátom, ktoré sa môžu použiť na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X je alkenylová skupina. Hečkova reakcia sa môže použiť na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X je alkinylová skupina (Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego, 1985). Tieto reakcie sú zvlášť vhodné na prípravu rôznych heteroat'ómov ako R5 1 v zlúčeninách všeobecného vzorca I, čo je dané dostupnosťou rôznych halogénovaných heterocyklov, a tieto reakcie sú zvlášť vhodné na paralelnú syntézu (napríklad kombinačnú syntézu na pevnej fáze (Bunin, B. A., Te Combinatorial Index; Academic Press: San Diego, 1998)) alebo v roztoku (Flynn, D. L. a kol., Curr. Op. Drug. Disc. Dev., 1998, 1, 1367)), pričom sa získajú veľké kombinačné knihovne. Napríklad etyl-5-jód-2-furanylfosfonát sa môže za vhodných kondenzačných podmienok kondenzovať k Wangovej živici. K živici kondenzovaný 5-jód-2-[5-(O-etyl-O-Wangova živica)fosfono]furán môže potom reagovať pomocou Suzukiho a Stilleho reakcií katalyzovaných prechodným kovom (ako je opísané skôr) s organoboránmi a organocínmi paralelným spôsobom, pričom -sa získajú' knihovne zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde X je furán-2,5-diylová skupina.
Substitučné reakcie sú vhodné na kondenzáciu heterocyklu s fosfonátdiesterovou zložkou. Napríklad kyanurylchlorid sa môže substituovať dialkylmerkaptoalkylfosfonátmi alebo dialkylaminoalkylfosfonátmi, pričom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 je 1,3,5-triazin,. X je alkyltioskupina alebo alkylaminoskupina. Alkylačné reakcie sa tiež používajú na kondenzáciu heterocyklu s fosfonátdiesterovou zložkou. Napríklad heteroaromatický tiol (napríklad 1,3,4-tiadiazol-2-tiol) sa môže alkylovať derivátom dialkylmetylfosfonátu (napríklad ICH2P(O)(OEt)2, TsOCH2P(O)(OEt)2, TfOCH2P (O) (OEt)2) , pričom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X je alkyltioskupina. V inom aspekte alkylačné reakcie heteroaromatickej karboxylovej kyseliny (napríklad tiazol-4-karboxylovej kyseliny) derivátom dialkylmetyl81 fosfonátu (napríklad ICH2P(0) (OEt)z, TsOCH2P(0) (OEt)2, TfOCH2P(O)(OEt)2) vedú k zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde X je alkoxykarbonylová skupina, zatiaľ čo alkylačné reakcie heteroaromatickej tiokarboxylovej kyseliny (napríklad tiazol-4-tiokarboxylovej kyseliny) derivátom dialkylmetylfosfonátu (napríklad ICH2P(O)(OEt)2, TsOCH2P(O)(OEt)2, TfOCH2P(O)(OEt)2) vedú k zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde X je alkyltiokarbonylová skupina. Substitúcia halogénalkylheterocyklov (napríklad 4-halogénalkyltiazolu) nukleofilmi obsahujúcimi fosfonátovú skupinu (dietylhydroxymetylfosfonát) sú vhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X je alkoxyalkylová skupina alebo alkyltioalkylová skupina. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X je skupina -CH2OCH2-, sa môžu pripraviť z 2-chlórmetylpyridínu alebo 4-chlórmetyltiazolu s použitím dialkylhydroxymetylfosfonátu a vhodnej zásady (napríklad hydridu sodného). Pri substitučnej reakcii je možné obrátiť povahu nukleofilu a elektrofilu, to znamená halogénalkyl- a/alebo sulfonylalkylfosfonátestery sa môžu substituovať heterocyklami obsahujúcimi nukleofil (napríklad 2-hydroxyalkylpyridín, 2-merkaptoalkylpyridín alebo 4-hydroxyalkyloxazol).
Na kondenzáciu heteroaromatickej karboxylovej kyseliny s fosfonátdiesterovou zložkou vedúcou k zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde X je alkylaminokarbonylová skupina alebo alkoxykarbonylová skupina sa môžu tiež použiť známe reakcie na prípravu amidovej väzby (napríklad acylhalogenidový spôsob, zmesový anhydridový spôsob, karbodiimidový spôsob). Napríklad kondenzácia tiazol-4-karboxylovej kyseliny s dialkylaminoalkylfosfonátom alebo dialkylhydroxyalkylfosfonátom poskytne zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 je tiazol a X. je alkylaminokarbonylová skupina alebo alkoxykarbonylová skupina. Alternatívne sa môže povaha kondenzačných partnerov otočiť, pričom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X je alkylkarbonylaminoskupina. Napríklad 2-aminotiazoly sa môžu kondenzovať s (RO) 2P(0)-alkyl82
-CO2H (napríklad dietylfosfonooctovou kyselinou) za týchto podmienok, pričom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 je tiazol a X je alkylkarbonylaminoskupina. Tieto reakcie sú vhodné na paralelnú syntézu knihovní zlúčenín prostredníctvom kombinačnej chémie na pevnej fáze alebo v roztoku. Napríklad HOCH2P(O)(OEt)(O-živica), H2NCH2P(0) (OEt) (O-živica) a HOOCCH2P(O)~ (OEt) (O-živica) (pripravené známymi spôsobmi) sa môžu kondenzovať k rôznym heterocyklom s použitím reakcií opísaných skôr, pričom sa získajú knihovne zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde X je skupina C(O)OCH2- alebo skupina -C(O)NHCH2- alebo skupina -NHC(O)CH2-.
Na prípravu zlúčenín podlá predloženého vynálezu sa môžu tiež použiť rôzne prešmyky. Napríklad Curtiusov prešmyk tiazol-4-karboxylovej kyseliny v prítomnosti dialkylhydroxyalkylfosfonátu alebo dialkylaminoalkylfosfonátu vedie k zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde X je alkylaminokarbonylaminoskupina alebo alkoxykarbonylaminoskupina. Tieto reakcie sa môžu tiež adaptovať na kombinačnú syntézu rôznych knihovní zlúčenín všeobecného vzorca 3. Napríklad, Curtiusov prešmyk medzi heterocyklickou karboxylovou kyselinou a HOCH2P (0) (OEt) (O-živica) alebo H2NCH2P- (0) (OEt) (O-živica) môže viesť ku knihovniam zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X je -NHC(O)OCH2- alebo -NHC(O)NHCH2-.
U zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X je alkylová skupina sa fosfonátová skupina môže zaviesť s použitím bežných spôsobov pre prípravu fosfonátu, ako je Michaelis-Arbuzovova reakcia (Bhattacharya a kol., Chem. Rev., 1981, 81: 415), Michaelis-Beckerova reakcia (Blackburn a kol., J. Organomet. Chem., 1988, 348: 55) a adičná reakcia fosforu na elektrofily (ako sú aldehydy, ketóny, acylhaíogenidy, imíny a ďalšie karbonylové deriváty) ·
Fosfonátová zložka sa môže tiež zaviesť prostredníctvom litiačnej reakcie. Napríklad lítiacia 2-etinylpyridínu s použi83 tím vhodnej zásady nasledovaná reakciou generovaného aniónu s dialkylchlórfosfonátom, vedie k zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde R5 je pyridyl, X je 1-(2-fosfono)etinylová skupina.
(5) Príprava heterocyklu
I
Aj keď sú existujúce heterocykly vhodné na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I, ak je to potrebné, môžu sa tiež pripraviť heterocykly, ktorú vedú k zlúčeninám podľa predloženého vynálezu a v niektorých prípadoch môžu byť vhodné na prípravu určitých zlúčenín. Príprava heterocyklov je opísaná v literatúre s použitím rôznych reakčných podmienok (Joule a kol., Heterocyclic Chemistry; Chapman halí, London, 1995; Boger, Weinreb, Hetero Diels-Alder Metodology In Organic Synthesis; Academic Press, San Diego, 1987; Padwa, 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry; Wiley, New York, 1984; Katritzsky a kol., Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Pergamon press, Oxford; Newkome a kol., Contemporary Heterocyclic Chemistry: Synteses, Reaction and Applications; Wiley, New York, 1982; Synteses of Heterocyclic Compounds; Consultants Bureau, New York). Niektoré spôsoby, ktoré sú vhodné na prípravu zlúčenín podľa predloženého vynálezu, sú uvedené ako príklady v nasledujúcej diskusii.
(i) Príprava tiazolového kruhového systému
Tiazoly, vhodné podľa predloženého vynálezu, sa môžu ľahko pripraviť s použitím rôznych opísaných rea.kcií na prípravu kruhu (Metzger, Tiazole and its derivatives, časť 1 a časť 2; Wiley and Sons, New York, 1979). Cyklizačné reakcie tioamidov (napríklad tioacetamidu, tiomočoviny) a α-halogénkarbonylových zlúčenín (ako sú α-halogénketóny, α-halogénaldehydy) sú zvlášť vhodné na prípravu tiazolového kruhového systému. Napríklad, cyklizačné reakcie medzi tiomočovinou a 5-dietylfosfono-2-[(2-bróm-l-oxo)alkyl]furanyl, sú vhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca
I, kde R5 je tiazolová skupina, A je aminoskupina a X je furán-2,5-diylová skupina; cyklizačná reakcia medzi tiomočovinou a brómpyruvátalkylesterom poskytne 2-amino-4-alkoxykarbor.yltiazol, ktorý je vhodný na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R5 je tiazolová skupina a X je alkylaminokarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylaminokarbonylaminoskupina alebo alkoxykarbonylaminoskupina. Tioamidy sa môžu pripraviť s použitím reakcií opísaných v literatúre (Trost, Comprehensive crganic synthesis, diel 6; Pergamon press, New York, 1991, strany 419-434) a α-halogénkarbonylovej zlúčeniny sú lahko dostupné prostredníctvom bežných reakcií (Larock, Comprehensive crganic transformations, VCH, New York, 1989). Napríklad, amidy sa môžu previesť na tioamidy s použitím Lawessonovho činidla alebo sulfidu fosforečného a ketóny sa môžu halogenovať s použitím rôznych halogenačných činidiel (napríklad NBS, CuBr2) .
(ii) Príprava oxazolového kruhového systému
Oxazoly vhodné podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť s použitím rôznych spôsobov, opísaných v literatúre (Turchi, Oxazoles; Wiley & Sons, New York, 1986). Reakcie medzi izokyanidmi (napríklad tosylmetylizokyanidmi) a karbonylovými zlúčeninami (napríklad aldehydmi a acylchloridmi) sa môžu použiť na prípravu oxazolového kruhového systému (van Leusen a kol., Tetrahedron Lett., 1972, 2369). Alternatívne, cyklizačné reakcie amidcv (napríklad močoviny, karboxamidov) a α-halogénkarbonylových zlúčenín sa všeobecne používajú na prípravu oxazolového kruhového systému. Napríklad reakcie močoviny a 5-dietylfosfono-2-[(2-bróm-l-oxo)alkyl]furánov sú vhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde.R5 je oxazolová skupina, A je aminoskupina a X je furán-2,5-diylová skupina. Reakcie medzi amínmi a imidátmi sa tiež používajú na prípravu oxazolového kruhového systému (Meyers a kol., J. Org. Chem., 1986, 51 (26), 5111).
(iii) Príprava pyridinového kruhového systému
Pyridíny vhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť pomocou rôznych známych syntetických postupov (Klingsberg, Pyridine and Its Derivatives; Interscience Publishers, New York, 1960-1984). 1,5-Dikarbonylové zlúčeniny alebo ich ekvivalenty môžu reagovať s amoniakom alebo zlúčeninami, ktoré generujú amoniak, pričom vznikajú 1,4-dihydropyridíny, ktoré sa ľahko dehydrogenujú na pyridíny. Keď sa nenasýtené
1.5- dikarbonylové zlúčeniny alebo ich ekvivalenty (napríklad pyryliové ióny) použijú na reakciu s amoniakom, môžu sa pyridíny pripraviť priamo. 1,5-Dikarbonylové zlúčeniny alebo ich ekvivalenty sa môžu pripraviť s použitím bežných postupov. Napríklad
1.5- diketóny sú dostupné prostredníctvom mnohých spôsobov, ako je Michaelova adícia enolátu na enón (alebo prekurzor Mannichovej zásady (Gill a kol., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4923)), ozonolýza cyklopenténového prekurzora alebo reakcia silylenol éterov s 3-metoxyalylovými alkoholmi (Duhamel a kol., Tetrahed ron, 1986, 42, 4777). Ak je jeden z karbonylových atómov uhlíka v oxidačnom stave kyseliny, potom tento typ reakcie poskytne
2-pyridóny, ktoré sa môžu ľahko previesť na 2-halogénpyridíny (Isler a kol., Helv. Chim. Acta, 1955, 38, 1033) alebo 2-amino- pyridíny (Vorbruggen
Alternatívne sa môže a kol., Chem. Ber., pyridín pripraviť z
1984, 117, 1523).
aldehydu,
1,3-dikarbonylovej zlúčeniny a amoniaku prostredníctvom klasickej
Hantzschovej syntézy
Engl., 1981, 20, 762).
(alebo ich ekvivalentov) (Bossart a kol., Angew. Chem.
Reakcia '1,3-dikaŕbonyíových s 3-aminoenónmi alebo 3-aminonitrilmi
Int. Ed.
zlúčenín sa môže tiež použiť na prípravu pyridínov (ako je napríklad
Guareschiho syntéza, Mariella, Org. Synth., Coll. Časť IV, 1963, 210). 1,3-Dikarbonylové zlúčeniny sa môžu tiež pripraviť prostredníctvom oxidačných reakcií na zodpovedajúce 1,3-dioly alebo produkty aldolovej reakcie (Mukaiyama, Org. Reactions, 1982, 28, 203) . Na prípravu pyridínov sa môžu tiež použiť cykloadičné reakcie, napríklad cykloadičná reakcia medzi oxazolmi a alkénmi (Naito a kol., Chem. Pharm. Bull., 1965, 13, 869) a Diels-Alderove reakcie medzi 1,2,4-triazínmi a énamínmi (Boger a kol., J. Org. Chem., 1981, 46, 2179).
(iv) Príprava pyrimidinového kruhového systému
Pyrimidínový kruhový systém vhodný na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I je lahko dostupný (Brown, The pyrimidines; Wiley, New York, 1994). Jeden spôsob syntézy pyrimidínov zahŕňa kondenzáciu 1,3-dikarbonylovej zložky (alebo jej ekvivalentu) s fragmentom N-C-N. Výber zložky N-C-N-močovina (Sherman a kol., Org. Synth., Coli. Vol. IV, 1963, 247), amidín (Kenner kol., J. Chem. Soc., 1943, 125) alebo guanidín (Burgess, J. Org. Chem., 1956, 21, 97; VanAllan, Org. Synth., Coli. vol. IV, 1963, 245) riadi substitúciu na uhlíku 2 v pyrimidínovom produkte. Tento spôsob je zvlášť vhodný na syntézu zlúčeniny všeobecného vzorca I s rôznymi skupinami A. V inom spôsobe sa môžu pyrimidíny pripraviť pomocou cykloadičnej reakcie, ako je aza-Diels-Alderova reakcia medzi 1,3,5-triazínom a énamínom alebo ínamínom (Boger a kol., J. Org. Chem., 1992, 57, 4331 a odkazy tu uvedené).
(v) Príprava imidazolového kruhového systému
Imidazoly vhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I je ľahké pripraviť pomocou rôznych syntetických prístupov. Na syntézu imidazolov sa obvykle používajú rôzne cyklizačné reakcie medzi amidínmi a α-halogénketónmi (Mallick a kol., J. Am. Chem. Soc., 1984, 106 (23), 7252) alebo α-hydroxyketónmi (Shi a kol., Syntetic Comm., 1993, 23 (18), 2623), reakcie medzi močovinou a α-halogénketónmi a reakcie medzi aldehydmi a 1,2-dikarbonylovými zlúčeninami v prítomnosti amínov.
(vi) Príprava izoxazolového kruhového systému
Izoxazoly vhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I sú lahko dostupné pomocou rôznych prístupov (ako sú cykloadičné reakcie medzi nitriloxidom a alkínmi alebo aktívnymi metylénovými zlúčeninami, oximácia 1,3-dikarbonylových zlúčenín alebo a, β-acetylenických karbonylových zlúčenín alebo α,β-dihalokarbonylových zlúčenín a tak ďalej), (Grunanger a kol., Isoxazoles; Wiley & Sons, New York, 1991). Napríklad, reakcie medzi alkínmi a 5-dietylfosfono-2-chlóroximidofuránom v prítomnosti zásady (napríklad trietylamínu, Hunigovej zásady, pyridínu) sú vhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R5 je izoxazolová skupina a X je furán-2,5-diylová skupina.
(vii) Príprava pyrazolového kruhového systému
Pyrazoly vhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I sa lahko pripravia pomocou rôznych prístupov (Wiley, Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles, and Condensed Rings; Interscience Publishers, New York, 1967), ako sú reakcie medzi hydrazínmi a 1,3-dikarbonylovými zlúčeninami alebo 1,3-dikarbonylovými ekviva'lentami (napríklad jedna z karbonylových skupín je chránená ako énamín alebo ketal alebo acetal) a adícia hydrazínov na akrylonitrily, po ktorej nasleduje cyklizačná reakcia (Dorn a kol., Org. Synth., 1973, Coli. Vol. v, 39). Reakcie
2- (2-alkyl-3-N,N-dimetylamino)akryloyl-5-dietylfosfonofuránov s hydrazínmi sú vhodné na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R5 je pyrazolová skupina, X je furán-2,5-diylová skupina a B
J , ’ i je alkylová skupina.
(viii) Príprava 1,2,4-triazolového kruhového systému
1,2,4-Triazoly vhodné na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I sú lahko dostupné prostredníctvom rôznych prístupov (Montgomery, 1,2,4-Triazoles; Wiley, New York, 1981). Na syntézu 1,2,4triazolov sa používajú napríklad reakcie medzi hydrazidmi a imi- dátmi alebo tioimidátmi (Sui a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1929; Catarzi a kol., J. Med. Chem., 1995, 38(2), 2196), reakcie medzi 1,3,5-triazinom a hydrazinmi (Grundmann a kol., J. Org. Chem., 1956, 21, 1037) a reakcie medzi aminoguanidínom a estermi karboxylových zlúčenín (Ried a kol., Chem. Ber., 1968, 101, 2117) .
(6) Uzatvorenie kruhu, pričom vzniká heterocyklus s fosfonátom
Zlúčeniny všeobecného vzorca 4 sa môžu tiež pripraviť s použitím reakcie uzatvárajúcej kruh, pričom vzniká heterocyklus z prekurzorov, ktoré obsahujú fosfonátovú zložku. Napríklad cyklizačné reakcie medzi tiomočovinou a 5-dietylfosfono-2-[(2-bróm-1-oxo)alkyl]furánov sú vhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R5 je tiazolová skupina, A je aminoskupina a X je furán-2,5-diylová skupina. Oxazoly podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež pripraviť s použitím reakcie uzatvárajúcej kruh. V tomto prípade sú reakcie močoviny a 5-dietylfosfono-2-[(2-bróm-l-oxo)alkyl]furánov vhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R5 je oxazolová skupina, A je aminoskupina a X je furán-2,5-diylová skupina. Reakcie medzi 5-dietylfosfono-2-furaldehydom, alkylamínom, 1,2-diketónom a octanom amónnym sú vhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R5 je imidazolová skupina a X je furán-2,5-diylová skupina. Tento typ reakcií uzatvárajúcich kruh sa môže tiež použiť na syntézu pyridínov alebo pyrimidínov využiteľných podľa predloženého vynálezu. Napríklad, reakcie- 5-dietylfosfono-2-[(3-dimetylamino-2-alkyl)akryloyl]furánov a kyanoacetamidu v prítomnosti zásady poskytujú 5-alkyl-3-kyano-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]-2-pyridóny (Jain a kol., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3307). Následné prevedenie týchto 2-pyridónov na zodpovedajúce 2-halogénpyridíny (pozri odkazy uvedené v oddiele 3 na modifikáciu heterocyklov) povedie k zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde R5 je pyridínová skupina, A je atóm halogénu, X je furári-2,5-diylová skupina a B je alky89 lová skupina. Reakcie 5-dietylfosfono-2-[(3-dimetylamino-2-alkyl)akryloyl]furánov a amidinov v prítomnosti zásady, poskytnú
5-alkyl-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyrimidíny, ktoré povedú k zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde R5 je pyrimidínová skupina, X je furán-2,5-diylová skupina a B je alkylová skupina.
(7) Príprava rôznych prekurzorov vhodných na cyklizačné reakcie
Medziprodukty potrebné na prípravu zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa obvykle pripravia buď s použitím existujúcich postupov opísaných v literatúre, alebo modifikáciou už existujúcich spôsobov. Syntéza . niektorých medziproduktov vhodných na syntézu zlúčenín podľa predloženého vynálezu bude opísaná ďalej.
Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I sú zvlášť vhodné rôzne arylfosfonátdialkylestery. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X je furán-2,5-diylová skupina., sa môžu pripraviť z rôznych furanylových prekurzorov. Predpokladá sa, že syntéza iných prekurzorov môže zahŕňať niektoré alebo všetky tieto reakčné kroky a na prípravu rôznych prekurzorov môžu byť potrebné niektoré modifikácie týchto reakcií. 5-Dialkylfosfono-2-furánkarbonylové zlúčeniny (napríklad 5-dietylfosfοηο-2-furaldehyd, 5-dietylfosfono-2-acetylfurán) sú velmi vhodné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X je furán-2,5-diylová skupina. Tieto medziprodukty sa pripravia z furánu alebo derivátov furánu s použitím bežných postupov, ako je litiačná reakcia, chránenie karbonylovej skupiny a odstránenie ochrannej skupiny z, karbonylovej skupiny. Napríklad lítiacia furánu s použitím známych postupov (Gschwend Org. React. 1979, 26: 1) nasledovaná adíciou fosforylačného činidla (napríklad CIPO3R2) poskytne 2-dialkylfosfonofurány (napríklad 2-dietylfosfonofurán) . Tento spôsob sa môže tiež použiť na prípravu furánu substituovaného v polohe 2 (napríklad 2-furoovej kyseliny), pričom sa získa 5-dialkylfosfono-2-substituovaný furán (napríklad 5-dietylfosfono-2-furoovej kyseliny). Je možné predpokladať, že sa iné arylfosfonátestery môžu tiež pripraviť s použitím tohto prístupu alebo modifikáciou tohto prístupu'. Alternatívne sa na prípravu arylfosfonátov môžu použiť iné spôsoby, ako sú reakcie arylhalogenidov alebo triflátov katalyzované prechodným kovom (Baitazar a kol., J. Org. Chem., 1980, 45: 5425; Petrakis a kol., J. Am. Chem. Soc., 1987, 109: 2831; Lu a kol., Synthesis, 1987, 726). Arylfosfonátestery sa môžu tiež pripraviť z arylfosfátov za podmienok aniónového prešmyku (Melvin, Tetrahedron Lett., 1981, 22: 3375; Casteel a kol., Synthesis, 1991, 691). N-Alkoxyarylové soli s derivátmi alkalických kovov dialkylfosfonátu poskytujú iný všeobecný prístup k syntéze heteroaryl-2-fosfonátesterov (Redmore, J. Org. Chem., 1970, 35: 4114) .
Na zavedenie druhej skupiny, ako je aldehydová skupina, trialkylstanylová skupina alebo atóm halogénu, na arylfosfonátdialkylester sa môže použiť druhý litiačný krok, aj keď je možné na zavedenie týchto funkčných skupín (napríklad aldehydových skupín) použiť aj iné známe postupy (napríklad Vilsmeier-Hackova reakcia alebo Reimar-Teimann reakcia na prípravu aldehydov). Pri druhom litiačnom kroku, litiovaný aromatický kruh reaguje s činidlami, ktoré buď priamo generujú požadovanú funkčnú skupinu (napríklad na prípravu aldehydu s použitím dimetylformamidu, HCO2R, atď.) alebo s činidlami, ktoré vedú' ku skupine, ktorá sa následne transformuje pomocou známych spôsobov na požadovanú skupinu (napríklad alkoholy, estery, nitrily, alkény sa môžu previesť na aldehydy). Napríklad, lítiacia 2-dialkylfosfonófuránu (napríklad 2-dietylfosfonofuránu) za normálnych podmienok (napríklad LDA v THF) nasledovaná reakciou takto vznikajúceho aniónu s elektrofilom (napríklad tributylcínchloridom alebo jodidom) poskytne 5-funkcionalizovaný 2-dialkylfosfonofurán (napríklad 5-tributylstanyl-2-dietylfosfonofurán alebo 5-jód-2-dietylfosfonofurán). Tiež sa predpokladá, že sa sled týchto reakcií môže obrátiť, to znamená aldehydová skupina sa môže zaviesť najskôr a potom nasleduje fosforylačná reakcia. Usporiadanie reakcie bude závisieť na reakčných podmienkach a ochranných skupinách. Pred fosforyláciou môže byť tiež výhodné chrániť niektoré tieto funkčné skupiny s použitím mnohých známych spôsobov (napríklad chránenie aldehydov vo forme acetalov, aminalov; chránenie ketónov vo forme ketalov). Z chránených funkčných skupín sa potom po fosforylácii odstránia ochranné skupiny. (Protective groups in Organic Synthesis, Greene, T.W., 1991, Wiley, New York) . Napríklad na chránenie 2-furaldehydu ako acetalu 1,3-propándiolu sa uskutoční litiačný krok (napríklad s použitím 11tiumdiizopropylamidu) a anión reaguje s dialkylchlórfosfátom (napríklad dietylchlórfosfátom) a po odstránení ochrannej skupiny z acetylovej. funkčnej skupiny za normálnych podmienok sa získa 5-dialkylfosfono-2-furaldehyd (napríklad 5-dietylfosfoηο-2-furaldehyd) . Iným príkladom je príprava ' 5-keto-2-dialkylfosfonofuránov, ktorá zahŕňa nasledujúce kroky: acyláciu furánu za podmienok Friedel-Craftsovej reakcie, pričom sa získa 2-ketofurán, následné chránenie ketónu ako ketalu (napríklad cyklického ketalu 1,3-propándiolu), potom nasleduje litiačný krok, ktorý je opísaný skôr a získa sa 5-dialkylfosfοηο-2-furánketón s ketónom chráneným vo forme cyklického ketalu 1,3-propándiolu, a nakoniec sa odstráni ketalová ochranná skupina, napríklad za kyslých podmienok, a získa sa 2-keto-5-dialkylfoSfonofurán (napríklad 2-acetyl-5-dietylfosfonofurán). Alternatívne sa môžu 2-ketofurány syntetizovať prostredníctvom paládiom katalyzovanej reakcie medzi 2-trialkylstanylfuránmi (napríklad 2-tributylstanylfuránom) a acylchloridom (napríklad acetylchloridom, izobutyrylchloridom). Je výhodné, aby v 2-trialkylstanylfuráne bola prítomná fosfonátová skupina (napríklad 2-tributylstanyl-5-dietylfosfonofurán). 2-Keto-5-dialkylfosfonofurány sá môžu tiež pripraviť z 5-dialkylfosfοηο-2-furoovej kyseliny (napríklad 5-dietylfosfono-2-furoovej kyseliny) konverziou kyseliny na zodpovedajúci acylchlorid a následnou adíciou Grignardovho činidla.
Niektoré zo skôr opísaných medziproduktov sa môžu tiež použiť na syntézu iných vhodných medziproduktov. Napríklad 2-keto-5-dialkylfosfonofurán sa môže ďalej previesť na 1,3-dikarbonylový derivát, ktorý je vhodný na prípravu pyrazolov, pyridínov alebo pyrimidínov. Reakcia 2-keto-5-dialkylfosfonofuránu (napríklad 2-acetyl-5-dietylfosfonofuránu) s dialkylformamiddialkylacetalom (napríklad dimetylformamiddimetylacetalom) poskytne
1,3-dikarbonylový ekvivalent ako je 2-(3-dialkylamino-2-alkylakryloyl)-5-dialkylfosfonofurán (napríklad 2-(3-dimetylaminoakryloyl)-5-dietylfosfonofurán).
Predpokladá sa, že skôr opísané spôsoby syntézy derivátov furánu sa môžu priamo alebo po malých úpravách použiť na syntézu rôznych iných vhodných medziproduktov, ako sú arylfosfonátestery (napríklad tienylfosfonátestery, fenylfosfonátester.y alebo pyridylfosfonátestery).
Je možné očakávať, že keď vhodné skôr opísané syntetické spôsoby je možné upraviť na paralelnú syntézu buď na pevnej fáze alebo v roztoku za dosiahnutia rýchleho SAR (vzťahu medzi aktivitou a štruktúrou) pri vývoji inhibítorov FBPázy podľa vynálezu, budú poskytované spôsoby vývoja týchto reakcií úspešné.
Oddiel 2
Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca X
Syntéza zlúčenín podľa predloženého vynálezu typicky zahŕňa niektoré alebo všetky nasledujúce všeobecné kroky: (1) prípravu fosfonátového proliečivá; (2) odstránenie ochrannej skupiny z esteru fosfonátu; (3) prípravu heterocyklu; (4) zavedenie fosfonátovej zložky; (5) syntézu derivátu anilínu. Krok (1) a krok (2) sú diskutované v oddiele 1 a diskusia kroku (3), kroku (4) a kroku (5) je uvedená ďalej. Tieto spôsoby sú tiež všeobecne využiteľné na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca X.
(3) Príprava heterocyklu
i. Benzotiazolový kruhový systém
Zlúčeniny všeobecného vzorca 3, kde G je S, to znamená benzotiazoly, sa môžu pripraviť s použitím rôznych syntetických prístupov opísaných v literatúre. Ako príklady sú uvedené dva z nich, ktoré sú diskutované ďalej. Jedným spôsobom je modifikácia komerčne dostupných derivátov benzotiazolu, pričom sa získajú vhodné funkčné skupiny na benzotiazolovom kruhu. Iným spôsobom je anelácia rôznych anilínov (napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca 4), pričom vzniká tiazolová časť benzotiazolového kruhu. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca 3, kde G” = S, A = NH2, L‘, E2, J2 = H, X2 = CH2O a R' = Et sa môžu pripraviť z komerčne dostupného 4-metoxy-2-aminotiazolu prostredníctvom dvojkro94 kovej sekvencie: konverzia 4-metoxy-2-aminobenzotiazolu na 4-hydroxy-2-aminobenzotiazol s činidlom, ako je BBr3 (Node, M. a kol., J. Org. Chem. 45, 2243-2246, 1980) alebo AICI3 v prítomnosti tiolu (napríklad EtSH) (McOmie, J.E.W. a kol., Org. Synth., Collect. Vol. V, 412, 1973), po ktorej nasleduje alkylácia fenolovej skupiny dietylfosfonometyltrifluórmetylsulfonátom (Phillion, D.P. a kol., Tetrahedron Lett. 27, 1477-1484, 1986) v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad hydridu lítneho) v polárnom aprotickom rozpúšťadle (napríklad dimetylformamide), pričom sa získa požadovaná zlúčenina.
Niektoré spôsoby sa môžu použiť na prevedenie rôznych anilínov na benzotiazoly (Sprague, J.M.; Land, A.H. Heterocycle. Compd. 5, 506-13, 1957). Napríklad 2-aminobenzotiazoly (všeobecný vzorec 3, kde A = NH2) sa môžu pripraviť aneláciou zlúčenín všeobecného vzorca 4, kde W2 = H, s použitím rôznych bežných spôsobov. Jeden spôsob zahŕňa reakciu vhodne substituovaného anilínu so zmesou KSCN a CuSO< v metanole, pričom sa získa substituovaný 2-aminobenzotiazol (Ismail, I.A.; Sharp, D.E.; Chedekel, M.R., J. Org. Chem. 45, 2243-2246, 1980). Alternatívne,
2-aminobenzotiazol sa môže tiež pripraviť reakciou brómu v prítomnosti KSCN v kyseline octovej (Pätil, D.G.; Chedekel, M.R., J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984). Táto reakcia sa môže tiež uskutočňovať pomocou dvoj krokovej sekvencie. Napríklad reakcia substituovaných fenyltiomočovin s brómom v chloroforme poskytne substituované 2-aminobenzotia.zoly (Pätil, D.G.; Chedekel, M.R., J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984). 2-Aminobenzotiazoly sa môžu tiež pripraviť kondenzáciou orto-jód-anilínov s tiomočovinou v prítomnosti niklového katalyzátora (NiCl2(PPh3) 2) (Takagi, K. Chem. Lett. 265-266, 1986).
Benzotiazoly môžu podliehať elektrofilnej aromatickej substitúcii, pričom sa získajú benzotiazoly substituované v polohe 6 (Sprague, J.M.; Land, A.H., Heterocycle. Compd. 5, 606-13,
1957). Napríklad bromácia zlúčeniny všeobecného vzorca 3, kde G = S, A2 = NH2, L2, E2, J2 = H, X2 = CH2O a R' = Et, brómom v polárnych rozpúšťadlách, ako je kyselina octová, poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca 3, kde E2 = Br.
Ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca 3, kde A je atóm halogénu, atóm vodíka, alkoxyskupina, alkyltioskupina alebo alkylová skupina, sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich aminozlúčenin (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989; Trost, Comprehensive organic synthesis; Pergamon press, New York, 1991).
ii. Benzoxazoly
Zlúčeniny všeobecného vzorca 3, kde G” = 0, to znamená benzoxazoly, sa môžu pripraviť aneláciou orto-aminofenolov vhodným činidlom (napríklad kyanogénhalogenidom (A=NH2; Alt, K.O. a kol., J. Heterocyclic Chem. 12, 775, 1975)) alebo kyselinou octovou (A = CH3; Saa, J.M.; J. Org. Chem. 57, 589-594, 1992) alebo trialkylortoformiátom (A=H; Org. Prep. Proced. Int., 22, 613, 1990)).
(4) Zavedenie fosfonátovej zložky
Zlúčeniny všeobecného vzorca 4 (kde X2 = CH2O a R' = alkylová skupina) sa môžu pripraviť rôznymi spôsobmi (napríklad pomocou alkylácie a nukleofilnej substitúcie). Typicky zlúčeniny všeobecného vzorca 5, kde M' je hydroxylová skupina, reagujú s vhodnou zásadou (napríklad hydridom sodným) v polárnom aprotickom rozpúšťadle (napríklad dimetylformamide, dimetylsulfoxide) a získaný fenoxidový anión sa môže alkylovať vhodným elektrofilom výhodne s prítomnou fosfonátovou zložkou (napríklad dietylj ódmetylfosfonátom, dietyltrifluórmetylsulfonometylfos fonátom, dietyl-p-metyltoluénsulfonometylfosfonátom). Alkylačný spôsob sa môže použit u prekurzorných zlúčenín všeobecného vzorca 5, kde je prítomná fenolová skupina a tá sa môže alkylovať zložkou obsahujúcou fosfonát. Alternatívne sa zlúčeniny všeobecného vzorca 4 môžu tiež pripraviť nukleofilnou substitúciou prekurzorných zlúčenín na zlúčeniny všeobecného vzorca 5 (kde je v orto polohe vzhladom k nitroskupine prítomná halogénová skupina, výhodne atóm fluóru alebo atóm chlóru). Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca 4 (kde X2 = CH2O a R' = Et) sa môže pripraviť z derivátu
2-chlór-l-nitrobenzénu reakciou s NaOCH2P (0) (OEt)2 v dimetylformamide. Podobne sa môžu pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca 4, kde X2 = -alkyl-S- alebo -alkyl-N-.
(5) Syntéza derivátu anilínu
Je známych mnoho syntetických spôsobov na prípravu derivátov anilínu a tieto spôsoby sa môžu použiť na syntézu vhodných medziproduktov, ktoré môžu viesť k zlúčenine všeobecného vzorca X. Napríklad rôzne alkenylové skupiny alebo arylové skupiny sa môžu zaviesť na benzénový kruh prostredníctvom reakcií katalyzovaných prechodnými kovmi (Kasibhatla, S.R. a kol., WO 98/39343 a odkazy tu citované); anilíny sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich nitroderivátov pomocou redukčných reakcii (napríklad hydrogenačných reakcií v prítomnosti 10% paládia na uhlí alebo redukciou s použitím chloridu cínatého v chlorovodíku (Pätil, D.G.; Chedekel, M.R., J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984)).
Oddiel 3
Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca XI
V medzinárodnej patentovej prihláške WO 98/39343 sa opisuje syntéza fosfónových kyselín a esterov benzimidazolov všeobecného vzorca XI. Bisamidátfosfonáty podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť s použitím postupov uvedených skôr pre syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I.
Prostriedky
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa podávajú orálne v celkovej dennej dávke asi 0,01 mg/kg/dávka až 100 mg/kg/dávka, výhodne 0,1 mg/kg/dávka až 10 mg/kg/dávka. Na kontrolu rýchlosti uvoľňovania aktívnej zložky môže byť výhodné použiť prostriedky s predĺženým uvoľňovaním. Ak je to vhodné, môže sa dávka podávať ako rozdelená dávka. Keď sa použijú iné spôsoby (napríklad vnútrožilové podávanie), zlúčeniny sa podávajú do postihnutého tkaniva v množstve 0,05 až 10 mg/kg/hodina, výhodne 0,1 až 1 mg/kg/hodina. Tieto dávky sa ľahko udržia, keď sa tieto zlúčeniny podávajú vnútrožilovo tak, ako je uvedené skôr.
Na ciele podľa predloženého vynálezu sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podávať rôznymi spôsobmi, vrátane orálneho, parenterálneho podávania, pomocou inhalačného spreja, miestne alebo rektálne v prostriedkoch obsahujúcich farmaceutický prijateľné nosiče, prísady a vehikulá. Termín parenterálny zahŕňa podľa vynálezu subkutánne, vnútrožilové, medzisvalové a intraarteriálne injekcie pomocou rôznych infúznych techník. Intraarteriálne a vnútrožilové injekcie zahŕňajú podľa vynálezu podávanie pomocou katétra. Všeobecne je výhodné orálne podávanie .
Farmaceutické kompozície obsahujúce aktívnu zložku môžu byť v akejkoľvek forme vhodnej na zamýšľaný spôsob podávania. Keď sa napríklad použije na orálne podávanie, výhodne ide o tabletky, pastilky, zdravotné bonbóny, vodné alebo olejové suspenzie, dispergovateľné prášky alebo granuly, emulzie, tvrdé alebo mäkké tobolky, sirupy alebo elixíry. Kompozície určené na orálne podávanie sa môžu pripraviť podľa postupov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe na prípravu farmaceutických kompozícií a tieto kompozície môžu obsahovať jedno alebo viac činidiel, vrátane sladidiel, príchutí, farbív a konzervačných látok, aby sa získal chutný prostriedok. Sú prijateľné tablety obsahujúce aktívnu zložku v zmesi s netoxickou farmaceutický prijateľnou prísadou, ktorá je vhodná na prípravu tabliet. Týmito prísadami môžu byť napríklad inertné riedidlá, ako je uhličitan sodný alebo vápenatý, laktóza, fosforečnan vápenatý alebo sodný; granulačné činidlá a rozvolňovadlá, ako je kukuričný škrob alebo kyselina algínová; spojivá, ako je škrob, želatína alebo arabská guma; a lubrikačné činidlá, ako je stearát horečnatý, kyselina stearová alebo mastenec. Tablety môžu byť nepotiahnuté alebo môžu byť potiahnuté známymi technikami, vrátane mikroopuzdrovania na oneskorenie rozpadu a adsorpcie v gastrointestinálnom trakte, čím sa dosiahne predĺžené pôsobenie dlhší čas. Medzi oneskorujúce sa látky patrí napríklad glycerylmonostearát alebo glyceryldistearát, ktorý sa môže použiť samotný alebo s voskom.
Prostriedky na orálne podávanie môžu byť tiež vo forme tvrdých želatínových toboliek, v ktorých je aktívna zložka zmiešaná s inertným pevným riedidlom, napríklad fosforečnanom vápenatým alebo kaolínom alebo vo forme mäkkých želatínových toboliek, v ktorých je aktívna látka zmiešaná s vodou alebo olejovým médiom, ako je arašidový olej, kvapalný parafín alebo olivový olej .
Vodné suspenzie podlá predloženého vynálezu obsahujú aktívne látky v zmesi s prísadami vhodnými na prípravu vodných suspenzii. Medzi tieto prísady patria suspendujúce činidlá, ako je karboxymetylcelulóza, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrolidón, tragakant, arabská guma a dispergačné činidlá alebo zvlhčujúce činidlá, ako je prírodný fosfatid (napríklad lecitín), produkt kondenzácie alkylénoxidu s mastnou kyselinou (napríklad polyoxyetylénstearát), produkt kondenzácie etylénoxidu s alifatickým alkoholom s dlhým reťazcom (napríklad heptadekaetylénoxycetanol), produkt kondenzácie etylénoxidu s čiastočným esterom odvodeným od mastnej kyseliny a hexitolanhydridu (napríklad polyoxyetylénsorbitanmonooleát). Vodná suspenzia môže obsahovať tiež jednu alebo viac konzervač99 ných látok, ako je etyl alebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, jedno alebo viac farbív, jednu alebo viac príchutí a jedno alebo viac sladidiel, ako je sacharóza alebo sacharín.
Olejové suspenzie sa môžu pripraviť suspendovaním aktívnej látky v rastlinnom oleji, ako je arašidový olej, olivový olej, sézamový olej alebo kokosový olej alebo minerálne oleje, ako je kvapalný parafín. Orálne suspenzie môžu obsahovať zahusťovadlá, ako je včelí vosk, tvrdý parafín alebo cetylalkohol. Sladidlá sú látky uvedené skôr a príchute sa môžu pridať, aby sa získal chutný prípravok. Tieto kompozície sa môžu konzervovať pridaním antioxidantu, ako je kyselina askorbová.
Dispergovatelné prášky a granuly podlá predloženého vynálezu vhodné na prípravu vodných suspenzií pridaním vody sa získajú zmiešaním aktívnej látky s dispergačným alebo zvlhčujúcim činidlom, suspendu j ú.cim činidlom a jednou alebo viacerými konzervačnými látkami. Vhodnými dispergačnými alebo zvlhčujúcimi činidlami a suspendujúcimi činidlami sú látky uvedené skôr. Ďalšími prísadami, ktoré môžu byť prítomné, sú napríklad sladidlá, príchute a farbivá.
Farmaceutické kompozície podlá predloženého vynálezu môžu byť tiež vo forme emulzií oleja vo vode. Olejovou fázou môže byť rastlinný olej, ako je olivový olej alebo arašidový olej, minerálny olej, ako je kvapalný parafín, alebo zmesi týchto látok. Medzi, vhodné emulgačné činidlá patria prírodné gumy, ako. je arabská guma a tragakant, prírodné fosfatidy, ako je sójový lecitín, estery alebo čiastočné estery odvodené od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, ako je sorbitan monooleát a produkty kondenzácie týchto čiastočných esterov s etylénoxidom, ako je polyoxyetylénsorbitanmonooleát. Emulzie môžu tiež obsahovať sladidlá a príchute.
Sirupy a elixíry sa môžu pripraviť so sladidlami, ako je
100 glycerol, sorbitol alebo sacharóza. Tieto prípravky môžu obsahovať tiež tíšiace látky, konzervačné látky, príchute a farbivá.
Farmaceutické kompozície podlá predloženého vynálezu môžu byť vo forme sterilných injektovatelných prípravkov, ako sú sterilné injektovatelné vodné alebo olejové suspenzie. Tieto suspenzie sa môžu pripraviť pomocou známych spôsobov, s použitím vhodných dispergačných alebo zvlhčujúcich činidiel a suspendujúcich činidiel, ktoré sú uvedené skôr. Sterilné injektovatelné prípravky môžu byť tiež sterilné injektovatelné roztoky alebo suspenzie v netoxických, parenterálne prijateľných riedidlách alebo rozpúšťadlách, ako sú roztoky v 1,3-butándiole alebo môžu byť pripravené vo forme lyofilizovaných práškov. Medzi prijateľné vehikulá a rozpúšťadlá, ktoré sa môžu použiť, patrí voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Okrem toho sa ako rozpúšťadlá alebo suspendujúce média môžu bežne použiť sterilné fixované oleje. Pre tento ciel sa môže použiť akýkoľvek zmesový olej, vrátane syntetických mono- a diglyceridov. Okrem toho sa môžu v injektovatelných prípravkoch použiť mastné kyseliny, ako je kyselina olejová.
Množstvo aktívnej zložky, ktoré sa môže kombinovať s posičom, pričom vzniká jednotková dávková forma, sa môže meniť v závislosti od liečeného pacienta a konkrétneho spôsobu podávania. Napríklad prostriedky s predĺženým uvoľňovaním určené na orálne podávanie človeku, môžu obsahovať asi 1 až 1000 mg aktivi .... J nej látky spolu s vhodným množstvom nosiča, ktoré sa môže pohybovať v rozsahu 5 až 95% celkovej hmotnosti prostriedku. Je výhodné, keď sa pripraví farmaceutická kompozícia, ktorá pri podávaní poskytuje ľahko merateľné množstvo. Napríklad vodný roztok určený na vnútrožilovú infúziu môže obsahovať 3 až 330 μς aktívnej látky na mililiter roztoku, aby sa mohla uskutočňovať infúzia vhodného objemu rýchlosťou 30 ml/hodina.
Ako je uvedené skôr, prostriedky podľa predloženého vynálezu
101 vhodné na orálne podávanie môžu byť prítomné ako oddelené jednotky, ako sú tobolky, oblátky alebo tablety, kde každá obsahuje dopredu určené množstvo aktívnej látky; ako prášky alebo granuly; ako roztok alebo suspenzia vo vodnej alebo nevodnej kvapaline; alebo ako emulzia oleja vo vode alebo emulzia vody v oleji. Aktívna látka sa môže tiež podávať formou bolusu, lektváru alebo pasty.
Tableta sa môže pripraviť stlačením alebo tvárnením, prípadne s jednou alebo viacerými prídavnými látkami. Stlačené tablety sa môžu pripraviť stlačením aktívnej zložky vo vhodnom zariadení vo volne tečúcej forme, ako je prášok alebo granuly, prípadne v zmesi so spojivom (napríklad póvidônom, želatínou, hydroxypropylmétylcelulózou), lubrikantom, inertným riedidlom, konzervačnou látkou, rozvolňovadlom (napríklad sodnou soľou glykolátu sodného, zosieteným povidónom, zosietenou sodnou soľou karboxymetylcelulózy), povrchovo aktívnou látkou alebo dispergačným činidlom. Tvarované tablety sa môžu pripraviť pomocou tvarovania zmesi práškovej zlúčeniny zvlhčenej inertným kvapalným riedidlom vo vhodnom zariadení. Tablety môžu byť prípadne potiahnuté alebo so zárezom a môžu sa formulovať tak, že poskytnú pomalé alebo kontrolované uvoľnenie aktívnej zložky s použitím napríklad hydroxypropylmetylcelulózy v rôznych pomeroch, pričom sa získa požadovaný profil uvoľňovania. Tablety sa môžu prípadne pripraviť s enterickým povlakom, pričom sa dosiahne uvoľnenie v častiach čreva alebo v žalúdku. Táto forma je zvlášť vhodná v prípade, keď je aktívna zložka citlivá na kyslú hydrolýzu.
Prostriedky vhodné na miestne podávanie v ústach, zahŕňajú liečebné bonbóny obsahujúce aktívnu látku v príchuťovej báze, obvykle sacharóze alebo arabskej gume alebo tragakante; pastilky obsahujúce aktívnu látku v inertnej báze, ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a arabská guma; a ústne vody obsahujúce aktívnu látku vo vhodnom inertnom nosiči.
102
Prostriedky na rektálne podávanie môžu byť prítomné ako čapiky obsahujúce vhodnú zásadu zahŕňajúcu kakaové maslo alebo salicylát.
Prostriedky vhodné na vaginálne podávanie môžu byť prítomné vo forme pesarov, tampónov, krémov, gélov, pást, peny alebo sprejových prostriedkov obsahujúcich okrem aktívnej látky zložku ako je nosič, ktorý je v oblasti takých prostriedkov známy.
Prostriedky vhodné na parenterálne podávanie zahŕňajú vodné a nevodné izotonické sterilné injekčné roztoky, ktoré môžu obsahovať antioxidanty, pufry, bakteriostatiká a soluty, ktoré robia prostriedok izotonickým s krvou uvažovaného príjemcu; a vodné a nevodné sterilné suspenzie, ktoré môžu obsahovať suspendujúce činidlá a zahusťovadlá. Prostriedky môžu byť prítomné vo forme jednotlivých dávok alebo mnohých dávok uzatvorených' v nádobách, napríklad ampuliach a liekovkách a môžu sa skladovať v lyofilizovanom stave, keď sa pridá sterilný kvapalný nosič, napríklad voda pre injekčné účely, tesne pred použitím. Injekčné roztoky a suspenzie sa môžu pripraviť zo sterilných práškov, granúl a tabliet takého druhu, ako je uvedené skôr.
Výhodné jednotkové dávkovacie prostriedky sú také prostriedky, ktoré obsahujú dennú dávku alebo jednotku menšiu, ako dennú dávku, alebo vhodnú frakciu zlúčeniny inhibujúcu fruktóza-1,6-bisfosfatázú.
Je potrebné poznamenať, že presné dávkovacie hladiny pre konkrétneho pacienta budú závisieť od rôznych faktorov, vrátane aktivity konkrétnej použitej zlúčeniny; veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia a diéte pacienta, ktorý sa má liečiť; čase a spôsobe podávania; rýchlosti vylučovania; iných liekoch, ktoré sa skôr podávali; a závažnosti konkrétneho ochorenia, ktoré sa má liečiť, pričom tieto faktory sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti zrejmé.
103
Využiteľnosť
V jednom aspekte sa predložený vynález týka nových bisfosforamidátových proliečiv na inhibíciu FBPázy, ktoré zvyšujú orálnu biologickú využiteľnosť materského liečiva.
Inhibítory FBPázy a ich proliečivá sa môžu použiť na liečenie diabetu mellitus, zníženie hladiny glukózy v krvi a inhibiciu glukoneogenézi.
Inhibítory FBPázy a ich proliečivá sa tiež môžu použiť na liečenie nadbytočného ukladania glykogénu. Nadbytočné ukladanie glykogénu v pečeni sa zistilo u pacientov s niektorými ochoreniami ukladania glykogénu. Pretože k syntéze glykogénu významne prispievajú nepriame- cesty (Shulman, G.I., Phys. Rev. 72: 1019-1035 (1992)), inhibícia nepriamej cesty (glukoneogenézneho toku) znižuje nadprodukciu glykogénu.
Inhibítory FBPázy a ich proliečivá sa tiež môžu použiť na liečenie alebo prevenciu ochorení súvisiacich so zvýšenou hladinou inzulínu. Zvýšená hladina inzulínu súvisí so zvýšeným nebezpečím kardiovaskulárnych komplikácií a aterosklerózy (Folsom a kol., Stroke, 25: 66-73 (1994); Howard, G. a kol., Circulation 93: 1809-1817 (1996)). Predpokladá sa, že inhibítory FBPázy a ich proliečivá znižujú postprandiálne hladiny glukózy, zvýšením absorpcie glukózy v pečeni. O tomto efekte je známe, že sa vyskytuje u pacientov, ktorí nie sú diabetickí (alebo pre-diabetickí, to znamená bez zvýšenej produkcie glukózy 'v pečeni ďalej HGO alebo trvalej hladiny glukózy v krvi). Zvýšená absorpcia glukózy v pečeni bude znižovať vylučovanie inzulínu a teda znižovať nebezpečie ochorení alebo komplikácií, ktoré vyplývajú zo zvýšenej hladiny inzulínu v krvi.
Tieto aspekty sú podrobnejšie opísané ďalej.
104
Príklady uskutočnenia vynálezu
1. Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca I
Príklad 1
Príprava 5-dietylfosfοηο-2-furaldehydu (1)
Krok A
Roztok 1 mmol dietylacetalu 2-furaldehydu v tetrahydrofuráne pri -78°C reaguje s 1 mmol n-BuLi. Po 1 hodine sa pridá 1,2 mmol dietylchlórfosfátu a reakčná zmes sa mieša 40 minút. Po extrakcii a odparení sa získa hnedý olej.
Krok B
Získaný hnedý olej reaguje pri 90°C 4 hodiny s 80% kyselinou octovou. Po extrakcii a chromatografii sa získa zlúčenina všeobecného vzorca 1 vo forme číreho žltého oleja. Alternatívne sa môže tento aldehyd získať podlá postupu opísaného ďalej.
Krok C
Roztok 1 mmol furánu v dietyléteri 0,5 hodiny pri -78°C reaguje s 1 mmol TMEDA (N, N, N', N'-tetrametyletyléndiamín) a 2 mmol n-BuLi. K reakčnej zmesi sa pridá 1,2 mmol dietylchlórfosfátu a reakčná zmes sa mieša ďalšiu hodinu. Po extrakcii a destilácii sa získa dietyl-2-furánfosfonát vo forme číreho oleja.
Krok D
Roztok 1 mmol dietyl-2-furánfosfonátu v tetrahydrofuráne 20 minút reaguje pri teplote -78°C s 1,12 mmol LDA (lítium-N,N-diizopropylamid). Pridá sa 1,5 mmol metylformiátu a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu. Po extrakcii a chromatografii sa získa
105 zlúčenina všeobecného vzorca 1 vo forme číreho žltého oleja. Výhodne sa môže tento aldehyd pripraviť z 2-furaldehydu.
Krok E
Roztok 1 mmol 2-furaldehydu a 1 mmol N, N'-dimetyletyléndiaminu v toluéne sa zahrieva do varu pod spätným chladičom a vznikajúca voda sa zachytáva pomocou Dean-Starkovho zariadenia. Po 2 hodinách sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a zvyšok sa destiluje, pričom sa získa furán-2-(N, N'-dimetylimidazoli'din) vo forme bezfarebného oleja. Teplota varu 59 až 61°C (0,4 kPa) .
Krok F
Roztok 1 mmol furán-2-(N, N'-dimetylimidazolidínu) a 1 mmol TMEDA v tetrahydrofuráne reaguje pri teplote -40 až -48°C s
1,3 mmol n-BuLi. Reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote 0°C a potom sa ochladí na -55°C a reaguje s roztokom 1,1 mmol dietylchlórfosfátu v tetrahydrofuráne. Po 12 hodinách miešania pri 25°C sa reakčná zmes odparí a extrahuje sa, pričom sa získa 5-dietylfosfonofurán-2-(N,N'-dimetylimidazolidin) vo forme hnedého oleja.
Krok G
Roztok 1 mmol 5-dietylfosfonofurán-2-(N, N'-dimetylimidazolidínu) vo vode reaguje s koncentrovanou kyselinou sírovou pri pH 1. Po extrakcii a chromatografii sa získa zlúčenina 1 vo forme číreho, žltého oleja.
Príklad 2
Príprava 5-dietylfosfono-2-[(1-oxo)alkyl]furánov a 6-dietylfosfono-2-[(1-oxo)alkyl]pyridínov
106
Krok A
Roztok 1,3 mmol furánu v toluéne 3,5 hodiny reaguje pri 56°C s 1 mmol 4-metylpentánovej kyseliny, 1,2 mmol anhydridu trifluóroctovej kyseliny a 0,1 mmol éterátu fluoridu boritého. Reakčná zmes sa po ochladení rozloží 1,9 mmol vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a filtruje sa cez kremelinu. Po extrakcii, odparení a destilácii sa získa 2-[(4-metyl-l-oxo)pentyl]furán vo forme hnedého oleja (teplota varu 77°C pri
13, 3 Pa)
Krok B
Roztok 1 mmol 2-[ (4-metyl-l-oxo)pentyl]furánu v benzéne rea-
guje s 2,1 mmol etylénglykolu a 0,05 mmol p-toluénsulfónovej
kyseliny za varu pod spätným chladičom 60 hodín, a vznikajúca
voda sa zachytáva pomocou Dean-Starkovej aparatúry. Pridá sa 0,6 mmol trietylortoformiátu a získaná zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom ďalšiu hodinu. Po extrakcii a odparení sa získa 2-(2-furanyl)-2-[(3-metyl)butyl]-1,3-dioxolán vo forme oranžovej kvapaliny.
Krok C
Roztok 1 mmol 2-(2-furanyl)-2-[(3-metyl)butyl]-1,3-dioxolánu v tetrahydrofuráne pri -45°C reaguje s 1 mmol TMEDA a 1,1 mmol n-BuLi a získaná reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri -5 až 0°C. Získaná reakčná zmes sa ochladí na -45°C a pomocou kanyly sa pri -45°C pridá k roztoku dietylchlórfosfátu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa postupne, v priebehu 1,25 hodiny zohreje na teplotu miestnosti. Po extrakcii a odparení sa získa 2-(2-(5-dietylfosfono)furanyl]-2-[(3-metyl)butyl]-1,3-dioxolán vo forme tmavého oleja.
Krok D
107
Roztok 1 mmol 2-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]-2-[(3-metyl)butyl] -1 , 3-dioxolánu v metanole 18 hodín pri 60°C reaguje s 0,2 mmol IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Po extrakcii a destilácii sa získa 5-dietylfosfono-2-[(4-metyl-l-oxo)pentyl]furán (2.1) vo forme svetlo oranžového oleja (teplota varu 152-156°C, 13,3 Paj .
Podľa tohto postupu sa pripravia tiež nasledujúce zlúčeniny:
(2.2) 5-dietylfosfono-2-acetylfurán: teplota varu 125 až. 136°C,
13,3 Pa.
(2.3) 5-dietylfosfono-2-[(1-oxo)butyl]furán: teplota varu 130 až 145°C, 10,7 Pa.
Alternatívne sa môžu tieto zlúčeniny pripraviť pomocou nasledujúcich postupov:
Krok E
Roztok 1 mmol 2-[(4-metyl-l-oxo)pentyl]furánu (pripraveného podľa kroku A) v benzéne reaguje s 2,1 mmol N,N-dimetylhydrazinu a 0,05 .. kyseliny trifluóroctovej 6 hodín za varu pod spätným chladičom. Po extrakcii a odparení sa získa N,N-dimetylhydrazón
2-[(4-metyl-l-oxo)pentyl]furánu vo forme hnedej kvapaliny.
Krok F
N, N-dimetylhydrazón 2-[(4-metyl-l-oxo)pentyl]furánu reaguje podľa postupu opísaného v kroku C, pričom sa získa N,N-dimetylhydrazón 2-[(4-metyl-l-oxo)pentyl]-5-dietylfosfonofurán vo forme hnedej kvapaliny, ktorá reaguje s 1,1-ekvivalenta chloridu meďnatého 6 hodín pri 25°C v zmesi etanolu a vody. Po extrakcii a destilácii sa získa zlúčenina 2.1 vo forme svetlo oranžového oleja.
108
Niektoré 5-dietylfosfono-2-[(1-oxo)alkyl]furány sa pripravia podľa nasledujúceho postupu:
Krok G
Roztok 1 mmol zlúčeniny 1 a 1,1 mmol 1,3-propánditiolu v chloroforme reaguje s 0,1 mmol éterátu fluoridu boritého 24 hodín pri teplote 25°C. Po odparení a chromatografii sa získa
2-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]-1,3-ditián vo forme svetlo žltého oleja.
Roztok 1 mmol 2-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]-1,3-ditiánu v tetrahydrofuráne sa ochladí na -78°C a reaguje s 1,2 mmol n-BuLi. Po 1 hodine pri -78°C reakčná zmes reaguje s cyklopropánmetylbromidom a reakčná zmes sa mieša ďalšiu hodinu pri -78°C. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-[2-'(5-dietylfosfono) furanyl]-2-cyklopropánmetyl-l,3-ditián vo forme oleja.
Roztok 1 mmol 2-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]-2-cyklopropánmetyl-l, 3-ditiánu v zmesi acetonitrilu a vody reaguje s 2 mmol [bis(trifluóracetoxy)jód]benzénu 24 hodín pri teplote 25°C. Po extrakcii a chromatografii sa získa 5-dietylfosfono-2-(2-cyklopropylacetyl)furán vo forme oranžového oleja.
Podľa tohto postupu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(2.4) 5-Dietylfosfono-2-(2-etoxykarbonylacetyl)furán, (2.5) 5-Dietylfosfono-2-(2-metyltioacetyl)furán, (2.6) 6-Dietylfosfono-2-acetylpyridín.
Príklad 3
Príprava 4-[2 - (5-fosfono)furanyl]tiazolov, 4-[2-(6-fosfono)pyridyl]tiazolov a 4-[2-(5-fosfono)furanyl]selenazolov
109
Krok A
Roztok 1 mmol zlúčeniny 2.1 v etanole reaguje s 2,2 mmol bromidu meďnatého 3 hodiny za varu pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí do sucha. Získaný tmavý olej sa čistí pomocou chromatografie, pričom sa získa 5-dietylfosfono-2-[(2-bróm-4-metyl-l-oxo)pentyl]furán vo forme oranžového oleja.
Krok B
Roztok 1 mmol 5-dietylfosfono-2-[(2-bróm-4-metyl-l-oxo)pentyl] furánu a 2 mmol tiomočoviny v etanole sa 2 hodiny zahrieva do varu pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa odparí do sucha a získaná žltá pena sa suspenduje v nasýtenom vodnom roztoku hydrogenuhličitanu sodného (pH = 8). Získaná žltá pevná látka sa odfiltruje, pričom sa získa 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furány1]tiazol.
Krok C
Roztok 1 mmol 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl] tiazolu v dichlórmetáne reaguje 8 hodín pri 25°C s 10 mmol brómtrimetylsilánu. Reakčná zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa suspenduje vo vode. Získaná pevná látka sa odfiltruje a získa sa
2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol (3.1) vo forme belavej pevnej látky. Teplota topenia > 250°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C11H15N2O4P5 + 1,25 HBr: C: 32,75; H: 4,06; N: 6,94. Nájdené: C: 32,39; H: 4,33; N: 7,18.
Podľa postupu opísaného skôr alebo v niektorých prípadoch po miernych úpravách s použitím bežných spôsobov sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(3.2) 2-Metyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elemen110 tárna analýza vypočítaná pre C12H16NO4PS + HBr + 0,1 CH2CI2: C: 37,20; H: 4,44; N: 3,58. Nájdené: C: 37,24; H: 4,56; N: 3,30.
(3.3) 4-[2-(5-Fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C7H6NO4PS . + .0,65 HBr: C: 29,63; H: 2,36; N: 4,94. Nájdené: C: 29, 92; H: 2,66;. N: 4,57.
(3.4) 2-Metyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 235 až 236°C. Elementárna analýza vypočítaná pre CgHgNCuPS + 0,25 H2O: C: 38,48; H: 3,43; N: 5,61. Nájdené: C: 38,68; H: 3,33; N: 5,36.
(3.5) 2-Fenyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C17H18NO4PS + HBr; C: 45,96; H: 4,31; N: 3,15. Nájdené: C: 45,56; H: 4,26; N: 2,76.
(3.6) 2-Izopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 194 až 197°C. Elementárna analýza vypočítaná pre CI0H12NO4PS: C: 43,96; H: 4,43; N: 5,13. Nájdené: C: 43,70; H: 4,35; N: 4,75.
(3.7) 5-Izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 164 až 166°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C11H14NO4PS: C: 45,99; H: 4,91; N: 4,88. Nájdené: C: 45,63; H: 5,01; N: 4,73.
(3.8) 2-Aminotiokarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 189 až 191°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C3H7N2O4PS2: C: 33,1.0; H:' 2,43; N: 9,65. Nájdené: C: 33,14; H:
2,50; N: 9,32.
(3.9) 2-(1-Piperidyl)-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol.
Elementárna analýza vypočítaná pre CieH23N2O4PS + 1,3 HBr: C:
40,41; H: 5,15; N: 5,89. Nájdené: C: 40,46; H: 5,36; N: 5,53.
(3.10)
2-(2-Tienyl)-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol.
111
Elementárna analýza vypočítaná pre Ci5H16NO4PS2 + 0,75 H20: C:
47,05; H: 4,61; N: 3,66. Nájdené: C: 47,39; H: 4,36; N: 3,28.
(3.11) 2-(3-Pyridyl)-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol.
Elementárna analýza vypočítaná pre Ci6Hi7N2O4PS + 3,75 HBr: C:
28,78; H: 3,13; N: 4„20. Nájdené: C: 28,73; H: 2,73; N: 4,53.
(3.12) 2-Acetamido-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 179 až 181°C. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci3Hi7N2O5PS + 0,25 H2O: C: 44,76; H: 5,06; N: 8,03. Nájd'ené: C: 44,73; H: 5,07; N: 7,89.
(3.13) 2-Amino-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C7H7N2O4PS: C: 34,15; H: 2,87; N: 11,38. Nájdené: C: 33,88; H: 2,83; N: 11,17.
(3.14) 2-Metylamino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 202 až 205°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C12H17N2O4PS + 0,5 H20: C: 44,30; H: 5,58; N: 8,60. Nájdené: C: 44,67; H: 5,27; N: 8,43.
(3.15) 2- (N-amino-N-mety.l) amino-5-izobutyl-4- [2 - (5-fosfono) fura- nyl]tiazol. Teplota topenia 179 až 181°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C12HigN3O4PS + 1,25 HBr: C: 33,33; H: 4,49; N:
9,72. Nájdené: C: 33,46; H: 4,81; N: 9,72.
(3.16) 2-Amino-5-metyl-4~[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplotá topenia 200 až 220°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C3H9N2O4PS + 0,65 HBr: C: 30,72; H: 3,11; N: 8,96. Nájdené: C: 30,86; H: 3,33; N: 8,85.
(3.17) 2,5-Dimetyl-4-[2-(5-fosfono) furanyl]tiazol. Teplota topenia 195°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C9HioN04PS + 0,7 HBr: C: 34,22; H: 3,41; N: 4,43. Nájdené: C: 34,06; H:
112
3,54; N: 4,12.
(3.18) 2-Aminotiokarbonyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C12H15N2O4PS2 + 0,1 HBr+ 0,3.EtOAc: C: 41,62; H: 4,63; N: 7,35. Nájdené: C: 41,72; H: 4,30; N: '7,17.
(3.19) 2-Etoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 163 až 165°C. Elementárna analýza vypočítaná pre CioHioN06PS + 0,5 H2O: C: 38,47; H: 3,55; N: 4,49. Nájdené: C: 38,35; H: 3,30; N: 4,42.
(3.20) 2-Amino-5-izopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C10H13N2O4PS + 1 HBr: C: 32,53; H: 3,82; N: 7,59. Nájdené: C: 32,90; H: 3,78; N: 7,65.
(3.21) 2-Amino-5-etyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia > 250°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H11N2O4PS: C: 39,42; H: 4,04; N: 10,22. Nájdené: C: 39,02; H: 4,15; N: 9, 92.
(3.22) 2-Kyanometyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 204 až 206°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H7N2O4PS: C: 40,01; H: 2,61; N: 10,37. Nájdené: C: 39,69; H: 2,64; N: 10,03.
(3.23) 2-äminoťiokarbonylamino-5-izobútyl-4-[2-(5-fosfono)furanyljtiazol. Teplota topenia 177 až 182°C. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci2Hi6N3O4PS2 + 0,2 hexán + 0,3 HBr: C: 39, 35; H: 4,78; N: 10,43. Nájdené: C: 39,61; H: 4,48; N: 10,24.
(3.24) 2-Amino-5-propyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 235 až 237°C. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci0H13N2O4PS + 0,3 H2O: C: 40, 90; H: 4,67; N: 9,54. Nájdené: C:
113
40,91; Η: 4,44; N: 9,37.
(3.25) 2-Amino-5-etoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 248 až 250°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C10HHN2O6PS + 0,1 HBr: C: 36,81; H: 3,43; N: 8,58. Nájdené: C: 36,99; H: 3,35; N: 8,84.
(3.26) 2-Amino-5-metyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 181 až 184°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H9N2O4PS2 + 0,4 H2O: C: 32,08; H: 3,30; N: 9,35. Nájdené: C: 32,09; H: 3,31; N: 9,15.
(3.27) 2-Amino-5-cyklopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre CiqHhN2O4PS + 1 H2O + 0,75 HBr: C: 32,91; H: 3,80; N: 7,68. Nájdené: C: 33,10; H: 3,80; N: 7,34.
(3.28) 2-Amino-5-metánsulfiny1-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol.
Teplota topenia > 250°C. Elementárna analýza vypočítaná pre
C8H9N2O5PS2 + 0,35 NaCI: C: 29,23; H: 2,76; N: 8,52. Nájdené: C: 29,37; H: 2,52; N: 8,44.
(3.29) 2-Amino-5-benzyloxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol·. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci5H13N2O6PS + 0,2 H2O: C: 46,93; H: 3,52; N: 7,30. Nájdené: C: 46,64; H: 3,18; N: 7,20.
(3.30) 2-Amino-5-cyklobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Ele- • I I i ' mentárna analýza vypočítaná pre C11H13N2O4PS + 0,,15 HBr + 0,15 H2O: C: 41,93; H: 4,30; N: 8,89. Nájdené: C: 42,18; H: 4,49; N: 8,53.
(3.31) Hydrobromid 2-amino-5-cyklopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl] tiazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre CioHnN204PSBr + 0,73 HBr +' 0,15 MeOH + 0,5 H20: C: 33,95; H: 3,74; N: 7,80; S: 8,93; Br: 16,24. Nájdené: C: 33,72; H: 3,79; N: 7,65; S: 9,26; Br: 16,03.
114 (3.32) Dihydrobromid 2-amino-5-[(N,N-dimetyl)aminometyl]-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre CioH16N304Br2PS + 0,8 CH2C12: C: 24,34; H: 3,33; N: 7,88. Nájdené: C: 24,23; H: 3,35; N: 7,64.
(3.33) 2-Amino-5-metoxykarbonyl-4- [2 - (5-fosfono).furanyl] tiazol. Teplota topenia 227°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C9H9N2O6PS + 0,1 H2O + 0,2 HBr: C: 33,55; H: 2,94; N: 8,69. Nájdené: C: 33,46; H: 3,02; N: 8,49.
(3.34) 2-Amino-5-etyltiokarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 245°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre Ci0Hi1N2O5PS2: C: 35,93; H: 3,32; N: 8,38. Nájdené: C: 35,98; H: 3,13; N: 8,17.
(3.35) 2-Amino-5-propyloxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 245°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre CiiH13N2O6PS : C: 39,76; H: 3,94; N: 8,43. Nájdené: C: 39,77; H: 3,72; N: 8,19.
(3.36) 2-Amino-5-benzyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci4H13N2O4PS + H2O: C: 47,46; H; 4,27; N: 7,91. Nájdené: C: 47,24; H: 4,08; N: 7,85.
(3.37) ' Dihydrobromid 2-amino-5-[(N,N-dietyl)aminometyl]-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre C12H20N3O4Br2PS + 0,1 HBr + 1,4 MeOH: C: 29/47; H: 4,74';· N: 7,69. Nájdené: C: 29,41; H: 4,60; N: 7,32.
(3.38) 2-Amino-5-[(N,N-dimetyl)karbamoyl]-4-[2-(5-fosfono)furanyl] tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre CioHi2N303PS +
1,3 HBr + 1,0 H2O + 0,3 Acetón: C: 28,59; H: 3,76; N: 9,18. Nájdené: C: 28,40; H: 3,88; N: 9,01.
115 (3.39) 2-Amino-5-karboxyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H7N2O6PS +0,2 HBr +0,1 H2O: C: 31,18; H: 2,42; N: 9,09. Nájdené: C: 31,11; H: 2,42; N: 8,83.
(3.40) 2-Amino-5-izopropyloxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota'topenia 240°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre CnHi3N2O6PS: C: 39,76; H: 3,94; N: 8,43. Nájdené: C: 39,42; H: 3,67; N: 8,09.
(3.41) 2-Mety1-5-etyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre CioHi204PNS + 0,75 HBr + 0,35 H2O: C: 36,02; H: 4,13; N: 4,06. Nájdené: C: 36,34; H: 3,86; N: 3,69.
(3.42) 2-Metyl-5-cyklopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre CnHi2NO4PS + 0,3 HBr + 0,5 CHC13: C: 37,41; H: 3,49; N: 3,79. Nájdené: C: 37,61; H: 3,29; N: 3,41.
(3.43) 2-Metyl-5-etoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre CUH12NO6PS: C: 41,64; H: 3,81; N: 4,40. Nájdené: C: 41,61; H: 3,78; N: 4,39.
(3.44) 2-[(N-acetyl)amino]-5-metoxymetyl-4-[2-(5-fosfonc)furanyl] tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre CnHi3N2O5PS + 0,15 HBr.: C: 38,36; H:' 3,85; N: 8,13. Nájdené: C: 38,74 ; H: 3,44; N: 8,13.
(3.45) Dihydrobromid 2-amino-5-(4-morfolinyl)metyl-4-[2-(5-fosfono) furanyl]tiazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre C^HigBr^OsPS + 0,25 HBr: C: 27,33; H: 3,49; N: 7,97. Nájdené: C: 27,55; H: 3,75; N: 7,62.
(3.46) 2-Amino-5-cyklopropylmetoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 238°C (rozklad). Elementárna analýza
116 vypočítaná pre C12H13N2O6PS: C: 41,86; H: 3,81; N: 8,14. Nájdené: C: 41,69; H: 3,70; N: 8,01.
(3.47) N,N-dicyklohexylamóniová sol 2-amino-5-metyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolu. Teplota topenia > 250°C. . Elementárna analýza vypočítaná pre C8H9N2O4PS2 + 1,15 C12H23N: C: 52,28; H: 7,13; N: 8,81. Nájdené: C: 52,12; H: 7,17; N: 8,81.
(3.48) 2-[(N-Danzyl)amino]-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl] tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C23H26N3O6PS2 + 0,5 HBr: C: 47,96; H: 4,64; N: 7,29. Nájdené: C: 48,23; H: 4,67; N: 7,22.
(3.49) 2-Amino-5-(2,2,2-trifluóretyl)-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H8N2F3O4PS: C: 32,94; H: 2,46; N: 8,54. Nájdené: C: 32,57; H: 2,64; N: 8,14.
(3.50) 2-Metyl-5-metyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H10NO4PS2: C: 37,11; H: 3,46; N:
4,81. Nájdené: C: 36,72; H: 3,23; N: 4,60.
(3.51) Amóniová sol 2-amino-5-metyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H12N3O4PS?: C: 31,07; H: 3,91; N: 13,59. Nájdené: C: 31,28; H: 3,75; N: 13,60.
(3.52) 2-Kyano-5-etyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C10H9N2O4PS: C: 42,26; H: 3,19; N: 9,86. Nájdené: C: 41,96; H: 2,95; N: 9,76.
(3.53) 2-Amino-5-hydroxymetyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H9N2O5PS: C: 34,79; H: 3,28; N: 10,14. Nájdené: C: 34,57; H: 3,00; N: 10,04.
(3.54) 2-Kyano-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C12H13N2O4SP + 0,09 HBr: C: 46,15;
117
Η: 4,20; N: 8,97. Nájdené: C: 44,81; H: 3,91; N: 8,51.
(3.55) Hydrobromíd 2-amino-5-izopropyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl·] tiazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci0Hi4BrN2O4PS2: C: 29,94; H: 3,52; N: 6,98. Nájdené: C: 30,10; H: 3,20; N: 6,70.
(3.56) 2-Amino-5-fenyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci3HnN2O4PS2: C: 44,07 ; H: 3,13; N: 7,91. Nájdené: C: 43,83; H: 3,07; N: 7,74.
(3.57) 2-Amino-5-terc-butyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol.
Elementárna analýza vypočítaná pre CiiHi5N2O4PS2 + 0,6 CH2C12: C:
36,16; H: 4,24; N: 7,27. Nájdené: C: 36,39; H: 3,86; N: 7,21.
(3.58) Hydrobromíd 2-amino-5-propyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]-tiazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre C1oHi4BrN204PS2: C: 29,94; H: 3,52; N: 6,98. Nájdené: C: 29,58; H: 3,50; N: 6,84.
(3.59) 2-Amino-5-etyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C9HnN2O4PS2 + 0,25 HBr: C: 33,11; H: 3,47; N: 8,58. Nájdené: C: 33,30; H: 3,42; N: 8,60.
(3.60) 2-[(N-terc-butyloxykarbonyl)amino]-5-metoxymetyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C14H19N2O7PS: C: 43,08; H: 4,91; N: 7,18. Nájdené: C: 42,69; H: 4,58; N: 7,39.
(3.61) 2-Hydroxyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C7H5NOsPS: C: 34,02; H: 2,45; N: 5,67. Nájdené: C: 33,69; H: 2,42; N: 5,39.
(3.62) 2-Hydroxyl-5-etyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H10NO5PS: C: 39,28; H: 3,66; N: 5,09. Nájdené: C: 39,04; H: 3,44; N: 4,93.
118 (3.63) 2-Hydroxyl-5-izopropyl-4-[2-(5-fosfono)furány1]tiazol.
Elementárna analýza vypočítaná pre CioH12N05PS + 0,1 HBr: C:
40,39; H: 4,10; N: 4,71. Nájdené: C: 40,44; H: 4,11; N: 4,68.
(3.64) 2-Hydroxyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre CnHi4NO5PS: C: 43,57; H: 4,65; 1 N: 4,62. Nájdené: C: 43,45; H: 4,66; N: 4,46.
(3.65) 5-Etoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci0HioN06PS: C: 39,61; H: 3,32; N: 4,62. Nájdené: C: 39,60; H: 3,24; N: 4,47.
(3.66) 2-Amino-5-vinyl-4-[2-( 5-fosfono) furanyl·] tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H9N2O4PS + 0,28 HCI; C: 37,66; H: 3,26; N: 9,46. Nájdené: C: 37,96; H: 3,37; N: 9,10.
(3.67) Hydrobromid 2-amino-4-[2-(6-fosfono)pyridyl]tiazolu.
(3.68) 2-Metyltio-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci2Hi6NO4PS2: C: 43,24 ; H: 4,84; N: 4,20. Nájdené: C: 43,55; H: 4,63; N: 4,46.
(3.69) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(3-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre CnHi5N2O4PS + 0,1 H2O: C: 43, 45; H: 5,04; N: 9,21. Nájdené: C: 43,68; H: 5,38; N: 8,98.
(3.70) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]selenazol.
Elementárna analýza vypočítaná pre CiiHi5N2O4PSe + 0,14 HBr +
0,6 EtOAc: C: 38,93; H: 4,86; N: 6,78. Nájdené: C: 39,18; H: 4,53; N: 6,61.
(3.71) 2-Amino-5-metyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]selenazol. Elementárna analýza vypočítaná pre CgH9N2O4PSSe + 0,7 HBr + 0,2 EtOAc: C: 25,57; H: 2,75; N: 6,78. Nájdené: C: 25,46; H:
119
2,49; N: 6,74.
(3.72) 2-Amino-5-etyl-4-[2-(5-fosfono)furány1]selenazol. Elemen- tárna analýza vypočítaná pre C9HnN2O4PSe + HBr: C: 26,89; H: 3,01; N: 6,97. Nájdené: C: 26,60; H: 3,16; N: 6,81.
Príklad 4
Príprava 5-halogén-4-[2- (5-fosfono)furanyl]tiazolov
Krok A
Roztok 1 mmol· 2-amino-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazolu (pripraveného ako v kroku B príkladu 3) v chloroforme, 1 hodinu pri 25°C reaguje s 1,5 mmol N-brómsukcínimidu (NBS). Po extrakcii a chromatografii ,sa získa 2-amino-5-bróm-4-[2-(5-dietylfosfono) furanyl] tiazol vo forme hnedej. pevnej látky.
Krok B
2-Amino-5-bróm-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol reaguje podlá kroku C opísaného v príklade 3, pričom sa získa 2-amino-5-bróm-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol (4.1) vo forme žltej pevnej látky. Teplota topenia > 230°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C7H6N2O4PSBr: C: 25,86; H: 1,86; N: 8,62. Nájdené: C: 25,93; H: 1,64; N: 8,53. , ,
Podľa tohto postupu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(4.2) 2-Amino-5-chlór-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C7H6N2O4PSCI: C: 29,96; H: 2,16; N: 9,98. Nájdené: C: 29,99; H: 1,97; N: 9,75.
(4.3) 2-Amino-5-jód-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C7HsN2O4PSI: C: 22,42; H: 2,28; N: 6,70. Nájdené: C: 22,32; H: 2,10; N: 6,31.
120 (4.4) 2,5-Dibróm-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C7H4NO4PSBr2: C: 21,62; H: 1,04; N: 3,60. Nájdené: C: 21,88; H: 0,83; N: 3,66.
Príklad 5
Príprava 2-halogén-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolov
Krok A
Roztok 1 mmol 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl] tiazolu (pripraveného pódia postupu opísaného v kroku B príkladu 3) v acetonitrile, 1 hodinu pri 0°C reaguje s 1,2 mmol bromidu meďnatého a 1,2 mmol izoamylnitritu. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-bróm-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono) furanyl ] tiazol vo forme hnedej, pevnej látky.
Krok B
2-Bróm-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol reaguje podlá postupu opísaného v kroku C príkladu 3, pričom sa získa 2-bróm-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol (5.1) vo forme žltej, hygroskopickej pevnej látky. Elementárna analýza vypočítaná pre CnHi3NO4PSBr:. C: 36,08; H: 3,58; N: 3,83. Nájdené: C: 36,47; H: 3,66; N: 3,69.
Podlá tohto postupu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(5.2) 2-Chlór-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol: Elementárna analýza vypočítaná pre CnHi3NO4PSCl: C: 41,07; H: 4,07; N: 4,35. Nájdené: C: 40,77; H: 4,31; N: 4,05.
(5.3) 2-Bróm-5-metyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol: Elementárna analýza vypočítaná pre C8H7NO4PS2Br: C: 26, 98; H: 1,98; N: 3,93. Nájdené: C: 27,21; H: 1,82; N: 3,84.
121
Príklad β
Príprava rôznych 2- a 5-substituovaných 4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolov i
Krok A
Roztok 1 mmol 2-bróm-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazolu (pripraveného podlá postupu opísaného v kroku A príkladu 5) v dimetylformamide, pod dusíkovou atmosférou, pri 100°C reaguje s 5 mmol tributyl (vinyl) cínu (5 mmol) a 0,05 mmol paládiumbis (trifenylfosfin)dichloridu. Po 5 hodinách sa reakčná zmes ochladí . a zvyšok sa chromatograficky čistí, pričom sa získa
2-vinyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol vo forme žltej, pevnej látky.
Krok B
2-Vinyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol reaguje podlá postupu opísaného v kroku C príkladu 3, pričom sa získa 2-vinyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolu (6.1) vo forme žltej pevnej látky. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci3Hi6NO4PS + 1 HBr + 0,1 H2O: C: 39, 43; H: 4,38; N: 3,54.
Nájdené: C: 39,18; H: 4,38; N: 3,56.
Tento spôsob sa môže tiež použiť na prípravu rôznych 5-substituovaných 4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolov zo zodpovedajúcich halogenidov.
Krok C
2-Amino-5-bróm-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol reaguje podlá postupu opísaného v kroku A s použitím 2-tributylstanylfuránu ako kondenzačného partnera, pričom sa získa 2-amino-5-(2-furanyl)-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazolu.
122
Krok D
2-Amino-5- (2-furanyl)-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol reaguje podlá postupu opísaného v kroku C príkladu 3, pričom sa získa 2-amino-5-(2-furanyl)-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol (6.2) . Teplota topenia 190 až 210°C. Elementárna analýza vypočítaná pre CUH9N2O5PS + 0,25 HBr: C: 39,74; H: 2,80; N: 8,43.
Nájdené: C: 39,83; H: 2,92; N: 8,46.
Podlá tohto postupu sa pripraví tiež nasledujúca zloučenina:
(6.3) 2-Amino-5-(2-tienyl)-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol.
Elementárna analýza vypočítaná pre C11H9N2O4PS2 + 0,3 EtOAc +
0,11 HBr: C: 40,77; H: 3,40; N: 7,79. Nájdené: C: 40,87; H: 3,04; N: 7,45.
Príklad 7 .
Príprava 2-etyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolov
Krok A
Roztok 1 mmol 2-vinyl-5-izobutyl-4-[2-(5-diety-lfosfono) furanyl] tiazolu (pripraveného podľa kroku A príkladu 6) v etanole, 12 hodín reaguje s 0,05 mmol paládia na uhlí pri tlaku vodíka 100 kPa. Reakčná zmes sa filtruje, filtrát sa odparí a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie a získa sa 2-etyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol vo forme žltej peny.
Krok B
2-Etyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfos fono)furanyl]tiazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa
2-etyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol (7.1) vo forme žltej pevnej látky. Elementárna analýza vypočítaná pre C^H-.gNO^PS + 1 HBr: C: 39,41; H: 4,83; N: 3,53. Nájdené: C: 39,65; H: 4,79;
123
N: 3,61.
Príklad 8
Príprava 4-fosfonometoxymetyltiazolov
Krok A
Roztok 1 mmol dietylhydroxymetylfosfonátu v dimetylformamide pri 0°C reaguje s 1,2 mmol hydridu sodného a potom s 1 mmol
2-metyl-4-chlórmetyltiazolu a zmes sa mieša 12 hodín pri 25°C. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-metyl-4-(dietylfosfonometoxymetyl)tiazol.
Krok B
2-Metyl-4-dietylfosfonometoxymetyltiazol reaguje podlá postupu opísaného v kroku C príkladu 3, pričom sa získa 2-metyl-4-fosfonometoxymetyltiazol (8.1). Elementárna analýza vypočítaná pre C6Hi0NO4PS + 0,5 HBr + 0,5 H20: C: 26, 43; H: 4,25; N:
5,14. Nájdené: C: 26,52; H: 4,22; N: 4,84.
Krok C
2-Metyl-4-dietylfosfonometoxymetyltiazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku A príkladu 4 a potom podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 5-bróm-2-metyl-4-fosfonometoxymetyltiazol (8.2). Elementárna analýza vypočítaná· .pre C6H9NO4PSBr + 0,5 HBr: C: 21,04; H: 2,80; N: 4,09. Nájdené: C: 21,13; H: 2,69; N: 4,01.
Krok D
Roztok 1 mmol etyl-2-[(N-Boc)amino]-4-tiazolkarboxylátu v 10 ml dichlórmetánu sa ochladí na -78°C a reaguje s 5 ml (IM) DIBAL-H. Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri -60°C a rozloží sa
124 pridaním suspenzie fluoridu sodného vo vode (1 g/1 ml). Získaná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí, pričom sa získa 2-[(N-Boc)amino]-4-hydroxymetyltiazolu vo forme pevnej látky.
Krok E
Roztok 1 mmol 2-[(N-Boc)amino]-4-hydroxymetyltiazolu v 10 ml dimetylformamidu sa ochladí na 0°C a reaguje s 1,1 mmol hydridu sodného. Zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti, potom sa pridá 1,1 mmol fosfonometyltrifluórmetánsulfonátu. Po ,4 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes odparí do sucha. Po chromatografii zvyšku sa získa 2-[(N-Boc)amino]-4-dietylfosfonometoxylmetyltiazol vo forme pevnej látky.
Krok F
2-[(N-Boc)amino]-4-dietylfosfonometoxylmetyltiazol reaguje podía postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-amino-4-fosfonometoxymetyltiazol (8.3) vo forme pevnej látky. Elementárna analýza vypočítaná pre C5H9N2O4PS + 0,16 HBr + 0,1 MeOH: C: 25,49; H: 4,01; N: 11,66. Nájdené: C: 25,68; H: 3,84; N: 11,33.
Príklad 9
Príprava 2-karbamoyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolov
Krok A
Roztok 1 mmol 2-etoxykarbonyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazolu sa mieša 12 hodín pri 25°C v nasýtenom metanolickom roztoku amoniaku. Po odparení a chromatografii sa získa 2-karbamoy1-5-izobutyl-4-[2-(5-diétylfosfono)furanyl]tiazol vo forme bielej pevnej látky.
Krok B
125
2-Karbamoyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-karbamoyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol (9.1) vo forme pevnej látky. Teplota topenia 185-186°C. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci2H15N2O5PS: C: 43,64; H: 4,58; N: 8,48. Nájdené: C: 43,88; H: 4,70; N: 8^17.
Podľa tohto postupu sa pripraví nasledujúca zlúčenina:
(9.2) 2-Karbamoyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 195 až 200°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H7N2O5PS + 0,25 H2O: C: 34,48; H: 2,71; N: 10,05. Nájdené: C: 34, 67; H: 2,44; N: 9,84.
2-Etoxykarbonyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazoly sa môžu tiež previesť na iné 2-substituované 4-[2-(5-fosfono)furanyl] tiazoly.
Krok C
Roztok 1 mmol 2-etoxykarbonyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl] tiazolu v metanole 12 hodín pri 25°C reaguje s 1,2 mmol tetrahydridoboritanu sodného. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-hydroxymetyl-4-[2-(5-diétylfosfono)furanyl]tiazol. '
Krok D
2-Hydroxymetyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-hydroxymetyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol (9.3). Teplota topenia 205 až 207°C. Elementárna analýza vypočítaná pre CgHgNOsPS + 0,25 H2O: C: 36,16; H: 3,22; N: 5,27. Nájdené: C: 35,98; H: 2,84; N: 5,15.
Podľa tohto postupu sa pripraví nasledujúca zlúčenina:
126 ( 9.4 ) 2-Hydroxymetyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia 160 až 170°C. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci2Hi6NO5PS + 0,75 HBr: C: 38,13; H: 4,47; N: 3,71. Nájdené: C: 37,90; H: 4,08; N: 3,60.
1 Krok E '
Roztok 1 mmol 2-hydroxymetyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazolu v dichlórmetáne reaguje 2 hodiny pri 25°C s
1,2 mmol bromidu fosforitého. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-brómmetyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol .
Krok F
2-Brómmetyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu .. a získa sa 2-brómmetyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol (9.5).
Teplota topenia 161 až 163°C. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci2H15BrNO4PS + 0,25 HBr: C: 35,99; H: 3,84; N: 3,50. Nájdené: C: 36,01; H: 3,52; N: 3,37.
Podľa tohto postupu sa pripraví tiež nasledujúca zlúčenina:
(9.6) 2-Brómmetyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Teplota topenia > 250°C. Elementárna analýza vypočítaná 'pre CgH7BrNO4PS: C: 29,65; H: 2,18; N: 4,32. Nájdené: C: 29,47; H: 1,99; N: 4,16.
Krok G
Roztok 1 mmol 2-hydroxymetyl-5-izobuty1-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazolu v dichlórmetáne reaguje 2 hodiny pri 25°C s
1,2 mmol tionylchloridu. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-chlórmetyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol.
Krok H
127
2-Chlórmetyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3, pričom sa získa 2-chlórmetyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol (9.7) . Teplota topenia 160 až 162°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C12H15CINO4PS + 0,45 HBr: C: 38,73; H: 4,18; N: 3,76. Nájdené: C: 38,78; H: 4,14; N: 3,73. .
Krok I
Roztok 1 mmol 2-brómmetyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazolu v dimetylformamide reaguje 12 hodín pri 25°C s
1,2 mmol ftalimidu draselného. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-ftalimidometyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl] tiazol.
Krok J mmol 2-Ftalimidometyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl ] tiazolu v etanole 12 hodín reaguje pri 25°C s 1,5 mmol hydrazínu. Po filtrácii, odparení a chromatografii sa získa 2-aminometyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol.
Krok K
2-Aminometyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3, pričom sa. získa 2-aminometyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol (9.8) . Teplota topenia 235 až 237°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C12H17N2O4PS + 0,205 HBr: C: 43,30; H: 5,21; N: 8,41. Nájdené: C: 43,66; H: 4,83; N 8,02.
Podľa postupov opísaných skôr alebo v niektorých prípadoch s malými úpravami, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(9.9) 2-Karbamoyl-5-cyklopropyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C11H11N2O5PS + 0,15 HBr: C:
128
40,48; Η: 3,44; N: 8,58. Nájdené: C: 40,28; H: 3,83; N: 8,34.
(9.10) 2-Karbamoyl-5-etyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C10HHN2O5PS + 0,75 H2O: C: 38,04 ; H: 3,99; N: 8,87. Nájdené: C: 37,65; H: 3,93; N: 8,76.
Príklad 10
Príprava 4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazoly a 4-[2-(5-fosfono)fura nyl ]imidazoly
Krok A
Roztok 1 mmol 5-dietylfosfono-2-[(2-bróm-4-metyl-l-oxo)pen-
tyl]furánu v terc-BuOH za varu pod spätným chladičom reaguje
72 hodín s 10 mmol močoviny. Po filtrácii, odparení a chromato-
grafii sa získa 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)fura-
nyl]oxazol a 2-hydroxy-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)fúra-
nyl]imidazol.
Krok B
2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]oxazol reaguje podlá postupu opísaného v kroku C príkladu 3, pričom sa získa 2-amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol (10.1). Teplota topenia 250°C (rozklad). Elementárna .analýza vypočítaná pre CnH15N2O5P: C: 46,16; H: 5,28 ; N: 9,79. Nájdené: C: 45,80; H: 5,15; N: 9;55. .
Krok C
2-Hydroxy-5-izobutyl-4- [2- (5-dietylfosfono) furanyl] imidazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-hydroxy-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono) furanyl]imidazol (10.14) .
Teplota topenia 205°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná
129 pre C11H15N2O5P: C: 46,16; H: 5,28; N: 9,79. Nájdené: C: 45,80; H: 4,90; N: 9,73.
Alternatívne sa môžu 4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazoly a 4-[2— -(5-fosfono)furanyl]imidazoly pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Krok D
Roztok 1 mmol 5-dietylfosfono-2-[(2-bróm-4-metyl-l-oxo)pentyl]furánu v kyseline octovej 4 hodiny pri 100°C reaguje s 2 mmol octanu sodného a 2 mmol octanu amónneho. Po odparení a chromatografii sa získa 2-metyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]oxazol, 2-metyl-4-izobutyl-5-[2-(5-diétylfosfono)furanyl]oxazol a 2-metyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl] imidazol.
Krok E
2-Mety1-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]oxazol, 2-metyl-4-izobutyl-5-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]oxazol a 2-metyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]imidazol reagujú podľa postupu opísaného v kroku C príkladu . . a získajú sa nasledujúce zlúčeniny:
(10.18) Hydrobromid 2-metyl-4-izobutyl-5-[2-(5-fosfono)furanyl]ozazolu. Teplota topenia > 230°C. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci2Hi7BrNOSP + 0,4 H20: C: 38,60; H: 4,81; N: 3,75. Nájdené: C: 38,29; H: 4,61; N: 3,67.
(10.19) Hydrobromid 2-mety1-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre C^H^BrNOjP: C: 39,36; H: 4,68; N: 3,83. Nájdené: C: 39,33; H: 4,56; N: 3,85.
(10.21) Hydrobromid 2-metyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl] imidazol. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci2Hi8BrN2O4P +
130
0,2 NH4Br: C: 37,46; H: 4,93; N: 8,01. Nájdené: C: 37,12; H: 5,11; N: 8,28.
Alternatívne sa môžu 4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazoly pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Krok F
Roztok 1 mmol 5-dietylfosfono-2-(brómacetyl)furánu v etanole 4 hodiny pri 80°C reaguje s 2 mmol trifluóracetamidinu. Po odparení a chromatografii sa získa 2-trifluórmetyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]imidazol vo forme oleja.
Krok G
2-Trifluórmetyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]imidazol reaguje podlá postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-trifluórmetyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol (10.22). Teplota topenia 188°C (rozklad); Elementárna analýza vypočítaná pre C8H6F3N2O4P + 0,5 HBr: C: 29,79; H: 2,03; N: 8,68. Nájdené: C: 29,93; H: 2,27; N: 8,30.
Alternatívne sa môže 4,5-dimetyl-l-izobutyl-2-[2-(5-fosfono) furanyl]imidazol pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Krok H
Roztok 1 mmol 5-dietylfosfοηο-2-furaldehydu, 1,4 mmol octanu amónneho, 3 mmol 3,.4-butándiónu a 3 mmol izobutylamínu v ľadovej kyseline octovej sa 24 hodín zahrieva na 100°C. Po odparení a chromatografii sa získa 4,5-dimetyl-l-izobutyl-2-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]imidazol vo forme žltej pevnej látky.
Krok I
4,5-Dimetyl-l-izobutyl-2-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]imida-
131 zol reaguje podlá postupu opísaného v kroku C príkladu 3 pričom sa získa 4,5-dimetyl-l-izobutyl-2-[2-(5-fosfono)furány1]imidazol (10.23); Elementárna analýza vypočítaná pre C13H19N2O4P +
I, 35 HBr: C: 38,32; H: 5,03; N: 6,87. Nájdené: C: 38,09; H:
5,04; N: '7,20.
Podlá postupov opísaných skôr alebo po ich malých úpravách sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(10.2) 2-Amino-5-propyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Teplota topenia 250°C (rozklad); Elementárna analýza vypočítaná pre CioH13N205P: C: 44,13; H: 4,81; N: 10,29. Nájdené: C: 43,74; H: 4,69; N: 9,92.
(10.3) 2-Amino-5-etyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H11N2O5P + 0,4 H2O: C: 40,73; H: 4,48; N: 10,56. Nájdené: C: 40,85; H: 4,10; N: 10,21.
(10.4) 2-Amino-5-metyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre CgH9N2O5P + 0,1 H2O: C: 39,07; H: 3,77; N: 11,39. Nájdené: C: 38,96; H: 3,59; N: 11,18.
(10.5) 2-Amino-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C7H7N2O5P + 0,6 H2O: C: 34,90; H: 3,43; N:
II, 63. Nájdené: C: 34,72; H: 3,08; N: 11,35.
(10.6) Hydrobromid 2-amino-5-izobutyl-4;- [2 - (5-fosfono) furanyl] oxazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre CnHig^OsBrP + 0,4 H2O: C: 35,29; H: 4,52; N: 7,48. Nájdené: C: 35,09; H: 4,21; N: 7,34.
(10.7) 2-Amino-5-fenyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C13HHN2O5P: C: 50,99; H: 3,62; N:
9,15. Nájdené: C: 50,70; H: 3,43; N: 8,96.
132 (10.8) 2-Amino-5-benzyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C14H13N2O5P + 1,1 H2O: C: 49,45; H: 4,51; N: 8,24. Nájdené: C: 49,35; H: 4,32; N: 8,04.
(10.9) 2-Amino-5-cyklohexylmetyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C14H19N2O5P +0,3 H2O: C: 50,70; H: 5,96; N: 8,45. Nájdené: C: 50,60; H: 5,93; N: 8,38.
(10.10) 2-Amino-5-alyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C10H11N2O5P + 0,4 HBr + 0,3 H2O: C: 39,00; H: 3,93; N: 9,10. Nájdené: C: 39,31; H: 3,83; N: 8,76.
(10.11) 5Ίzobutyl-4-[2-(5-fosfono) furanyl] oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C1ÍH14NO5P: C: 48,72; H: 5,20; N: 5,16. Nájdené: C: 48,67; H: 5,02; N: 5,10.
(10.12) 2-Amino-5-butyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C11H15N2O5P + 0,2 H2O: C: 45,59; H: 5,36; N: 9,67. Nájdené: C: 45,32; H: 5,29; N: 9,50.
(10.13) 5-Izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol-2-όη. Elementárna analýza vypočítaná pre CuH^NOgP + 0,39 HBr: C:, 41,45; H: 4,55; N: 4,39. Nájdené: C: 41,79;.H: 4,22; N: 4,04.
(10.15) 5-Cyklohexylmetyl-2-hydroxy-4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C14H19N2O5P + 0,05 HBr: C: 50,90; H: 5,81; N.: 8,48. Nájdené: C: 51,06; H: 5,83; N: 8,25.
(10.16) 5-Butyl-2-hydroxy-4-[2-(5-fosfono)furanyl]. Elementárna analýza vypočítaná pre C11H15N2O5P + 0,2 H2O: C: 45,59; H: 5,36; N: 9,67. Nájdené: C: 45,77; H: 5,34; N: 9,39.
(10.17) 5-Benzyl-2-hydroxy-4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C14H13N2O5P: C: 52,51; H: 4,09;
133
N: 8,75. Nájdené: C: 52,29; H: 4,15; N: 8,36.
(10.20) Hydrobromíd 2-metyl-5-propyl-4-[2-(5-fos fono)furanyl]imidazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre CuH16BrN2O4P + 0,5 H20: C: 36,69; H: 4,76; N: 7,78. Nájdené: C: 36,81; H: 4,99; N: 7,42. | (10.24) 2-Amino-5-(2-tienylmetyl)-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci2HnN2O5PS + 0,9 HBr: C: 36,12; H: 3,01; N: 7,02. Nájdené: C: 36,37; H: 2,72; N: 7,01.
(10.25) Hydrobromíd 2-dimetylamino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci3H20BrN2O5P + 0,05 HBr: C: 39,11; H: 5,06; N: 7,02. Nájdené: C: 39,17; H: 4,83; N: 6,66.
(10.26) 2-Izopropyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci4H2oNOsP + 0,8 HBr: C: 44 , 48 ; H: 5,55; N: 3,71. Nájdené: C: 44,45; H: 5,57; N: 3,73.
(10.27) 2-Amino-5-etoxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Teplota topenia 245°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C10H11N2O7P: C: 39,75; H: 3,67; N: 9,27. Nájdené: C: 39, 45; H: 3,71; N: 8,87.
(10.28) Hydrobromíd 2-metylamino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)fu- 1 · » ranyl]oxazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci2HigBrN2O5P .+ 0,7 H2O: C: 36,60; H: 4,97; N: 7,11. Nájdené: C: 36,50; H: 5,09; N: 7,04.
(10.29) Hydrobromíd 2-etyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre CisHigBrNOsP: C: 41,07; H: 5,04; N: 3,68. Nájdené: C: 41,12; H: 4,84; N: 3,62.
134 (10.30) Hydrobromid 2-etylamino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl] oxazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre C^f^oBr^OsP: C: 39,51; H: 5,10; N: 7,09. Nájdené: C: 39,03; H: 5,48; N: 8,90.
(10.31) 2-Vinyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C13H16NO5P + 0,25 HBr: C: 49,18; H: 5,16; N: 4,41. Nájdené: C: 48,94; H: 5,15; N: 4,40.
(10.32) 2-Amino-5-pentyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C12H17N2O5P + 0,5 Η2Ο: C: 46,61; H: 5,87; N: 9,06. Nájdené: C: 46,38; H: 5,79; N: 9,07.
(10.33) 5-Pentyl-2-hydroxy-4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C12H17N2O5P: C: 48,00; H: 5,71; N: 9,33. Nájdené: C: 48,04; H: 5,58; N: 9,26.
(10.45) 2-Amino-5-metyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Teplota topenia 196°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C8HsN2O5PS: C: 34,79; H: 3,28; N: 10,14. Nájdené: C: 34,60; H: 2,97; N: 10,00.
(10.35) 2-Amino-5-benzyloxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxa- zol. Teplota topenia 230°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C15H13N2O7P + 0,7 H2O: C: 47,81; H: 3,85; N: 7,43.
Nájdené: C: 47,85; H: 3,88; N: 7,21.
(10.36) 2-Amino-5-izopropyloxykarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Teplota topenia 221°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C11H13N2O7P + 0,9 H2O: C: 39, 75; H: 4,49; N: 8,43. Nájdené: C: 39,72; H: 4,25; N: 8,20.
(10.37) 2-Amino-5-metoxykarbonyl-4 -[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Teplota topenia 240°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C9H9N2O7P + 0,3 H2O + 0, Acetón: C: 37,31; H: 3,43; N: 9,36.
135
Nájdené: C: 37,37; H: 3,19; N: 9,01.
(10.38) 2-Amino-5-[(N-metyl)karbamoyl]-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Teplota topenia 235°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C9H10N3O6P: C: 37,64 ; H: 3,51; N: 14,63. Nájdené: C: 37,37; H: 3,22; N: 14,44.
(10.39) 2-Amino-5-etyltiokarbonyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Teplota topenia 225°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre CioHuN206PS: C: 37,74; H: 3,48; N: 8,80. Nájdené: C: 37,67; H: 3,27; N: 8,46.
(10.40) 2-Amino-5-izopropyltio-4-[2 —(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C10Hi3N2O5PS + 0,2 HBr: C: 37,48; H: 4,15; N: 8,74. Nájdené: C: 37,39; H: 4,11; N: 8,56.
(10.41) 2-Amino-5-fenyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C9HiiN20sPS + 0,25 HBr: C: 43,55; H: 3,16; N: 7,81. Nájdené: C: 43,82 H: 3,28; N: 7,59.
(10.42) 2-Amino-5-etyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C9HnN2O5PS + 0,85 HBr: C: 30,11; H: 3,33; N: 7,80. Nájdené: C: 30,18; H: 3,44; N: 7,60.
(10.43) 2-Amino-5-propyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre CiqHi3N2O5 + H2O: C: 37,27; H: 4,69; N: 8,69; H2O: 5,59. Nájdené: C: 37,27; H: 4,67; N: 8,60; H20: 5,66.
(10.44) 2-Amino-5-terc-butyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre CuHisN^PS + 0,25 HBr: C: 39,03; H: 4,54; N: 3,28. Nájdené: C: 39,04; H: 4,62; N: 8,06.
(10.34) 4,5-Dimetyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazol. Elementár-
136 na analýza vypočítaná pre C9H11N2O4P + 1,25 H20: C: 40,84; H:
5,14; N: 10,58. Nájdené: C: 41,02; H: 5,09; N: 10,27.
Príklad 11
Príprava N-alkylovaných 4-[2-(5-fosfono)furanyl]imidazolov a 4-[2-(5-fosfono)furanyl]oxazolov
Krok A
Suspenzia 1,5 mmol uhličitanu cézneho a 1 mmol 2-metyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]imidazolu v dimetylformamide reaguje 15 hodín pri 25°C s 1,5 mmol metyljodidu. Po extrakcii a chromatografii sa získa 1,2-dimetyl-4-izobutyl-5-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]imidazol a l,2-dimetyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]imidazol.
Krok B
1,2-Dimetyl-4-izobutyl-5-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]imidazol a. 1,2-dimetyl-5-izobutyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]imidazol reagujú podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa nasledujúca zlúčenina:
(11.1) Hydrobromid 1,2-dimetyl-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl] imidazolu. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci3H2oN204PBr + 0,8 H2O: C: 39,67; H: 5,53; N: 7,12. Nájdené: C: 39,63; H: 5,48; N: 7,16.
Príklad 12
Príprava 2 - [2 - ( 6-fosfono)pyridýl]pyridínu
Krok A
Roztok 1 mmol 2,2'-bipyridylu v dichlórmetáne pri 0°C reagu137 je s 2 mmol m-chlórperoxybenzoovej kyseliny1 a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri 25°C. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2,2'-bipyridyl-N-oxid.
Krok B (Redmore, D., J. Org. Chem., 1970, 35, 4114). Roztok 1 mmol metyléteru 2,2'-bipyridyl-N-oxidu (pripraveného z dimetylsulfátu a 2,2'-bipyridyl-N-oxidu v dietylfosfite) sa pomaly pri -30°C pridá k roztoku 1 mmol n-butyllítia v dietylfosfite. Získaná reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri 25°C. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-[2-(6-dietylfosfono)pyridyl]pyridín.
Krok C
2-[2-(6-Dietylfosfono)pyridyl]pyridín reaguje podlá postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa' 2-[2-(β-fosfono)pyridyljpyridín (12.1). Teplota topenia 158 až 162°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C10H9N2O3P + 0,5 H2O + 0,1 HBr: C: 47,42; H: 4,02; N: 11,06. Nájdené: C: 47,03; H: 3,67; N: 10,95.
Príklad 13
Príprava 4, 6-dimetyl-2-(fosfonometoxymetyl)pyridínu
Krok A
Roztok 1 mmol 2,4,6-kolidínu v tetrachlórmetáne 12 hodín pri 80°C reaguje s 5 mmol NBS a 0,25 mmol dibenzoylperoxidu. Reakčná zmes sa ochladí na 0°C a zrazenina sa filtruje. Filtrát sa odparí vo vákuu. Po chromatografii sa získa 2-brómmetyl-4,6-dimetylpyridín.
Krok B
138
Roztok 1 mmol dietylhydroxymetylfosfonátu v toluéne pri 0°C reaguje s 1,1 mmol hydridu sodného a po 15 minútach sa pridá 1 mmol 2-brómmetyl-4,6-dimetylpyridinu. Po 3 hodinách sa reakčná zmes extrahuje a čistí pomocou chromatografie a získa sa 2-dietylfosfonometyl-4,6-dimetylpyridín.
Krok C
2-Dietylfosfonometyl-4,6-dimetylpyridín reaguje podlá postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 4,6-dimetyl-2-(fosfonometoxymetyl)pyridiri (13.1). Teplota topenia 109 až 112°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H14NO4P + 1,0 H2O + 0,5 HBr: C: 37,32; H: 5,74; N: 4,84. Nájdené: C: 37,18; H: 5,38; N: 4,67.
Podobne sa pripraví nasledujúca zlúčenina:
(13.2) 2-Amino-4-metyl-5-propyl-6-fosfonometoxymetylpyrimidín. Teplota topenia 153 až 156°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C10H19N3O4P + 1,25 H2O + 1,6 HBr: C: 28,11; H: 5,21; N: 9,84. Nájdené: C: 28,25; H: 4,75; N: 9,74.
Príklad 14
Príprava dietyl-5-tributylstanyl-2-furánfosfonátu
Roztok 1 mmol dietyl-2-furánfosfonátu (pripraveného podlá postupu opísaného v kroku C príkladu 1) v tetrahydrofuráne sa ochladí na, -78°C a pomocou kanyly sa v priebehu 15 minút pri -78°C pridá k roztoku lítium-N-izopropyl-N-cyklohexylamidu v tetrahydrofuráne. Získaná zmes sa mieša 2 hodiny pri -78°C a pomocou kanyly sa v priebehu 20 minút pri -78°C pridá k roztoku 1 mmol tributylcínchloridu v tetrahydrofuráne. Zmes sa potom mieša 1 hodinu pri -78°C a 12 hodín pri 25°C. Po extrakcii a chromatografii sa získa zlúčenina 14 vo forme svetlo žltého oleja.
139
Príklad 15
Príprava 6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridínov
Krok A
Roztok 120 mmol 2,6-dichlórpyridínu v etanole v uzatvorenej nádobe reaguje 60 hodín pri 160 až 165°C s vodným roztokom amoniaku (28%, prebytok). Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-amino-6-chlórpyridín vo forme bielej, pevnej látky.
Krok B
Roztok 1 mmol 2-amino-6-chlórpyridínu a 1 mmol zlúčeniny 14 v p-xyléne reaguje 12 hodín za varu pod spätným chladičom v 0,05 mmol tetrakís(trifenylfosfin)paládia. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-amino-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyridin vo forme svetlo žltej pevnej látky.
Krok C
2-Amino-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyridín reaguje podlá postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-amino-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín (15.1). Teplota topenia 186 až 187 ’C. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H9N2O4P +0,4 HBr: C: 39,67; H: 3,48; N: 10,28. Nájdené: C: 39,95; H: 3,36; N: 10,04.
Krok D ' . , . ' ' ' 1 '
Roztok 1 mmol 2-amino-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyridínu v kyseline octovej reaguje 0,5 hodiny pri 25°C s roztokom brómu v kyseline octovej (IN, 1 mmol). Po odparení a chromatografii sa získa 2-amino-5-bróm-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyridín a 2-amino-3,5-dibróm-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyridín.
Krok E
140
2-Amino-5-bróm-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyridín a 2-amino-3,5-dibróm-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyridín reaguje podlá postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získajú sa nasledujúce zlúčeniny:
(15.2) 6-Amino-3-bróm-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H8BrN2O4P + 0,7 H2O + 0,9 HBr + 0,12 PhCH3: C: 28,44; H: 2,73; N: 6,74. Nájdené: C: 28,64; H: 2,79; N: 6,31.
(15.3) 6-Amino-3,5-dibróm-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín. Teplota topenia 233 až 235°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C5H7Br2N2O4P + 1,2 HBr: C: 21,84; H: 1,67; N: 5,66. Nájdené: C: 21,90; H: 1,52; N: 5,30.
Krok F
Roztok 1 mmol 2-amino-3,5-dibróm-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl] pyridínu v dimetylformamide 4 hodiny pri 85°C reaguje s
1,2 mmol tributyl(vinyl)cínu a 0,2 mmol tetrakis(trifenylfosfín)paládia. Po odparení a chromatografii sa získa 2-amino-3,5-bis(vinyl)-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyridín.
Krok G
Roztok 1 mmol 2-amino-3,5-bis(vinyl)-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyridínu v etylacetáte 12 hodín pri 25°C a tlaku vodíka 100 kPa reaguje s 10% paládiom na uhlí. Po filtrácii, odparení a chromatografii sa získa 2-amino-3, 5-dietyl-6-[2-(5-dietylfosfono) furanyl]pyridín.
Krok H
2-Amino-3,5-dietyl-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyridín reaguje podía postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa
141
2-amino-3,5-dietyl-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin (15.4). Teplota topenia 217 až 218°C. Elementárna analýza vypočítaná pre
Ci3Hi7N2O4P + 0,7 H2O + 1,0 HBr: C: 40,06; H: 5,02; N: 7,19.
Nájdené: C: 40,14; H: 4,70; N: 6,87.
i Krok I , .
Roztok 1 mmol 2-amino-6-pikolinu v 4,4 mmol 48% kyseliny bromovodíkovej 1 hodinu pri 0°C reaguje s 3 mmol brómu. Potom sa pridá 2,5 mmol roztoku dusitanu sodného a reakčná zmes sa mieša 0,5 hodiny pri 0°C. Potom sa pridá 9,4 mmol vodného roztoku hydroxidu sodného a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri 25°C. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2,3-dibróm-6-pikolin a
2,3, 5-tribróm-6-pikolin.
Krok J
2,3-Dibróm-6-pikolín reaguje podľa postupu opísaného v kroku B príkladu 15 a potom podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 5-bróm-2-metyl-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin (15.5) . Teplota topenia 207 až 208°C. Elementárna analýza vypočítaná pre CioHgBrNOqP + 0,6 HBr: C: 32,76; H: 2,64; N: 3,88. Nájdené: C: 32,62; H: 2,95; N: 3,55.
Podľa postupov opísaných skôr alebo po ich miernych úpravách sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(15.6) 2-[2-(5-Fosfono)furanyl]pyridin. Teplota topenia 22O^ ’ -221°C. Elementárna analýza vypočítaná pre Ο9Η3ΝΟ4Ρ + 0,1 H2O + 0,45 HBr: C: 41,05; H: 3,31; N: 5,32. Nájdené: C: 41,06; H: 3,10; N: 5,10.
(15.7) 2-Amino-3-nitro-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Teplota topenia 221 až 222°C. Elementárna analýza vypočítaná pre CgHgNgOgP + 0,55 HBr + 0,02 PhCH3: C: 33,12; H: 2,65; N: 12,68. Nájdené: C:
142
33,22; Η: 2,43; N: 12,26.
(15.8) 2,3-Diamino-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Teplota to- penia 150 až 153°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H10N3O4P + 1,5 HBr + 0,05 PhCH3:.C: 29,46; H: 3,15; N: 11,02. Nájdené: C: 29,50; H: 3,29; N: 10,60.· ' .
(15.9) 2-Chlór-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Teplota topenia 94 až 96°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H7CINO4P + 0,25 HBr: C: 38,63; H: 2,61; N: 5,01. Nájdené: C: 38,91; H: 3,00; N: 5,07.
(15.10) 3,5-Dichlór-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Teplota topenia 180 až 181°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H6CI2NO4P + 0,7 HBr: C: 31,61; H: 2,01; N: 3,94. Nájdené:' C: 31,69; H: 2,09; N: 3,89.
(15.11) 3-Chlór-5-trifluórmetyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Teplota topenia 253 až 254°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C10H6CIF3NO4P: C: 36,67; H: 1,85; N: 4,28. Nájdené: C: 36,69; H: 1,89; N: 4,30.
(15.12) 2-Amino-3-etyl-6- [2-(5-fosfono) furanyl] pyridin.. Teplota topenia 220 až 221°C. Elementárna analýza vypočítaná pre CnH13N2O4P + 0,6 HBr + 0,2 H2O: C: 41,24; H: 4,40; N: 8,74.
Nájdené: C: 41,02; H: 4,57; N: 8,68.
(15.13) 6-Amino-3-etyl-2-[2-(5-fosfono) fura.nyl]pyridín. Elementárna analýza vypočítaná pre CnH^N^P + 1,0 HBr + 0,3 H?O: C: 37,27; H: 4,15; N: 7,90. Nájdené: C: 37,27; H: 4,19; N: 7,51.
(15.14) 6-Amino-3-propyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridin. Teplota topenia 252 až 253°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C12H15N2O4P + 1,0 HBr + 1,0 H2O + 0,32 PhCH3: C: 41,65; H: 5,05; N:
143
6,82. Nájdené: C: 41,97; H: 5,19; N: 6,83.
(15.15) 2,4-Dimetyl-3-bróm-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín. Teplota topenia 232 až 233°C. Elementárna analýza vypočítaná pre CnHnBrNO4P + 0,45 HBr: C: 35, 85; H: 3,13; N: 3,80. Nájdené: C: 35,98; H: 3,10; N: 3,71., (15.16) 2-Chlór-4-amino-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín. Elementárna analýza vypočítaná pre CgHg^O^PCl + HBr + 0,5 H2O + MeOH: C: 30,99; H: 3,38; N: 7,23. Nájdené: C: 31,09; H: 3,21; N: 6,96.
(15.17) 3-Hydroxyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín. Elementárna analýza vypočítaná pre Ο9Η8ΝΟ5Ρ + 1,1 HBr + 0,3 CH3Ph: C: 37,26; H: 3,24; N: 3,91. Nájdené: C: 37,66; H: 3,55; N: 3,84.
(15.19) 2-Amino-3-cyklopropyl-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín. Elementárna analýza vypočítaná pre C12H13N2O4PCI + HBr + 0,4 H2O: C: 39,13; H: 4,05; N: 7,61. Nájdené: C: 39,06; H: 3,85; N: 7,37.
(15.20) 2-Amino-5-cyklopropyl-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín. Elementárna analýza vypočítaná pre C12H13N2O4P + HBr + 0,7 CH3Ph: C: 47,69; H: 4,64; N: 6,58. Nájdené: C: 47,99; H: 4,62; N: 6,91.
(15.21) 5-Amino-2-metoxy-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín. Elementárna analýza vypočítaná pre C10H11N2O5P + 0,2 H2O: C: 43,87 ; H: 4,20; N: 10,23. Nájdené: C: 43,71; H: 3,77; N: 9,77.
(15.22) 2-Metyl-5-kyano-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín. Elementárna analýza vypočítaná pre C11H9N2O4P + 0,75 HBr + 0,5 H2O +
0,5 MePh: C: 45,84; H: 3,91; N: 7,37. Nájdené: C: 45,93; H: 3,56; N: 7,36.
(15.23) 2-Amino-3,5-bis(kyano)-4-metyl-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín. Elementárna analýza vypočítaná pre C12H9N4O4P + 0,7 H2O:
144
C: 45,49; H: 3,31; N: 17,68. Nájdené: C: 45,48; H: 3,06; N:
17,51.
(15.24) 2-Chlór-4-kyano-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín. Elemen- tárna analýza vypočítaná pre Ci0H6N2O4PCl: C: 42,20; H: 2,13; N: 9,84. Nájdené: C: 41,95; H: 2,10,- N: 9,47.
Príklad 16
Príprava 2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrímidínov a 4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrímidínov
Krok A
Roztok 5-dietylfosfono-2-[(1-oxo)pentyl]furánu v dimetylacetale N,N-dimetylformamidu sa 12 hodín zahrieva do varu pod spätným chladičom. Po odparení a chromatografii sa získa dietyl-5- (2-propyl-3-N,N-dimetylamino)akryloyl-2-furánfosfonát.
Krok B
Roztok 1 mmol dietyl-5-(2-propyl-3-N,N-dimetylamino)akryloyl-2-furánfosfonátu v etanole 12 hodín reaguje pri 80°C s
1,2 mmol hydrochloridu guanidínu a 1 mmol etoxidu sodného. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí vo vode. Vodný roztok sa neutralizuje 2N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a odparí sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa odparí s toluénom a získa sa 2-amino-5-propyl-4-[2-(5-etylfosfono)furanyl]pyrimidín vo forme žltej, pevnej látky.
Krok C mmol 2-Amino-5-propyl-4-[2-(5-etylfosfono)furanyl]pyrimidínu a tionylchlorid sa 2 hodiny zahrievajú do varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa rozpustí
145 v dichlórmetáne a reaguje 12 hodín pri 25°C s prebytkom pyridínu a etanolu. Po odparení a chromatografii sa získa 2-amino-5-propyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyrimidín.
Krok D
2-Amino-5-propyl-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyrimidín reaguje podlá postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-amino-5-propyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidín (16.1). Teplota topenia 258 až 259°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C11H14N3O4P + 1,33 H20: C: 43,01; H: 5,47; N: 13,68. Nájdené: C: 43,18; H: 5,31; N: 13,30.
Podľa tohto postupu sa pripraví tiež nasledujúca zlúčenina:
(16.2) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidín. Teplota topenia 218 až 220°C. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci2H16N3O4P + 0,75 HBr + 0,3 PhCH3: C: 43,92; H: 5,01; N: 10,90. Nájdené: C: 44,02; H: 4,62; N: 10,69.
Alternatívne sa môžu podlá nasledujúcich postupov pripraviť ďalšie 4-[2-fosfono)furanyl]pyrimidíny:
Krok E
Zlúčenina 2.2 reaguje podlá postupu opísaného v kroku A príkladu 16 a získa sa dietyl-5-(3-N,N-dimetylamino)akryloyl-2-furánfosfonát vo forme oranžovej pevnej látky.
Krok F
Roztok 1 mmol dietyl-5-(3-N,N-dimetylamino)akryloyl-2-furánfosfonátu, roztok 2 mmol etoxidu sodného v etanole a 1,1 mmol hydrochloridu guanidínu reaguje 2 hodiny pri 55°C. Reakčná zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli a neutralizuje sa IN-roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Po odparení a chromatografii sa získa
146
2-amino-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyrimidín vo forme žltej pevnej látky.
Krok G
2-Amino-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyrimidín reaguje podlá postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-amino-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidín (16.3). Teplota topenia > 230 °C. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H8N3O4P + 0,75 H2O + 0,5 HBr: C: 35,48 ; H: 3,61; N: 15,51. Nájdené: C: 35,42; H: 3,80; N: 15,30.
Krok H
Roztok 1 mmol 2-amino-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyrimidínu v metanole a chloroforme 1 hodinu pri 25°C reaguje s
1,5 mmol NBS. Po extrakcii a chromatografii sa získa ,2-amino-5-bróm-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyrimidín vo forme žltej pevnej látky.
Krok I
2-Amino-5-bróm-4-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyrimidín reaguje podľa postupu opísaného v krokoch E a G príkladu 15 a potom podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-amino-5-etyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidín (16.4). Teplota topenia > 225°C.. Elementárna analýza vypočítaná pre CioHi2N3O4P +
1,4 H2O +. 0,2 HBr + 0,25 PhCH3: C: 42,30; H: 5,14; N: 12,59. Nájdené: C: 42,74; H: 4,94; N: 12,13.
Podľa postupov opísaných skôr alebo podľa mierne upravených postupov sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
(16.5) 2-[2-(5-Fosfono)furanyl]pyrimidín. Teplota topenia 194-
-196°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H7N2O4P + 0,1 H2O + 0,55 HBr: C: 35,27; H: 2,87; N: 10,28. Nájdené: C: 35,26; H:
147
2,83; N: 9,89.
(16.6) 2-Amino-6-metyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidín. Teplota topenia 238 až 239°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H10N3O4P + 0,9 HBr: C: 32,96; H: 3,35; N: 12,81. Nájdené: C: 33,25; H: 3,34; N: 12,46.
(16.7) 2-Metyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidín. Teplota topenia 228 až 229°C. Elementárna analýza vypočítaná pre CgHg^C^PS + 0,5 H20: C: 38, 44 ; H: 3,58; N: 9,96. Nájdené: C: 38,19; H: 3,25; N: 9,66.
(16.8) 2-Metyl-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidín. Teplota tope- nia 206 až 212°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H9N2O4P + 0,9 H2O + 0,25 HBr: C: 34;05; H: 3,30; N: 8,82. Nájdené: C:.
34,02; H: 3,06; N: 8,75.
(16.9) 4,6-Dimetyl-5-bróm-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidín.
Teplota topenia 251 až 252°C. Elementárna analýza vypočítaná pre CioHioBrN204P: C: 36,06; H: 3,03; N: 8,41. Nájdené: C: 35,89; H: 2,82; N: 8,11.
(16.10) 2-Amino-5-chlór-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidín. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H7C1N3O4P + 0,5 H2O: C: 33,76; H: 2,83; N: 14,76. Nájdené: C: 33,91; H: 2,86; N: 14,20.
(16.11) 2-Amino-6-metyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidín.
Elementárna analýza vypočítaná pre C9HioN304PS + HBr: C: 29,36; H: 3,01; N: 11,41. Nájdené: C: 29,63; H: 3,02; N: 11,27.
(16.12) 2-Amino-5-bróm-6-metyltio-4-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidín. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H9N3O4PSBr +0,8 HBr + 0,2 MePh: C: 27,80; H: 2,56; N: 9,35. Nájdené: C: 27,74 ; H: 2,40; N: 8,94.
148 (16.13) 2-Amino- (’4-morfolino) - 4- [2 - (5-fosfono) furanyl] pyrimidín. Teplota topenia > 230°C. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci2Hi5N4O5P + HBr + 0,05 MePh: C: 36,02; H: 4,01; N: 13,61. Nájdené: C: 35,98; H: 4,04; N: 13,33.
(16.14) 6-Amino-4-chlór-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrimidín. Teplota topenia > 230°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H7N3O4PC1 + 0,5 H2O: C: 33,76; H: 2,83; N: 14,76. Nájdené: C: 33,83; H: 2,54; N: 14,48.
Príklad 17
Príprava 2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazónov a 2-[2-(5-fosfono)furanyl ]triazínov
Krok A
Postup opísaný v príklade 16 sa môže tiež použiť na syntézu analógov 2-[2-(5-fosfono)furanyl]triazínov a v niektorých prípadoch sá tento postup mierne upraví s použitím bežných postupov obvyklých v organickej syntéze.
Takto se pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(17.1) 2,5-Dimetyl-3-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazín. Teplota topenia 212 až 213°C. Elementárna analýza vypočítaná pre CioHnN204P + 0,75 HBr: C: 38,15; H: 3,76; N: 8,90. Nájdené: C: 38,41;· H: 3,93; N: 8,76.
(17.2) 2-Chlór-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazín. Teplota topenia 204 až 205°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H6C1N7O4P + 0,3 HBr + 0,02 PhCH3: C: 34,10; H: 2,27; N: 9,77. Nájdené: C: 34,36; H: 2,07; N: 9,39.
(17.3) 2-Amino-3-propyl-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazín. Teplota
149 topenia 227 až 228°C. 'Elementárna analýza vypočítaná pre
CiiHi4N3O4P + 0,7 HBr: C: 38,87; H: 4,36; N: 12,36. Nájdené: C:
39,19; H: 4,36; N: 11,92.
(17.4) 2-Amino-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazin. Teplota topenia
235 až 236°C. Elementárna analýza vypočítaná pre CgH8N3O4P +
1,15 H2O + 0,03 PhCH3; C: 37,26; H: 4,01; N: 15,88. Nájdené: C: 37,09; H: 3,67; N: 15,51.
(17.5) 2-Amino-3-bróm-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazin. Elementárna analýza vypočítaná pre CgH7N3O4PBr + 1 HBr: C.: 23,97; H:
2,01; N: 10,48. Nájdené: C: 24,00; H: 2,00; N: 10,13.
(17.6) 3-Metyltio-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazin. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H9N2O4PS + 0,3 H2O: C: 38,94;. H: 3,49; N: 10,09. Nájdené: C: 38,99; H: 3,11; N: 9,67.
(17.7) 6-Amino-3-metyltio-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazin. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H10N3O4PS + 1,5 H2O + 1,7 HBr + 0,25 MePh: C: 27,19; H: 3,54; N: 8,85. Nájdené: C: 27,10; H: 3,85; N: 8,49.
(17.8) 6-Amino-5-metyltio-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazin. Elementárna analýza vypočítaná pre C9HioN304PS + 1,1 HBr + 0,05 MePh: C: 29,49; H: 3,04; N: 11,03. Nájdené: C: 29,23; H: 2,79; N:
10,87.
(17.9) 6-Amino-5-metoxykarbonyl-3-chlór-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazín. Elementárna analýza vypočítaná pre CioH9N308PC1 + 0,3 HBr + 4,04 MePh: C: 34,15; H: 2,68; N: 11,62. Nájdené: C: 34,20; H: 2,90; N: 11,21.
(17.10) Amónna soľ 67amino-3-metyltio-2-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazínu. Elementárna analýza vypočítaná pre C9Hi3N4O4PS +
150
0,8 HBr: C: 29,30; H: 3,77; N: 15,18. Nájdené: C: 29,03; H:
3,88; N: 15,08.
(17.11) 2-Amino-4-fenyl-6-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazín. Elementárna analýza vypočítaná pre C13H11N4O4P + HBr + 0,1 EtOAc: C:
39,45; H: 3,16; N: 13,73. Nájdené: C: 39,77; H: 3,26; N: 13,48.
Príklad 18
Príprava analógov, kde X je metoxykarbonylová skupina, metyltiokarbonylová skupina, metylaminokarbonylová skupina a metylkarbonylaminoskupina
Príprava 4-fosfonometoxykarbonyltiazolov a 4-fosfonometoxykarbonyloxazolov
Krok A
Roztok 1 mmol 2-amino-4-etoxykarbonyltiazolu v 5 ml 1,4-dioxáne reaguje pri teplote miestnosti s 1,2 mmol di-terc-butyldikarbonátu, 0,1 mmol TMEDA a 0,1 mmol DMAP. Po 20 hodinách miešania sa reakčná zmes odparí do sucha. Zvyšok sa extrahuje, pričom sa získa 2-[N-boc(amino)]-4-etoxykarbonyltiazolu vo forme žltej pevnej látky.
Krok B
Roztok 1 mmol 2-[N-Boc(amino)]-4-etoxykarbonyltiazolu v 10 ml zmesi etanolu a vody 2:1, reaguje s 3 mmol 3N roztoku hydroxidu sodného a reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri 60°C. Reakčná zmes sa ochladí na 0°C a neutralizuje sa 3N roztokom kyseliny chlorovodíkovej na pH' 5 a získaná pevná látka sa filtruje, pričom sa získa 2-[N-Boc(amino)]-4-karboxyltiazol vo forme bielej, pevnej látky.
151
Krok C
Suspenzia 1 mmol 2-[N-Boc(amino)]-4-karboxyltiazolu v 5 ml dichlórmetánu pri teplote miestnosti reaguje so 4 mmol tionylchloridu. Po 4 .hodinách miešania sa reakčná zmes odparí do sucha. Zvyšok sa rozpustí v 5 ml dichlórmetánu a pridá sa pri 0°C k roztoku 1,5 mmol dietyl(hydroxymetyl)fosfonátu a 2 mmol pyridínu v 5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa zohreje na teplotu miestnosti a mieša sa 4 hodiny. Reakčná zmes sa rozloží vodou a extrahuje sa, pričom sa získa 2-[N-Boc(amino)]-4-dietylfosfonometoxykarbonyltiazol vo forme hustého, žltého oleja.
Alternatívne sa môže s použitím spôsobu s využitím zmesového anhydridu, ako je uvedené ďalej, pripraviť esterová väzba:
Roztok 1 mmol 2-[N-Boc(amino)]-4-karboxyltiazolu v 5 ml pyridinu 4 hodiny pri teplote miestnosti reaguje s 2 mmol paratoluénsulfonylchloridu a potom s 2 mmol dietyl(hydroxymetyl)fosfonátu. Po odparení, extrakcii a chromatografii sa získa 2-[N-Boc(amino)]-4-dietylfosfonometoxykarbonyltiazol vo forme hustého, žltého oleja.
Krok D
Roztok 1 mmol 2-[N-Boc(amino)]-4-dietylfosfonometoxykarbonyltiazolu a 0,1 mmol anizolu v 5 ml dichlórmetánu a 5 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša 1 hodinu pri 0°C a 1 hodinu pri teplote miestnosti. Po odparení, extrakcii a chromatografii sa získa 2-amino-4-dietylfosfonometoxykarbonyltiazol vo forme pevnej látky.
Krok E
2-Amino-4-dietylfosfonometoxykarbonyltiazol reaguje podlá postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-amino-4-fosfonometoxykarbonyltiazol (18.1) vo forme pevnej látky. Teplota
152 topenia > 240°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre
C5H7N2O5PS: C: 25,22; H: 2,96; N: 11,76. Nájdené: C: 25,30; H:
2,86; N: 11,77.
Krok F
Roztok 1 mmol 2-[N-Boc(amino)]-4-dietylfosfonometoxykarbonyltiazolu v 5 ml dichlórmetánu 4 hodiny pri teplote miestnosti reaguje s 2 mmol brómu. Po odparení a extrakcii sa získa 2-[N-Boc(amino)]-5-bróm-4-dietylfosfonometoxykarbonyltiazol vo forme oranžového oleja, ktorý reaguje podía postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-amino-5-bróm-4-fosfonometoxykarbonyltiazol (18.2) vo forme pevnej látky. Teplota topenia > 230°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre CsHgNzOsPSBr: C: 18,94; H: 1,91; N: 8,84. Nájdené: C: 19,08; H: 1,76; N: 8,67.
Krok G
Roztok 1 mmol 2-[N-Boc(amino)]-5-bróm-4-dietylfos fonometoxykarbonyltiazolu a 0,1 mmol dichlórbis(trifenylfos fin)paládia (II) v 5 ml dimetylformamidu, 2 hodiny pri 60°C reaguje s
2,5 mmol tributyl(vinyl)cínu. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prevedie do etylacetátu a mieša sa s 2 mmol fluoridu sodného 1 hodinu v 5 ml vody. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-[N-Boc(amino)]-5-vinyl-4-dietylfosfonometoxykarbonyltiazol vo forme žltej, pevnej látky.
Krok H
Suspenzia 1 mmol 2-[N-Boc(amino)]-5-vinyl-4-dietylfosfonometoxykarbonyltiazolu a 0,5 mmol 10% paládia na uhlí v 5 ml metanolu sa mieša vo vodíkovej atmosfére (balón) 15 hodín pri teplote miestnosti. Po _filtrácii a odparení sa získa 2-[N-Boc(amino) ] -5-etyl-4-dietylfosfonometoxykarbonyltiazol vo forme žltej,
153 pevnej látky, ktorá reaguje podlá postupu opísaného v kroku D príkladu 18 a potom podlá postupu opísaného v kroku C, príkladu 3 a získa sa 2-amino-5-etyl-4-fosfonometoxykarbonyltiazol (18.3) vo forme pevnej látky. Teplota topenia > 230°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C7H11N5O5PS: C: 31,58; H: 4,16;:N:
10,52. Nájdené: C: 31,80; H: 4,04; N: 10,18.
Krok I
Roztok 1 mmol metylesteru N-[Bis(metyltio)metylén]glycínu a 2 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri -78°C pridá k roztoku
I, 4 mmol terc-BuOK v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu a zmes sa mieša 30 minút. Potom sa pridá roztok 1 mmol etylizotiokyanátu v 2 ml bezvodého tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote -78°C a 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží vodou. Po extrakcii a hromatografii sa získa 2-metyltio-5-(N-etylamino)-4-metoxykarbonyltiazol vo forme žltej, pevnej látky, ktorá reaguje podlá postupu opísaného v kroku B a C príkladu 18 a potom podlá postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-metyltio-5-(N-etylamino)-4-fosfonometoxykarbonyltiazol (18.4) vo forme pevnej látky. Teplota topenia > 200°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C8H13N2O5PS2 + 0,1 HBr: C: 29,99; H: 4,12; N: 8,74. Nájdené: C: 29,71; H: 4,10; N: 8,60.
II. Príprava 4-fosfonometyltiokarbonyltiazolu
Krok J
Roztok 1 mmol chloridu 2-[N-Boc(amino)]-4-tiazolkarboxylovej kyseliny a 2 mmol pyridínu v 5 ml dichlórmetánu sa ochladí na -78°C a roztokom 10 minút prebubláva plynný sírovodík. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote -78°C a potom sa zohreje na teplotu miestnosti. Zmes sa premyje 3N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa oddelí, suší sa a odparí, pričom
154 sa získa 2-[N-Boc(amino)]-4-tiazoltiokarboxylová kyselina vo forme žltej, pevnej látky.
Krok K
Roztok 1 mmol 2-[N-Boc.(amino) ]-4-tiazoltiokarboxylovej kyseliny v 5 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na -78°C a reaguje po malých dávkach s 2 mmol hydridu sodného. Po 10 minútach reakčná zmes reaguje s roztokom dietylfosfonometyltriflátu v 5 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri -78°C a potom sa rozloží vodou. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-[N-Boc(amino)]-4-dietylfosfonometyltiokarbonyltiazol vo forme hustého oleja, ktorý reaguje podlá postupu opísaného v kroku D príkladu 18 a potom podlá postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-amino-4-fosfonometyltiokarbonyltiazol (18.5) vo forme pevnej látky. Teplota topenia > 230°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C5H7N2O4PS2: C: 23,62; H: 2,78; N: 11,02. Nájdené: C: 23,77; H: 2,61; N: 10,73.
Príprava 4-[(N-fosfonometyl)karbamoyl]tiazolu, 3-[N-fosfonometyl)karbamoyl]izotiazolu a 2-[N-fosfonometyl)karbamoyl]pyridínu
Krok L
Roztok 1 mmol 2-[N-Boc(amino)]-4-tiazolkarboxylovej kyseliny v 5 ml dimetylformamidu reaguje 24 hodín pri teplote miestnosti s 1,5 mmol hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (EDCI) a 1,5 mmol hydrátu 1-hydroxylbenzotriazolu (HOBt) a potom sa pridá 1,5 mmol dietylaminometylfosfonátu. Reakčná zmes sa odparí, extrahuje a chromatograficky čistí, pričom sa získa 2-[N-Boc(amino)]-4-[(N-dietylfosfonometyl)karbamoyl]tiazol vo forme bielej, pevnej látky, ktorá reaguje podlá postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-amino-4-[(N-fosfonometyl) karbamoyl] tiazol (18.6) vo forme svetlo hnedej, pevnej látky. Teplota topenia > 245°C (rozklad). Elementárna analýza vypo155 čítaná pre C5H8N3O4PS + 1,05 HBr: C: 18,64; H: 2,83; N: 13,04.
Nájdené: C: 18,78; H: 2,43; N: 12,97.
Príprava 2-[ (N-fosfonoacetyl)amino]tiazolu a 2-[(N-fosfonoacetyl)amino]pyridinu
I • t
Krok M
Roztok 2 mmol hydrochloridu 2-amino-4,5-dimetyltiazolu a 1 mmol dietylfosfonooctovej kyseliny v 5 ml dimetylformamidu 24 hodín pri teplote miestnosti reaguje s 1,5 mmol EDCI,
1,5 mmol HOBt a 2 mmol trietylamínu. Reakčná zmes sa odparí, extrahuje a chromatograficky čistí, pričom sa získa 2-[(N-dietylfosfonoacetyl)amino]-4,5-dimetyltiazol vo forme pevnej látky, ktorá reaguje podlá postupu opísaného v kroku D príkladu 18 a potom podlá postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa
4,5-dimetyl-2-[(N-fosfonoacetyl)amino]tiazol (18.7) vo forme svetlo hnedej pevnej látky. Teplota topenia > 250°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C7H11N2O4PS: C: 33,60; H: 4,43; N: 11,20. Nájdené: C: 33,62; H: 4,29; N: 10,99.
S použitím niektorých zo skôr uvedených postupov alebo podobných, mierne upravených postupov, sa pripravia- nasledujúce zlúčeniny:
(18.8) 2-[(N-fosfonometyl)karbamoyl]pyridín. Elementárna analýza vypočítaná pre C7H9N2O4P + HB.r + 0,67 H20: C: 27,20; H: 3,70; N: 9,06. Nájdené: C: 27,02; H: 3,71; N: 8,92.
(18.9) 2-[(N-fosfonoacetyl)amino]pyridín. Elementárna analýza vypočítaná pre C7H9N2O4P + HBr + 0,67 H2O: C: 27,20; H: 3,70; N: 9,06. Nájdené: C: 27,05; H: 3,59; N: 8,86.
(18.10) 4-Etoxykarbonyl-2-[(N-fosfonoacetyl)amino]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre CsHu^OgPS: C: 32,66; H: 3,77; N:
156
9,52. Nájdené: C: 32,83; H: 3,58; N: 9,20.
(18.11) 2-Amino-5-bróm-4-[(N-fosfonometyl)karbamoyl]tiazol. Tep- lota topenia 232°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C5H7N3O4PSBr + 0,15 HBr.+ 0,1 hexán: C: 19,97; H: 2,56; N: 12,48. Nájdené: C: 19,90; H: 2,29; N: 12,33. ' ' .
(18.12) 2-Amino-5-(2-tienyl)-4-[(N-fosfonometyl)karbamoyl]tiazol. Teplota topenia 245°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C9H10N3O4PS2 + HBr + 0,1 EtOAc: C: 27,60; H: 2,91; N: 10,27. Nájdené: C: 27,20; H: 2,67; N: 9,98.
(18.13) 4,5-Dichlór-3-[(N-fosfonometyl) karbamoyl]izotiazol. Teplota topenia 189 až 191°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C5H5N2O4PSC12: C: 20,63; H: 1,73; N: 9,62. Nájdené: C: 20,43; H: 1,54; N: 9,51.
(18.14) 2-Amino-5-bróm-4 -{[N-(1-fosfono-l-fenyl)metyl]karbamoyljtiazol. Teplota topenia > 250°C. Elementárna analýza vypočítaná pre CnHnN3O4PSBr: C: 33,69; H: 2,83; N: 10,71. Nájdené: C: 33,85; H: 2,63; N: 10,85.
(18.15) 2-Amino-5-(2-tienyl)-4-fosfonometoxykarbonyltiazol. Teplota topenia > 230°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C9H5N2O5PS2: C: 33,75; H: 2,83; N: 8,7S. Nájdené: C: 33,40; H: 2,74; N: 8,51.
(18.16) 2-Amino-5-benzyl-4-fosfonometoxykarbonyltiazol. Teplota topenia > 230°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre
Ci2Hi3N2O5PS: C: 43,91; H: 3,99; N: 8,53. Nájdené: C: 43,77; H: 4,03; N: 8,25.
(18.17) 2-Metyltio-5-metylamino-4-fosfonometoxykarbonyltiazol.
Elementárna analýza vypočítaná pre C7HnN2O5PS2 + 0,2 HBr: C:
157
26,74; Η: 3,59; N: 8,91. Nájdené: C: 26,79; H: 3,89; N: 8,89.
(18.18) 2-Amino-5-etyl-4-[(N-fosfonometyl)karbamoyl]tiazol. Tep- lota topenia 180°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C7H12N3O4PS + HBr + 0,4 CH2C12: C: 23,49; H: 3,67; N: 11,18.
Nájdené: C: 23,>73; H: 3,29; N: 11,42.
(18.19) 2-Amino-5-izopropyl-4-[(N-fosfonometyl)karbamoyl]tiazol. Teplota topenia 247 až 250°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H14N3O4PS: C: 34,41; H: 5,05; N: 15,05. Nájdené: C: 34,46; H: 4,80; N: 14,68.
(18.20) 2-Amino-5-izopropyl-4-fosfonometoxykarbonyltiazol. Teplota topenia > 230°C. Elementárna analýza vypočítaná pre
C8H13N2O5PS: C: 34,29; H: 4,68; N: 10,00. Nájdené: C: 33,97; H: 4,49; N: 9,70.
(18.21) 2-Amino-5-fenyl-4-fosfonometoxykarbonyltiazol. Teplota topenia > 230 ’C. Elementárna analýza vypočítaná pre CnHuN^OsPS: C: 42,04; H: 3,53;. N: 8,91. Nájdené: C: 42,04; H: 3,40; N: 8,72.
(18.22) 2-Amino-4-fosfonometoxykarbonyloxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C5H7N2O6P + 0,09 HBr: C: 26,18; H: 3,12; N: 12,21. Nájdené: C: 26,29; H: 3,04; N: 11,90.
(18.23) 2-Amino-6-[(N-fosfonoacetyl)amino]pyridín. Elementárna analýza vypočítaná pre C7H10N3O4P + 1,1 HBr + 0,25 MeOH: C: 26,54; H: 3,72; N: 12,80. Nájdené: C: 26,79; H: 3,63; N: 12,44.
(18.24) 2-Amino-5-metyl-A-[(N-fosfonometyl)karbamoyl]tiazol.
Teplota topenia > 250°C. Elementárna analýza vypočítaná pre
C6H10N3O4PS + 0,06 EtOAc: C: 29,22; H: 4,12; N: 16,38. Nájdené: C: 29,03; H: 3,84; N: 16,01.
158 (18.25) 2-Amino-3-bróm-6- [ (N-fosfonoacetyl) amino] pyridín. Elementárna analýza vypočítaná pre C7H9N3O4PBr + 1,25 HBr +
0,8 EtOAc; C: 25,43; H: 3,48; N: 8,72. Nájdené: C: 25,58; H: 3,71; N: 8,56.
(18.26) 2-Amino-3, 5-dibróm-6- [ (N-fosfonoacetyl) amino] pyridín . Elementárna analýza vypočítaná pre C7HeN3O4PBr2 + HBr + 0,5 EtOAc: C: 21,03; H: 2,55; N: 8,18. Nájdené: C: 21,28; H: 2,55; N: 7,91.
(18.27) 2-Amino-5-metyl-4-fosfonometoxykarbonyltiazol. Teplota topenia 230°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C6H9N2O5PS: C: 28,58; H: 3,60; N: 11,11. Nájdené: C: 28,38; H: 3,49; N: 11,10.
(18.28) 2-Amino-3,5-dietyl-6- [ (N-fosfonoacetyl) amino] pyridín. Hmotnostné spektrum vypočítané pre CiiHi8N3O4P + H: 288, Nájdené 288 .
(18.29) 2-Amino-3,5-dibróm-6-( [N-(2,2-dibróm-2-fosfono)acetyl]amino}pyridín. Elementárna analýza vypočítaná pre Ο7Η6Ν3Ο4ΡΒΤ4 + 0,5 HBr + EtOAc: C: 19,56; H: 2,16; N: 6,22. Nájdené: C: 19,26; H: 2,29; N: 5,91.
(18.30) 2-Amino-5-izopropyl-4-fosfonometoxykarbonyloxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H13N2O6P + 0,2 HBr: C: 34,27; H: 4,75; N: 9,99. Nájdené: C: 34,47; H: 4,84; N: 9,83.
(18.31) 2-Amino-5- [1- (2-cyklohexylmetyl) etinyl] -4-fosfonometoxykarbonyltiazol. Teplota topenia 230°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C14H19N2O5PS + 0,1 HBr: C: 45,89; H: 5,25; N: 7,64. Nájdené: C: 45,85; H: 4,96; N: 7,44.
(18.32) 2-Amino-5- [1- (4-kyano) butinyl] -4-fosfonometoxykarbonyltiazol. Teplota topenia 230°C (rozklad). Elementárna analýza
159 vypočítaná pre C10H10N3O5PS + 0,25 HBr: C: 35,80; H: 3,08; N:
12,53. Nájdené: C: 35,92; H: 2,99; N: 12,20.
(18.33) 2-Amino-5-metyl-4-fosfonometoxykarbonyloxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C6H9N2O6P + 0,15 HBr: C: 29,03; H: 3,71; N: 11,28. Nájdené: C: 28,98; H: 3,66; N: 11,21.
(18.34) 2-Amino-5-[1-(4-kyano)butyl]-4-fosfonometoxykarbonyltiazol. Teplota topenia 230°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C10H14N3O5PS: C: 37,62; H: 4,42; N: 13,16. Nájdené: C: 37,23; H: 4,18; N: 12,79.
(18.35) 2-Amino-5-pentyl-4-fosfonometoxykarbonyloxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C10H17N2O6P: C: 41,10; H: 5,86; N: 9,59. Nájdené: C: 41,16; H: 5,75; N: 9,50.
(18.36) 2-[N-Boc(amino)]-4-[(2-fosfono)etoxykarbonyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C11H17N2O7PS: C: 37,50; H: 4,86; N: 7,95. Nájdené: C: 37,10; H: 4,59; N: 7,84.
(18.37) Hydrobromíd 2-amino-4-[(2-fosfono)etoxykarbonyl]tiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C6H9N2O5PS + HBr; C: 21,63; H: 3,03; N: 8,41. Nájdené: C: 22,01; H: 2,99; N: 8,15.
(18.38) 2-Amino-5-butyl-4-fosfonometoxykarbonyloxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C.9H15N2O6P: C: 38,86; H: 5,43; N: 10,07. Nájdené: C: 38,59; H: 5,43; N: 9,96.
(18.39) 2-Amino-5-[1-(l-oxo-2,2-dimetyl)propyl]-4-fosfonometoxykarbonyltiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre CioHi5N206PS: C: 37,27; H: 4,69; N: 8,69. Nájdené: C: 37,03; H: 4,69; N: 8,39.
(18.40) 2-Amino-5-propyl-4-fosfonometoxykarbonyloxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre CgHi3N2O6P + 0,35 EtOAc + 0,05 HBr:
160
C: 37,75; H: 5,34; N: 9,37. Nájdené: C: 37,69; H: 5,21; N: 9,03.
(18.41) 2-Amino-5-propyl-4-fosfonometoxykarbonyltiazol. Teplota topenia 134°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C3H13N2O5PS: C: 34,29; H: 4,68; N: 10,00. Nájdené: C: 33,90; H: 4,30; N: 9,61.
(18.42) 2-Amino-5-pentyl-4-fosfonometoxykarbonyltiazol. Teplota topenia 130°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C10H17N2O5PS: C: 38,96; H: 5,56; N: 9,09. Nájdené: C: 38,69; H: 5,25; N: 8,85.
(18.43) 2-Amino-5-bróm-4-fosfonometyltiokarbonyltiazol. Teplota topenia 230°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C5H6N2O5PS2Br: C: 18,03; H: 1,82; N: 8,41. Nájdené: C: 18,40; H: 1,93; N: 8,18.
(18.44) 2-Amino-5-(2-furanyl)-4-fosfonometoxykarbonyltiazol.
Teplota topenia 230°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C9H9N2OePS: C: 35,53; H: 2,98; N: 9,21. Nájdené: C: 35,78; H: 3,05; N: 8,11.
(18.45) 2-Amino-5-etyl-4-fosfonometoxykarbonyloxazol. Teplota topenia 141°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C7HiiN2O6P: C: 33,61; H: 4,43; N: 11,20. Nájdené: C: 33,7g; H: 4,47; N: 11,09.
(18.46) 5-Metyl-4-[(N-fosfonometyl)karbamoyl]imidazol. Elementárna analýza vypočítaná pre C6H10N3O4P: C: 32,89; H: 4,60; N:
19,18. Nájdené; C: 33,04; H: 4,65; N: 18,84.
Príklad 19
Príprava 3-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazolov
161
Krok A
Roztok 1 mmol dietyl-5-(2-izobutyl-3-N,N-dimetylamino)akryloyl-2-furánfosfonátu (pripraveného podlá postupu opísaného v kroku A príkladu 17) v etanole 12 hodín pri 80°C reaguje s
1,2 mmol hydrazinu. Po odparení a chromatografii sa získa 4-izobutyl-3-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyrazol.
Krok B
4-1zobutyl-3-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyrazol reaguje podlá postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 4-izobutyl-3-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazol (25.1). Teplota topenia 210 až ’215°C. Elementárna analýza vypočítaná pre CuHi5N20,P: C: 48,89; H: 5,60; Ň: 10,37. Nájdené: C: 48,67; H: 5,55; N: 10,20.
Krok C
4-1zobutyl-3-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyrazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku A príkladu 11 a získa sa 1-metyl-4-izobutyl-3-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyrazol.
Krok D l-Metyl-4-izobutyl-3-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyrazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa l-metyl-4-izobutyl-3-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazol (19.2). Elementárna analýza vypočítaná pre C12H17N2O4P + 0,85 HBr + 0,5 H2O: C: 39,32; H: 5,32; N: 7,64. Nájdené: C: 39,59; H: 5,30; N: 7,47.
Príklad 20
Príprava 3-[2-(5-fosfono)furanyl]izoxazolov
Krok A
162
Roztok 1 mmol 5-dietylfosfono-2-furaldehydu v etanole 12 hodín pri 25°C reaguje s 1,1 mmol hydroxylaminu a 2,2 mmol octanu sodného. Po extrakcii a chromatografii sa získa oxím 5-dietylfosfono-2-furaldehyd.
Krok B
Roztok 1 mmol oxímu 5-dietylfosfono-2-furaldehydu v dimetylformamide 12 hodín pri 25°C reaguje s 1,1 mmol N-chlórsukcínimidu. Po extrakcii sa získa 5-dietylfosfono-2-chlóroximidofurán.
Krok C
Roztok 1 mmol 5-dietylfosfono-2-chlóroximidofuránu a 5 mmol etylpropiolátu v dietyléteri 12 hodín pri 25°C reaguje s 2 mmol trietylamínu. Po extrakcii a chromatografii sa získa 5-etoxykarbonyl-3-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]izoxazol.
Krok D
5-Etoxykarbonyl-3-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]izoxazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 5-karbamoyl-3-[-2-(5-fosfono) furanyl] izoxazol (20.1). Teplota topenia 221 až 225°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H7N2O6P + 0,25 EtOH: C: 37,86; H: 3,18; N: 10,39. Nájdené: C: 37,90; H: 3,02; N: 10,05.
Podľa tohto postupu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(20.2) 5-Etoxykarbonyl-4-mety1-3-[2-(5-fosfono)furanyl]izoxazol. Teplota topenia 150 až 152°C. Elementárna analýza vypočítaná pre CuH12NO7P + 0,25 H2O + 0,15 HBr: C: 41,57; H: 4,01; N: 4,41. Nájdené: C: 41,57; H: 4,20; N: 4,54.
(20.3) 4,5-Bis(etoxykarbonyl)-3-[2-(5-fosfono)furanyl]izoxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci3Hi4NO9P: C: 43, 47; H: 3,93;
163
N: 3,90. Nájdené: C: 43,26; H: 3,92; N: 3,97.
(20.4) 5-Amino-4-etoxykarbonyl-3-[2-(5-fosfono)furanyl]izoxazol. Teplota topenia 190°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C10H11N2O7P + 0,25 HBr: C: 37,25; H: 3,52; N: 8,69. Nájdené: C: 37,56; H: 3,50; N: 8,85.
(20.5) 4,5-bis(karbamoyl)-3-[2-(5-fosfono)furanyl]izoxazol. Teplota topenia > 220°C. Elementárna analýza vypočítaná pre
C9H8N3O7P: C: 35,90; H: 2,68; N: 13,95. Nájdené: C: 35,67 ; H: 2,55; N: 13,62.
(20.6) 4-Etoxykarbonyl-5-trifluórmetyl-3-[2-(5-fosfono)furanyl ] izoxazol . Elementárna analýza vypočítaná pre C11H9F3NO7P + 0,25 HBr: C: 35,20; H: 2,48; N: 3,73. Nájdené: C: 35,25; H: 2,34; N: 3,98.
(20.7) 5-Amino-4-(2-furyl)-3-[2-(5-fosfono)furanyl]izoxazol.
Teplota topenia > 220°C. Elementárna analýza vypočítaná pre
C12H9N2O7P + 0,1 AcOEt: C: 44,73; H: 2,97; N: 8,41. Nájdené: C: 45,10; H: 2,58; N: 8,73.
(20.8) 4-Amino-5-kyano-3-[2-(5-fosfono)furanyl]izoxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre Ο8Η6Ν3θ5Ρ + 0,1 H2O + 0,2 HBr: C: 35,18; H: 2,36; N: 15,39. Nájdené: C: 35,34; H: 2,50; N: 15,08.
(20.9) 4-Kyano-5-fenyl-3-[2-(5-fosfono)furanyl]izoxazol. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci4H9N2O5P + 0,15 HBr: C: 51,21; H: 2,81; N: 8,53. Nájdené: C: 51,24; H: 3,09; N: 8,33.
Príklad 21
Príprava 2-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazolov
Krok A
Dietyl 5-tributylstanyl-2-furánfosfonát (14) a 2-bróm-4164 etoxykarbonyltiazol reagujú podlá postupu opísaného v kroku
A príkladu 6 á získa sa 4-etoxykarbonyl-2-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol.
Krok B
4-Etoxykarbonyl-2-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tiazol reaguje podlá postupu opísaného v kroku A príkladu 9 a potom podlá postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 4-karbamoyl-2-[2-(5-fosfono)furanyl]tiazol (21.1). Teplota topenia 239 až 240°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H7N2O5PS +0,2 H2O: C: 34,59; H: 2,68; N: 10,08. Nájdené: C: 34,65; H: 2,69; N: 9,84.
Príklad 22
Príprava 4-(3,3-difluór-3-fosfono-l-propyl)tiazolov
Krok A
Roztok 1 mmol 3-(terc-butyldifenylsilyloxy)-1-propanolu v 7 ml dichlórmetánu pri 0°C reaguje s 0,5% hmotnostnými molekulových sít (4 A) a 1,5 mmol pyridíniumchlorochromátu. Získaná zmes .sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a zriedi sa 7 ml dietyléteru a mieša sa ďalších 30 minút pri teplote miestnosti. Po filtrácii, odparení a chromatografii sa získa 3-(terc-butyldifenylsilyloxy)-1-propanal vo forme číreho oleja.
Krok B
Roztok 1,06 mmol LDA v tetrahydrofuráne 45 minút pri -78°C reaguje s roztokom 1 mmol dietyldifluórmetylfosfonátu. Reakčná zmes potom reaguje s 1,07 mmol 3-(terc-butyldifenylsilyloxy) -1-propanolu v tetrahydrofuráne a reakčný roztok sa mieša 4 hodiny pri -78°C. Reakcia sa ukonči pridaním 2,14 mmol fenylchlórtioformiátu a reakčná zmes sa extrahuje a chromatograficky čisti, pričom sa získa dietyl 4-(terc-butyldifenylsi165 lyloxy)-3-fenoxytiokarbonyloxy-2,2-difluórbutylfosfonátu vo forme číreho oleja.
Krok C
Roztok 1 mmol dietyl-4-(terc-butyldifenylsilyloxy)-3-fenoxytiokarbonyloxy-2,2-difluórbutylfosfonátu v 1 ml toluénu reaguje s 1,5 mmol tri-n-butylcínhydridu a 0,1 mmol AIBN a získaná reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva do varu pod spätným chladičom. Po odparení a chromatografii sa získa 4-(terc-butyldifenylsilyloxy)-2,2-difluórbutylfosfonát vo forme číreho oleja.
Krok D
Roztok 1 mmol dietyl-4-(terc-butyldifenylsilyloxy)-2,2difluórbutylfosfonátu v 1 ml metanolu pri 0°C reaguje so 4 mmol 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a získaný roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Po odparení a chromatografii sa získa dietyl-4-hydroxy-2,2-difluórbutylfosfonát vo forme číreho oleja.
Krok E
Roztok 1 mmol dietyl-4-hydroxy-2,2-difluórbutylfosfonátu v 10 ml acetónu reaguje 30 minút pri 0°C s 10 mmol Jonesovho činidla. Reakcia sa ukončí pridaním 10 ml 2-propanolu a získaná zmes sa filtruje cez lôžko z kremeliny. Po odparení sa filtrát extrahuje a získa sa dietyl-3-karboxyl-2,3-difluórpropylfosfonát vo forme oleja.
Krok F
Roztok 1 mmol dietyl-3-karboxyl-2,3-difluórpropylfosfonátu v 3 ml tionylchloridu sa 2 hodiny zahrieva do varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa rozpustí v 1 ml dietyléteru a reaguje 30 minút pri 0°C s éterickým roztokom 10 mmol diazometánu. K reakčnej zmesi sa pridá 1 ml 30%
166 roztoku bromovodíka v kyseline octovej a získaný roztok sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa rozpustí v 5 ml zmesi tetrahydrofuránu a etanolu 1:1 a reaguje s 1 mmol tiomočoviny. Získaná reakčná zmes sa 1 hodinu zahrieva na 75°C. Po odparení, extrakcii a chromatografii sa získa 2-amino-4-[1-(3-dietylfosfono-3, 3-difluór)propyl]tiazol vo forme pevnej . látky, ktorá reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa
2-amíno-4-[1-(3-fosfono-3,3-difluór)propyl]tiazol (22.1) vo forme pevnej látky. Elementárna analýza vypočítaná pre C6H9N2O3PSF2 + HBr: C: 21,25; H: 2,97; N: 8,26. Nájdené: C: 21,24; H: 3,25; N: 8,21.
Podobným spôsobom sa pripraví nasledujúca zlúčenina: 2-Amino-5-metyltio-4-[1-(3-fosfono-3, 3-difluór)propyl]tiazol (22.2). MS m/e 305 (M+H).
Príklad 23
Príprava 2-metyltío-5-fosfonometyltio-1,3, 4-tiadiazolu a 2-fosfonometyltiopyridínu
Krok A
Roztok 1 mmol 2-metyltio-l,3,4-tiadiazol-5-tiolu v 5 ml tetrahydrofuránu reaguje pri 0°C s 1,1 mmol 60% disperzie hydridu sodného a získaná zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom ochladí na 0°C a reaguje s
1,1 mmol dietylfosfonometyltrifluórmetánsulfonátu. Po 12 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakcia ukončí pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-metyltio-5-dietylfosfonometyltio-1,3,4 -tiadiazol vo forme oleja.
Krok B
2-Metyltio-5-dietylfosfonometyltio-l, 3,4-tiadiazol reaguje
167 podlá postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa
2-metyltio-5-fosfonometyltio-l,3,4-tiadiazol (23.1) vo forme žltej pevnej látky. Elementárna analýza vypočítaná pre C4H7N2O3PS + 0,2 HBr: C: 17,50; H: 2,64; N: 10,21. Nájdené: C: 17,64; H:
2,56; N: 10,00.
Alternatívne sa pripravia fosfonometyltioskupinou substil tuovane heteroaromáty s použitím nasledujúceho postupu, v ktorom je ako príklad uvedená syntéza 2-fosfonometyltiopyridínu:
Krok C
Roztok 1 mmol 2,2'-dipyridyldisulfidu v tetrahydrofuráne reaguje pri 0°C s 1 mmol tri-n-butylfosfínu a dietylhydroxymetylfosfonátom. Získaný reakčný roztok sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti.. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-dietylfosfonometyltiopyridín vo forme žltého oleja.
Krok D
2-Dietylfosfonometyltiopyridín reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-fosfonometyltiopyridín (23.2) vo forme žltej pevnej látky. Elementárna analýza vypočítaná pre CsH8NO3PS + 0,62 HBr: C: 28,22; H: 3,40; N: 5,49. Nájdené: C: 28,48; H: 3,75; N: 5,14.
Príklad 24
Príprava 2-[(2-fosfono)etinyl]pyridínu
Krok A
Roztok 1 mmol 2-etinylpyridínu v 5 ml tetrahydrofuránu 40 minút pri 0°C reaguje s 1,2 mmol LDA. K reakčnej zmesi sa pridá 1,2 mmol dietylchlórfosfátu a získaný reakčný roztok sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakcia sa ukončí pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho a potom sa zmes extrahuje a chromatograficky čistí, pričom sa získa 2-[(2-di168 etylfosfono)etinyl]pyridin vo forme žltého oleja.
Krok B
2-[(2-Dietylfosfono)etinyl]pyridin reaguje podlá postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 2-[1-(2-fosfono)etinyl] pyridin (24.1) vo forme hnedej, pevnej látky. Teplota topenia 160°C (rozklad). MS m/e 184 (M+H).
Príklad 25
Príprava 5-[2-(5-fosfono)furanyl]tetrazolu
Krok A
K zmesi 1 mmol tetrazolu a 1,5 mmol uhličitanu draselného v 1 ml dimetylformamidu, ochladenej na 0°C, sa pridá 1,2 mmol benzylchlórmetyléteru a získaná zmes sa mieša 30 minút pri 0°C a potom 16 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi vodou a éterom. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-benzyloxymetyltetrazol vo forme bezfarebného oleja.
Krok B
K roztoku 1 mmol 2-benzyloxymetyltetrazolu a 2 mmol TMEDA v 3 ml dietyléteru sa pri -78°C pridá 1 mmol n-BuLi v hexáne. Táto zmes sa nechá miešať 5 minút pri -78°C a potom sa pridá k vopred ochladenému (-78°C) roztoku 1 mmol (n-Bu)3SnCl v 2 ml dietyléteru. Po 30 minútach, miešania pri -78°C sa zmes zriedi vodou a dietyléterom. Po extrakcii a chromatografii sa získa 2-benzyloxymetyl-5-(tributylstanyl) tetrazol vo forme bezfarebného oleja.
Krok C
Zmes 1 mmol 5-jód-2-dietylfosfonofuránu, 1,05 mmol 2-benzyloxymetyl-5-(tributylstanyl) tetrazolu, 0,03 mmol tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0) a 0,07 mmol jodidu meďného v 3 ml toluénu sa 20 hodín zahrieva do varu pod spätným chladičom na
110°C. Po odparení a chromatografii sa získa 2-benzyloxymetyl-5-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tetrazol vo forme oleja.
169
Krok D
Zmes· 1 mmol 2-benzyloxymetyl-5-[2-(5-dietylfosfono)furakyseliny chlorovodíkovej v 10 ml etanolu 70°C a potom sa rozpúšťadlo odparí, pH nyl]tetrazolu a 1 ml 6M sa 20 hodín zahrieva na sa upraví na zásadité pomocou IN roztoku a extrahuje sa etylacetátom. Vodná vrstva sa sa etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa hydroxidu sodného okyslí a extrahuje odparí a získa sa
5-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tetrazol vo forme pevnej látky, ktorá reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa 5-[2-(5-fosfono)furanyl]tetrazol pevnej látky. Teplota topenia 186 až 188°C.
Elementárna analýza vypočítaná pre C5H5N4O4P + 1,5 H2O: C: 24,70;
H: 3,32; N:
23,05.
Nájdené: C: 24,57; H: 2,57; N: 23,05.
Krok E
Krok 1 mmol
Zmes 1 mmol 5-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tetrazolu,
1-jód-2-metylpropánu a 2 mmol práškového uhličitanu draselného v
80°C a potom sa ml dimetylformamidu sa mieša 48 hodín pri zriedi dichlórmetánom a vodou a vrstvy sa oddelia.
Dichlórmetánová vrstva sa odparí sledujúceho kroku a.čistí sa pomocou a spojí sa s produktom nachromatografie.
Krok 2
Vodná vrstva z kroku 1 sa okyslí a extrahuje sa etylacetátom. Tento extrakt sa odparí a zvyšok sa zahrieva na 80°C v 2 ml SOC12 3 hodiny a potom sa rozpúšťadlo, odparí. Zvyšok sa rozpustí v 5 ml dichlórmetánu a pridá sa 0,3 ml trietylamínu a 0,5 ml etanolu. Po 1 hodine miešania pri teplote miestnosti sa
170 zmes zriedi dichlórmetánom a vodou. Tento organický extrakt sa spoji s produktom kroku 1 a chromatograficky sa čisti, pričom sa získa l-izobutyl-5-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tetrazol a
2-izobutyl-5-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tetrazol, kde obidve tieto látky sú vo forme oleja.
Krok 3 ,
I-Izobutyl-5-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tetrazol reaguje podlá postupu opísaného v kroku C príkladu 3 a získa sa l-izobutyl-5- [ 2- ( 5-fosfono) furanyl ] tetrazol (25.2) vo forme pevnej látky. Teplota topenia 200 až 202°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H13N4O4P: C: 39,71; H: 4,81; N: 20,58. Nájdené: C: 39,64; H: 4,63; N: 20,21.
Krok F
Zmes 1 mmol 2-izobutyl-5-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]tetrazolu a 10 mmol TMSBr v 10 ml dichlórmetánu sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v zmesi 10:1 acetonitrilu a vody, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa zráža z acetónu pridaním 2 mmol dicyklohexylamínu a získa sa N,N-dicyklohexylamóniová soľ 2-izobutyl-5-[2-(5-fosfono)furanyl]tetŕazolu.
(25.3) ako pevná látka: teplota topenia 226 až 228°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H13N4O4P + C12H23N: C: 55,62; H: 8,00; N: 15,44. Nájdené: C: 55,55; H: 8,03; N: 15,07.
Príklad 26
Veľmi výhodná syntéza rôznych heteroaromatických zlúčenín substituovaných 2-(5-fosfono)furanylovou skupinou
Krok A
Podobným spôsobom, ako je opísané v kroku B príkladu 15 sa pripravia rôzne heteroaromatické zlúčeniny substituované
171
2-(5-dietylfosfono)furanylovou skupinou a niektoré tieto zlú čeniny sa použijú pre vysoko účinnú syntézu zlúčenín uvedených v tabuľke 26.1 a tabuľke 26.2.
Krok B
Zmes. 0,01 mmol 2-chlór-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyridinu a 0,1 ml TMSBr v 0,5 ml dichlórmetánu sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa odparí a zriedi sa 0,5 ml zmesi acetonitrilu a vody 9:1. Po odparení sa získa 2-chlór-6- [2-(5-fosfono)furanyl]pyridín.
Krok C
Zmes 0,01 mmol 2-chlór-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyridínu a 0,4 ml čerstvo pripraveného 0,25 M roztoku propoxidu sodného v propanole sa nechá 14 hodín stáť pri 85°C. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok reaguje podľa postupu opísaného v kroku B príkladu 26 a získa sa 2-propyloxy-6-[2-(5-fosfono)furanyl ]pyridín.
Krok D
Zmes 0,01 mmol 2-chlór-6-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyridínu a 0,2 ml 1-metylpiperazínu v 0,2 ml etylénglykclu sa zahrieva 24 hodín na 145°C. Zmes sa ďalej zriedi 0,5 ml acetonitrilu a 0,1 ml vody a pridá sa 150 mg formiátovej živice Dowex 12-100. Po 30 minútach miešania sa táto zmes filtruje a živica sa premýva dimetylformamidom (210 minút), acetonitrilom (210 minút) a potom zmesou acetonitrilu a vody 9:1 (110 minút).
Nakoniec sa živica mieša so zmesou kyseliny trifluórcctovej a vody 30 minút, filtruje sa a filtrát sa odparí. Získaný zvyšok· reaguje podľa postupu opísaného v kroku B príkladu 26 a získa sa 2- [ 1-(4-metyl)piperazinyl]-6-[2-(5-fosfono)furanyl]pyridín.
Krok E
Zmes 0,01 mmol 3-chlór-5-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]py172 razínu, 0,04 mmol 5-tributylstanyltiofénu, 0,001 mmol Pd(PPh3)4 a 0,002 mmol jodidu meďného v 0,5 ml dioxánu sa 16 hodín zahrieva na 85°C a potom sa rozpúšťadlo odparí. Získaný zvyšok a 0,1 ml TMSBr v 0,5 ml dichlórmetánu sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa odparí a zriedi 0,5 ml zmesi acetonitrilu a vody 9:1. K tomuto roztoku sa pridá 150 ml formiátovej živice Dowex 12-100 a po 30 minútach miešania sa zmes filtruje a živica sa premýva dimetylformamidom (210 minút), acetonitrilom (210 minút) a potom zmesou acetonitrilu a vody 9:1 (110 minút). Nakoniec sa živica mieša 30 minút so zmesou kyseliny trifluóroctovej a vody 9:1, filtruje sa a filtrát sa odparí a získa sa 3-(2-tienyl)-5-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazin.
Krok F
Zmes 0,01 mmol 3-chlór-5-[2-(5-dietylfosfono)furanyl]pyrazínu, 0,04 mmol 1-hexínu, 0,1 mmol diizopropyletylamínu, 0,001 mmol Pd(PPh3)4 a 0,002 mmol jodidu meďného v 0,5 ml dioxánu sa 16 hodín zahrieva na 85°C a potom sa rozpúšťadlo odparí. Získaný zvyšok reaguje podlá postupu opísaného v kroku B príkladu 26 a získa sa 3-(1-hexin-l-yl)-5-[2-(5-fosfono)furanyl]pyrazin.
Príprava karboxymetylfosfonátovej živice
Krok G
Roztok 30,9 mmol trimetylfosfonoacetátu, 10,4 mmol 2-(trimetylsilyl) etanolu a 3,1 mmol DMAP v 25 ml toluénu sa v dusíkovej atmosfére zahrieva 46 hodín do varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa roztok zriedi etylacetátom a premyje sa IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom vodou. Organický roztok sa suší nad síranom sodným a odparí sa vo vákuu a získa sa olej. Zvyšok reaguje s 10,4 mmol jodidu lítneho v 30 ml 2-butanónu a zahrieva sa pod dusíkom do varu pod spätným chladičom cez noc. Roztok sa zriedi etylacetátom, premyje sa IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej, suší sa nad síranom sodným
173 a odparí sa vo vákuu a získa sa SEM chránený karboxymonometylfosfonát vo forme bezfarebného oleja.
Krok H
2,35 mmol Hydroxymetylpolystyrénu sa pripraví na kondenzáciu zmiešaním so 40 ml tetrahydrofuránu, 20 minút sa mierne pretrepáva a potom sa odstráni prebytok rozpúšťadla pomocou kanyly. Tento postup sa opakuje trikrát. Napučaná živica sa potom suspenduje v 40 ml tetrahydrofuránu a 21,2 ml DIPEA. K tejto zmesi sa pomocou kanyly pridá roztok 7,1 mmol SEM chráneného karboxymonometylfosfonátu (pripraveného v kroku G) ,
7,1 mmol DIAD a 7,1 mmol tris (4-chlórfenyl)fosfínu v 15 ml tetrahydrofuránu, ktorý sa pred pridaním 15 minút miešal. Po pretrepávaní zmesi cez noc pod dusíkom sa živica filtruje, premyje sa trikrát 40 ml tetrahydrofuránu, trikrát 40 ml dimetylformamidu a znova trikrát 40 ml tetrahydrofuránu a suší sa vo vákuu a získa sa 3,8 g kondenzovanej fosfonátovej živice.
Krok I
K 2,41 g kondenzovanej fosfonátovej živice v 100 ml tetrahydrofuránu sa pridá 12 ml IM roztoku TBAF v tetrahydrofuráne. Zmes sa trepe cez noc, filtruje sa a živica sa premyje trikrát 40 ml tetrahydrofuránu a získa sa požadovaná karboxymetylfosfonátová živica vo forme tetrabutylamóniovej soli.
Kondenzácia karboxymetylfosfonátovej živice k heteroaromatickému amínu
Krok J
V 2 ml jamke sa zmieša 0,14 mmol heteroaromatického amínu, 0,014 mmol živice, 0,14 mmol PyBOP a 0,36 mmol TEA v 1,45 ml dimetylformamidu a trepe, sa 48 hodín pri teplote miestnosti. Zreagovaná živica sa filtruje, premyje sa trikrát dimetylformamidom a trikrát dichlórmetánom. Izolovaná živica sa suspenduje v 900 ml dichlórmetánu, zmieša sa so 100 ml TMSBr
174 a mieša sa 6 hodín. Zmes sa filtruje, živica sa premyje 500 ml bezvodého dichlórmetánu a filtrát ša odparí vo vákuu. K izolovanému zvyšku sa pridá 300 ml roztoku acetonitrilu a vody 9:1. Po 30 minútach trepania sa rozpúšťadlo odstráni a získa sa požadovaný [{N-(fosfono)acetyl}amino]substituovaný heteroaromatický analóg. Zlúčeniny 26.97-26.119 a 26.146-26.164 sa syntetizujú podľa tohto postupu a sú uvedené v tabuľkách 26.1 a
26.2 .
Príprava aminometylfosfonátovej živice
Krok K
K roztoku 37 mmol dimetylftalimidometylfosfonátu v 150 ml 2-butanónu sa pridá 38,9 mmol jodidu lítneho. Po zahrievaní do varu cez noc v dusíkovej atmosfére sa roztok zriedi etylacetátom, premyje sa IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu a získa sa monometylftalimidometylfosfonát vo forme bielej, pevnej látky.
Krok L
Ako je opísané v kroku H, monometylftalimidometylfosfonát sa kondenzuje s hydroxymetylpolystyrénom a získa sa ftalimidometylfosfonátmonometylester kondenzovaný k polystyrénu.
Krok M
K 6,8 mmol ftalimidometylfosfonátmonometylesteru kondenzovaného k polystyrénu v 7 ml dimetylformamidu sa pridajú 3 ml bezvodého hydrazínu. Po 24 hodinách trepania pri teplote miestnosti sa živica filtruje, premyje sa trikrát 10 ml dimetylf ormamidu, trikrát 10 ml dichlórmetánu a potom sa suší vo vákuu a získa sa 832 mg požadovaného aminometylfosfonátmonometylesteru kondezovaného so živicou.
Kondenzácia rôznych heteroaromatických karboxylových kyselín k aminometylfosfonátmonometylesteru kondenzovanému so živicou
175
Krok N
V 2 ml jamke sa zmieša 0,2 mmol heteroaromatickej karboxylovej kyseliny, 0,02 mmol . živice, 0,2 mmol EDC a 0,2 mmol HOBT v 0,5 ml dimetylformamidu a zmes sa trepe 24 hodín pri teplote miestnosti. Zreagovaná živica sa filtruje, premyje sa trikrát dimetylformamidom a trikrát dichlórmetánom. Izolovaná živica sa suspenduje v 500 μΐ dichlórmetánu, zmieša sa s 50 μΐ TMSBr a mieša sa 6 hodín. Zmes sa filtruje, živica sa premyje 500 μΐ bezvodého dichlórmetánu a filtrát sa odparí vo vákuu. K izolovanej živici sa pridá 300 μΐ roztoku acetonitrilu a vody 9:1. Po 30 minútach trepania sa rozpúšťadlá odparia a získa sa požadovaný (N-fosfonometyl)karbamoylovou skupinou substituovaný heteroaromatický analóg. Zlúčeniny 26.120 až 26.145 sa pripravia podľa tohto postupu a sú uvedené v tabuľke 26.2.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podľa niektorých alebo všetkých postupov opísaných skôr. Tieto zlúčeniny sú charakterizované pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie (ako je opísané ďalej) a hmotnostnej spektroskopie (APCI negatívny ión) a tieto charakterizujúce údaje sú uvedené v tabuľkách
26.1 a 26.2.
Vysokotlaková kvapalinová chromatografia (HPLC) sa uskutočňuje s použitím YMC ODS-Aq, Aq-303-5, 250 4,6 mm ID, S-5 μπι, 120 A kolóny s UV detektorom nastaveným na 280 nm.
HPLC elučný program: prietok 1,5 ml/min
Čas (minúty) % acetonitrilu (A) % pufra3 (B)
0 10 90
7,5 90 10
12,4 90 10
12,5 10 90
' 15 10 90
a pufor = 95:5:0,1 voda : methanol : kyselina octová
TABUÚKA. Z6.L
176
Y'V H II y—x-^-cHh 3**v :
Syntetický príklad číslo B X Y’ HPLC Rt fmín.l M-í zistené
26.146 Ξ Br NECÍO1CE: 3 5.53 299/301
26.14-7 H ?h NECiOlCEí S 6.57 297
26.148 ?h E NECíOICEí S 6.06 297
26.1+9 ?h Et NECíOICHí 0 309
26.150 37 S NECÍOICH? s 4.22 221
26.151 adatnanrvi Me NHC(O)CHa s 6,59 369
26.152 3u-< 3r NECŕOICHí s 6.Ó2 355/357
26.153 H ?b'-+-3r) NECíOICHí s ó. 52 w
ŕ* .. C η-Υ n 1. /—X—ŕ(CHh \ s
Syntetický príklad číslo A* B’ X V’ HPLC Rr (min.) M-l zistené
26.15+ E E NECíOiCEí 0 6.63 205
26.155 nula NE; NECÍO)CH: 0 6.5 0*7 1
26.156 NHMe nuia ΝΗΟίΟΚΗτ 3 3.32 251
26.157 Mc ix NHCiO)CH: ΝΉ
26.153 E E NECíOICHí NH í J
1 26.159 OH E NECÍOICH: NE
26.160 3u-í H NECÍQICH: 0 ó. 52 261
26.161 nuia 3-ovridvi NECHCE: 0 5J3 233
26.161 i dichlor) ' nuia NHC(O)CHi 0
1 26.163 3r nuia nirsj-2.5-dÍYÍ NE 4.46 292/29+
1 26.16+ 3r nula ŕuraz-2.5-<iivÍ S 5.96 309/311
1 1 1 1
! 1 •pokiaľ A alebo B je nula, potcm zodpovedajúce 9 je N.
TABUÉKA 26.2
177 o A. .N. -XJI tr y P(OHh -.G\ q g a
I i o
Syntetický príklad číslo A’ B* X Ľ* E* HPLC Rt (min.) M-l zistmé
26.1 NH: Cl ťuran-2.5-diyi Me nula 11,06 288
262 H OC(0)(?h -2,6dichlor) žffan-2,5-diyl H H 3,99 413
26.3 1 OMe 1 H 1 ŕúran-2.5-diyl | CH:OH H 1 8,34 | 28-i
26.4 1 OMe 1 H 1 furan-2.5^iyl | CfO)NH: H 1 8.23 1 297
26.5 1 OMe 1 H 1 ŕuran-2,5-díyl 1 CO,H H 1 9,54 | 298
26.6 1 OH 1 H 1 iuran-2.5-divi 1 Cľ, C(O)NH: 1 3,91 1 351
26.7 1 OMe 1 H 1 fur2n-2.5-diyl I c?3 C(O)NH: 1 9,14 | 365
26.8 1 nula 1 H 1 furan-2.5-diyl | H OMe 1 9,72 | 255
26.9 1 nula | H 1 ŕnran-2.5-diyl 1 H OH 1 4,52 1 7X1
26.10 1 OH 1 H ! áirajx-2.5-divl 1 Me nula 1 3,79 1
26.11 1 OMe 1 H i ŕuran-2.5-djyl 1 Me .nula 1 6,44 | 269
26.12 1 NH, 1 nula 1 :uran-2.5-diyi 1 OH H 1 3,96 1 256
26.13 1 NH: 1 nula ! mran-2.5-diyl 1 OMe H 1 8,02 | 270
26.14 1 H i OMe I furai-2.5-divi ! nula H 1 7,22 1 C
26.15 1 H 1 OH i mran-2.5-divl 1 nula H 1 4,82 1 241
26.16 1 OMe | H 1 5iran-2.5-diyl 1 nula H · 1 7,48 1
26.17 1 OEt 1 1 ťuran-2.5-diyI 1 H H 1 9,72 1 263
26.18 I OEt 1 H 1 ŕuran-2.5-diyl I CH:OH H 1 5.26 1 298
26.19 1 nula 1 H ' ŕuran-2.5-diyl | Me OEt 1 7,80 1 283
26.20 1 nula 1 H 1 furan-2.5-divl 1 Me OH 1 3,SO 1
26.21 1 OH 1 1 njran-2.5-divl | Me nula 1 3,77 | 255
26.22 1 OEt 1 H ! furan-2.5-divl | Me nuia 1 7,33 1 283
26.23 1 NH: 1 nula i ľurm-2.5-divi | OH H 1 3,94 | 256
26.24 1 NH: 1 nula 1 nran-2,5-diyi | OEt H 1 5,66 1 28i
26.25 1 NH: 1 H 1 fur2n-2.5-diyl | OEt nula 1 5,90 1 284
26.26 1 NH: 1 H 1 niran-2.5-diyl 1 OH nula 1 3,78 1 2« 1
26.27 1 H 1 OEt 1 zuran-2.5-diyl | nula H 1 9.74 | 269
26.28 1 H 1 OH ' ňiran-2,5-diyl 1 nula H 1 4,81 1 241
26.29 1 OEt 1 ' H 1 mran-2.5-divl 1 nula H | 9,78 | “269
178
1 Syntetický príklad číslo A* B- X D* E* HPLC Rt (min.) M-l zistené
26.30 Br H ľurzn-2.5-diyl | H 1 NO: 7.78 I 347/3Í9
26.31 Cl H žuran-Z.i-diyl 1 H I C(O)OEt 9,69 I 330
' 26.32 Br H furan-2.5-diyl | H 1 C(O)OEt 1 9,69 374/376
26.33 Cl H ňiran-2.5-diyl Me C(O)NE-> 3,72 315
26.34 Cl CF: furan-2.5-diyl | H CF, 9.04 39i
26.35 Cl H ŕuran-2.5-diyi | NH: H 4.89 273
26.36 Cl H ŕuran-2.5-divl | CN H 7,93 283 I
26.37 Cl H niran-2.5-díyl 1 CHjOH H 5,38 288
26:38 Cl H íurai-2.5-diyl | C(0)NH: H 5,57 301 !
26.39 Cl H ňiran-2.5-divl j CíOjOEt H 8.5 i 330 1
26.40 Cl 1oiazinyl(~-?mir,n. 5-mcthyithio) fuian-2,5-diyl H H 8,91 398
26.41 Cl H ŕuran-2.5-diyl Mc CN* 8.22 297 1
26.42 Cl H ŕuran-2.5-diyl CF: NE: 8,60 341 1
26.43 Cl H ľuran-2.5-diyl CF? CN 8,66 351 1
26.44 nula CH: furan-2.5 -diyl Me 3r 9.25 331/333 i
26.45 nula CH, iuran-2.5-diyI Me Cl 9,25 287 l
26.46 Br CH: furan-2.5-diyl H nula 5,62 317/319 1
26.47 Br Br niran-2,5-diyl H nula 3,5i 381/383/ 385
26.48 Br H 1 ŕoran-2.5-divl Me nula 5,55 I 317 / 319 ;
26.49 H NH: ŕuran-2.5-dÍYl Br nula 4,78 318/3201
26.50 Br CI ŕuran-2.5-divl Br nula 8,38 417/419 '
26.51 SMe Ph ľuran-2.5-diyl Br nula 9.26 425 / 427 1
26.52 nh2 H ŕuran-2.5-divl 3r nula 4,87 318 / 320 i
26.53 NH: H ňiran-2.5-diyl 1 OH nula 3,70 1 256 1
26.54 Br H ~jran-2,5-diyl Br nula 9,64 381/383/ 1 385 |
26.55 Br H ľuran-2.5-divl 1 Cl 1 nula 1 9,64 1 337/339 !
26.56 H Br furan-2.5-diyl nula H 5.08 1 303 / 305 1
26.57 NH: Cl 1 furan-2.5-diyi i nula | CÍO)OMe 1 3,34 1 332 I
26.58 1 OPr-u H 1 furan-2.5-diyl | Me ! nula 1 8.1i | 297 1
26.59 H OPr-n 1 ŕuran-2.5-divi 1 nula 1 H 8,i5 1 283 1
26.60 H 0(CH:)2- ÓEt ŕuran-2,5-diyl nula H 7,82 313
179
Syntetický príklad či?lo ÄŤ B* X D- ET E-PLC Rr (min.) M-L zistené
26.61 NE; nula furan-2.5-<iivi ΟΞ H 3.97 256
26.62 NE: nuia ŕuran-2.5-divi OPľ-n H 7.84 298
26.63 OPr-u. H . ľuran-2.á-<iivi | CH:OE H 436 312
26.64 OBu-i H turau-2.5-<iivi CH:CE E 8.58 326
26.65 0(CH;)2 -OEt E furan-2,5-diyi CHtOH n. 4,13 3^2
26.66 NE: H íuran-2.5-<uyi OPr-n .nula 7,96 298
26.67 NH? H nirau-2.5-diyi OBu-ri nuia 3.86 312
I 26.68 E OBu-i ŕuran-2.5-divi nula H 8,30 297
26.69 E O(CHú2OEt ŕuran-2,5-diyi nuia H 7,14 299
26.70 H 0(CE:)2NMe: mran-2,5-čiyi nuia E 4,57 312
26.71 NE, nuíä niran-2.5-čivi OBu-i E 8.06 312
26.72 NE: nuia furan-2,5-diyi O(CH;)2 OMe E 4,8A 314
26.73 NE: H ŕanm-2,5-divi OBu-i nuia 8.70 312
26.74 Br E furan-2.5-divi CfOlNE; E 7,63 346/34S
26.75 NE: nula ŕuran-zJ-divi Cl E 4,77 274
26.76 NE(CH:)2 -OH E ŕuras-2,5-diyi Me nula 4,56 298
26.77 E NE(CH;)2 OH ŕurau-2,5-diyi nula H 4,55 2S4
26.78 NE: nuia ŕuran-2,5-diyi (CHl-rOE H 4,58 299
26.79 NE(CH:)2 OH furan-2,5-<nyi NE; nuia 458 1 299
26.30 NE- (CH:)2 -OH H ŕxan-2,5-<iiyi CE:OE H .1 .1 A 313
26.81 NE; n áran-2,5-<iiyÍ NEfCH:):OE nuia ^33 299
180
Syntetický príklad číslo ΑΛ B' X E* HPLC Rt (min.) M-l zistené
26.32 NHCHCE(OE)Ms E furan-2,5-diyl CH nula 4,65 312
26.83 NE2 nula ŕunm-2,5-diyl nhch2CH(OH)Níe E 4,63 313
26.34 ΝΈch2CH(OE)Me H mran-2,5-diyi nh2 nula 4,63 313
26.85 NEch2CH(OE)Me E ŕuran-2,5-diyl CHjOH w 4,52 327
26.86 nh2 E niran-2,5-diyl NHCHzCH(OH)Me nula 4,65 ' 313
26.87 NH- (CE:)3 -CH W ŕjrsn-2,5-diyl Me nula 4,62 312
26.88 nh2 nula niran-2,5-diyl NH(CZfrOE. H 4,48 313
26.89 NE(CH2)3 -OE H ŕjr2n-2,5-diyl nh2 nula 4,43 313
26.90 ne2 NE(CH2);OH ňran-2,5-diyi nula C(O)NH(CH2)3OH 4,76 414
26.91 X- A morfo- 112Y1 mran-2,5-diyl nuia H 6,46 310
26.92 morfo-linvl E fcran-2,5-<iiyi Nie nula 6,53 324
26.93 ne2 nula ŕuran-2,5-diyi 4-.morfolinyl 6,15 325
181
Syntetický príklad číslo A*· B’ X D’ E* HPLC Rr (min.) M-L zistené
26.94 4morfo- linyl H furan-2,5-diyl NE: nula 4,84 325
26.95 NE2 4-morfo· -linyl ŕuran-2,5-diyl nula C(O)-(4morfolinyl) 7,47 438
26.96 NHj H ŕuran-2,5-diyl 4-morfoolinyl nula 5,30 325
26.97 Mc H NEC(O)CH: H v x* 6.53 229
26.98 H Me NEC(O)CH: H H 6,60 229
26.99 NH: H NECÍOICH: H CI 6.63 264
26.100 NH; CI NEC(O)CH: E H 6.63 264
26.101 H OH NHCÍOCH: H H 5.54 231
26.102 Me H NEC(O)CH: Me H 6.59 243
26.103 H H NHCCOKH: H CI 7.02 249
26.104 H H NEC(O)CH: H Br 8.01 293/295
26.105 Me H . NEC(O)CH: H Br 5.64 307/309
26.106 H H NECÍOICH: H H ' 6,72 215
26.107 H H NHC(O)CH: H Me 5.54 229
26.108 H H NHCfOlCH: Me H 5.53 229 1
26.109 Me CI NHC(O)CH: M e nula 3.93 279 i
26.110 CI H NHC(O)CH: nuia H !· 420 251 I
26.111 H Br NHC(O)CH? H Me 5,44 307/309 I
26.112 NH: H NHC(O)CH: NE-(Ph- 4-Br) nuia -· ~r- 401/403
26.113 NH: Bn NHC(O)CH: H Br. 5.49 410
26.114 H H NHC(O)CH: Et E ó,57 243 1
26.115 Me Et NEC(O)CH: H H 6.54 257 !
26.116 Me H NEC(O)CH: H Br 5.55 307/309 1
26.117 H Br NHCÍO1CH: H Me 6.51 307/309 |
26.118 H . Me NEC(O)CH> H 1 Br 5,52 307/309 !
26.119 Me Br NHC(O)CH: w Br 5,Í9 385/387/ 389
26.120 H H CíOINHCH: ' H 1 E 3.74 | 215
26.121 Me H CfOlNHCH, 1 H i H 1 1 229 1
26.122 OH H CíOINHCH: 1 H 1 H 1 3,72 | 231 1
26.122 Br H CfOlNHCHj 1 H 1 H 5,02 | 293/295 1
26.124 CI ' H CÍO1NHCH: 1 H 1 H 1 4,60 | 249/251 1
182
Syntetický príklad číslo A* B”· X. D· E* HPLC Rt (min.) M-l zistené
26.125 H H CKľlNHCH, Cl H 5,13 249/251
26.126 H Br CÍOINECH, OH ' E 3,60 310/312
26.127 E . H CíOlNECH, nula H 3.70 216
26.128 H H CíOINHCH, NO, E 5.00 260
26.129 H ?: CÍOINECH, H Bu-n 8.35 271
26.130 E OPr-n CíOINHCH, H H 7,46 273
26.131 Cl Cl C(0)NECHi H H A 9 Λ 283/285/ 287
26.132 Cl CF, CfOlNHCE: H H 8.05 317/319 i
26.133 H Cl CíOINHCH, H CF- 6.49 317/319
26.134 H Cl C(O)NECHi Cl a 7,20 318/320/ 322
26.135 H C(O)Ph CíOINHCH, H H 7,00 319
26.136 H OEl CÍOINECH, H CF·, 6,65 327
26.137 SMe Cl CíOWECHí H nula 5.32 296/298 1
26.138 SMe Br CÍO1NECH, E nula 5,40 340/342 I
26.139 H O(?h-3- C?:) C(O)NHCHi nula Ξχ 376
26.140 H H CÍOINHCH, nuia Me 3.75 230 1
26.14-1 H Me CÍOWECH, H H 4,96 229 1
26.142 Cl Cl C(O)NHG-íi Cl Cl 9,18 351/353/ 35 5/3 57 i
26.143 H F CíONHCH, CH nula 250 i
26.144 Me F CÍOINECH, OH nula 264 |
26.145 OH F CíOtNHCH, OH nula 3,93 266 1
i 1
* pddaľ A,B,D aldn E je nula, pctan zodpcxelajúcE G'ie N. 1
183
Oddiel 2
Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca X
Príklad 27
Príprava 2-amino-4-fosfonometyloxy-6-brómbenzotiazolu
Krok A
Roztok 5 mmol chloridu hliného v 10 ml etántiolu sa ochladí na 0°C a reaguje s 1 mmol 2-amino-4-metoxybenzotiazolu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 0 až 5°C. Po odparení a extrakcii sa získa 2-amino-4-hydroxybenzotiazol vo forme bielej, pevnej látky.
Krok B
Zmes 1 mmol 2-amino-4-hydroxybenzotiazolu a 1,3 mmol hydridu sodného v 5 ml dimetylformamidu sa mieša 10 minút pri 0°C a potom reaguje s 1,2 mmol dietylfosfonometyltrifluórmetylsulfonátu. Po 8 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčné zmes extrahuje a chromatograficky čistí a získa sa 2-amino-4-dietylfosfonometyloxybenzotiazol vo forme oleja.
Krok C
Roztok 1 mmol 2-amino-4-(dietylfosfonometyloxy)benzotiazolu v 6 ml kyseliny octovej sa ochladí na 10°C a reaguje s 1,5 mmol brómu v 2 ml kyseliny octovej. Po 5 minútach sa reakčná zmes mieša 2,5 hodiny pri teplote miestnosti. Žltá zrazenina sa odfiltruje a premyje sa dichlórmetánom a získa sa 2-amino-4-dietylfosfonometyloxy-6-brómbenzotiazol.
Krok D
Roztok 1 mmol 2-amino-4-dietylfosfonometyloxy-6-brómbenzo184 tiazolu v 4 ml dichlórmetánu pri 0°C reaguje s 10 mmol TMSBr. Po 8 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes odparí do sucha a zvyšok sa prevedie do 5 ml vody. Získaná zrazenina sa odfiltruje a premyje sa vodou a získa sa 2-amino-4-fosfonometyloxy-6-brómbenzotíazol (27.1) vo forme bielej, pevnej látky. Teplota topenia > 220°C (rozklad). Elementárna analýza vypočíf taná pre C8H8N2O4PSBr: C: 28,34; H: 2,38; N: 8,26. Nájdené: C: 28,32; H: 2,24; N: 8,06.
Podobne sa podlá postupov opísaných skôr pripraví nasledujúca zlúčenina:
(27.2) 2-Amino-4-fosfonometyloxybenzotiazol. Teplota topenia > 250°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C8H9N2O4PS +0,4 H2O: C: 35,93; H: 3,69; N: 10,48. Nájdené: C: 35,90; H: 3,37; N: 10,37.
Príklad 28
Príprava 2-amino-4-fosfonometyloxy-6-bróm-7-chlórbenzotiazolu
Krok A
Roztok 1 mmol 1-(2-metoxy-5-chlórfenyl)-2-tiomočoviny v 10 ml chloroformu sa ochladí na 10°C a reaguje s 2,2 mmól brómu v 10 ml chloroformu. Reakčná zmes sa mieša 20 minút pri 10°C a 0,5 hodiny pri teplote miestnosti. Získaná suspenzia sa 0,5 hodiny zahrieva do varu pod spätným chladičom. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa dichlórmetánom a získa sa 2-amino-4-metoxy-7-chlórbenzotiazol, ktorý reaguje podlá postupov opísaných v krokoch A, B, C a D príkladu 27 a získa sa 2-amino-4-fosfonometoxy-6-bróm-7-chlórbenzotiazol (28.1). Teplota topenia > 220°C (rozklad) . Elementárna analýza vypočítaná pre Csfb^CúPSClBr: C: 25,72; H: 1,89; N: 7,50. Nájdené: C: 25,66; H: 1,67; N: 7,23.
Podobným spôsobom sa podlá postupov opísaných skôr pripravia nasledujúce zlúčeniny:
185 (28.2) 2-Amino-4-fosfonometoxy-6-bróm-7-metylbenzotiazol. Teplota topenia > 220°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C9Hi0N2O4PSBr: C: 30,61; H: 2,85; N: 7,93 Nájdené: C: 30,25; H: 2,50; N: 7,77.
(28.3) 2-Amino-4-fosfonometoxy-7-metylbenzotiazol. Teplota topenia > 220°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C9HuN2O4PS + 1,0 H2O: C: 36,99; H: 4,48; N: 9,59. Nájdené: C: 36,73; H: 4,23; N: 9,38.
(28.4) 2-Amino-4-fosfonometoxy-7-chlórbenzotiazol. Teplota topenia > 220°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C8H8N2O4PSC1 + 0,1 H20: C: 32,41; H: 2,79; N: 9,45. Nájdené: C: 32,21; H: 2,74; N: 9,22.
Príklad 29
Príprava 2-amino-4-fosfonometoxy-5,6, 7,8-tetrahydronafto [1,2-d] tiazolu
Krok A
3-Amino-2-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalén reaguje podlá postupu opísaného v kroku B príkladu 27 a získa sa 3-amino-2-dietylfosfonometyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalén.
Krok B
Roztok 16 mmol KSCN a 7,7 mmol síranu meďnatého v 10 ml metanolu pri teplote miestnosti reaguje s 1 mmol 3-amino-2-dietylfosfonometyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalénu v 5 ml metanolu. Zmes sa zahrieva 2 hodiny do varu pod spätným chladičom. Po filtrácii, extrakcii a chromatografii sa získa 2-amino-4-dietylfosfonometyloxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazol vo forme hnedej, pevnej látky.
Krok C
186
2-Amino-4-dietylfosfonometyloxy-5,6, 7,8-tetrahydronafto[1,2d] tiazol reaguje podlá postupu opísaného v kroku D príkladu 27 a získa sa 2-amino-4-fosfonometoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazol (29.1). Teplota topenia > 220°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C12H15N2O4PS + 0,5 H2O: C: 45,86; H: 4,81; N: 8,91. Nájdené: C: 44,68; H: 4,77; N: 8,73.
Podľa postupov opísaných skôr sa pripravia nasledujúce zlúčeniny :
(29.2) 2-Amino-4-fosfonometoxy-[1,2-d]naftotiazol. Teplota topenia > 240°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C12H11N2O4PS + 0,2 HBr: C: 44,15; H: 3,46; N: 8,58. Nájdené: C: 44,13; H: 3,46; N: 8,59.
(29.3) 2-Amino-5,7-dimetýl-6-tiokyanato-4-fosfonometoxybenzotiazol. Teplota topenia > 240°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C11H12N3O4PS2 + 0,2 CH2C12: C: 37,13; H: 3,45; N:
11,60. Nájdené: C: 37,03; H: 3,25; N: 11,65.
(29.4) Z 2-hydroxy-5-fenylanilínu a s použitím rovnakej reakčnej sekvencie, ako je opísané skôr, sa získa 2-amino-7-fenyl-6-tiokyanato-4-fosfonometoxybenzotriazol. Teplota topenia > 250°C (rozklad) . Elementárna analýza vypočítaná pre Ci5H12N3O;PS2 + 0,2 H2O: C: 45,38, H: 3,15, N: 10,58. Nájdené C: 45,25, H: 3,21, N: 10,53.
(29.5) .Z 2-hydroxy-3,5-dichlór-4-metylanilínu a s použitím, rovnakej reakčnej sekvencie, ako je opísané skôr (okrem cyklizačného kroku s použitím B2, AcOH spôsobu, to znamená kroku A príkladu 33), sa získa 2-amino-5,7-dichlór-6-metyl-4-fosfonometoxybenzotriazol. Teplota topenia > 230°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C9H9N2O4PSCI2: C: 31,50, H: 2,64, N: 8,16; Nájdené C: 31,61, H: 2,66, N: 8,08.
(29.6) Z 2-hydroxy-4-metoxykarbonylanilínu a s použitím rovnakej
187 reakčnej sekvencie, ako.je opísané skôr, sa získa 2-amino-4-fosfonometoxy-6-karboxybenzotiazol. Teplota topenia > 230°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C9H9N2O6PS: C: 35,53, H:
2,98, N: 9,21; Nájdené C: 35,56, H: 3,26, N: 9,03.
Príklad 37
Príprava 2-amino-7-metoxy-6-tiokyanato-4-fosfonometoxybenzotiazolu
Krok A
2-Hydroxy-5-metoxynitrobenzén reaguje podlá postupu opísaného v kroku B príkladu 27 a získa sa 2-dietylfosfonometyloxy-5-metoxynitrobenzén.
Krok B
Roztok 4 mmol chloridu cínatého v 10 ml čerstvo pripraveného metanolického roztoku chlorovodíka sa pri 0°C pridá k roztoku 1 mmol 2-dietylfosfonometyloxy-5-metoxynitrobenzénu v 5 ml metanolu. Zmes sa zohreje na teplotu miestnosti a mieša sa 3 hodiny. Po odparení, extrakcii a chromatografii sa získa 2-dietylfosfonometyloxy-5-metoxyanilín.
Krok C
2-Dietylfosfonometyloxý-5-metoxyanilín reaguje podľa postupu opísanéhov kroku B príkladu 29 a získa sa 2-amino-4-dietylfosfonometyloxy-6-tiokyano-7-metoxybenzotiazol, ktorý reaguje podľa postupu opísaného v kroku D príkladu 27 a získa sa 2-amino-7-metoxy-6-tiokyanato-4-fosfonometoxybenzotiazol (30.1). Teplota topenia > 170°C (roz-klad) . Elementárna analýza vypočítaná pre
C10H10N3O5PS2: C: 34,58; H: 2,90; N: 12,10. Nájdené: C: 34,23; H: 2,68; N: 11,77.
Podobným spôsobom sa podľa postupov opísaných skôr pripravia
188 nasledujúce zlúčeniny:
(30.2) 2-Amino-5,6-difluór-4-fosfonometoxybenzotiazol. Teplota topenia > 240°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre
C8H7N2O4PSF2: C: 32,44; H: 2,38; N: 9,46. Nájdené: C: 32,30; H: 2,26; N: 9,17.
[
I 1 i I (30.3) 2-Amino-5-fluór-7-bróm-4-fosfonometoxybenzotiazol. Teplota topenia > 190°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C8H7N2O4PSBrF: C: 26,91; H: 1,98; N: 7,84. Nájdené: C: 27,25; H: 1,92; N: 7,54.
(30.4) 2-Amino-7-etoxykarbonyl-4-fosfonometoxybenzotiazol. Teplota topenia > 240°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre ChH13N2O6PS + 0,2 HBr + 0,1 DMF: C: 38,15; H: 3,94; N: 8,27. Nájdené: C: 38,51; H: 3,57; N: 8,66.
Príklad 31
Príprava 2-amino-7-bróm-6-tíokyanato-4-fosfonometoxybenzotiazolu
Krok A
Roztok 1 mmol 2-fluór-5-brómnitrobenzénu v 5 ml dimetylformamidu sa ochladí na 0°C a reaguje s čerstvo pripraveným roztokom
1,2 mmol sodnej soli dietylhydroxymetylfos fonátu v 5 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Po odparení, extrakcii a chromatografii sa získa 2-dietylfosfonometyloxy-5-brómnitrobenzén.
Krok B
2-Dietylfosfonometyloxy-5-brómnitrobenzén reaguje podlá postupu opísaného v kroku B príkladu 30, v kroku B príkladu 29 a v kroku D príkladu 27 a získa sa 2-amino-7-bróm-6-tiokyanato-4-fosfonometoxybenzotiazol (31.1). Teplota topenia > 250°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C9H7N3O4PS2Br: C:
189
27,29; Η: 1,78; N: 10,61. Nájdené: C: 26,90; H: 1,58; N: 10,54.
Podobným spôsobom sa s použitím postupov opísaných skôr pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(31.2) 2-Amino-7-fluór-6-tiokyanato-4-fos fonometoxybenzotiazol. Teplota topenia > 136°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C9H7N3O4PFS2 + 0,3 HBr: C: 30,07; H: 2,05; N: 11,69. Nájdené: C: 30,27; H: 2,01; N: 11,38.
(31.3) Z 2-fluór-4-chlórnitrobenzénu a s použitím rovnakého reakčného postupu, ako je uvedené skôr, sa pripraví 2-amino-6-chlór-4-fosfonometoxybenzotiazol. Teplota topenia > 250°C (rozklad) . Elementárna analýza vypočítaná pre CbHs^O^PSCI : C: 32,61; H: 2,74; N: 9,51. Nájdené: C: 32,27; H: 2,67; N: 9,18.
(31.4) Z 2-fluór-4,5-dichlórnitrobenzénu a s použitím rovnakého reakčného postupu, ako je uvedené skôr, sa pripraví 2-amino-6,7-díchlór-4-fosfonometoxybenzotíazol. Teplota topenia > 250°C (rozklad). Elementárna analýza · vypočítaná pre C8H7N2O4PSC12: C: 29,20; H: 2,14; N: 8,51. Nájdené: C: 29,11; H: 2,11; N: 8,36.
Príklad 32
Príprava 2-amino-7-hydroxymetyl-6-tiokyano-4-fosfonometoxybenzotiazolu
Krok A
2-Chlór-5-formylnitrobenzén reaguje podlá postupu opísaného v kroku A príkladu 31 a získa sa 2-dietylfosfonometyloxy-5-formylnitrobenzén.
Krok B
Roztok 1 mmol 2-dietylfosfonometyloxy-5-formylnitrobenzénu v 5 ml metanolu reaguje s 0,05 mmol 10% paládia na uhlí pri tlaku
190 vodíka 100 kPa pri teplote miestnosti 12 hodín. Po filtrácii a odparení sa získa 2-dietylfosfonometyloxy-5-hydroxymetylanilín, ktorý reaguje podľa postupu opísaného v kroku B príkladu 36 a potom podľa postupu opísaného v kroku D príkladu 34 a získa sa 2-amino-7-hydroxymetyl-6-tiokyanato-4-fosfonometoxybenzotiazol (32.1) Teplota topenia 181 až 184°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C1QH10N3O5PS2 + 0,35 H2O: C: 33,97; H: 3,05; N: 11,88. Nájdené: C: 33,76; H: 2,66; N: 11,61.
Podobným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(32.2) Z 2-fluór-4-metylnitrobenzénu a s použitím rovnakého reakčného postupu, ako je opísané skôr, sa získa 2-amino-6-metyl-4-fosfonometoxybenzotiazol. Teplota topenia > 250°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C9H11N2O4PS + 0,2 CH2CI2: C: 37,94; H: 3,95; N: 9,62. Nájdené: C: 38,16; H: 4,18; N: 9,39.
(32.3) Z 2-chlór-5-kyanonitrobenzénu a s použitím rovnakého reakčného postupu, ako je opísané skôr, sa získa 2-amino-7-kyano-4-fosfonomeťoxybenzotiazol. Teplota topenia > 250°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C9H8N3O4PS +0,9 H2O: C: 35,86; H: 3,28; N: 13,94. Nájdené: C: 35,07; H: 2,88; N: 13,58.
Príklad 33
Príprava 2-amino-6-bróm-7-fluór-4-fosfonometoxybenzotiazolu
Krok A
Roztok 1 mmol 2-dietylfosfonometyloxy-4-bróm-5-fluóranilínu (pripraveného podľa postupu opísaného v kroku B príkladu 4) a 2 mmol KSCN v 8 ml kyseliny octovej sa ochladí na 10°C a reaguje s roztokom 2 mmol brómu v 5 ml kyseliny octovej. Po 0,5 hodine miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes odparí do sucha a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie a získa sa 2-amino-7-fluór-6-bróm-4-dietylfosfonometyloxybenzotiazol, ktorý reaguje
191 podlá postupu opísaného, v kroku D príkladu 27 a získa sa 2-amino-6-bróm-7-fluór-4-fosfonometoxybenzotiazol (33.1) . Elementárna analýza vypočítaná pre C8H7N2O4PSBrF +0,1 HBr: C: 26,31; H: 1,96;
N: 7,67. Nájdené: C: 25,96; H: 1,94; N: 7,37.
Príklad 34 j
I
Príprava 2-amino-7-etyl-6-tiokyano-4-fosfonometoxybenzotiazolu
Krok A
Roztok 1 mmol 2-dietylfosfonometyloxy-5-brómnitrobenzénu (pripraveného podľa postupu opísaného v kroku A príkladu 37) v 5 ml dimetylformamidu reaguje s 1,2 mmol tributyl(vinyl)cínu a 0,1 mmol paládiumbis(trifenylfosfín)dichloridu a zmes sa zahrieva 6 hodín pod dusíkom na 60°C. Po odparení a chromatografii sa získa 2-dietylfosfonometyloxy-5-vinylnitrobenzén vo forme oleja, ktorý reaguje podľa postupu opísaného v kroku B príkladu 31, kroku B príkladu 29 a kroku D príkladu 27 a získa sa 2-amino-7-etyl-6-tiokyano-4-fosfonometoxybenzotiazol (34.1). Teplota topenia > 167°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre
CiiHi2N3O4PS2: C: 38,26; H: 3,50; N: 12,17. Nájdené: C: 37,87; H: 3,47; N: 11,93.
Podobným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(34.2) 2-Amino-7-propyl-6-tiokyanato-4-fosfonometoxybenzotiazol. Teplota topenia > 250°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C12Hi4N3O4PS2: C: 40,11; H: 3,93; N: 11,69. Nájdené: C: 39,72; H: 3,82; N: 11,50. S použitím alyltributylcínu.
(34.3) 2-Amino-7-(2-furyl)-6-tiokyanato-4-fosfonometoxybenzotiazol. Elementárna analýza vypočítaná pre Ci4HiiN3O5BrPS2 + 0,6 MeOH: C: 33,79; H: 2,79; N: 8,69. Nájdené: C: 34,10; H: 2,83; N: 8,35. S použitím 2-furanyltributylcínu.
192 (34.4) 2-Amino-6-tiokyanato-7-(2-tienyl) -4-fosfonometoxybenzotiazol. Teplota topenia > 250°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C13Hi0N3O4PS3 : C: 39,09; H: 2,52; N: 10,52. Nájdené: C: 38,91; H: 2,41; N: 10,34. S použitím 2-tienyltributylcinu.
(34.5) 2,5-Difluór-4-brómnitrobenzén reaguje rovnakým spôsobom a získa sa 2-amino-6-etyl-7-fluór-4-fosfonometoxybenzotiazol. Teplota topenia > 250°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C10H12N2O4PSF: C: 39, 22; H: 3,95; N: 9,15. Nájdené: C: 38,83; H: 3,55; N: 9,02.
(34.6) 2,5-Difluór-4-brómnitrobenzén reaguje s 2-tienyltributylcínom v druhom kroku a získa sa 2-amino-7-fluór-6-[2-(5-tiokyanato)tienyl]-4-fosfonometoxybenzotiazol. Teplota topenia > 250°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre Ci3H9N3O4PS3F + 0,6 H20: C: 36,46; H: 2,40; N: 9,81. Nájdené: C: 36,16; H: 2,10; N: 9,68.
Príklad 35
Príprava 2-amino-7-cyklopropyl-6-tiokyanato-4-fosfonometoxybenzotiazolu
Krok A
Suspenzia 1 mmol 2-dietylfosfonometyloxy-5-vinylnitrobenzénu (pripraveného v kroku A príkladu 33) a 0,1 mmol Pd(OAc)2 v 8 ml éteru pri 0°C reaguje s roztokom diazometánu (generovaným z 3,0 g l-metyl-3-nitro-l-nitrózoguanidínu) v éteri. Po 20 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes odparí do sucha a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie a získa sa 2-dietylfosfonometyloxy-5-cyklopropylnitrobenzén, ktorý reaguje podľa postupu opísaného v kroku B príkladu 30, kroku B príkladu 29 a kroku D príkladu 27 a získa sa hydrobromid 2-amino-7-cyklopropyl-6-tiokyanato-4-fosfonometoxybenzotiazolu (35.1) . Elementárna analýza vypočítaná pre Ci2Hi3N3O4PS2Br + 0,1 HBr: C: 27,76; H:
193
2,72; N: 8,09. Nájdené: C: 27,54; H: 3,05; N: 7,83.
Príklad 36
Priprava 2-amino-4-fosfonometoxy-6-chlór-7-metylbenzotiazolu
Krok A
2-Metoxy-4-chlór-5-metylanilín reaguje podľa postupu opísaného v kroku A a B príkladu 27, kroku B príkladu 29 a kroku D príkladu 27 a získa sa 2-amino-4-fosfonometoxy-6-chlór-7-metylbenzotiazol (36.1). Teplota topenia > 250°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C9H10N2O4PS2CI + 0,3 H2O + .0,4 HBr: C: 31,20; H: 3,20; N: 8,09. Nájdené: C: 31,37; H: 2,87; N: 7,89.
Podobne sa podľa postupov opísaných skôr pripraví nasledujúca zlúčenina:
(36.2) 2-Amino-7-fenyl-6-tiokyanato-4-fosfonometoxybenzotiazol. Teplota topenia > 250°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre C15H12N3OÍ]PS2 + 0,2 H2O: C: 45,38; H: 3,15; N: 10,58. Nájdené: C: 45,25; H: 3,21; N: 10,53.
Príklad 37
Príprava 2-bróm-4-dietylfosfonometoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[ 1,2-d] tiazolu
Krok A
Roztok 1 mmol 2-amino-4-dietylfosfonometoxy-5,6,7,8-tetrahydronaf to[1,2-d]tiazolu v 4 ml acetonitrilu sa ochladí na 0°C a po kvapkách reaguje s 1,2 mmol bromidu meďnatého a 1,5 mmol izoamylnitritu. Získaná tmavá zmes sa mieša 3,5 hodiny. Po odparení a chromatografii sa získa 2-bróm-4-dietylfosfonometoxy-5, 6, 7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazol vo forme oleja.
194
Krok B
2-Bróm-4-dietylfosfonometoxy-5,6, 7,8-tetrahydronafto [1,2-d] tiazol reaguje podlá postupu opísaného v kroku D príkladu 27 a získa sa 2-bróm-4-fosfonometoxy-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazol (37.1) vo forme pevnej látky. Teplota topenia 220 až 230°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C12Hi3NO4PSBr: C: 38,11; H: 3,46; N: 3,70. Nájdené: C: 37,75; H: 3,26; N: 3,69.
(37.2) Rovnakým spôsobom reaguje 2-amino-4-dietylfosfonometoxy-6-chlór-7-metylbenzotiazol s chloridom meďnatým a získa sa 2-chlór-4-fosfonometoxy-6-chlór-7-metylbenzotiazol. Teplota topenia > 250°C (rozklad). Elementárna analýza vypočítaná pre
C9H8NO4PSC12 + 0,7 HBr: C: 28,10; H: 2,28; N: 3,64. Nájdené: C: 28,23; H: 2,20; N: 3,79.
Príklad 38
Príprava 4-dietylfosfonometoxy-5,6, 7,8-tetrahydronafto[1,2-d] tiazolu
Krok A
Roztok 1,5 mmol izoamylnitritu v 1 ml dimetylformamidu pri 65°C reaguje s 2-amino-4-dietylfosfonometoxy-5, 6, 7, 8-tetrahydronaf to [ 1, 2-d] tiazolu v 3 ml dimetylfor.mamidu. Po 30 minútach sa ochladený reakčný roztok odparí a chromatograficky sa čistí, pričom sa získa 4-dietylfosfonometoxy-5, 6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazolu vo forme oleja, ktorý reaguje podľa postupu opísaného v kroku D príkladu 27 a získa sa 4-fosfonometoxy-5,6,7,8tetrahydronafto[1,2-d] tiazol (38.1) vo forme pevnej látky. Teplota topenia 215 až 220°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C12H14NO4PS + 1,3 HBr: C: 35, 63; H: 3,81; N: 3,46. Nájdené: C: 35,53; H: 3,46; N: 3,40.
(38.2) Rovnakým postupom reaguje 2-amino-4-dietylfosfonome195 toxy-6-chlór-7-metylbenzotiazol a získa sa 4-fosfonometoxy-6chlór-7-metylbenzotiazol. Teplota topenia 195 až 198°C. Elementárna analýza vypočítaná pre C9H9NO4PSCI + 0,5 H2O: C: 35,71; H:
3,33; N: 4,63. Nájdené: C: 35,49; H: 3,19; N: 4,65.
Príklad 39
Príprava 2-amino-4-fosfonometyltiobenzotiazol
Krok A
2-Dietylfosfonometyltioanilín, pripravený podľa postupu opísaného v kroku B príkladu 27, reaguje podľa postupu opísaného v kroku B príkladu 29 a získa sa 2-amino-4-dietylfosfonometyltiobenzotiazol.
Krok B
2-Amino-4-dietylfosfonometyltiobenzotiazol reaguje podľa postupu opísaného v kroku D príkladu 34 a získa sa 2-amino-4-fosfonometyltiobenzotiazol (39.1) vo forme peny. Elementárna analýza vypočítaná pre CgHi0N2O3PS2 + 0,4 H2O: C: 35, 63; H: 3,81; N: 3,46. Nájdené: C: 35,53; H: 3,46; N: 3,40.
Príklad 40
Príprava 2-amino-7-hexyl-6-tiokyano-4-fosfonometoxybenzotiazolu
Krok A
Roztok 1 mmol 2-dietylfosfonometoxy-5-brómnitrobenzénu (pripraveného podľa postupu opísaného v príklade 30, krok A) v 5 ml dietylamínu reaguje s 1,2 mmol 1-hexýnu, 0,1 mmol jodidu meďného a 0,1 mmol paládiumbis(trifenylfosfin)dichloridu a zmes sa zahrieva 14 hodín na 60°C. Po odparení a chromatografii sa získa 2-dietylfosfonometoxy-5-(1-hexýn)benzén vo forme oleja, ktorý reaguje podľa postupu opísaného v kroku B príkladu 32, kroku B
196 príkladu 29 a kroku D príkladu 27 a získa sa 2-amino-7-hexyl-6-tiokyano-4-fosfonometoxybenzotiazol.
(40.1) 2-Amino-6-tiokyanato-7-(n-hexyl)-4-fosfonometoxybenzotiazol. Teplota topenia > 250°C (rozklad). Elementárna analýza pre C15H20N3O4PS2; C: 44,88; H: 5,02; N: 10,47. Nájdené: C: 44,54; H: 4,75; N: 10,37.
Podobným spôsobom sa pripraví nasledujúca zlúčenina:
(40.2) Roztok 1 mmol 2-dietylfosfonometoxy-5-brómnitrobenzénu (pripraveného podlá postupu opísaného v príklade 30, kroku A) reaguje podľa postupu opísaného v kroku C príkladu 27 a potom sa postupuje podobne ako v príklade 40.1 a získa sa 2-amino-6-metyl-7-(n-hexyl)-4-fosfonometoxybenzotiazol. Teplota topenia > 250°C (rozklad). Elementárna analýza pre C15H23N2O4PS + 0,25 HBr: C: 47,58; H: 6,19; N: 7,40. Nájdené: C: 47,40; H: 6,07; N: 7,54.
Príklad 41
Príprava 2-amino-6-metoxy-7-metyl-4-fosfonometoxybenzotiazolu
Krok A
Roztok 1 mmol 2-chlór-4-fluór-5-metylnitrobenzénu v 5 ml dimetylformamidu reaguje s 1,1 mmol čerstvého metoxidu sodného a zmes sa mieša 6 hodín. Po odparení a chromatografii sa získa 2-chlór-4-metoxy-5-metylnitrobenzén.
Krok B
2-Chlór-4-metoxy-5-metylnitrobenzén reaguje podľa postupu opísaného v kroku A príkladu 31, kroku B príkladu 32, kroku A príkladu 33 a kroku D príkladu 27 a získa sa 2-amino-6-metoxy-7-metyl-4-fosfonometoxybenzotiazol 41.1. Teplota topenia > 250°C (rozklad). Elementárna analýza pre C10H13N2O4PS: C: 39, 48; H: 4,31; N: 9,21. Nájdené: C: 39,39; H: 4,17; N: 8,98.
197
Podobne sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(41.2) 2-Amino-7-metyl-6-metyltio-4-fosfonometoxybenzotiazol. Teplota topenia > 250°C (rozklad). Elementárna analýza pre C10H13N2O4PS2 + 0,45 HBr: C: 33,67; H: 3,80; N: 7,85. Nájdené: C: 33,62; H: 3,86; N: 7,76.
(41.3) 2-Amino-6-etoxy-7-metyl-4-fosfonometoxybenzotiazol. Teplota topenia > 250°C (rozklad). Elementárna analýza pre C11H15N2O5PS: C: 41,51; H: 4,75; N: 8,80. Nájdené: C: 41,80; H: 4,59; N: 8,95.
(41.4) 2-Amino-6-izobutoxy-7-metyl-4-fos fonometoxybenzotiazol. Teplota topenia > 250°C (rozklad). Elementárna analýza pre C13H19N2O5PS + 0,15 HBr: C: 43,56; H: 5,38; N: 7,81. Nájdené: C: 43,59; H: 5,38; N: 7,86.
Príklad 42
Príprava 2-amino-6-etyl-4-fosfonometoxybenzotiazolu
Krok A
K roztoku 1 mmol 3-brómchlórbenzénu v 2 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa pri -10°C pridá 1,5 mmol 79% kyseliny dusičnej. Zmes sa mieša 30 minút a naleje sa na zmes ladu a vody. Žltá zrazenina sa odfiltruje a suší, pričom sa získa 2-chlór-4-brómnitrobenzén (požadovaný) a 4-chlór-2-brómnitrobenzén.
Krok B
2-Chlór-4-brómnitrobenzén reaguje podľa postupu opísaného v kroku A príkladu 34, kroku B príkladu 32, kroku B príkladu 29 a kroku D príkladu 27 a získa sa 2-amino-6-etyl-4-fosfonometoxybenzotiazol (42.1) s teplotou topenia > 220°C (rozklad). Elementárna analýza pre C10H13N2O4PS + 0,3 HBr: C: 38,43; H: 4,29; N:
8,96. Nájdené: C: 38,35; H: 4,44; N: 8,75.
198
Podobným spôsobom sa pripraví nasledujúca zlúčenina:
(42.2) 2-Amino-6-propyl-4-fosfonometoxybenzotiazol. Teplota topenia > 220°C (rozklad) . Elementárna analýza pre C11H15N2O4PS + 0,2 HBr; C: 41,49; H: 4,81; N: 8,80. Nájdené: C: 41,85; H: 4,12; N: 8,31.
Príklad 43
Príprava 2-Amino-6-tio-7-etyl-4-fosfonometoxybenzotiazolu
Krok A
Roztok 1 mmol 2-amino-6-tio-7-etyl-4-dietylfosfonometoxybenzotiazolu (príprava pozri príklad 34) v 3 ml 48% HBr v AcOH sa 16 hodín zahrieva na 90°C. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa premyje vodou a získa sa 2-amino-6-tio-7-etyl-4-fosfonometoxybenzotiazol (43.1). Teplota topenia > 220°C (rozklad). Elementárna analýza pre C10H13N2O4PS2 + 0,2 HBr: C: 35,69; H: 3,95; N: 8,33. Nájdené: C: 35,49; H: 3,74; N: 8,33.
Príklad 44
Príprava 2-amino-7-propyloxy-6-tiokyano-4-fosfonometoxybenzotiazolu
Krok A
K roztoku 1 mmol 2-chlór-5-hydroxynitrobenzénu v 5 ml dimetylformamidu sa pri 0°C pridá 1,2 mmol hydridu sodného. Po 30 minútach sa pridá alylbromid a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa premyje vodou a extrahuje sa etylacetátom, pričom sa získa 2-chlór-5-propenyloxynitrobenzén.
Krok B
199
2-Chlór-5-propenyloxynitrobenzén reaguje podlá postupu opísaného v kroku A príkladu 31, kroku B príkladu 32, kroku A príkladu 33 a kroku D príkladu 27 a získa sa 2-amino-7-propyloxy-6-tiokyano-4-fosfonometoxybenzotiazol (44.1). Teplota topenia > 220°C (rozklad) . Elementárna analýza pre Ci2Hi4N3O5PS2 +
0,15 HBr + 0,08 H2O: C: 37,06; H: 3,71; N: 10,8. Nájdené: C:' 37,46; H: 3,48; N: 10,38.
Príklad 45
Príprava 2-amino-6-metoxy-4-fosfonometoxybenzotiazolu
Krok A
2-Hydroxy-4-metoxynitrobenzén reaguje podľa postupu opísaného v kroku B príkladu 32, kroku B príkladu 27, kroku B príkladu 29, kroku D príkladu 27 a získa sa 2-amino-6-metoxy-4-fosfonometoxybenzotiazol (45.1) s teplotou topenia > 230°C (rozklad). Elementárna analýza pre C9H11N2O5PS + 0,5 H2O: C: 36,12; H: 4,04; N: 9,36. Nájdené: C: 36,18; H: 3,81; N: 9,47.
Príklad 46
2-Amino-7-etyl-6-metyl-4-fosfonometoxybenzotiazol
Krok A
2-Fluór-4-metylnitrobenzén reaguje podľa postupu opísaného v kroku A príkladu 31, kroku C príkladu 27, kroku A príkladu 34, kroku B príkladu 32, kroku B príkladu 29, kroku D príkladu 27 a získa sa (46.1) 2-amino-7-etyl-6-metyl-4-fosfonometoxybenzotiazol. Teplota topenia > 250°C (rozklad),. Elementárna analýza pre CnHi5N2O4PS + 0,1 HBr: C: 42,57; H: 4,90; N: 9,03. Nájdené: C: 42,32; H: 4,71; N: 8,87.
Príklad 47
2-Amino-7-bróm-6-mety1-4-fosfonometoxybenzotiazol
200
Krok A
2-Fluór-4-metylnitrobenzén reaguje podlá postupu opísaného v kroku A príkladu 31, kroku C príkladu 27, kroku B príkladu 30, kroku A príkladu 33, kroku D príkladu 27 a získa sa 2-amino-7-bróm-6-metyl-4-fosfonometoxybenzotiazol (47.1). Teplota topenia > 250°C (rozklad). Elementárna analýza pre CgHio^CúPSBr +
0,3 HBr: C: 28,64; H: 2,75; N: 7,42. Nájdené: C: 28,62; H: 2,60; N: 7,42.
Príklad 48
2-Amino-7-fluór-6-metyl-4-fosfonometoxybenzotiazol
Krok A
2-Hydroxy-4-metyl-5-fluórnitrobenzén reaguje podlá postupu opísaného v kroku B príkladu 27, kroku B príkladu 32, kroku A príkladu 33, kroku D príkladu 27 a získa sa (48.1) 2-amino-7-fluór-6-metyl-4-fosfonometoxybenzotiazol. Teplota topenia > 250 °C (rozklad). Elementárna analýza pre C9H10N2O4PSF + 0,1 HBr: C: 35,99; H: 3,39; N: 9,33. Nájdené: C: 35,84; H: 3,32; N: 9,31.
(48.2) Z 2-hydroxy-5-chlór-4-metylanilínu a s použitím rovnakého reakčného postupu, ako je opísané skôr (okrem toho, že sa krok redukcie skupiny NO2 uskutoční pomocou chloridu cínatého, to znamená kroku B príkladu 30) sa získa 2-amino-7-chlór-6-metyl-4-fosfonometoxybenzotiazol (48.2) s teplotou topenia > 250°C (rozklad): Elementárna analýza pre C9H10N2O4PSCI + 0,6 H2O: C:
34,62; H: 3,36; N: 8,97. Nájdené: C: 34,48; H: 3,40; N: 8,72.
Príklad 49
2-Amino-6-bróm-7-metoxy-4-fosfonometoxybenzotiazol
Krok A
201
2-Amino-4,7-dimetoxybenzotiazol [pripravený z l-(2,5-dimetoxyfenyl)-2-tiomočoviny s použitím kroku A príkladu 28] reaguje podlá postupu opísaného v kroku C a získa sa 2-amino-4, 7-dimetoxy-6-brómbenzotiazol.
Krok B
I
K roztoku 1 mmol 2-amino-4,7-dimetoxy-6-brómbenzotiazolu v dichlórmetáne sa pri 0°C počas 16 hodín pridá 2,2 mmol bromidu boritého v dichlórmetáne. Po vodnom spracovaní a chromatografii sa získa 2-amino-4-hydroxy-6-bróm-7-metoxybenzotiazol.
Krok C
2-amino-4-hydroxy-6-bróm-7-metoxybenzotiazol reaguje podlá postupu opísaného v kroku B príkladu 27, kroku D príkladu 27 a získa sa (49.1) 2-amino-6-bróm-7-metoxy-4-fosfonometoxybenzotiazol s teplotou topenia > 250°C (rozklad). Elementárna analýza pre CgHioNzOjPSBr: C: 29, 28; H: 2,73; N: 7,59. Nájdené: C: 28,90; H: 3,05; N: 7,20.
Príklad 50
Všeobecný postup pre prípravu bis-fosforamidových proliečiv: tvorba dichloridátu
K suspenzii 1 mmol fosfónovej kyseliny v 5 ml dichlórmetánu sa pridá 0,1 mmol pyridínu (alebo 0,1 mmol dimetylformamidu) a potom 6 mmol tionylchloridu a zmes sa zahrieva 2,5 hodiny· do varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo a prebytok tionylchloridu sa odparí za zníženého tlaku a suší, pričom sa získa dichloridát.
Kondenzačná reakcia:
Spôsob A: Surový dichloridát sa uvedie do 5 ml suchého dichlórmetánu a pri 0°C sa pridá 8 mmol esteru aminokyseliny. Získaná
202 zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 16 hodín.
Reakčná zmes sa vodne spracuje a čistí sa pomocou chromatograf ie.
Spôsob B: Surový dichloridát sa prevedie do 5 ml suchého dichlórmetánu a pri 0°C sa pridá zmes. 4 mmol esteru aminokyseliny
I a 4 mmol N-metylimidazolu. Získaná zmes sa nechá zohriať' na teplotu miestnosti a mieša sa 16 hodín. Reakčná zmes sa vodne spracuje a čistí sa pomocou chromatografie.
Týmto spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(50.1) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-N,N-bis(dietylester L-glutámovej kyseliny)fosfonoamido)furanyl]tiazol. Elementárna analýza pre C29H45N4O10PS: C: 51,78; H: 6,74; N: 8,33. Nájdené: C: 51,70; H: 6,64; N': 8,15.
(50.2) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-(5-N, N-bis(dibenzylester L-alanínu)fosfonoamido)furanyl]tiazol. Elementárna analýza pre C3iH37N4O6PS : C: 59,60; H: 5,97; N: 8,97. Nájdené: C: 59,27; H: 5,63; N: 8,74.
(50.3) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(N, N-bis(benzyloxykarbonylmetyl)fosfonodiamido]furanyl}tiazol. Elementárna analýza pre C19H25N4OePS + 0,3 CH2C12: C: 46, 93; H: 5,22; N: 11,34. Nájdené: C: 46,92; H: 5,00; N: 11,22.
(50.4) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(N, N-bis(benzyloxykarbonylmetyl)fosfonodiamido]furanyl}tiazol. Elementárna analýza pre C29H33N4O5PS: C: 58,38; H: 5,57; N: 9,39. Nájdené:.C: 58,20; H: 5,26; N: 9,25.
(50.5) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2 - [5- (Ν,Ν'-bis( (R)-1-metoxykarbonyl)etyl)fosfónamido]furanyl}tiazol. Elementárna analýza pre Ci9H29N4O6PS + 0,6 CH2C12: C: 44,97; H: 5,82; N: 10,70. Nájdené: C: 44,79; H: 5,46; N: 10,48.
203 (50.6) 2-Amino-5-izobutyl-4-{ 2 - [5 - (N, N'-bis ( (S) -1-etoxykarbonyl) etyl)fosfónamido]furanyl}tiazol. Teplota topenia 164 až 165 °C: Elementárna analýza pre C2iH33N4O6PS + 0,61 CH2CI2: C: 46,99; H: 6,24; N: 10,14. Nájdené: C: 47,35; H: 5,85; N: 9,85.
(50.7) 2-Amino-5-izobutyl-4- {2-[5-(N, N'-bis ( (terc-butoxykarbonyl)metyl)fosfónamido]furanyl}tiazol. Elementárna analýza pre C23H37N4O6PS + 0,15 CH2C12: C: 51,36; H: 6,94; N: 10,35. Nájdené: C: 51,34; H: 6,96; N: 10,06.
(50.8) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5- (N, N'-bis(etoxykarbonyl)metyl)fosfónamido) ] furanyl} tiazol. Elementárna analýza pre Ci9H2aN4O6PS + 0,1 EtOAc + 0,47 CH2C12: C: 45,79; H: 5,94; N: 10,75. Nájdené: C: 46,00; H: 5,96; N: 10,46.
(50.9) 2-Amino-5-izobutyl-4-(2-[5-(O-(2-bis(N-(1-metyl-1-etoxykarbonyl)etyl)fosfónamido]furanyl}tiazol. Teplota topenia 142 až 145°C: Elementárna analýza pre C23H37N4C>6PS: C: 52,26; H: 7,06; N:
10,60. Nájdené: C: 52,21; H: 6,93; N: 10,62.
(50.10) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5- (N, N'-bis(etoxykarbonylmetyl)-N,N'-dimetylfosfónamido)]furanyl}tiazol. Elementárna analýza pre C2iH33N4O6PS: C: 50,39; H: 6,65; N: 11,19. Nájdené: C: 50,57; H: 6,56; N: 11,06.
(50.11) 2-Amino-5-izobutyl-4-{ 2 - [5 - (N, N'-bis ( (S) -1-benzyloxykar- bonyl-2-metyl) propyl ) fosfónamido] furanyl} tiazol. Elementárna analýza pre C35H45N4O6PS + 0,5 H2O: C: 60,94 ; H: 6,72; N: 8,12. Nájdené: C: 61,01: H: 6,48; N: 7,82.
(50.12) 2-Amino-5-izobutyl-4- (2 - [5 - (N, N'-bis ( (S) -1 -met oxy kar bo nyl-3-metyl)butyl)fosfónamido]furanyl}tiazol. Elementárna analýza pre C25H4iN4O6PS : C: 53, 94; H: 7,42; N: 10,06. Nájdené: C: 54,12; H: 7,62; N: 9,82.
204 ( 50.13) 2-Amino-5-izobutyl-4- {2-[5-(N,N'-bis( {R) -1-etoxy karbonyl-”
-2- (S-benzyl))etyl)fosfónamido] furanyl}tiazol. Elementárna ana-.
lýza pre C35H45N4O6PS3 + 0,4 toluén: C: 58,07; H: 6,21; N: 7,17.
Nájdené: C: 57,87; H: 6,14; N: 6,81.
(50.14) 2-Amino-5-izobutyl-4- { 2 - [5- (N, N'-bis ( (S) -1-etoxykarbonyl-3-(5-metyl))butyl)fosfónamido]furanyl}tiazol. Elementárna analýza pre C23H37N4O6PS3: C: 46,61; H: 6,92; N: 9,45. Nájdené: C: 46,26; H: 6,55; N: 9,06.
(50.15) 2 - Amino-5-propy 11 io-4 - (2-[5-(N,N'-(l(S) e t oxy karbonyl) etyl)fosfónamido]furanyl}tiazol. Elementárna analýza pre C2oH3iN406PS2: C: 46,32; H: 6,03; N: 10,80, Nájdené: C: 46,52; H: 6,18; H: 10,44.
(50.16) 2-Amino-5-izobutyl-4- { 2- [5- (N, N'-bis ( (S) -1-benzyloxykarbonyl-2-metyl)izobutyl)fosfónamido]furanyl}tiazol. Elementárna analýza pre C27H49N4O6PS: C: 62,69; H: 6,97; N: 7,90. Nájdené: C: 62,85; H: 7,06, N: 7,81:
(50.17) 2-Amino-5-izobutyl-4 - {2 - [5 - (N, N'- bis ( (S) -1-etoxykarbonyl-3-metyl)butyl)fosfónamido]furanyl}tiazol. Elementárna analýza pre C27H45N4O6PS: C: 55, 46; H: 7,76; N: 9,58. Nájdené: C: 55,35; H: 7,94; N: 9,41.
(50.18) 2-Amino-5-izobutyl-4- (2 - [5 - (N, N'-bis ( (S) -1-etoxykarbonyl-2-metyl)propyl)fosfónamido]furanyl}tiazol. Elementárna analýza pre C25H4iN4O5PS: C: 53, 94; H: 7,42; N: 10,06. Nájdené: C: 54,01; H: 7,58; N: 9,94.
(50.19) 2-Amino-5-izobutyl-4-( 2 - [ 5-(N, N'-bis ( (S) -1-etoxykarbony1-
-2-fenyl)etyl)fosfónamido]furanyl}tiazol. Elementárna analýza pre C33H4iN4O6PS + 0,15 CH2C12: C: 59,83; H: 6,26; H: 8,42.
Nájdené: C: 59,88; H: 6,28; H: 8,32.
205 (50.20) 2-Amino-5-propyltio-4- { 2 - [5- (N, N'- (1-metyletoxykarbonyl) etyl)fosfónamido]furanyl}tiazol. Teplota topenia 110 až 115°C: Elementárna analýza pre C22H35N4OePS2 + 0,4 HC1 + 0,5 Et2O: C: 48,18; H: 6,81; N: 9,36. Nájdené: C: 48,38; H: 6,60; H: 8,98.
(50.21) 2-Amino-5-metyltio-4-{2- [5 - (Ν,Ν'-bis (1-metyl-l-etoxykarbonyl) etyl) fosfónamido] furanyl}tiazol. Elementárna analýza pre C2oH3iN406PS2 + 0,5 H20: C: 45,53; H: 6,11; N: 10,62. Nájdené: C: 45,28; H: 5,85; N: 10,56.
Príklad 51
Všeobecný postup pre prípravu zmesových bis-bis-fosforamidátových proliečiv
K roztoku 1 mmol surového dichloridátu (pripraveného podľa postupu opísaného v príklade 50) v 5 ml suchého dichlórmetánu sa pri 0°C pridá 1 mmol amínu a potom 3 mmol 4-dimetylaminopyridinu. Získaná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí späť na 0°C a pridajú sa 2 mmol esteru aminokyseliny a zmes sa nechá 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vodne spracuje a zmesové bis-fosforamidátové proliečivo sa čistí pomocou kolónovej chromatografie.
Týmto spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(51.1) 2-Amino-5-izobutyl-4-{2-[5-(N-morfolino-N' - (1-metyl-l-etoxykarbonyl)etyl)fosfónamido]furanyl}tiazol. Teplota topenia 182 až 183°C: Elementárna analýza pre C21H33N4O5PS: C: 52,05; H: 6,86; N: 11,56. Nájdené: C: 51,66; H: 6,68; N: 11,31.
(51.2) 2-Amino-5-i z obuť yl-4 - (2- [5 - (N-pyrolidino-N'-’ (1-metyletoxykarbonyl) etyl) f osf ónamido ] furanyl} tiazol. Teplota topenia 189 až 190°C: Elementárna analýza pre C21H33N4O4PS: C: 53, 83; H: 7,10; N:
11,96. Nájdené: C: 54,15; H: 7,48; N: 12,04.
206
Príklad 52
Syntéza bis-fosforamidových proliečiv s použitím mierne upraveného Mukaiyamovho spôsobu
J. Am., Chem. Soc. 1972, 94, 8528.
I
K suspenzii 1,0 mmol fosfónovej kyseliny a 2,0 mmol soli esteru aminokyseliny (napríklad hydrochloridu etylesteru alanínu) v 9 ml pyridínu, Et3N a 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidiónu (DMPU) (1:1:1) sa pridá vopred zmiešaný roztok 4 mmol aldritiolu a 4 mmol PPh3 v 3 ml pyridínu. Po 16 hodinách pri 90°C sa rozpúšťadlo pyridín a trietylamín odparia za zníženého tlaku. Zostávajúci roztok po zriedení 100 ml hexánu sa čisti pomocou chromatografie.
Pomocou tohto postupu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(52.1) 2-Amino-4-[N, Ν' - (1- (S) -etoxykarbonyl)etyl)fosfonodiamidometoxy]-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazol. Teplota topenia 153 až 156°C: Elementárna analýza pre C22H33N4O6PS: C: 51,55; H: 6,49; N: 10,93. Nájdené: C: 51,39; H: 6,24; N: 10,96.
(52.2) 2-Amino-5-izopropyl-4- [ (N,Ν'-(1-(S)etoxykarbonyl)etyl)fosfonodiamidometoxykarbonyl]tiazol. ‘Elementárna ' analýza pre ClsH3iN4O7PS: C: 45,18; H: 6,53; N: 11,71. Nájdené: C: 45, 33; H: 6,56; N: 11,46.
(52.3) 4-Amino-7-etyl-5-fluór-l-izobutyl-2-[S-({N,Ν'- (1-(S)etoxykarbonyl )etyl}fosfóndiamido)furanyl]benzimidazol. Elementárna analýza pre C27H39N5O6PF: C: 55,95; H: 6,78; N: 12,08. Nájdené: C: 55,73; H: 6,65; N: 11,72.
(52.4) 2-Amino-5-etoxykarbonyl-4-[2-(5-({N,N'-(l(S)etoxykarbonyl) etyl } fosfono) furanyl] tiazol . Elementárna analýza pre C20H29N4O8PS + 0,3 CH2C12: C: 44,99; H: 5,50; N: 10,34. Nájdené: C:
207
44,68; Η: 5,30; N: 10,37.
(52.5) 2-Amino-4-[(N,Ν'- (1- (S) -etoxykarbonyl)metyl)fosfonodiamidometoxy]-5,6,7,8-tetrahydronafto[1,2-d]tiazol. Teplota topenia 177 až 178°C: Elementárna analýza pre C20H29N4O6PS: C: 49,58; H: 6,03; N: 11,56. Nájdené: C: 49,20; H: 5,95; N: 11,51.
(52.6) 2-Amino-5-izopropyl-4-[ (N, Ν'-(1-(S)etoxykarbonyl)metyl)fosfonodiamidometoxykarbonyl]tiazol. Teplota topenia 122 až 125°C: Elementárna analýza pre C16H27N4O7PS: C: 42,66; H: 6,04; N: 12,44. Nájdené: C: 42,60; H: 6,08; N: 12,43.
(52.7) 2-Amino-4- {N, N'-(1-(S)-etoxykarbonyl)etyl}fosfonometoxy-6-bróm-7-chlórbenzotiazol. Teplota topenia 210 až 212°C. Elementárna analýza pre Ci8H25N4O6PSBrCl: C: 37,81; H: 4,41; N: 9,80. Nájdené: C: 37,88; H: 4,35; N: 9,84.
(52.8) 2-Amino-5-propyltio-4-{2- [ 5- (N, N'-bis (S) -1-metoxykarbonyl-
-2-(terc-butoxy)etyl)fosfónamido]furanyl}tiazol. Elementárna analýza pre C26H43N4O8PS2: C: 49,20; H: 6,83; N: 8,83. Nájdené: C: 49,38; H: 6,68; N: 8,65.
(52.9) 2-Amino-5-propyltio-4- { 2 — [5— (N, N'-bis (S) -1-etoxykarbonyl-2-metylbutyl)fosfónamido]furanyl}tiazol. Elementárna analýza pre C26H43N4O6PS6: C: 51,81; H: 7,19; N: 9,30. Nájdené: C: 52,03; H: 6,78; N: 9,04.
(52.10) 2-Amino-5-propyltio-4-[2-{S - (N,N'-bis (S) -1-etoxykarbonyl-2-metylpropyl)fosfónamido}furanyl]tiazol. Elementárna analýza pre C24H39N4O6PS2: C: 50,16; H: 6,84; N: 9,75. Nájdené: C: 50,01; H: 6,76; N: 9,66.
(52.11) 2-Amino-5-propyltio-4- [2-{ 5- (N, N'-bis (S) -1-metoxykarbonyl-2-(terc-butoxy)propyl)fosfónamido]furanyl]tiazol. Elementárna analýza pre C28H47N4O8PS2: C: 50,74; H: 7,15; N: 8,45. Nájdené:
208
C: 51,08; H: 7,33; N: 8,25.
(52.12) 2-Aminopropyltio-4- [2 — {5— (N, N'-bis(1-etoxykarbonyl)cyklo- pentyl)fosfónamido}furanyl]tiazol. Elementárna analýza pre C26H39N4O6PS2: C: 52,16; H: 6,57; N: 9,36. Nájdené: C: 52,55; H:
6,53; N: 9,31. I (52.13) 2-Amino-5-propyltio-[2-{S-(N, N'-bis (S) -1-etoxykarbonyl)-propylfosfónamido}furanyl]tiazol. Elementárna analýza pre C22H35N4O6PS2: C: 48,34; H: 6,45; N: 10,25. Nájdené: C: 48, 65; H: 6,29; N: 10,23.
(52.14) 2-Amino-4- {N, Ν' - (1- (S) -etoxykarbonyl) etyl} f osfonometoxy-6-chlór-7-metylbenzotiazol. Teplota topenia 178 až 180°C. Elementárna analýza pre Ci9H28N4O6PSC1 : C: 45,02; H: 5,57; N: 11,05. Nájdené: C: 45,12; H: 5,49; N: 10,92.
(52.15) 2-Amino-5-metyltio-4-{2-[5-(N, N'-bis ( (S) -1-etoxykarbonyl)etyl)fosfónamido]furanyl}tiazol. Teplota topenia 94 až 95°C: Elementárna analýza pre C18H27N4O6PS2: C: 44,07; H: 5,55; N: 11,42. Nájdené: C: 44,42 ; H: 5,44; N: 11,29.
(52.16) 2-Aminopropyltio-4-[2-{5-(N,N'-bis ( (S) -1-etoxykarbonyl)butyl)fosfónamido)}furanyl]tiazol. Elementárna analýza pre C24H39N4O6PS2: C: 50,16; H: 6,84; N: 9,75. Nájdené: C: 49,96; H: 6,91; N: 9,68.
(52.17) 2-Amino-propyltio-4- [2-{ 5- (N, N'-bis ((S) -1-etoxykarbonyl) cyklohexanylmetyl)fosfónamido)}furanyl]tiazol. Elementárna analýza pre C3oH47N406PS2: C: 55,03; H: 7,23; N: 8,56. Nájdené: C: 54,89; H: 7,14; N: 8,42.
(52.18) 2-Amino-4- {N, N'- (1- (S) -etoxy karbonyl) etyl} f os f ónmetoxy-6-
-metoxybenzotiazol. Teplota topenia 144 až 146 °C: Elementárna analýza pre CigH^^ChPS: C: 46,72; H: 5,98; N: 11,47. Nájdené: C:
209
46,76; Η: 5,72; N: 11,33.
( 52.19) 2-Amino-4- {N, Ν'-(etoxykarbonyl)metyl}fosfónmetoxy-6-metoxybenzotiazol. Teplota topenia 150 až 152°C: Elementárna analýza pre C17H25N4O7PS: C: 44,35; H: 5,47; N: 12,17. Nájdené: C: 44,74; H: 5,45; N: 11,99.
(52.20) 2-Amino-7-etyl-4-(N,Ν'- (1- (S) -etoxykarbonyl)etyl}fosfonometoxy-6-metylbenzotiazol. Elementárna analýza pre C21H33N4O6PS: C: 50,39; H: 6,65; N: 11,19. Nájdené: C: 50,22; H: 6,34; N: 11,30.
(52.21) 2-Amino-4- (N, N'-(1-(S)-etoxykarbonyl)etyl}fosfonometoxy-6-metylbenzotiazol. Elementárna analýza pre C19H29N4O6PS: C: 48,30; H: 6,19; N: 11,86. Nájdené: C: 48,67; H: 5,90; N: 11,86.
(52.22) 2-Amino-4- {N, Ν'-(1-mety1-1-etoxykarbonyl)etyl}fosfonometoxy-6-chlór-7-metylbenzotiazol. Teplota topenia 170 až 172°C: Elementárna analýza pre C2iH32NaO6PSCl: C: 47,15; H: 6,03; N: 10,47. Nájdené: C: 47,22; H: 5,37; N: 10,08.
(52.23) 2-Amino-7-etyl-4-(N, N'-bis(etoxykarbonylmetyl) }fosfonometoxy-6-metylbenzotiazol. Elementárna analýza pre Ci9H29N4O6PS: C: 48,30; H: 6,19; N: 11,86. Nájdené: C: 47,98; H: 6,36; N: 11,88.
(52.24) 2-Amino-4- (N, N'-bis(etoxykarbonylmetyl) }fosfonometoxy-6-metylbenzotiazol. Elementárna analýza pre C17H25N4O6PS + 0,5 H2O: C: 45,03; H: 5,78; N: 12,36. Nájdené: C: 44,80; H: 6,10; N: 12,40.
(52.25) 2-Amino-5-propyltio-4-[2 -{5- (N,N'-bis((S)-1-butoxykarbonyl)etyl)fosfónamido)}furanyl]tiazol. Elementárna analýza pre C24H39N4O6PS2: C: 50,16; H: 6,84; N: 9,75. Nájdené: C: 50,26; H: 6,71; N: 9,51.
210 (52.26) 2-Amino-5-propyltio-4-[2-{5-(N, N'-bis((S)-1-n-butoxykarbonyl)etyl)fosfónamido)}furanyl]tiazol. Elementárna analýza pre C24H39N4O6PS2: C: 50,16; H: 6,84; N: 9,75. Nájdené: C: 50,38; H: 6,64; N: 9,64.
(52.27) 2-Amino-5-etoxykarbonyl-4-[2-(5-({N, Ν'-(1-(S)etoxykarbonyl)propyl}fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza pre C22H33N4O8PS: C: 48,52; H: 6,11; N: 10,29. Nájdené: C: 4$,62; H: 6,02; N: 10,26.
(52.28) 2-Amino-5-etoxykarbonyl-4-(2-(5-({N,N'-(l-(S)etoxykarbo- nyl)butyl}fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza pre C24H37N4O8PS: C: 50,34; H: 6,51; N:' 9,78. Nájdené: C: 50,34; H:
6,57; N: 9,65.
(52.29) 2-Amino-5-etoxykarbonyl-4-[2-(5—({N, Ν'-(1-etoxykarbonyl)cyklopentyl}fosfono)furanyl]tiazol. Elementárna analýza pre C26H37N4O8PS: C: 52,34; H: 6,25; N: 9,39. Nájdené: C: 52,02; H: 6,20; N: 9,34.
(52.30) 2-Amino-5-etoxykarbonyl-4-[2 - {5-(N, N'-bis(S)-1-etoxykarbonyl-2-metylpropyl)fosfónamido}furanyl]tiazol. Elementárna analýza pre C24H37N4O8PS: C: 50,34 ; H: 6,51; N: 9,78. Nájdené: C: 50,56; H: 6,40; N: 9,65.
(52.31) 2-Amino-5-propyltio-4-[2-{5 - (N, N'-biskumarin)fosfónamido} furanyl ] tiazol. Elementárna analýza pre C28H23N4O6PS2: C: 55,44; H: 3,82; N: 9,24. Nájdené: C: 55,52; H: 3,66; N: 9,01.
(52.32) 2-Amino-5-propyltio-4-[2 - { 5- (N, N'-bis((S)-1-izopropoxykarbonyl)etyl)fosfónamido) }furanyl]tiazol. Elementárna analýza pre C22H35N4O6PS2: C: 48,34; H: 6,45; N: 10,25. Nájdené: C:. 48,03; H: 6,45; N: 10,09.
(52.33) 2-Amino-5-propyltio-4-[2-{5-(N,N'-bis((S)-1-n-propoxykar-
211 bonyl)etyl)fosfónamido)}furanyl]tiazol. Elementárna analýza pre
C22H35N4O6PS2: C: 48,34; H: 6,45; N: 10,25. Nájdené: C: 48,39; H:
6,27; N: 10,20.
(52.34) 2-Amino-5-propyltio-4- [2 — { 5— (N,N'-bis ( (S) -1-cykloheptoxykarbonyl)etyl)fosfónamido)}furanyl]tiazol. Elementárna analýza pre C26H39N4O5PS2: C: 52,16; H: 6,57; N: 9,36. Nájdené: C: 52,07; H: 6,51; N: 9,10.
(52.35) 2-Amino-6-etyl-7~fluór-4-{N, N'- (1-(S)-etoxykarbonyl)etyl}fosfonometoxybenzotiazol. Elementárna analýza pre C20H30N4O6PSF: C: 47,61; H: 5,99; N: 11,10. Nájdené: C: 47,59; H: 5,79; N: 10,90.
(52.36) 2-Amino-6-etyl-7-fluór-4 - {N, Ν'- (1-etoxykarbonyl)metyl}fosfonometoxybenzotiazol. Elementárna analýza pre Ci8H26N4O6PSF: C: 45, 38; H: 5,50; N: 11,76. Nájdené: C: 45,07; H: 5,25; N: 11,49.
(52.37) 2-Amino-7-bróm-4-{N,Ν'- (1- (S) -etoxykarbonyl)etyl}fosfonometoxy-6-metylbenzotiazol. Elementárna analýza pre Cigt^e^OgPSBr: C: 41,39; H: S.12; N: 10,16. Nájdené: C: 41,40;. H: 5,05; N: 9, 94.
(52.38) 2-Amino-4- (N, Ν'- (1-etoxykarbonyl) metyletyl} f os f onometoxy-6-metylbenzotiazol. Elementárna analýza pre C21H33N4OKPS + 0,5 H2O: C: 49,50; H: 6,73; N: 11,00. Nájdené: C: 49,18; H: 6,61; N: 11,39.
(52.39) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-{5 - (N, N'-bis((S) -1-(1-etoxykarbonyl)propyl)fosfónamido)}furanyl]tiazol. Elementárna analýza pre C23H37N4O6PS: C: 52,26; H: 7,06; N: 10,60. Nájdené: C: 52,47; H: 7,29; N: 10,77.
(52.40) 2-Amino-5-propyltio-4- [2-{5-(N,N'-bis((S)-1-cyklohexylme-
212 toxykarbonyl)etyl)fosfónamido)}furanyl]tiazol. Elementárna analýza pre C30H47N4O6PS2: C: 55,03; H: 7,23; N: 8,56. Nájdené: C:
55,08; H: 7,35; N: 8,39.
(52.41) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-{5-(1-etoxykarbonyl)cyklopentyl)fosfónamido))furanyl]tiazol. Elementárna analýza pre C27H41N4O6PS: C: 55,85; H: 7,12; N: 9,65.' Nájdené: C: 55,62; H: 6,81; N: 9,66.
(52.42) 2-Amino-4-(N, N'- (1-etoxykarbonyl) cyklopentyl} fosfonometoxy-7-fluór-6-metylbenzotiazol. Elementárna analýza pre C26H38N4O6PSF + 0,15 Et2O: C: 53,63; H: 6,68; N: 9,40. Nájdené: C: 53,93; H: 6,39; N: 9,50.
(52.43) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2 -{ 5 - (N, N'-bis((S)-1-(1-neopentoxykarbonyl)etyl)fosfónamido)}furanyl]tiazol. Elementárna analýza pre C27H45N4O6PS + 0,1 H20: C: 55,29; H: 7,77; N: 9,55. Nájdené: C: 54,90; H: 7,68; N: 9,44.
(52.44) 2-Amino-5-izobutyl-4-{ 2-[5 - (N,N'-bis((R, S)-1-(1-etoxykarbonyl) etyl) fosfónamido) ] furanyl} tiazol. Teplota topenia 143 až 146°C: Elementárna analýza pre C21H33N4O6PS: C: 50,39; H: 6,65; N:
11,19. Nájdené: C: 50,33; H: 6,58; N: 11,00.
(52.45) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2—{5—(N, N'-bis((S)-1-(1-izopropoxykarbonyl)etyl)fosfónamido)}furanyl]tiazol. Elementárna analýza pre C23H37N4O6PS: C: 52,26; H: 7,06; N: 10,60. Nájdené: C: 52,34; H: 7,02; N: 10,50.
(52.46) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2 — {5 — (N, N'-bis((S)-1-(1-propoxykarbonyl)etyl)fosfónamido)}furanyl]tiazol. Elementárna analýza pre C23H37N4O6PS + 0,1 CH2C12: C: 51,66; H: 6,98; N: 10,43. Nájdené: C: 51,50; H: 7,01; N: 10,63.
(52.47) 2-Amino-5-izobutyl-4-[2-{5-(N, N'-bis((S)-1-(1-izobutoxy-
213 karbonyl)etyl)fosfónamido)}furanyl]tiazol. Elementárna analýza pre C25H41N4O6PS : C: 53,94; H: 7,42; N: 10,06. Nájdené: C: 53,59;
H: 7,64; N: 9,98.
(52.48) 2-Amino-5-propyltio-4-{2-[5-(N,N'-bis((S)-1-etoxykarbonyl)etyl)fosfónamido]furanyl}oxazol. Elementárna analýza pre C20H31N4O7PS: C: 47,80; H: 6,22; N: 11,15. Nájdené: C: 47,90; H: 6,17; N: 10,92.
(52.49) 2-Amino-5-propyltio-4-{2-[S- (N, N'-bis-l-etoxykarbonyl)metyl) fosf ónamido] furanyl} oxazol. Elementárna analýza pre C18H27N4O7PS: C: 45,57; H: 5,74; N: 11,81. Nájdené: C: 45,87; H: 5,68; N: 11,68.
(52.50) 2-Amino-5- (izobutyl-dg) - 4- [2 - { 5- (N, N'-bis (S) -1- (1-etoxykarbonyl)etylfosfónamido}furanyl]tiazol. Elementárna analýza pre C21H24D9N4O6SP: C: 49, 50; H: 4,75; N: 10,99. Nájdené: C: 49, 89; H: 6,55; N: 10,97.
Príklady použitia spôsobov podľa vynálezu zahŕňajú nasledujúce. Je potrebné podotknúť, že tieto príklady sú len ilustratívne a v žiadnom ohľade neobmedzujú rozsah podľa predloženého vynálezu.
Na lepšie pochopenie je potrebné uviesť, že čísla zlúčenín v biologických príkladoch ďalej, zodpovedajú číslam syntetických príkladov.
Zlúčenina A je 4-amino-5-fluór-7-etyl-l-izobutyl-2-(2-fosfono-5-furanyl)benzimidazol.
Zlúčenina B je 4-amino-5-fluór-l-cyklopropylmetyl-2-(2-fosfono-5-furanyl)benzimidazol.
Zlúčenina C je 2-amino-5-izobutyl-4-{2-[N-(1-metyl-l-karboxy)etylmonofosfónamido]furanyl}tiazol.
214
Okrem nasledujúcich príkladov môžu byť na identifikáciu zlúčenín, ktoré inhibujú glukoneogenézu, vhodné nasledujúce živočíšne modely diabetu.
i. Živočíchy s pankreatickými bunkami b zničenými špecifickými chemickými cytotoxínmi, ako je Alloxan alebo Streptozotocín (napríklad Streptozotocínom ošetrené myši, potkany, psi a opice). Kodama, H., Fujita, M., Yamaguchi, I., Japanese Journal of Pharmacology 66 331-336 (1994) (myši); Youn, J.H., Kim, J.K., Buchanan, T.A., Diabetes 43 564-571 (1994) (potkany); Le Marchand, Y., Loten, E.G., Assimacopoulos-Jannet, F., a kol., Diabetes 27 1182-88 (1978) (psi); a Pitkin, R.M., Reynolds, W.A., Diabetes 19, 70-85 (1970) (opice).
ii. Mutantné myši, ako C57BL/KS db/db, C57BL/KS ob/ob a C57BL/6J ob/ob kmene Jacksori Laboratory, Bar Harbor a ďalší, ako Yellow Obese, TKK, a New Zealand Obese. Coleman, D.L., Hummel, K. P., Diabetológia 3, 238-248 (1967) (C57B1/KS db/db); Coleman, D.L., Diabetológia 4 141-148 (1978) (C57BL/6J ob/ob); Wolff, G.L., Pitot, H.C., Genetics 73 109-123 (1973) (Yellow Obese); Dulin, W.E., Wyse, B.M., Diabetológia 6, 317-323 (1970) (T-KK); a Bielschowsky, M., Bielschowsky, F. Proceedings of the University of Otago Medical School 31, 29-31 (1953) (New Zealand Obese).
iii. Mutantné potkany, ako cukrové fa/fa potkany diabetizované Streptozotocínom alebo Dexametazónom, cukrové diabetické obézne potkany a Wistar Kyoto obézne potkany. Stolz, K.J., Martin, R.J. Journal of Nutrition 112. 997-1002 (1982) (Streptozotocín); Ogawa, A., Johnson, J.H., Ohnbeda, M., McAllister, C.T., Inman, L., Alam, T., Unger, R.H., The Journal of Clinical Investigation 90, 497-504 (1992) (Dexametazón); Clark, J.B., Palmer, C.J., Shaw, W.N., Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicíne 173. 68-75 (1983) (cukrové diabetické obézne potkany); a Idida, H., Shino, A., Maisuo, T., a kol., Diabetes 30, 1045-1050 (1981) (Wistar Kyoto obézne potkany).
215 iv. Živočíchy so spontánnym diabetom, ako čínsky škrečkovia, morčatá, novozélandské biele králiky a primáty iné ako ľudia, ako je opica Rhesus a opica Squirrel. Gerritsen, G.C., Connel, M.A., Blanks, M.C., Proceedings of the Nutrition Society 40,
237-245 (1981) (škrečkovia); Lang, C.M., Munger, B.L., Diabetes
25, 434-443 (1976) (morčatá); Conaway, H.H., Brown, C. J.,
Sanders, L.L. a kol., Journal of Heredity 71, 179-186 (1980) (novozélandskí bieli králičí); Hansen, B.C., Bodkin, M.L.,
Diabetológia 29, 713-719 (1986) (opica Rhesus); a Davidson,
I.W., Lang, C.M., Blackwell, W.L., Diabetes 6, 395-401 (1967) (opica Squirrel).
v. Živočíchy s nutrične vyvolaným diabetom, ako sú piesočné potkany, špiny myši, mongolský pieskomil a Cohenove potkany s diabetom vyvolaným sacharózou. Schmidt-Nielsen, K., Hainess, H.B., Hackel, D.B., Šcience 143. 689-690 (1964) (piesočné potkany); Gonet, A.E., Stauffacher, W., Pictet, R., a kol., Diabetológia 1, 162-171 (1965) (špiny myši); Boquist, L., Diabetológia 8, 274-282 (1972) (mongolský pieskomil); a Cohen,
A.M., Teitebaum, A., Saliternik, R., Metabolism 21, 235-240 (1972) (Cohenove potkany s diabetom vyvolaným sacharózou).
vi. Akýkoľvek iný živočích s jednou alebo viacerými vlastnosťami uvedenými ďalej vyvolanými genetickou preddispozíciou, genetickým inžinierstvom, selektívnym správaním alebo chemickou alebo nutričnou indukciou: zhoršená tolerancia ku glukóze, odolnosť proti inzulínu, hyperglykémia, obezita, urýchlená glukoneogenéza, zvýšená hepatická produkcia glukózy.
Príklady biologického testovania
Príklad A
Inhibícia FBPázy z pečene človeka
E. coli kmeň BL21 transformovaný plazmidom kódujúcim ľudskú
216 pečeňovú FBPázu sa získa od Dr. M.R. El-Maghrabi zo State University of New York v Stony Brook. Enzým sa typicky čistí z 10 litrov rekombinantnej kultúry E. coli tak, ako je opísané v (M. Gidh-Jain a kol., 1994, The Journal of Biological Chemistry 269, str. 27732-27738). Enzymatická aktivita sa meria spektrofotometricky pri reakciách, pri ktorých je spriahnutý Vznik produktu (fruktóza-6-fosfatázy) a redukcia dimetyltiazoldifenyltetrazóliumbromidu (MTT) prostredníctvom NADP+ a fénazinmetosulfátu (PMS), s použitím izomerázy fosfoglukózy a dehydrogenázy 6-fosfátu ako kondenzačných enzýmov. 200 μΐ reakčnej zmesi sa pripraví do 96 jamkových mikrotitračných doštičiek obsahujúcich 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 100 mM KC1, 5 mM EGTA, 2 mM MgCl2, 0,2 mM NADP, 1 mg/ml BSA, 1 mM MTT, 0,6 mM PMS, 1 jednotka/ml izomerázy fosfoglukózy, 2 jednotky/ml dehydrogenázy glukóza-6-fosfátu a 0,150 mM substrátu (fruktóza-1,6-bisfosfátu). Koncentrácia inhibítora sa mení v rozsahu 0,01 μΜ až 10 μΜ. Reakcia sa zaháji pridaním 0,002 jednotiek čistej hlFBPázy a monitoruje sa 7 minút pri 590 nm v zariadení Molecular Devices Plate Reader (37°C).
V tabulke ďalej sú uvedené hodnoty ΙΟ50 pre niektoré pripravené zlúčeniny. Hodnota ΙΟ50 pre AMP je 1 μΙΜ.
217
Zlúčenina # IC50 (hlFBPáza) , μΜ
3.1 0,025
3.2 0,1
3.25 0,014
3.26 0,015
3.58* 0,018 (*nie soľ s HBr)
3.67 2
3.69 ' 1
3.70 0,04
6.3 0,044
10.1 0,12
10.27 0,038
10.43 0,07
15.20 0,04
15.14 0,032
16.1 0,06
17.6 0, 62
17.11 0,78
18.3 0,05
18.11 0,33
18.20 0,039
18.25 2
19.2 0,4
22.2 2,8
34.1 0,022
A 0,055
B 0,055
Inhibícia FBPázy pečene potkanov
E. coli kmeň BL21 transformovaný plazmidom kódujúcim pečeňovú FBPázu potkanov sa získa od Dr. M.R. EI-Maghrabi zo State University of New York v Stony Brook. Rekombinantná EBPáza sa čistí podlá postupu opísaného v El-Maghrabi, M.R., a Pilkis,
S.J., (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 176, 137-144).
Enzýmový test je rovnaký, ako je opísané skôr pre FBPázu z pečene človeka.
V tabuľke ďalej sú uvedené hodnoty IC50 pre niektoré pripravené zlúčeniny. Hodnota IC50 pre AMP je 20 μΜ.
218
Zlúčenina # IC50 (rlFBPáza), μΜ
3.1 0,18
3.2 2,5
3.25 0,5
3.26 0,25
3.58* 0,05 (*nie sol s HBr)
3.70 0,15
6.3 0,5
10.1 2
10.2 2,5
10.27 2,9
10.43 0,8
15.2 1,3
15.4 4,1
15.6 7
,15.20 0, 6
15.14 0,68
16.1 1,8
18.20 0,28
18.3 0, 49
34.1 0,16
A 0,55
B 2,1
Príklad B
Väzba na väzbové miesto AMP
S cieľom testovať, či sa zlúčeniny viažu k alosterickému AMP väzbovému miestu hlFBPázy, sa enzým inkubuje s rádioznačeným AMP
219 v prítomnosti rôznych koncentrácií testovanej zlúčeniny. Reakčná zmes obsahuje 25 mM 3H-AMP (54 mCi/mmol) a 0 - 1000 mM testovanej zlúčeniny v 25 mM Tris-HCl, pH 7,4, 100 mM KC1 a 1 mM MgCl2. Nakoniec sa pridá 1,45 mg homogénnej FBPázy (± 1 nmol). Po 1 minúte inkubácie sa AMP viazaná k FBPáze oddelí od neviazanej AMP pomocou odstreďovacej ultrafiltračnej jednotky (Ultrafree-MC, Millipore), ktorá sa použije podľa návodu výrobcu. Rádioaktivita v alikvotných dieloch (100 μΐ) horného oddelenia jednotky (retenát obsahujúci enzým a značenie) a dolného oddelenia jednotky (filtrát, ktorý obsahuje neviazanú značenú látku) sa kvantifikuje s použitím Beckmanovho kvapalinového scintilačného počítadla. Množstvo AMP viazané k enzýmu sa určí porovnaním impulzov filtrátu (neviazaná značená látka) a celkového počtu impulzov v retenáte.
Príklad C
Inhibícia glukoneogenézy v hepatocytoch potkanov
Hepatocyty sa získajú od potkanov Sprague-Dawley s hmotnosťou 250 až 300 g, ktoré sa cez noc nekŕmili podľa postupu opísaného v Berry a Friend (Berry, M.N., Friend, D.S., 1969, J. Celí. Biol. .43, 506-520) upraveného v Groen (Groen, A.K., Sips, H.J., Vervoorn, R.C., Tager, J.M., 1982, Eur. J. Biochem. 122, 87-93). Hepatocyty (75 mg hmotnosť za vlhka/ml) sa inkubujú v 1 ml Krebs-bikarbonátového pufra obsahujúceho 10 mM laktátu, 1 mM pyruvátu, 1 mg/ml BSA a testovanú zlúčeninu pri koncentráciách 1 až 500 μΜ. Inkubácia sa uskutočňuje v atmosfére 95% kyslíka, 5% oxidu uhličitého v uzatvorenej 50 ml skúmavke Falcon, poloponorenej do rýchlo miešaného vodného kúpeľa s teplotou 37°C. Po 1 hodine sa odoberie alikvotný diel 0,25 ml, prevedie sa do Eppendorfovej skúmavky a odstredí sa. 50 μΐ supernatantu sa potom testuje na obsah glukózy pomocou súpravy Sigma Glucose Oxidase podľa návodu výrobcu.
220
V tabuľke ďalej sú uvedené hodnoty IC50 pre vybrané zlúčeniny.
Zlúčenina IC50 produkcia glukózy, μΜ
3.1 2,5
3.2 26
3.26 10 '
3.58* 2,0 (‘nie sol s HBr)
10.1 15
10.2 16
16.1 10
50.6 2,0
50.9 2,2
50.2 2,1
Príklad D
Inhibícia produkcie glukózy a akumulácia fruktóza-1,6-bisfosfátu v hepatocytoch potkanov
Izolované hepatocyty potkanov sa pripravia podľa postupu opísaného v príklade D a inkubujú sa za rovnakých podmienok. Reakcia sa ukončí odobratím alikvotného dielu (250 μΐ) bunkovej suspenzie a jeho centrifugáciou cez vrstvu oleja (0,8 ml silikón/minerálny olej, 4/1) do vrstvy 10% kyseliny chloristej (100 μΐ) . Po odstránení olejovej vrstvy sa vrstva kyslého extraktu buniek neutralizuje pridaním jednej tretiny objemu 3M roztoku hydroxidu draselného/3M roztoku hydrogénuhličit'anu draselného. Po dôkladnom premiešaní a odstredení sa supernatant analyzuje na obsah glukózy tak, ako je opísané v príklade D a tiež na obsah fruktóza-1,6-bisfosfátu. Fruktóza-1,6-bisfosfát sa testuje spektrofotometricky spriahnutím jeho enzymatickej konverzie na glycerol-3-fosfát s oxidáciou NADH, čo sa sleduje pri 340 nm. Reakčné zmesi (1 ml) obsahujú 200 mM Tris-HCl, pH 7,4, 0,3 mM NADH, 2 jednotky/ml glycerol-3-fosfát221 dehydrogenázy, 2 jednotky/ml triózafosfátizomerázy a 50-100 μΐ bunkového extraktu. Po 30 minútach preinkubácie pri 37°C sa pridá 1 jednotka/ml aldolázy a meria sa zmena absorbancie, pokial sa nedosiahne stabilná hodnota. Pri tejto reakcii sa oxidujú 2 moly NADH na mol fruktóza- -1,β-bisfosfátu prítomného v bunkovom extrakte.
t , ,
Inhibicia produkcie glukózy závislá na dávke, sprevádzaná akumuláciou fruktóza-1,6-bisfosfátu (substrátu FBPázy) závislou na je ukazovateľom toho, že inhibuje cieľový enzým v glukoneogenickej ceste, a to FBPáza.
Príklad E
Chemická stabilita
Cieľ: Určiť stabilitu proliečiv 50.6, 50.9, 50.15 a 50.20 vo vodnom roztoku pufrovanom fosfátom pri neutrálnom pH.
Spôsoby: 50 alebo 100 pg/ml roztoku proliečivá v pufri fosforečnanu draselnom sa pri pH 7 (pri teplote miestnosti) vzorkuje denne počas 10 dní. Vzorky sa analyzujú pomocou HPLC na reverznej fáze s použitím kolóny Beckman Ultrasphere C18 (4,6 x 250 mm) . Kolóna sa ekvilibruje a eluuje gradientom 50 mM fosforečnanu sodného pH 5,5 až 70% acetonitrilu pri prietoku
1,5 ml/min. Detekcia sa uskutočňuje pri 300 alebo 315 nm pri teplote kolóny 40°C. Za týchto podmienok sa proliečivá dobre separovali od materskej zlúčeniny ako štandardu; retenčný čas pre proliečivá sa pohyboval v rozsahu 16 až 18 minút, zatiaľ čo materská zlúčenina 3.1 a 3.58 (nie soľ s HBr) sa eluovala pri 9 a 10 minútach.
Výsledky: Zistilo sa, že proliečivá majú pri neutrálnom pH dobrú stabilitu. Zaznamenal sa menej, ako 10% rozklad proliečivá po 4 dňoch inkubácie. t90 pre zlúčeniny 50.6, 50.9, 50.15 a 50.20 pri pH 7 je väčší, ako 96 hodín.
222
Príklad F
Určenie orálnej biologickej využiteľnosti u potkanov
Ciel: Určiť orálnu biologickú využiteľnosť proliečiva pomocou urinárneho vylučovania materskéj ,zlúčeniny u potkanov.
Spôsoby: Proliečivá sa rozpustia v zmesi 10% etanolu/90% polyetylénglykolu (molárna hmotnosť 400) a podávajú sa pomocou orálnej sondy potkanom Sprague-Dawley s hmotnosťou 220 až 240 g, nekŕmeným 6 hodín pri dávkach 10 až 40 mg/kg ekvivalentu materskej zlúčeniny. Materské zlúčeniny sa typicky rozpustia v deionizovanej vode, neutralizujú sa hydroxidom sodným a potom sa podávajú orálne pri dávkach 10 až 40 mg/kg alebo vnútrožilovo pri dávkach asi 10 mg/kg. Potkany sa potom umiestnia do metabolických klietok a 24 hodín sa zhromažďuje moč. Množstvo materskej zlúčeniny vylúčenej do moču sa určí pomocou HPLC analýzy. Analýza sa uskutočňuje tak, ako je opísané v príklade E. Pre proliečivá sa percentuálna orálna biologická využiteľnosť určí porovnaním materskej zlúčeniny získanej v moči, generovanej z orálne podávaného proliečiva, s množstvom zlúčeniny získanej v moči po vnútrožilovom podaní nesubstituovanej materskej zlúčeniny.
Výsledky: Stanovená percentuálna orálna biologická využiteľnosť vybraných proliečiv a materských zlúčenín je uvedená ďalej.
223
Proliečivo Materská zlúčenina Orálna biologická využiteľnosť, %
50.2 3.1 11
50.3 3.1 7
50.4 3.1 17
50.5 3.1 22
50.6 3.1 21,5
50.8 3.1 26
50.9 3.1 40
50.15 3.8 22
50.20 3.8 42
50.17 3.1 7
50.21 3.26 45
51.2 3.1 37
52.1 29.1 16
52.4 3.25 30
52.15 3.26 23
52.18 45.1 22
52.21 32.2 24
52.22 36.1 18
. 52.32 3.58 17
52.33 3.58 19
52.38 32.2 30
52.41 3.1 27
52.43 3.1 18
52.44 3.1 28
52.45 3.1 31
52.46 3.1 16
Príklad G
Orálna farmakokinetika u potkanov
Ciel: Stanoviť farmakokinetické parametre zlúčenín 50.6 a 50.9
224 (proliečiva 3.1) a 50.2 (proliečiva 3.58) po orálnom podávaní potkanom.
Spôsoby: Proliečivá sa podávajú orálne v množstve 10 mg/kg nakŕmeným potkanom inštrumentovaným katétrami v chvostovej tepne. Vo vhodných časoch po podaní liečiva sa odoberú prostredníctvom katétrov v chvostovej tepne krvné vzorky. Plazma sa pripraví zo vzoriek odstredenim a plazmový protein sa potom zráža pridaním metanolu do 60%. Metanolické extrakty sa vyčíria odstredenim a potom sa analyzujú na množstvo prítomného proliečiva a materskej zlúčeniny pomocou HPLC podlá postupu opísaného v príklade E. Farmakokinetické parametre sa vypočítajú z časového profilu koncentrácie materskej zlúčeniny v plazme s použitím nekompartmentovej analýzy (software WinNonLin v. 1.1).
Výsledky: Proliečivá sa y plazme nenašli, čo naznačuje rýchlu in vivo konverziu na ich príslušné materské zlúčeniny. Farmakokinetické parametre sú uvedené ďalej.
Materská zlúčenina
Zlúčenina Cmax. ^g/ml) Tmax. (h) Clearancia (1/kg/h) Polčas rozpadu (h)
50.6 0,78 1,5 1,31 5,1
50.9 0,99 1,1 1, 6 2,5
50.2 1 3,1 0,54 7,0
Príklad H
Akútna orálna účinnosť u ZDF potkanov
Cieľ: Stanoviť účinok na zníženie hladiny glukózy pri aktívnom podávaní zlúčenín 50.6, 50.9 a 50.2 cukrovým diabetickým potkanom (ZDF potkanom).
Spôsoby: ZDF potkany sa získajú od Genetics Inc (Indianapolis, Indiana) vo veku 8 týždňov. Potkany sa udržiavajú v štandardných podmienkach vivária a podľa vôle sa im poskytuje krmivo Purina
225
5008 a voda. Vo veku. 10 až 12 týždňov sa vyberú potkany s hladinou krvnej glukózy vyššou, ako 500 mg/dl a dávkuje sa im buď vehikulum (PEG 400) alebo proliečivo (60 mg/kg). Hladina glukózy v krvi sa monitoruje v pravidelných intervaloch 6 hodín po podávaní. Krvné vzorky sa odoberú z narezanej chvostovej žily a analyzujú sa pomocou glukózového analyzátora HemóCue (Hemocue, Mission Viejo, CA) . Štatistická analýza sa uskutočňuje pomocou Študentovho testu. Ako výsledky sa uvádza priemer ± smerodajná odchýlka priemeru.
Výsledky: Tri proliečivá sú orálne účinné, čo naznačuje významné pozorované zníženie hladiny glukózy (pozri tabuľka ďalej).
Liečba Hladina glukózy v krvi, mg/dl % zmena
T zákl. línia T6g
Vehikulum (n=8) 562 ± 38 528 ± 29 -6%
50.6 (n=8) 544 ± 25 406 ± 12* -25%
50.9 (n=8) 602 ± 26 410 ± 18* -32%
50.2 (n=8) 591 ± 35 415 ± 15* -30%
*P < 0,005 oproti vehikulu
Príklad I
Chronická orálna účinnosť u ZDF potkanov
Cieľ: Stanoviť vplyv zlúčeniny 50.6 na zníženie hladiny glukózy u ZDF potkanov v priebehu 3 týždňov chronickej, orálnej liečby.
Spôsoby: ZDF potkany vo veku 10 týždňov sa udržiavajú buď na práškovom krmive Purina 5008 (n=10) alebo na rovnakom krmive doplnenom o 0,4% zlúčeniny 50.6 (n=8). Meranie hladiny glukózy sa uskutočňuje podľa postupu opísaného v príklade E na základnej línii v týždňových intervaloch, celkom 3 týždne. Štatistická analýza sa uskutoční s použitím Študentovho testu. Ako výsledok sa uvádza priemer ± smerodajná odchýlka priemeru.
Výsledky: Ako je uvedené v tabulke ďalej, účinnosť sa udržala v priebehu trojtýždňovej liečby, pri 45% znížení hladiny glukózy v krvi u skupiny liečenej liečivom (vzhľadom k vehikulu) na konci štúdie.·
226
Liečba Hladina glukózy v krvi, mg/dl
t zákl. línie t21 dní
Vehikulum 678 ± 19 776 ±28
50.6 674 ± 20 436 ± 41’
* p < 0,0001 oproti vehikulu
Príklad J
Identifikácia medziproduktu vznikajúceho v priebehu aktivácie zlúčeniny 50.6
Metabilizmus zlúčeniny 50.6 sa hodnotí u plazmy potkanov, opíc a človeka pomocou HPLC na reverznej fáze s použitím kolóny Beckman Ultrasphere ODS (4,6 x 150 mm) vybavenej kolónou Alltech All-Guard. Kolóna sa ekvilibruje 20 mM fosforečnanom draselným, pH 6,2 a eluuje sa lineárnym gradientom 0 až 60% acetonitrilu v priebehu 20 minút pri prietoku 1,5 ml/min. a pri teplote 40°C. UV absorbancia sa monitoruje pri 300 nm. Expozícia zlúčeniny 50.6 (100 μΜ) vzorkám plazmy viedla k vzniku jedného metabolitu.
Tento metabolit mal rovnaký retenčný čas a 0V spektrum ako produkt ktorý vznikal po inkubácii proliečiva s pečeňovou esterázou ošípaných (Sigma Chemical Co, MO) , čo naznačuje, že ide o produkt reakcie katalyzovanej esterázou. Metabolit ktorý vznikal v plazme potkanov sa odobral a podrobil sa hmotnostnéj spektrálnej analýze na zariadení Mass Consortium Corportium
Corporation (San Diego,
CA) . Vzorka poskytla negatívny iónový pík na 372, čo naznačuje, že metabilit ktorý vzniká má molárnu hmotnosť 373. Molárna hmotnosť zodpovedá monofosforamidátovému medziproduktu. Tento medziprodukt vzniká tiež prostredníctvom reakčného mechanizmu, pri ktorom proliečivo najskôr podlieha úplnej deesterifikácii, po ktorej nasleduje intramolekulárne,
227 hydrolytické štiepenie jedného z aminoacylových substituentov.
Vznik predpokladaného monofosforamidátového medziproduktu sa potvrdil po syntéze štandardu, zlúčeniny C. Štandard mal rovnaký
HPLC a UV profil ako metaboli ktorý vzniká vo vzorke plazmy.
Príklad K
Metabilizmus zlúčeniny 50.6 v ľudských hepatocytoch
Kryokonzervované ľudské hepatocyty sa získajú od In Vitro Technologies a rozpustia sa podľa odporúčaní výrobcu. Bunky sa inkubujú pri 37°C v pufri na báze Krebsovho hydrogenuhličitanu obsahujúcom zlúčeninu 50.6 v množstve 10 μΜ. V rôznych časoch v priebehu 4 hodín sa odoberú alikvóty buniek a extrahujú sa pridaním metanolu do 60%. Bunkové extrakty sa vyčíria odstredením a analyzujú sa pomocou HPLC na reverznej fáze s použitím kolóny Beckman Ultrasphere ODS (4,6 x 150 mm) vybavenej kolónou Alltech All-Guard. Kolóna sa ekvilibruje 20 mM fosforečnanom draselným, pH 6,2 a eluuje sa lineárnym gradientom 0 až 60% acetonitrilu v priebehu 20 minút pri prietoku 1,5 ml/min. a pri teplote 40°C. Zlúčenina 50.6, zlúčenina C a zlúčenina 3.1 sa kvantifikovali porovnaním s autentickými štandardami. Vymiznutie zlúčeniny 50.6 bolo rýchle a v podstate úplné v priebehu 60 minút inkubácie. Detegovali sa dva metabolity zlúčeniny 50.6: zlúčenina C a zlúčenina 3.1. Začiatočná miera vzniku zlúčeniny
3.1 bola 24 pmol/milión buniek/minúta. Táto štúdia naznačuje, že zlúčenina 50.6 sa prevádza na aktívny inhibítor FBPázy, zlúčeninu 3.1, v neporušených ľudských hepatocytoch.
Príklad L
Vzťah medzi štruktúrou a aktivitou ľudskej pečeňovej fosforamidázy
Ľudské pečene, získané od Anatómie Gift Foundation (Laurel, MD) , sa homogenizovali v Krebsovom hydrogenuhličitanovom pufri
228 a vyčírili sa pomalým odstredenim. Metabolizmus proliečivá sa hodnotil v reakčných zmesiach obsahujúcich homogenát ľudských pečení (4 mg proteínu), 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 10 mM MgCl2 a 10 mM ditiotreitolu. V rôznych časových intervaloch v priebehu 2 hodín sa odoberajú z reakčnej zmesi alikvóty a deproteínujú sa pridaním metanolu do 60%. Po vyčirení odstredenim sa metabolity analyzujú pomocou HPLC na reverznej fáze s použitím kolóny Beckman Ultrasphere ODS (4,6 x 150 mm) vybavenej kolónou Alltech All-Guard. Kolóna sa ekvilibrovala 20 mM fosforečnanom draselným, pH 6,2 a eluovala sa lineárnym grafientom 0 až 60% acetonitrilu v priebehu 20 minút pri prietoku 1,5 ml/min a pri teplote 40°C. UV absorbancia sa monitorovala pri 300 nm. Väčšina testovaných proliečiv sa metabolizovala prostredníctvom neobmedzeného, esterázou katalyzovaného kroku na monofosforamidátovú formu v priebehu 5 minút inkubácie. Rýchlosť vzniku fosfónovej kyseliny bola preto v podstate odrazom rýchlosti výsledného štiepiaceho kroku katalyzovaného fosforamidátom. Výsledky pre príklady proliečiv, pre ktoré bol krok katalyzovaný esterázou neobmedzujúcou v zmysle rýchlosti, sú uvedené ďalej.
Proliečivo Aktivita fosforamidázy (rýchlosť vzniku 3.1 alebo 3.58, nmol/mn/mg pečeňového proteínu)
50.6 0,022
50.8 0,019
50.10 0,005
50.12 0,022
50.20 0,085
50.19 0,029
52.8 0,025
52.12 0,032
52.16 0,033
Výsledky ukazujú, že ľudská pečeňová fosforamidáza ľahko štiepi väzbu fosfor-dusík rôznych substrátov na báze fosfónová kyselina-monoamidát, za uvoľnenia voľnej, fosfónové kyseliny inhibujúcu FBPázu. Najnižšia rýchlosť štiepenia P-N sa pozorovala
229 u sekundárneho amínového substrátu, monofosforamidátu 50.10.
Prvý krok aktivácie proliečiva, čo je deesterifikácia katalyzovaná esterázou, mal u väčšiny hodnotených substrátov neobmedzujúcu rýchlosť.
Aj keď je skôr uvedený opis rôznych uskutočnení a spôsobov spracovania, ako je zvykom u patentových prihlášok, rozsah predloženého vynálezu sa neobmedzuje len na tieto uskutočnenia. Odborníkovi v tejto oblasti bude zrejmé, že je možné uskutočniť modifikácie a zmeny predloženého vynálezu bez toho, aby to malo vplyv na rozsah a myšlienku predloženého vynálezu. Preto je potrebné poznamenať, že rozsah predloženého vynálezu je definovaný len pripojenými patentovými nárokmi a nie konkrétnymi príkladmi, ktoré sú uvedené len na ilustráciu.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca IA
    OR18
    M—P—N—(CR12R13)n--C(O)—R14 ; ' (IA)
    NR1SR16 kde zlúčenina všeobecného vzorca IA sa prevádza in vivo alebo in vitro na M-PO3H2, čo je inhibítor fruktóza-1,6-bisfosfatázy a n je celé číslo 1 až 3;
    R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a skupina -R3;
    R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
    každá skupina R12 a R13 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, kde všetky tieto skupiny sú prípadne substituované, alebo R12 a R13 sú spolu viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich 1 až 2 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, pričom tvoria cyklickú skupinu;
    každá skupina R14 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -OR17, skupina -N (R17) 2, skupina -NHR17, skupina -NR^OR19 a skupina -SR17;
    R15 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, alebo je spolu so skupinou R16 viazaná prostredníctvom 2 až 6 atómov prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry;
    231
    R16 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina - (CR12R13) n~C (0) -R14, atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, alebo je spolu so skupinou R15· viazaná prostredníctvom 2 až 6 atómov prípadne vrátane jedného heteroatómu vybraného zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry;
    každá skupina R17 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina a nižšia arylalkylová skupina, kde každá je prípadne substituovaná, alebo spolu R17 a R17 na atóme dusíka sú viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov prípadne vrátane 1 heteroatómu vybraného zo skupiny, ktorú tvori atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry;
    R18 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alebo je spolu s R12 viazaná prostredníctvom 1 až 4 atómov uhlíka, pričom tvoria cyklickú skupinu;
    každá skúpina R19 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia alicyklická skupina, nižšia arylalkylová skupina, a skupina COR3;
    a jej farmaceutický prijateľné soli.
    2. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde M-PO3H2 má IC50 na izolovanom ľudskom pečeňovom enzýme FBPázy nižšie ako alebo rovnajúce sa 10 μΜ.
    3. Zlúčeniny podľa nároku 2, kde IC5Q je nižšie alebo rovné 1 'μΜ.
    4. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde M je skupina R5-X-, kde
    R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí
    232 kde : každá skupina G je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry a atóm selénu a kde len jedna skupina G môže byť atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm selénu a najviac jedna skupina G je atóm dusíka;
    každá skupina G' je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka a atóm dusíka a kde nie viac, ako dve skupiny G' sú atóm dusíka; A je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR4 2,
    skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atóm halogénu, skupina -S(O)R3, skupina -SO2R3, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, perhalogénalkylová skupina, halogénalkylová skupina, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR42, skupina -NHAc, a nula;
    každá skupina B a D je nezávisle od seba vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -CtOJR11, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2RU, skupina -S (O) R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, atóm halogénu, skupina -N02, a nula, kde všetky skupiny okrem atómu vodíka, skupiny -CN, perhalogénalkylovej skupiny; skupiny -NO2 a atómu halogénu sú prípadne substituované;
    233
    E je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3,· skupina -CONR42, skupina -CN; skupina -NR92, skupina -N02, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, atóm halogénu a nula, kde všetky skupiny, okrem atómu vodíka, skupiny -CN, per, l halogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované;
    J je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nula;
    X je prípadne substituovaná spojovacia skupina, ktorá viaže R5 k atómu fosforu prostredníctvom 2 až 4 atómov, vrátane 0 až 1 heteroatómu vybraného z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry, okrem toho, že keď X je močovina alebo karbamát, ide o 2 heteroatómy, merané najkratšou cestou medzi skupinou R5 a atómom fosforu, a kde atóm viazaný k atómu fosforu je atóm uhlíka a kde X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkinyl-, skupina -heteroaryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogénalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina' -alkyloxy-, skupina -alkyltioalkyl·-, skupina -alkyltio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino- a skupina -alkylaminokarbonylamino-, kde všetky tieto skupiny sú prípadne substituované; s výhradou, že X nie je substituovaná skupinou -COOR2, -SO3H alebo -PO3R22;
    I t I
    R je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R a atóm vodíka;
    R je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
    každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina, alebo spolu R4 a R4 tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
    234 každá skupina R9 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, alebo spolu R9 a R9 tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
    R11 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR'2 2 a skupina -OR2;
    a s výhradou, že:
    1) ak G' je atóm dusíka, potom príslušná skupina A, B, D alebo E je nula;
  2. 2) najmenej jedna zo skupín A a B, alebo A, B, D a E nie je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka alebo nula;
  3. 3) ak G je atóm dusíka, potom príslušná skupina A alebo B nie je atóm halogénu alebo skupina priamo viazaná ku G prostredníctvom heteroatómu;
    a ich farmaceutický prijateľné soli.
    5. Zlúčeniny podľa nároku 4, kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí pyrolylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, tiazolylová skupina, izotiazolylová skupina, 1,2,4-tiadiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, izoxazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,4-oxadiazolylová skupina,
    1,2,5-oxadiazolylová skupina, 1,3,4-oxadiazolylová skupina,
    1,2,4-tiadiazolylová skupina, 1,3,4-tiadiazolylová skupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 1,2,4-triazinylová skupina a 1,3-selenazolylová skupina, kde všetky tieto skupiny obsahujú najmenej jeden substituent.
    6. Zlúčeniny podľa nároku 4, kde
    235
    A je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, pergalogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR4 2, skupina -NHAc a nula;
    každá skupina B a D je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)Rn, skupina -C (O) SR3, skupina -SO2Rn, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, atóm halogénu, a nula, kde všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, skupiny -CN, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované;
    E je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, alicyklická skupina obsahujúca 4 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN; skupina -NR92, skupina n «3
    -OR , skupina;-SR , perhalogénalkylová skupinaobsahujúca 1 a,ž 6 atómov uhlíka, atóm halogénu a nula, kde všetky tieto skupiny, okrem atómu vodíka, skupiny -CN, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované; a každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka.
    7. Zlúčeniny podlá nároku 4, kde R5 je:
    236
    8. Zlúčeniny podľa nároku 4, kde R5 je:
    D
    9. Zlúčeniny podľa nároku 4, kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
    kde
    A” je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina
    -NR4 2,
    237 skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómovuhlíka, pergalogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, skupina -CH20H, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN,' skupina -C(S)NH2, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR42 a skupina -NHAc;
    B a D” sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)RU, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R11, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR9 2, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina a atóm halogénu, kde všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka, skupiny -CN, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované;
    E” je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, alicyklická skupina obsahujúca 4 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN; skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a atóm- halogénu, kde všetky tieto skupiny, okrem atómu vodíka, skupiny -CN, perhalogénalkylovej skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované; a každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka.
    10. Zlúčeniny podľa nároku 4, kde X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -heteroaryl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skúpi-
    238 na -alkylaminokarbonyl- a skupina -alkoxykarbonyl-.
    11. Zlúčeniny podľa nároku 4, kde uvedenou zlúčeninou je zlúčenina všeobecného vzorca II, III alebo IV:
    O 0 R10
    R5-C-NH-CH2-P-Ň-(CR12R13)n-C(O)-R14 (III)
    NR15R18 ,a
    0 0 R18
    R5-C-O-CH2-P-N-(CR12R13)-C(O)-R14 (IV>
    NR1SR1S
    12. Zlúčeniny podľa nároku 9, kde X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -heteroaryl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonyl- a skupina -alkoxykarbonyl-.
    13. Zlúčeniny podľa nároku 4, kde n je 1;
    R12 a R.13 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí ; í * 1 .
    atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia perhalogénaÍkylová skupina a nižšia arylová skupina, prípadne substituovaná skupinou -OR19, skupinou -NR192, skupinou -SR19, skupinou -C(O)NR2R3, atómom halogénu, skupinou -CO2R2; 3-indolylovou skupinou, 4-imidazolylovou skupinou alebo guanidinylovou skupinou alebo R a R sú viazané prostredníctvom 2 až 5 atómov uhlíka, pričom tvoria cykloalkylovú skupinu;
    R14 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -OR17, skupina
    239
    -SR17 a skupina -NR2OR19 ;
    R15· a R16 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvori atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo sú R15 a R16 spolu viazané pomocou 2 až 6 atómov, pripadne vrátane 1 heteroatómu vybraného z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry.
    R17 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 7 atómov uhlíka, fenylová skupina, indolylová skupina, sezimolová skupina a benzylová skupina, kde uvedená fenylová skupina, indolylová skupina, sezimolová skupina a benzylová skupina môže byť prípadne substituovaná 1 až 3 skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CO2R2, skupina -OR2, skupina -NHC(O)R3, atóm halogénu a nižšia alkylová skupina; a
    R18 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a benzylová skupina.
    14. Zlúčeniny podlá nároku 4, kde R18 je vybraná zo skupiny, ktorú tvori atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
    15. Zlúčeniny podlá nároku 14, kde R18 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a metylová skupina.
    16. Zlúčeniny podľa nároku 15, kde R18 je atóm vodíka.
    17. Zlúčeniny podľa nároku 4, kde každá skupina R12 a R13 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia perhalogénalkylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, nižšia arylová skupina, prípadne substituovaná skupinou -OR19, skupinou -NR192, skupinou -SR19, skupinou -C(O)NR2R3, atómom halogénu, skupinou -CO2R2; 3-indolylovou skupinou, 4-imidazolylovou skupinou alebo guanidinylovou skupinou
    240 alebo sú R12 a R13 viazané spolu prostredníctvom 2 až 5 atómov uhlíka, pričom tvoria cykloalkylovú skupinu;
    18. Zlúčeniny podlá nároku 17, kde každá skupina R12 a R13 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, skupina -CH2-OC (CH3) 3, fenylová skupina a benzylová skupina, alebo sú R12 a R13 viazané spolu prostredníctvom 2 alebo 4 atómov uhlíka, pričom tvoria cyklopropylovú skupinu alebo cyklopentylovú skupinu.
    19. Zlúčeniny podľa nároku 18, kde každá skupina R12 a R13 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a metylová skupina, alebo sú R12 a R13 spolu viazané prostredníctvom 4 atómov uhlíka, pričom tvoria cyklopentylovú skupinu.
    20. Zlúčeniny podlá nároku 18, kde R12 a R13 sú obidve atóm vodíka, obidve metylová skupina, alebo R12 je atóm vodíka a R13 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí metylová skupina, izopropylová skupina a benzylová skupina.
    21. Zlúčeniny podľa nároku 20, kde ak n je 1 a R12 je atóm vodíka, potom atóm uhlíka viazaný k R12 a R13 má stereochémiu S.
    22. Zlúčeniny podľa nároku 4, kde n je celé číslo 1 až 2.
    23. Zlúčeniny podlá·nároku 22, kde n je 1.
    24. Zlúčeniny podľa nároku 4, kde každá skupina R14 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -OR , skupina -SR a skupina -NR2OR19 a R17 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 7 atómov uhlíka, fenylová skupina, indolylová skupina, sezimolová skupina a benzylová skupina, kde uvedená fenylová skupina, indolylová skupina, sezimolová skupina a benzylová skupina môže byť prípadne substituovaná 1 až 3 sku241 pinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CO2R2, skupina
    -OR2, skupina -NHC(O)R3, atóm halogénu a nižšia alkylová skupina.
    25. Zlúčeniny podľa nároku 24, kde R14 je skupina -OR17.
    26. Zlúčeniny podľa nároku 25, kde R17 je vybraná zp skupiny, ktorú tvorí metylová skupina, etylová skupina, izopropylová skupina, n-propylová skupina, terc-butylová skupina, izobutylová skupina, neopentylová skupina, cyklopentylová skupina a nesubstituovaná benzylová skupina.
    27. Zlúčeniny podľa nároku 4, kde R15 a R16 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo sú R15 a R16 spolu viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne vrátane 1 heteroatómu vybraného z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry.
    28. Zlúčeniny podľa nároku 27, kde skupina -NR15R16 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí morfolinylová skupina a'pyrolidinylová skupina.
    29. Zlúčeniny podľa nároku 4, kde Ri0 je skupina - (CR12R13) nC (0) -R14 a každé n je 1.
    30. Zlúčeniny podľa nároku 4, kde n je 1;
    R12 a R13 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia perhalogénalkylová skupina a nižšia arylová skupina, pripadne substituovaná skupinou -OR19, skupinou -NR192, skupinou -SR19, skupinou -C(O)NR2R3, atómom halogénu, skupinou -CO2R2, 3-indolylovou skupinou, 4-imidazolylovou skupinou a guanidinylovou skupinou; alebo sú R12 a R13
    242 viazané prostredníctvom 2 cykloalkylovú skupinu;
    až 5 atómov uhlíka, pričom tvoria
    R14 je -SR17 a vybraná zo skupiny, skupina -NR2OR19; ktorú tvorí skupina -OR17, skupina R15 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová s kupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
    R16 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a skupina - (CR12R13) n-C (0)-R14; alebo sú R15 a R16 viazané spolu prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry;
    R17 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 7 atómov uhlíka, fenylová skupina, indolylová skupina, sezimolová skupina a benzylová skupina, kde uvedená fenylová skupina, indolylová skupina, sezimolová skupina a benzylová skupina môže byť prípadne substituovaná jednou až tromi skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CO2R2, skupina -OR3, skupina -NHC(O)R3, atóm halogénu a nižšia alkylová skupina;
    a
    R18 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a benzylová skupina.
    31. Zlúčeniny podie nároku 30, kterými jsou:
    0 R18 I R5—X—P“ N— (CR12R13)n—C(O)—R14
    32. Zlúčeniny podlá nároku 31, kde n je 1.
    33. Zlúčeniny podía nároku 32, kde ak R12 a R13 nie sú rovnaké,
    243 potom skupina R18HN-CR12R13-C (0)-R14 je ester alebo tioester prírodnej aminokyseliny; a R14 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -OR17 a -SR17.
    34. Zlúčeniny podľa nároku 9, kde
    A je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -NH2, skupina -CONH2, atóm halogénu, skupina -CH3, skupina -CF3, skupina -CH2-halogén, skupina -CN, skupina -OCH3, skupina -SCH3 a atóm vodíka;
    B'' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -C (O) R11, skupina -C (O) SR3, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, atóm halogénu, skupina -CN, skupina -SR3, skupina -OR3 a skupina -NR9 2;
    D je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -C (O) R11, skupina -C (O) SR3, skupina -NR9 2, alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, atóm halogénu a skupina -SR3;
    E je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, nižšia alicyklická skupina, atóm halogénu, skupina -CN, skupina -C(O)OR3 a skupina -SR3.
    X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -heteroaryl-, skupina -alkoxykarbonyl- a skupina -alkylaminokarbonyl-, pričom všetky tieto skupiny sú prípadne substituované;
    R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
    R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, arylová skupina obsahujúca 4 až 6 atómov uhlíka, alicyklická skupina obsahujúca 5 až 7 atómov uhlíka a arylalkylová skupina obsahujúca 5 až 7 atómov uhlíka, kde uvedená arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina
    244 môže byť pripadne substituovaná 1 až 2 heteroatómami;
    každá skupina R12 a R13 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, skupina -CH2-O-C(CH3) 3, fenylová skupina a benzylová skupina, alebo sú R12 a R13 spolu viazané prostredníctvom 2 alebo 4 atómov uhlíka, pričom tvoria cyklopropylovú skupinu alebo cyklopentylovú skupinu;
    n je 1;
    každá skupina R14 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -OR17, skupina -SR17 a skupina -NR2OR19;
    R15 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina;
    R16 je skupina - (CR12R13) nC (0)-R14;
    R17 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 7 atómov uhlíka, fenylová skupina, indolylová skupina a benzylová skupina, kde uvedená fenylová skupina, indolylová skupina a benzylová skupina môže byť prípadne substituovaná 1 až
    3 skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CO2R , skupina -OR3, skupina -NHC(O)R3, atóm halogénu a nižšia alkylová skupina;
    R18 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a metylová skupina; a
    R19 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, arylová skupina obsahujúca
    4 až 6 atómov uhlíka, alicyklická skupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka a skupina -COR3.
    245
    35. Zlúčeniny podľa nároku 34, kde •N----C----C----R14 je vybraná zo skupiny, ktorú tvori ch3
    P--NH---C---COOR
    CH3
    C*---COOR17 kde R17 je vybraná zo skupiny, própylová skupina, n-propylová ktorú tvori etylová skupina, izoskupina a neopentylová skupina.
    36.
    Zlúčeniny podľa náro
    37.
    Zlúčeniny podľa ktorú tereochémiu S.
    je vybraná zo skupiny, skupina a furán-2,5-diylová tvorí metylénoxykarbonylová skupina ich farmaceutický prijateľné soli.
    38. Zlúčeniny podľa nároku 37, kde
    A je skupina -NH2, X je furán-2,5-diylová skupina a B je skupina
    -S (CH2) 2ch3.
    rán-2,5-diylová skupina a B je skupina
    39. Zlúčeniny podľa nároku 37, kde A je skupina -NH2, X je fu246
    40. Zlúčeniny podlá nároku 37, kde A'' je skupina -NH2, X je fu- rán- •2,5-diylová skupina a B je skupina -COOEt. 41. Zlúčeniny podlá nároku 37, kde A je skupina -NH2, X je fu- rán- 2,5-diylová skupina a B je skupina -SMe. 42. Zlúčeniny podľa nároku 37, kde A je skupina -NH2, X je mety-
    lénoxykarbonylová skupina a B je skupina -CH(CH3)2·
    43. Zlúčeniny podlá nároku 38, kde nr’5r1s r13 je
    CH3
    ----P--NH---C---COOR17 kde R17 je vybraná zo skupiny, propylová skupina, n-propylová ktorú tvorí etylová skupina, izoskupina a neopentylová skupina.
    44. Zlúčenina podlá nároku 38, kde nr15r16 r13 je ch3 p—nh—c*—COOR17 kde C* má stereochémiu S a kde R17 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí etylová skupina, izopropylová skupina, n-propylová skupina
    247 a neopentylová skupina.
    45.
    Zlúčeniny podľa nároku 39, kde
    ----P---N---C---C----R14 je ch3
    NH---j---COOEt
    CH3
    46.
    Zlúčeniny podľa nároku 39, kde nr15r16 je
    CH3
    ---P NH--C*—COOEI J2 kde
    C* má stereochémiu S.
    47. Zlúčeniny podľa nároku 46, ktoré sú vybrané zo skupiny, ktorú tvori hydrochlorid, hydrobromid, soľ s kyselinou octovou, soľ s kyselinou trifluóroctovou, soľ s kyselinou metánsulfónovou, soľ s kyselinou p-toluénsulfónovou a soľ s kyselinou maleinovou.
    48. Zlúčeniny podľa nároku 39, kde o R18 R12 o
    ----P---N-----C C R14 nr15n16 Ŕ13 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí
    248
    COOR17
    H
    P--NH---C---COOR17 kde R17 je etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina a neopentylová skupina a kde C* má stereochémiu S.
    49. Zlúčeniny podľa nároku 48, ktoré sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí hydrochlorid, hydrobromid, sol s kyselinou octovou, sol s kyselinou trifluóroctovou, sol s kyselinou metánsulfónovou, soľ s kyselinou p-toluénsulfónovou a soľ s kyselinou maleínovou.
    50. Zlúčeniny podľa nároku 39, kde
    O R18 R12O
    II I II] nr15r15r je or
    II í Il
    ----P--NH---CCOOEt
    4 |J 2
    R13 kde R12 a R13 spolu tvoria cyklopentylovú skupinu.
    51. Zlúčeniny podlá nároku 50, ktoré sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí hydrochlorid, hydrobromid, soľ s kyselinou octovou, soľ s kyselinou trifluóroctovou, sol s kyselinou metánsulfónovou, sol s kyselinou p-toluénsulfónovou a sol s kyselinou maleínovou.
    249
    52. Zlúčeniny podlá nároku 41, kde nr15r15 r13 ch3
    NH---C*--COOEt kde C* má stereochémiu S.
    53. Zlúčeniny podlá nároku 52, ktoré sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí hydrochlorid, hydrobromid, soľ s kyselinou octovou, soľ s kyselinou trifluóroctovou, sol s kyselinou metánsulfónovou, sol s kyselinou p-toluénsulfónovou a sol s kyselinou maleínovou.
    54. Zlúčeniny podľa nároku 34, kde R5 je
    X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí furán-2,5-diylová skupina a metylénoxykarbonylová skupina, A je skupina -NH2 a ich farmaceutický prijateľné soli.
    55. Zlúčeniny podľa nároku 54, kde X je furán-2,5-diylová skupina a B je skupina -SCH2CH2CH3.
    56. Zlúčeniny podľa nároku 34, kde R5 je
    250
    A je skupina -NH2, E a D sú atóm vodíka, B je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí cyklopropylová skupina a n-propylová skupina, X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí metylénoxykarbonylová skupina a furán-2,5-diylová skupina, a ich farmaceutický prijateľné soli.
    57. Zlúčeniny podľa nároku 34, kde R5 je
    D
    A je skupina -NH2, D je atóm vodíka, B je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí n-propylová skupina a cyklopropylová skupina, X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí furán-2,5-diylová skupina a metylénoxykarbonylová skupina a ich farmaceuticky prijateľné soli.
    58. Spôsob liečenia diabetu, vyznačujúci sa tým, že sa živočíchovi v prípade potreby podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorce I:
    OR18
    R\xJU.(CR,2R13)n-C(O)-R14
    NR15Ris t T \ kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí
    251 kde každá skupina G je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry a atóm selénu a kde len jedna skupina G môže byť atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm selénu a najviac jedna skupina G je atóm dusíka;
    každá skupina G' je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka a atóm dusíka a kde nie viac, ako dve skupiny G' sú atóm dusíka;
    A je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atóm halogénu, skupina —S (0)R3, skupina -SO2R3, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, perhalogénalkylová skupina, halogénalkylová skupina, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR42, skupina -NHAc, a nula;
    každá skupina B a D je nezávisle od .seba vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)Rn, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R1]·, skupina -S(O)R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, atóm halogénu, skupina -NO2, a nula, kde všetky skupiny okrem atómu vodíka, skupiny -CN, perhalogénalkylovej skupiny, skupiny —NO2 a atómu halogénu sú prípadne substituované;
    252
    E je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN; skupina -NR%, skupina -N02, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkýlová skupina, atóm halogénu a nula, kde všetky skupiny, okrem atómu vodíka, skupiny -CN, perhalogénalkylove j skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované ;
    J je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nula;
    X je prípadne substituovaná spojovacia skupina, ktorá viaže R5 k atómu fosforu prostredníctvom 2 až 4 atómov, vrátane 0 až 1 heteroatómu vybraného z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry, okrem toho, že keď X je močovina alebo karbamát, ide o 2 heteroatómy, merané najkratšou cestou medzi skupinou R5 a atómom fosforu, a kde atóm viazaný k atómu fosforu je atóm uhlíka a kde X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkinyl-, skupina -heteroaryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogénalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina· -alkyloxy-, skupina -alkyltioalkyl-, skupina -alkyltio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino- a skupina -alkylaminokarbonylamino-, kde všetky tieto skupiny sú prípadne substituované; s výhradou, že X nie je substituovaná skupinou -COOR2, -SO3H alebo -PO3R22;
    n je celé číslo 1 až 3;
    R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
    R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
    každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina, alebo spolu R4 a R4 tvoria cyk253 lickú alkylovú skupinu;
    každá skupina R9 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, alebo spolu R9 a R9 tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
    R11 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2;
    každá skupina R12 a R13 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, kde všetky tieto skupiny sú prípadne substituované, alebo sú R12 a R13 spolu viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich 1 až 2 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, pričom tvoria cyklickú skupinu;
    každá skupina R14 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -OR17, skupina -N(R17)2, skupina -NHR17, skupina -NR2OR19 a skupina -SR17;
    R15 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, alebo je spolu so skupinou R16 viazaná prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne vrátane jedného heteroatómu vybraného z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry;
    R16 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina - (CR12R13) n-C (0) -R14, atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina; nižšia arylalkylová skupina alebo je spolu so skupinou R15 viazaná prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne vrátane jedného heteroatómu vybraného z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry;
    každá skupina R17 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí
    254 nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina a nižšia arylalkylová skupina, kde všetky tieto skupiny sú pripadne substituované, alebo sú R17 a R17 na atóme dusíka viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry;
    i
    R18 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina alebo je spolu s R12 viazaná prostredníctvom 1 až 4 atómov uhlíka, pričom tvoria cyklickú skupinu;
    každá skupina R19 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia . alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia alicyklická skupina, nižšia arylalkylová skupina a skupina COR3;
    a s výhradou, že:
    1) ak G' je atóm dusíka, potom príslušná skupina A, B, D alebo E je nula;
    2) najmenej jedna zo skupín A a B, alebo A, B, D a E nie je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka alebo nula;
    3) ak G je atóm dusíka, potom príslušná skupina A alebo B nie je atóm halogénu alebo skupina priamo viazaná ku G prostredníctvom heteroatómu;
    a ich farmaceutický prijateľných solí.
    59. Spôsob inhibície fruktóza-1,β-bisfosfatázy u živočícha, ktorý takú inhibíciu potrebuje, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorce I:
    OR'8
    R3-X-P-Ň-(CRlIR’3)n-C(O)-R14
    NRläRlá
    255 kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
    a
    D kde každá skupina G je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry a atóm selénu a kde len jedna skupina G môže byť atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm selénu a najviac jedna skupina G je atóm dusíka;
    každá skupina G' je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka a atóm dusíka a kde nie viac, ako dve skupiny G' sú atóm dusíka;
    A je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR42, skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atóm halogénu, skupina -S(O)R3, skupina -SO2R3, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, perhalogénalkylová skupina, halogénalkylová skupina, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR42, skupina -NHAc, a nula;
    každá skupina B a D je nezávisle od seba vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)RU, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R11, skupina -S(O)R3, skupina -CN,
    256 skupina -NR9 2, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalk.ylová skupina, atóm halogénu, skupina -N02, a nula, kde všetky skupiny okrem atómu vodíka, skupiny -CN, perhalogénalkylovej skupiny, skupiny -NO2 a atómu halogénu sú prípadne substituované;
    E je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN; skupina -NR92, skupina -N02, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, atóm halogénu a nula, kde všetky skupiny, okrem atómu vodíka, skupiny -CN, perhalogénalkylove j skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované;
    J je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nula;
    X je prípadne substituovaná spojovacia skupina, ktorá viaže R5 k atómu fosforu prostredníctvom 2 až 4 atómov, vrátane 0 až 1 heteroatómu vybraného z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry, okrem toho, že keď X je močovina alebo karbamát, ide o 2 heteroatómy, merané najkratšou cestou medzi skupinou R5 a atómom fosforu, a kde atóm viazaný k atómu fosforu je atóm uhlíka a kde X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkinyl-, skupina -heteroaryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogénalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, skupina -alkyltioalkyl·-, skupina -alkyltio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino- a skupina -alkylaminokarbonylamino-, kde všetky tieto skupiny sú prípadne substituované; s výhradou, že X nie je substituovaná skupinou -COOR2, -SO3H alebo -ΡΟ3Η22;
    n je celé číslo 1 až 3;
    R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
    R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
    257 každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina, alebo spolu R4 a R4 tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
    každá skupina R9 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, alebo spolu R9 a R9 tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
    R11 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2;
    každá skupina R12 a R13 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, kde všetky tieto skupiny sú prípadne substituované, alebo sú R12 a R13 spolu viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich 1 až 2 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, pričom tvoria cyklickú skupinu;
    každá skupina R14 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -OR17, skupina -N(R17)2, skupina -NHR17, skupina -NR2OR19 a skupina -SR17;
    R15 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, alebo je spolu so skupinou R16 viazaná prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne vrátane jedného heteroatómu vybraného z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry;
    R1S je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina - (CR12R13) n-C (0) -R14, atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina alebo je spolu so skupinou R15 viazaná prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne vrátane jed258 ného heteroatómu vybraného z atómu kyslíka, atómu dusíku a atómu síry;
    každá skupina R17 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina a nižšia arylalkylová skupina, kde všetky tieto skupiny sú prípadne substituované, alebo sú R17 a R17 na atóme dusíka viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry;
    R18 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina alebo je spolu s R12 viazaná prostredníctvom 1 až 4 atómov uhlíka, pričom tvoria cyklickú skupinu;
    každá skupina R19 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia alicyklická skupina, nižšia arylalkylová skupina a skupina COR3;
    a s výhradou, že:
    1) ak G' je atóm dusíka, potom príslušná skupina A, B, D alebo E je nula;
    2) najmenej jedna zo skupín A a B alebo A, B, D a E nie je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka alebo nula;
    3) ak G je atóm dusíka, potom príslušná skupina A alebo B nie je atóm halogénu alebo skupina priamo viazaná ku G prostredníctvom heteroatómu;
    a ich farmaceutický prijateľných solí.
    60. Spôsob zníženia hladiny glukózy v krvi, vyznačujúc i sa t ý m, že sa živočíchovi v prípade potreby podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I
    OR'8
    RJ-X-P-Ň-(CR12RI3)n-C(O)-R14
    NR’jr'6 i T x
    259 kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
    a
    I D kde každá skupina G je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry a atóm selénu a kde len jedna skupina G môže byť atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm selénu a najviac jedna skupina G je atóm dusíka;
    každá atóm skupina uhlíka a G' je nezávisle atóm dusíka a kd< vybraná zo skupiny, ktorú ako dve skupiny tvorí G' sú e nie viac, atóm dusíka; A je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR42,
    skupina -CONR42, skupina -CO2R3, atóm halogénu, skupina -S(O)R3, skupina -SO2R3, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, perhalogénalkylová skupina, halogénalkylová skupina, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR4 2, skupina -NHAc a nula;
    každá skupina B a D je nezávisle od seba vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, aryl260 alkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R11, skupina -C (O) SR3, skupina -SO2R11, skupina -S (O) R3, skupina -CN, skupina -NR92, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, atóm halogénu, skupina -NO2 a nula, kde všetky skupiny okrem atómu vodíka, skupiny -CN, perhalogénalkylovej skupiny, skupiny —NO2 a atómu halogénu sú prípadne substituované;
    E je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR42, skupina -CN; skupina -NR92, skupina -NO2, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, atóm.halogénu a nula, kde všetky skupiny, okrem atómu vodíka, skupiny -CN, perhalogénalkylove j skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované;
    J je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nula;
    X je prípadne substituovaná spojovacia skupina, ktorá viaže R5 k atómu fosforu prostredníctvom 2 až 4 atómov, vrátane 0 až 1 heteroatómu vybraného z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry, okrem toho, že keď X je močovina alebo karbamát, ide o 2 heteroatómy, merané najkratšou cestou medzi skupinou R5 a atómom fosforu, a kde atóm viazaný k atómu fosforu je atóm uhlíka a kde X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkinyl-, skupina -heteroaryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogénalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, skupina -alkyltioalkyl-, skupina -alkyltio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino- a skupina -alkylaminokarbonylamino-, kde všetky tieto skupiny sú prípadne substituované; s výhradou, že X nie je substituovaná skupinou -COOR2, -SO3H alebo -PO3R22;
    n je celé číslo 1 až 3;
    261
    R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
    R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
    každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí a'tóm vodíka a alkylová skupina, alebo spolu R4 a R4 tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
    každá skupina R9 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, alebo spolu R9 a R9 tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
    R11 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2;
    každá skupina R12 a R13 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, kde všetky tieto skupiny sú prípadne substituované, alebo sú R12 a R13 spolu viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich 1 až 2 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, pričom tvoria cyklickú skupinu;
    každá skupina R14 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -OR17, skupina -N(R17)2, skupina -NHR17, skupina -NR2OR19 a' skupina -SR17;
    R15 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, alebo je spolu so skupinou R16 viazaná prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne vrátane jedného heteroatómu vybraného z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry;
    R16 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina - (CR12R13) n-C (0) 262
    -R14, atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina alebo je spolu so skupinou R15 viazaná prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne vrátane jedného heteroatómu vybraného z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry;
    každá skupina R17 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina a nižšia arylalkylová skupina, kde všetky tieto skupiny sú prípadne substituované, alebo sú R17 a R17 na atóme dusíka viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry;
    R18 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina alebo je spolu s R12 viazaná prostredníctvom 1 až 4 atómov uhlíka, pričom tvoria cyklickú skupinu;
    každá skupina R19 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia alicyklická skupina, nižšia arylalkylová skupina a skupina COR3;
    a s výhradou, že:
    1) ak G' je atóm dusíka, potom príslušná skupina A, B, D alebo E je nula;
    2) najmenej jedna zo skupín A a B alebo A, B, D a E nie je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka alebo nula;
    3) ak G je atóm dusíka, potom príslušná skupina A alebo B nie je atóm halogénu alebo skupina priamo viazaná ku G prostredníctvom heteroatómu;
    a ich farmaceutický prijateľných solí.
    61. Spôsob liečenia ochorení ukladania glykogénu, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi v prípade potreby po263 dáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorce
    OR'8
    R3-X-P-N-(CR12RI3)n-C(O)-R14
    NR'3R1s (I) kde R5 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
    J a
    D kde každá skupina G je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry a atóm selénu a kde len jedna skupina G môže byť atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm selénu a najviac jedna skupina G je atóm dusíka;
    každá skupina G' je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka a atóm dusíka a kde nie viac, ako dve skupiny G' sú atóm dusíka; A je vybraná za skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina 1 - NR42,
    skupina -CONR42, skupina -CO2R3f atóm halogénu, skupina -S(O)R3, skupina -SO2R3, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, perhalogénalkylová skupina, halogénalkylová skupina, arylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -CH2NR42, skupina -CH2CN, skupina -CN, skupina -C(S)NH2, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -N3, skupina -NHC(S)NR4 2, skupina -NHAc a nula;
    každá skupina B a D je nezávisle od seba vybraná zo skupiny,
    264 ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R11, skupina -C(O)SR3, skupina -SO2R11, skupina -S (O) R3, skupina -CN, skupina -NR9 2, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, atóm halogénu, skupina -NO2 a nula, kde všetky skupiny okrem atómu vodíka, skupiny -CN, perhalogénalkylovej skupiny, skupiny -NO2 a atómu halogénu sú prípadne substituované;
    E je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)OR3, skupina -CONR4 2, skupina -CN; skupina -NR%, skupina -N02, skupina -OR3, skupina -SR3, perhalogénalkylová skupina, atóm halogénu a nula, kde všetky skupiny, okrem atómu vodíka, skupiny -CN, perhalogénalkylove j skupiny a atómu halogénu sú prípadne substituované;
    J je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a nula;
    X je prípadne substituovaná spojovacia skupina, ktorá viaže R5 k atómu fosforu prostredníctvom 2 až 4 atómov, vrátane 0 až 1 heteroatómu vybraného z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry, okrem toho, že keď X je močovina alebo karbamát, ide o 2 heteroatómy, merané najkratšou cestou medzi skupinou R5 a atómom fosforu, a kde atóm viazaný k atómu fosforu je atóm uhlíka a kde X je vybraná zo skupiny, ' ktor.ú tvorí skupina -alkyl (hydroxy) -, skupina -alkinyl-, skupina -heteroaryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogénalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, skupina -alkyltioalkyl-, skupina -alkyltio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino- a skupina -alkylaminokarbonylamino-, kde všetky tieto skupiny sú prípadne substituované; s výhradou, že X nie je substituovaná skupinou -COOR2, -SO3H alebo -PO3R22;
    265 n je celé číslo 1 až 3;
    R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
    R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
    každá s kupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina, alebo spolu R4 a R4 tvoria cyk- lickú alkylovú skupinu; každá skupina R9 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí
    atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, alebo spolu R9 a R9 tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
    R11 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2;
    každá skupina R12 a R13 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, kde všetky tieto skupiny sú prípadne substituované, alebo sú R12 a R13 spolu viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich 1 až 2 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, pričom tvoria cyklickú skupinu;
    každá skupina R14 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -OR17, skupina -N(R17)2, skupina -NHR17, skupina -NR2OR19 a skupina -SR17;
    R15 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, alebo je spolu so skupinou R16 viazaná prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne vrátane jedného heteroatómu vybraného z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry;
    266
    R16 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina - (CR12R13) n-C (0) -R14, atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina alebo je spolu so skupinou R13 viazaná prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne vrátane jedného heteroatómu vybraného z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry;
    každá skupina R17 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina a nižšia arylalkylová skupina, kde všetky tieto skupiny sú prípadne substituované, alebo sú R17 a R17 na atóme dusíka viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry;
    R je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alebo je spolu s R12 viazaná prostredníctvom 1 až 4 atómov uhlíka, pričom tvoria cyklickú skupinu;
    každá skupina R19 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia alicyklická skupina, nižšia arylalkylová skupina a skupina COR3;
    a s výhradou, že:
    1) ak G' jé atóm dusíka, potom príslušná skupina A, B, D alebo E je nula;
    2) najmenej jedna zo skupín A a B alebo A, B, D a E nie je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka alebo nula;
    3) ak G je atóm dusíka, potom príslušná skupina A alebo B nie je atóm halogénu alebo skupina priamo viazaná ku G prostredníctvom heteroatómu;
    267 a ich farmaceutický prijateľných soli.
    62. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde M je kde:
    G” je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -0- a skupina -S-;
    A2 je vybrána zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR42, skupina -NHAc, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -C(O)NR42, atóm halogénu, skupina -COR11, skupina -CN, perhalogénalkylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka a alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka;
    L2, E2 a J2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí skupina -NR42, skupina -NHAc, skupina -N02, atóm vodíka, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -C(O)NR42, atóm halogénu, skupina -COR11, skupina -SO2R3, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkyloxyalkylová sku) · 1 . 1 ’ pina, skupina -SCN, skupina -NHSO2R3, skupina ‘-SO2NR42, skupina -CN, skupina -S(O)R3, perhalogénacylová skupina, perhalogénalkylová skupina, perhalogénalkoxyskupina, skupina alkyl(OH) obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina alkyl(SH) obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, heteroarylová skupina a nižšia alicyklická skupina, alebo spolu L2 a E2 alebo E2 a J2 tvoria anelovanú cyklickú skupinu;
    268
    X2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CR22-, skupina -CF2~, skupina -CR22-O~, skupina -CR22-S-, skupina -C (O)-O-, skupina -C(O)-S-, skupina -C(S)-O-, skupina -CH2-C(0)-0- a skupina -CR2-NR -, a kde atómom viazaným k atómu fosforu je atóm uhlíka; s výhradou, že X2 nie je substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO3H, alebo skupinou -PO3R2 2;
    R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
    R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
    každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina, alebo spolu R4 a R4 tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
    R11 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2;
    R je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, atóm vodíka a skupina -COR2;
    a ich farmaceutický prijateľné soli.
    63. Zlúčeniny podľa nároku 62, kde
    G je skupina -S-;
    A2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR42, skupina -NHAc, skupina -CN, atóm halogénu, skupina -OR3, skupina -C(O)NR42, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 ' atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka a alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka; a
    L2, E2 a J2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR4 2; skupina -NHAc, skupina -NO2, skupina
    -S-CsN;
    skupina
    -CN, atóm halogénu, skupina -OR3, hydroxylové
    269 skupina, arylová skupina nižšia skupina, -SR3, alkoxymetylénová skupina, skupina -alkyl(OH), alkyloxykarbonylová skupina, skupina skupina -SH, nižšia perhalogénalkylová
    -CO (OH), skupina, heteroarylová skupina, nižšia alicyklická skupina a skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alebo spolu L2 alkylová a E2 tvoria anelovanú cyklickú skupinu.
    64. Zlúčenina podľa nároku 63, kde
    A2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR4 2, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka; a
    L2, E2 a J2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR4 2, skupina -S-C^N, skupina -CN, skupina -C(O)OH, atóm halogénu, nižšia alkoxyskupina, nižšia alkyltioskupina, hydroxylová skupina, nižšia skupina alkyl(hydroxy), nižšia alkoxymetylénová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia heteroarylová skupina a alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, alebo spolu L2 a E2 tvoria anelovanú cyklickú skupinu; a
    R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, a alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo sú R4 a R4 viazané spolu prostredníctvom 4 . až 5 atómov, pričom tvoria cyklickú skupinu.
    65. Zlúčeniny podľa nároku 64, kde A2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvori skupina NH2, atóm vodíka, atóm chlóru, atóm brómu a skupina -CH3.
    66. Zlúčeniny podľa nároku 64, kde L2 a E2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR4 2, sku-
    270 pina -S-C=N, skupina -CN, skupina -C(O)OH, nižšia alkoxyskupina, nižšia alkyltioskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, nižšia skupina alkyl(hydroxy), nižšia arylová skupina a atóm halogénu, alebo spolu L2 a E2 tvoria anelovanú cyklickú skupinu obsahujúcu ďalšie 4 atómy uhlíka.
    67. Zlúčeniny podía nároku 64, kde J2 je vybraná zo skupiny, kto- rú tvorí atóm vodíka, atóm halogénu a alkylová skupina obsahu- júca 1 až 5 atómov uhlíka. 68. Zlúčeniny podľa nároku 62, kde X2 je vybraná zo skupiny, kto-
    rú tvorí skupina -CF2-/ skupina -CH2-, skupina -C(O)-O-, skupina -CH2-O-, skupina -CH2-S-, skupina -CH2-NH- a skupina -CH2-N(C(O)-ch3) -.
    69. Zlúčeniny podlá nároku 68, kde X2 je skupina -CH2-O-.
    70. Zlúčeniny podlá nároku 62, kde
    A2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NH2, skupina -CH3, atóm chlóru a atóm brómu;
    L2 je atóm vodíka, skupina -CN, alicyklická skupina, arylová skupina, skupina -SCN, nižšia alkylová skupina, atóm halogénu, nižšia alkyloxyskupina, hydroxylová skupina, skupina -alkenylén-OH, alebo spolu s É2 tvoria cyklickú skupinu zahŕňajúcu arylovú skupinu, cyklickú alkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heterocyklickú alkylovú skupinu;
    E2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -CN, nižšia alkyltioskupina, nižšia alkylová skupina, atóm halogénu, skupina -SCN, skupina -OR3, nižšia alkyloxykarbonylová skupina, nižšia alkyloxyskupina, alebo spolu s L2 tvoria cyklickú skupinu zahŕňajúcu arylovú skupinu, cyklickú alkylovú skupinu, hetero271 arylovú skupinu, heterocyklická alkylovú skupinu;
    J2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, atóm halogénu a alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka;
    G je skupina -S-;
    X2 je skupina -CH2~O-;
    a ich farmaceutický prijateľné soli.
    71. Zlúčeniny podľa nároku 62, kde každá skupina R12 a R13 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia perhalogénalkylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, nižšia arylová skupina, prípadne substituovaná skupinou -OR19, -NR19 2, -SR19, -C(O)NR2R3, atómom halogénu, -CO2R , 3-indolylovou skupinou, 4-imidazolylovou skupinou alebo guanidinylovou skupinou, alebo sú R12 a R13 viazané spolu prostredníctvom 2 až 5 atómov uhlíka, pričom tvoria cykloalkylovú skupinu.
    72. Zlúčeniny podľa nároku 71, kde každá skupina R12 a R13 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, skupina -CH2-O-C (CH3) 3, fenylová skupina a benzylová skupina alebo sú R12 a R13 viazané pomocou 2 alebo 4 atómov uhlíka, pričom tvoria cyklopropylovú
    J skupinu alebo cýklopenťylovú skupinu.
    73. Zlúčeniny podľa nároku 72, kde každá skupina R12 a R13 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a metylová skupina, alebo sú R12 a R13 spolu viazané pomocou 4 atómov uhlíka, pričom tvoria cyklopentylovú skupinu.
    74. Zlúčeniny podľa nároku 72, kde R12 a R13 sú obidve atóm vodíka, obidve metylová skupina alebo R12 je atóm vodíka a R13 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí metylová skupina, izopropylová skupina a benzylová skupina.
    272
    75. Zlúčeniny podľa nároku 74, kde keď n je 1 a R12 je atóm vodíka, potom atóm uhlíka viazaný k R12, a R13 má stereochémiu S.
    76. Zlúčeniny podľa nároku 62, kde n je celé číslo 1 až 2.
    77. Zlúčeniny podľa nároku 76, kde n je 1.
    78. Zlúčeniny podľa nároku 62, kde každá skupina R14 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -OR17, skupina -SR17 a skupina -NR2OR19, a R17 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 7 atómov uhlíka, fenylová skupina, indolylová skupina, sezimolová skupina a benzylová skupina, kde uvedená fenylová skupina, indolylová skupina, sezimolová skupina a benzylová skupina môže byť prípadne substituovaná 1 až 3 skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CO2R2, skupina -OR2, skupina -NHC(O)R3, atóm halogénu a nižšia alkylová skupina.
    79. Zlúčeniny podľa nároku 78, kde R14 je skupina -OR17.
    80. Zlúčeniny podlá nároku 79, kde R17 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí metylová skupina, etylová skupina, izopropylová skupina, n-propylová skupina, terc-butylová skupina, izobutylová skupina, neopentylo.vá skupina, cyklopentylová skupina a nesubstituovaná benzylová skupina.
    81. Zlúčeniny podie nároku 62, kde R15 a R16 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo sú R15 a R16 spolu viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne vrátane 1 heteroatómu vybraného z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry.
    273
    82. Zlúčeniny podlá nároku 81, kde skupina -NR15Ŕ16 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí morfolinylová skupina a pyrolidinylová skupina .
    83. Zlúčeniny podľa nároku 62, kde R16 je skupina -(CR12R13)n C(0)-R14, a každé n ,je 1.
    84. Zlúčeniny podľa nároku 62, kde n je 1;
    R12 a R13 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia perhalogénalkylová skupina a nižšia arylová skupina, prípadne substituovaná skupinou -OR19, skupinou -NR192, skupinou -SR19, skupinou -C(O)NR2R3, atómom halogénu, skupinou -CO2R2, 3-indolylovou skupinou, 4-imidazolylovou skupinou a guanidinylovou skupinou; alebo sú R12 a R13 viazané prostredníctvom 2 až 5 atómov uhlíka, pričom tvoria cykloalkylovú skupinu;
    R14 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -OR17, skupina -SR17 a skupina -NR2OR19; R15 . j e vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová
    skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
    R16 je vybraná zo skupiny,' ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a skupina - (CR12R13) nC (0)-R14; alebo sú R15 a R16 viazané spolu prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry;
    R17 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 7 atómov uhlíka, fenylová skupina, indolylová skupina, sezimolová skupina a benzylová skupina, kde uvedená fenylová skupina, indolylová skupina, sezimolová skupina a benzylová skupina môže byť prípadne substituovaná jednou až tromi skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CO2R2, skupina -OR3, skupina -NHC(O)R3, atóm halogénu a nižšia alkylová skupina; a
    R18 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a benzylová skupina.
    274
    85. Zlúčeniny podlá nároku 84, ktoré majú vzorec
    86. Zlúčeniny podlá nároku 85, kde n je 1.
    87. Zlúčeniny podlá nároku 86, kde ak R12 a R13 nie sú rovnaké, potom R18HN-CR12R13-C (0)-R14 je ester alebo tioester prírodnej aminokyseliny; a R14 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -OR17 a skupina -SR17.
    88. Zlúčeniny podľa nároku 70, kde A2 je skupina NH2, L2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, skupina -SCN a atóm chlóru, E2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -SCN, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkiyltioskupina obsahujúca 1 'až 6 atómov uhlíka a atóm brómu a J2 je atóm vodíka.
    89. Zlúčenina podľa nároku 88, kde
    O Ria R12 0 Nr’5r16 r13
    275 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí
    P--NH---C---COOR ,17 ch3
    I—C*·
    COOR17 . 2 kde R17 je vybraná zo skupiny, propylová skupina, n-propylová opentylová skupina.
    ktorú tvorí etylová skupina, izoskupina, n-butylová skupina a ne90. Zlúčeniny podlá nároku.89, kde C* má stereochémiu S.
    91. Zlúčeniny podía nároku 62, kde o
    A je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NH2, skupina -CH3, atóm chlóru a atóm brómu;
    L2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -CN, skupina -SCN, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, nižšia alkoxyskupina alebo spolu s E2 tvoria cyklickú skupinu vrátane arylovej skupiny, cyklickej alkylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, heterocyklickej alkylovej skupiny;
    E2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -SCN, atóm halogénu, skupina -CN, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alebo spolu s L2 tvoria cyklickú skupinu vrátane arylovej skupiny, cyklickej alkylovej skupiny, heteroarylovej skupiny, heterocyklickej alkylovej skupiny;
    J2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, atóm chlóru a
    276 skupina -CH3;
    n je 1;
    každá skupina R12 a R13 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, skupina -CH2-O-C(CH3) 3, fenylová skupina a benzylová skupina, alebo sú R12 a R13 viazané prostredníctvom 2 alebo 4 atómov uhlíka, pričom tvoria cyklopropylovú skupinu alebo cyklopentylovú skupinu;
    R14 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -OR17, skupina -SR17 a skupina NR2OR19;
    R15 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina;
    R16 je skupina - (CR12R13) n-C (0)-R14;
    R17 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 7 atómov uhlíka, fenylová skupina, indolylová skupina, sezimolová skupina a benzylová skupina, kde uvedená fenylová skupina, indolylová skupina, sezimolová skupina a benzylová skupina môžu byť pripadne substituované 1 až 3 skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí · skupina -CO2R2, skupina -OR3, skupina -NHC(0)R3, atóm halogénu a nižšia alkylová skupina;
    R18 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a metylová skupina; a
    R19 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, arylová skupina obsahujúca 4 až 6 atómov uhlíka, alicyklická skupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca 5 až 7 atómov uhlíka a skupina -COR3.
    277
    92. Zlúčeniny podľa nároku 91, kde
    O R12 0 nr15r16 r13 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí
    CH3
    C---COOR17
    I
    CH3 ch3
    ---C”--COOR kde R17 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí etylová skupina, izopropylová skupina, neopentylová skupina a n-propylová skupina.
    93. Zlúčeniny podľa nároku 92, kde C* má stereochémiu S.
    94. Zlúčeniny podľa nároku 91, kde A2 je skupina NH2, L2 je atóm vodíka, E2 je metylová skupina a J2 je atóm vodíka.
    95. Zlúčeniny podľa nároku 91, kde A2 je skupina -NH2, L2 je atóm vodíka, E2 je metoxyskupina a J2 je atóm vodíku.
    96. Zlúčeniny podľa nároku 91, kde A2 je skupina -NH2, L2 je metylová skupina, E2 je etoxyskupina a J2 je atóm vodíka.
    97. Zlúčeniny podľa nároku 91, kde A2 je skupina -NH2, L2 je metylová skupina, E2 je skupina - (0) -CH2-CH- (CH3) 2 a J2 je atóm vodíka.
    98. Zlúčeniny podľa nároku 94, kde
    278 je skupina
    O R18 R12 O
    ----P----N---C---C----R14
    NR1SR16 R13 a ich farmaceutický prijateľné soli.
    99. Zlúčeniny podľa nároku 94, kde
    O R18 r’2 q nr'5r1b r13 je skupina o
    •P--NH--p
    C*---COOEt
    H kde C* má stereochémiu S a ich farmaceutický prijateľné soli.
    100. Zlúčeniny podľa nároku 95, kde
    O R18 R12 O nr’5r16 r13 je vybraná zo skupiny, ktorú tvori
    CH3
    NH---C*---COOR17
    279
    COOR17
    CH3 kde R17 je etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina a neopentylová skupina a kde C* má stereochémiu S a ich farmaceutický prijateľné soli.
    101. Spôsob inhibicie fruktóza-1,6-bisfosfatázy u živočíchov, ktorí takú inhibíciu potrebujú, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa podávanie farmaceutický účinného množstva zlúčenín všeobecného vzorca X:
    kde:
    G je· vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -O- a skupina -S-;
    A2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR42, skupina -NHAc, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -C(O)NR42, atóm halogénu, skupina -COR11, skupina -CN, perhalogénalkylová' skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka a alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka;
    L , E a J sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí skupina -NR 2, skupina -NHAc, skupina -NO2, atóm vodíka, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -C(O)NR42, atóm halogénu, skupina -COR11, skupina -SO2R3, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, arylová sku280 pina, arylalkylová skupina, alkyloxyalkýlová skupina, skupina -SCN, skupina -NHSO2R3, skupina -SO2NR42, skupina -CN, skupina -S(O)R3, perhalogénacylová skupina, perhalogénalkylová skupina, perhalogénalkoxyskupina, skupina alkyl(OH) obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina alkyl(SH) obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómóv uhlíka,' alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, heteroarylová skupina a nižšia alicyklická skupina, alebo spolu L2 a E2 alebo E2 a J2 tvoria anelovanú cyklickú skupinu;
    X je vybrana zo· skupiny, ktorú tvorí skupina -CR 2-, skupina -CF2-, skupina -CR22-O-, skupina -CR22-S-, skupina -C (0)—O—, skupina -C(O)-S-, skupina -C.(S)-O-, skupina -CH2-C(O)-O- a skupina -CR22-NR20-, a kde atómom viazaným k atómu fosforu je atóm uhlíka; s výhradou, že X2 nie je substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO3H alebo skupinou -PO3R22;
    n je celé číslo 1 až 3;
    R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
    R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
    každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí
    I · I atóm vodíka a alkylová skupina, .alebo spolu R4 a R4 tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
    R11 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2;
    každá skupina R12 a R13 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, kde všetky tieto skupiny sú prípadne substituované alebo sú R12 a R13 spolu viazané pro281 stredníctvom 2 až 6 atómov prípadne zahŕňajúcich 1 až 2 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, pričom tvoria cyklickú skupinu;
    každá skupina R14 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -OR17, skupina -N(R17)2, skupina -NHR17, skupina -NR2OR19 a skupina -SR17;
    R15 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, alebo je spolu s R16 viazaná pomocou 2 až 6 atómov prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry;
    R16 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina - (CR12R13) n-C (0)-R14, atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina alebo je spolu s R15 viazaná pomocou 2 až 6 atómov prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry;
    každá skupina R17 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina a nižšia arylalkylová skupina, kde všetky tieto skupiny sú prípadne substituované, alebo sú R17 a R17 na atóme dusíka viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry;
    18 '
    R je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina alebo je spolu s R12 viazaná prostredníctvom 1 až 4 atómov uhlíka, pričom tvoria cyklickú skupinu;
    každá skupina R19 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia alicyklická skupina, nižšia arylalkylová skupina a skupina COR3;
    282
    R20 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, atóm vodíka a skupina -COR2;
    a ich farmaceutický prijateľných solí.
    102. Spôsob liečenia diabetu, vyznačujúci sa tým, že sa živočíchom, ktorí takú liečbu potrebujú, podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčenín všeobecného vzorca X:
    kde:
    G je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -0- a skupina -S-;
    A2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR42, skupina -NHAc, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -C(O)NR42, atóm halogénu, skupina -COR11, skupina -CN, perhalogénalkylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka a alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka;
    L2, E2 a J2 sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí skupina -NR4 2, skupina -NHAc, skupina -NO2, atóm vodíka, skupina -OR2, skupina -SR2, skupina -C(O)NR42, atóm halogénu, skupina -COR11, skupina -SO2R3, guanidinylová skupina, amidinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkyloxyalkylová skupina, skupina -SCN, skupina -NHSO2R3, skupina -SO2NR42, skupina -CN, skupina —S(0)R3, perhalogénacylová skupina, perhalogénalkylová skupina, perhalogénalkoxyskupina, skupina alkyl(OH) obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina alkyl(SH) obsahujúca 1 až 6 atómov uhlí283 ka, alkylová skupina obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, heteroarylová skupina a nižšia alicyklická skupina, alebo spolu L2 a E2 alebo E2 a J2 tvoria anelovanú cyklickú skupinu;
    X2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CR2 2-, skupina —CF2-, skupina -CR22-O-, skupina -CR22-S-, skupina -C(0)-0-, skupina —C(0)~S—, skupina -C(S)-O-, skupina -CH2-C(O)-O- a skupina -CR 2-NR -, a kde atómom viazaným k atómu fosforu je atóm uhlíka; s výhradou, že X2 nie je substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO3H alebo skupinou -PO3R2 2;
    n je celé číslo 1 až 3;
    R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
    R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
    každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina, alebo spolu R4 a R4 tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
    R11 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2;
    každá skupina R12 a R13 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, kde všetky tieto skupiny sú prípadne substituované, alebo sú R12 a R13 spolu viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov prípadne zahŕňajúcich 1 až 2 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, pričom tvoria cyklickú skupinu;
    každá skupina R14 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí
    284 skupina -OR17, skupina -N(R17)2, skupina -NHR17, skupina -NR2OR19 a skupina -SR17;
    R15 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina,, alebo je spolu s R16 viazaná pomocou 2 až 6 atómov prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry;
    R16 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina - (CR12R13) n-C (0) -R14, atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina alebo je spolu s R15 viazaná pomocou 2 až 6 atómov prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry;
    každá skupina R17 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina a nižšia arylalkylová skupina, kde všetky tieto skupiny sú prípadne substituované, alebo sú R17 a R17 na atóme dusíka viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov prípadne zahŕňajúcich 1 heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry;
    R18 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina alebo je spolu s R12 viazaná prostredníctvom '1 až 4 atómov uhlíka, pričom tvoria cyklickú skupinu;
    každá skupina R19 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia alicyklická skupina, nižšia arylalkylová skupina a skupina COR3;
    R20 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, atóm vodíka a skupina -COR2;
    a ich farmaceutický prijateľných soli.
    285
    103. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde M je .kde:
    A3, E3 a L3 sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí skupina -NR82, skupina -OR7, skupina -SR7, skupina atóm halogénu, skupina -COR11, skupina -SO2R3, guanidínová skupina, amidínová skupina, skupina -NHSO2R3, -SO2NR4 2, skupina -NO2, atóm vodíka, -C(O)NR4 2, skupina, skupina -NHSO2R , skupina skupina -CN, sulfoxidová skupina, perhalogénacylová skupina, perhalogénalkylová skupina, perhalogénalkoxyskupina, alkylová skupina obsahujúca
    1 až 5 atómov uhlíka, alkenylová obsahujúca 2 až skupina obsahujúca 2 až 5 atómov alebo spolu A3 a L3 tvoria atómov uhlíka a uhlíka, alkinylová skupina nižšia alicyklická skupina, skupinu alebo spolu L3 a E3 E3 a J3 tvoria cyklickú skucyklickú tvoria cyklickú skupinu alebo spolu pinu, vrátane arylovej skupiny, cyklickej alkylovej skupiny a heterocyklickej skupiny;
    J3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -NR82, skupina -NO2, atóm vodíka, skupina -OR7, skupina -SR7, skupina -C(O)NR42, atóm halogénu, skupina -C(O)R11, skupina -CN, sulfonylová skupina, sulfoxidová skupina, perhalogénalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, perhalogénalkoxyskupina, alkylová skupina, halogénalkylová skupina, aminoalkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina a arylalkylová skupina, alebo spolu s Y3 tvoria cyklickú skupinu vrátane arylovej skupiny, cyklickej alkylovej skupiny a heterocyklickej skupiny;
    X3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina -aryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogénalkyl-, skupina -alkoxy286 alkyl-, skupina -alkyloxy-, skupina -alkyltioalkyl-, skupina -alkylthio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alicyklus-, skupina -arylalkyl-, skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyloxyalkyl-, skupina -alkoxykarbonylamino- a skupina -alkylaminokarbonylamino-, kde všetky tieto skupiny sú prípadne substituované; s výhradou, .že X3 nie je substituovaná skupinou -COOR2, skupinou -SO3H alebo skupinou -PO3R22;
    Y3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklícká skupina, arylalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R3, skupina -S(O)2R3, skupina -CÍOJ-R11, skupina -CONHR3, skupina -NR2 2 a skupina -OR3, kde všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka sú prípadne substituované ;
    R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
    R3 íe vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklícká skupina a arylalkylová skupina;
    každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová' skupina, alebo spolu R4 á R4 tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
    R7 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alicyklícká skupina, nižšia arylalkylová skupina, nižšia arylová skupina a skupina -C(O)R10;
    R8 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia alicyklícká skupina, skupina -C(O)R10, alebo spolu tvoria bidentátnu alkylovú skupinu;
    každá skupina R9 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí
    287 atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina alebo spolu R9 a R9 tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
    R10 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, skupina -NH2, nižšia arylová skupina a nižšia perhalogénalkylová skupina;
    R11 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2;
    a ich farmaceutický prijateľné soli.
    104. Zlúčeniny podľa nároku 103, kde A3, L3 a E3 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NR82, skupina -NO2, hydroxylová skupina, atóm halogénu, skupina -OR7, alkylaminokarbonylová skupina, skupina -SR7, nižšia perhalogénalkylová skupina a alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, alebo spolu E3 a J3 tvoria cyklickú skupinu; a kde J3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, nižšia hydroxyalkylová skupina, skupina - NR82, nižšia R8 2N-alkylová skupina, nižšia halogénalkylová skupina, nižšia perhalogénalkylová skupina, nižšia alkenylová skupina, nižšia alkinylová skupina, nižšia arylová skupina, heterocyklická skupina a alicyklická skupina; a kde Y3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alicyklická skupina a nižšia alkylová skupina; kde X3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -heteroaryl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alkylaminokarbonyl- a skupina -alkoxykarbonyl-.
    105. Zlúčeniny podľa nároku 104, kde n je 1;
    R12 a R13 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia perhalogénalkylová
    288 skupina a nižšia arylová skupina, prípadne substituovaná skupinou -OR19, skupinou -NR192, skupinou -SR19, skupinou -C(O)NR2R3, atómom halogénu, skupinou -CO2R2, 3-indolylovou skupinou, 4-imidazolylovou skupinou a guanidinylovou skupinou alebo R12 a R13 sú viazané prostredníctvom 2 až 5 atómov uhlíka, pričom tvoria cykloalkylovú skupinu;
    R14 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -OR17, skupina -SR 17 a skupina -NR2 OR19; R15 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka; R16 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíku, alkylová
    skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a skupina - (CR12R13) n-C (0) -R14; alebo sú spolu R15 a R16 viazané prostredníctvom 2 a,ž 6 atómov, prípadne vrátane 1 heteroatómu vybraného z atómu dusíku, atómu kyslíku a atómu síry;
    R17 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 7 atómov uhlíka, fenylová skupina, indolylová skupina, sezimolová skupina a benzylová skupina, kde uvedená fenylová skupina, indolylová skupina, sezimolová skupina a benzylová skupina môže byť prípadne substituovaná 1 až 3 skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CO2R2, skupina -OR3, skupina -NHC(O)R3, atóm halogénu a nižšia alkylová skupina; >a
    R18 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a benzylová skupina.
    106. Zlúčeniny podlá nároku 105, kde A3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina -NH2, atóm fluóru, a skupina -CH3;
    L3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, atóm fluóru,
    289 skupina -OCH3, atóm chlóru a skupina -CH3;
    E3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a atóm chlóru;
    J3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyalkylová , skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, R8 2N-alkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, alicyklická skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka;
    X3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CH2OCH2-, skupina -metylénoxykarbonyl- a skupina -furán-2,5-diyl-; a
    Y3 je nižšia alkylová skupina.
    107. Zlúčeniny podlá nároku 106, kde A3 je skupina -NH2, L3 je atóm fluóru, E3 je atóm vodíka, J3 je etylová skupina, Y3 je izobutylová skupina a X3 je skupina -furán-2,5-diyl-.
    108. Zlúčeniny podľa nároku 106, kde A3 je skupina -NH2, L3 je atóm fluóru, E3 je atóm vodíka, J3 je N,N-dimetylaminopropylová skupina, Y3 je izobutylová skupina a X3 je skupina -furán-2,5-rdiyl-.
    109. Zlúčeniny podľa nároku 107, kde
    O R18R'
    NR1SR15 R13 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí och llíI •p--NH---C---COOEt
    CH3
    290
    NH---C*---COOEt ?η3
    110. Zlúčeniny podlá nároku
    108, kde
    R12 O je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí ch3 kde C* má stereochémiu S.
    111.
    stva
    NH---C---COOEt
    I ch3
    COOEt
    Spôsob liečenia diabetu u živočíchov, ,v y sa t ý m, že zahŕňa podávanie terapeuticky zlúčenín všeobecného vzorca XI:
    ; n a č u j- ú účinného množkde:
    A3, E3 a L3 sú vybrané zo skupina -NO2, atóm vodíka, skupiny, ktorú tvorí skupina -OR7, skupina skupína -NR8 2,
    -SR7, skupina
    291
    -C(O)NR42, atóm halogénu, skupina -COR11, skupina -SO2R3, guanidínová skupina, amidínová skupina, skupina -NHSO2R3, skupina - SO2NR4 2 z skupina -CN, sulfoxidová skupina, perhalogénacylová· skupina, perhalogénalkýlová skupina, perhalogénalkoxyskupina, alkylová skupina obsahujúca
    1 až 5 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, .alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka a nižšia alicyklická. skupina, alebo spolu A3 a L3 tvoria cyklickú skupinu, alebo spolu L3 a E3 tvoria cyklickú skupinu, alebo spolu E3 a J3 tvoria cyklickú skupinu vrátane arylovej skupiny, cyklickej alkylovej skupiny a heterocyklickej skupiny;
    J3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -NR82, skupina -N02, atóm vodíka, skupina -OR7, skupina -SR7, skupina -C(O)NR’?, atóm halogénu, .skupina -C(O)RU, skupina -CN, sulfonylová skupina, sulfoxidová skupina, perhalogénalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, perhalogénalkoxyskupina, alkylová skupina, halocénalkylová skupina, aminoalkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, alicyklická skupina, arylová skupina a arylalkylová skupina alebo spolu s Y3 tvoria cyklickú skupinu vrátane arylovej skupiny, cyklickej alkylovej skupiny a heterocyklickej skupiny;
    X3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -alkyl(hydroxy)-, skupina -alkyl-, skupina -alkinyl-, skupina -aryl-, skupina -karbonylalkyl-, skupina -1,1-dihalogénalkyl-, skupina -alkoxyalkyl-, skupina -alkyloxy-, skupina -alkyltioalkyl-, skupina -alkylthio-, skupina -alkylaminokarbonyl-, skupina -alkylkarbonylamino-, skupina -alicyklus-, skupina -arylalkyl-, skupina -alkylaryl-, skupina -alkoxykarbonyl-, skupina -karbonyioxyalkyl·-, skupina -alkoxykarbonvlamino- a skupina -alkylaminokarbonylamino-, kde všetky tieto skupiny sú prípadne substituované; s výhradou, že X3 nie je substituovaná skupinou -COOR‘, -SO3H alebo -PO3R22;
    292
    Y3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvori atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina, arylalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, skupina -C(O)R3, skupina - S (O)2R3, skupina -C(O)-Rn, skupina -CONHR3, skupina -NR22 a skupina -OR3, kde všetky tieto skupiny okrem atómu vodíka sú prípadne substituované;
    n je celé číslo 1 až 3;
    R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina R3 a atóm vodíka;
    R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, alicyklická skupina a arylalkylová skupina;
    každá skupina R4 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina alebo spolu R4 a R4 tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
    R7 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alicyklická skupina, nižšia arylalkylová skupina, nižšia arylová skupina a skupina -C(O)R10;
    R8 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm'vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia alicyklická skupina, skupina -C(O)R10, alebo spolu tvoria bidentátnu alkylovú skupinu;
    každá skupina R9 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina a alicyklická skupina, alebo spolu R9 a R9 tvoria cyklickú alkylovú skupinu;
    R10 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, skupina -NH2, nižšia arylová skupina a nižšia perhalogénalkylová skupina;
    293
    R11 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, skupina -NR2 2 a skupina -OR2;
    každá skupina R12 a R13 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, kde .všetky tieto skupiny sú pripadne substituované, alebo R12 a R13 sú spolu viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne vrátane 1 až 2 heteroatómov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, pričom tvoria cyklickú skupinu;
    každá skupina R14 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -OR17, skupina -N(R17)2, skupina -NHR17, skupina -NR2OR19 a skupina -SR17;'
    R15 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, alebo je spolu s R16 viazaná prostredníctvom 2 až 6 atómov, pripadne vrátane 1 heteroatómu vybraného zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry;
    R16 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina - (CR12R13) n-C (0) -R14, atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia arylalkylová skupina, alebo je spolu s R15 viazaná prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne vrátane 1 heteroatómu vybraného zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry;
    každá skupina R17 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina a nižšia arylalkylová skupina, kde všetky tieto skupiny sú prípadne substituované, alebo sú spolu R17 a R1' na atóme dusíka viazané prostredníctvom 2 až 6 atómov, prípadne vrátane 1 heteroatómu vybraného zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm siry;
    18* z ,
    R je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alebo je spolu s R12 viazaná prostredníctvom 1 až 4 atómov
    294 uhlíka, pričom tvoria cyklickú skupinu;
    každá skupina R19 je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia arylová skupina, nižšia alicyklická skupina, nižšia arylalkylová skupina a skupina COR3;
    a ich farmaceutický prijateľných solí uvedenému živočíchovi.
    112. Spôsob zníženia hladiny glukózy u živočícha, ktorý takú liečbu potrebuje, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 103 uvedenému živočíchovi.
    113. Spôsob inhibície glukoneogenézi u živočícha, ktorý takú inhibíciu potrebuje, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 4 uvedenému živočíchovi.
    114. Spôsob inhibície glukoneogenézy u živočícha, ktorý takú inhibíciu potrebuje, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 62'uvedenému živočíchovi.
    115. Spôsob zníženia hladiny glukózy u živočícha, ktorý takú liečbu potrebuje, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 62 uvedenému živočíchovi.
SK889-2002A 1999-12-22 2000-12-22 Novel bisamidate phosphonate prodrugs, process for their preparation and use thereof SK8892002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17186299P 1999-12-22 1999-12-22
PCT/IB2000/002071 WO2001047935A2 (en) 1999-12-22 2000-12-22 Novel bisamidate phosphonate prodrugs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK8892002A3 true SK8892002A3 (en) 2003-04-01

Family

ID=22625436

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK889-2002A SK8892002A3 (en) 1999-12-22 2000-12-22 Novel bisamidate phosphonate prodrugs, process for their preparation and use thereof

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6965033B2 (sk)
EP (1) EP1240174A2 (sk)
JP (1) JP2003519154A (sk)
KR (1) KR100875335B1 (sk)
CN (2) CN1740182A (sk)
AU (1) AU784370B2 (sk)
BR (1) BR0017048A (sk)
CA (1) CA2396713A1 (sk)
CZ (1) CZ301401B6 (sk)
HK (1) HK1049841A1 (sk)
HU (1) HUP0204092A3 (sk)
IL (1) IL149887A0 (sk)
MX (1) MXPA02006156A (sk)
NO (1) NO20022932L (sk)
NZ (1) NZ519219A (sk)
PL (1) PL356525A1 (sk)
RU (2) RU2273642C2 (sk)
SK (1) SK8892002A3 (sk)
WO (1) WO2001047935A2 (sk)
ZA (1) ZA200204399B (sk)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998039344A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-11 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
DK1112275T3 (da) 1998-09-09 2003-11-24 Metabasis Therapeutics Inc Hidtil ukendte heteroaromatiske inhibitorer for fructose-1,6-bisphosphatase
US6756360B1 (en) * 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
IL149887A0 (en) * 1999-12-22 2002-11-10 Metabasis Therapeutics Inc Novel bisamidate phosphonate prodrugs
IL151248A0 (en) 2000-03-08 2003-04-10 Metabasis Therapeutics Inc Novel aryl fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
NZ547204A (en) 2000-05-26 2008-01-31 Idenix Cayman Ltd Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US7563774B2 (en) * 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
EP2799442A1 (en) 2002-06-28 2014-11-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Modified 2' and 3' -nucleoside prodrugs for treating flaviridae infections
EP1536804A4 (en) 2002-06-28 2007-10-31 Idenix Cayman Ltd 2'-C-METHYL-3'-O-L-VALINESTER-RIBOFURANOSYLCYTIDINE FOR THE TREATMENT OF FLAVIVIRIDAE INFECTIONS
TW200409643A (en) * 2002-07-23 2004-06-16 Sankyo Co Preventive agents for diabetes mellitus
HUE033832T2 (en) 2002-11-15 2018-01-29 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and Flaviviridae mutation
RU2005123395A (ru) * 2002-12-23 2006-01-27 Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) Способ получения 3-нуклеозидных пролекарств
EA009919B1 (ru) * 2003-02-11 2008-04-28 Вернэлис (Кембридж) Лимитед Соединения изоксазола
ATE490788T1 (de) 2003-04-25 2010-12-15 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonate analoge
WO2005030236A1 (ja) * 2003-09-26 2005-04-07 Sky International Co. Ltd 肝臓内糖新生阻害作用を有する物質及びそれを含有する食品又は食品配合剤
US7129049B2 (en) * 2003-12-22 2006-10-31 Regents Of The University Of Minnesota Method of detecting equine glycogen storage disease IV
CN1902196B (zh) * 2003-12-26 2010-12-29 协和发酵麒麟株式会社 噻唑衍生物
CN1988949B (zh) 2004-07-02 2012-08-22 西门子工业公司 气体可透膜
ATE523240T1 (de) 2004-07-05 2011-09-15 Siemens Water Tech Corp Hydrophile membranen
BRPI0514372A (pt) * 2004-08-18 2008-06-10 Metabasis Therapeutics Inc inibidores de tiazol de frutose 1, 6-bisfosfatase
ES2365928T3 (es) 2004-12-03 2011-10-13 Siemens Industry, Inc. Post-tratamiento de membranas.
TW200633720A (en) * 2004-12-13 2006-10-01 Sankyo Co Medicinal composition for diabetic
EP1825854A1 (en) * 2004-12-15 2007-08-29 Daiichi Sankyo Company, Limited MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING FBPase INHIBITOR
JP5000491B2 (ja) * 2005-05-20 2012-08-15 第一三共株式会社 フィルムコーティング製剤
EP1894930A4 (en) * 2005-06-23 2010-06-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVE
CA2614498A1 (en) 2005-07-14 2007-01-18 Siemens Water Technologies Corp. Monopersulfate treatment of membranes
EP1752450A1 (en) 2005-08-01 2007-02-14 Merck Sante Imidazole derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
WO2007075876A2 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
CA2652162A1 (en) 2006-06-01 2007-12-06 Marcel Gubler Thiazole derivatives
EP2063890A1 (en) 2006-09-07 2009-06-03 Nycomed GmbH Combination treatment for diabetes mellitus
WO2008063842A2 (en) 2006-11-02 2008-05-29 Aestus Therapeutics, Inc. Methods of treating neuropathic pain with agonists of ppar-gamma
MX2009013354A (es) 2007-06-04 2010-07-06 Univ Ben Gurion Compuestos de triarilo y composiciones que los contienen.
EP2058308A1 (fr) 2007-11-12 2009-05-13 Merck Sante Dérivés de benzimidazoledihydrothiadiazinone comme inhibiteurs de fructose-1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant.
WO2009073506A2 (en) * 2007-11-29 2009-06-11 Metabasis Therapeutics Inc. Nucleoside prodrugs and uses thereof
JP2011504898A (ja) * 2007-11-30 2011-02-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピリジン化合物
CA2722308C (en) 2008-04-15 2024-02-27 Rfs Pharma, Llc. Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections
EP2403860B1 (en) * 2009-03-04 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole as hcv polymerase inhibitors
EP3366686B9 (en) 2009-03-20 2021-08-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase 1 (dgat-1) and uses thereof
US10111880B2 (en) 2013-11-05 2018-10-30 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Compounds for the treatment of diabetes and disease complications arising from same
EP3078378B1 (en) 2015-04-08 2020-06-24 Vaiomer Use of factor xa inhibitors for regulating glycemia
MY192607A (en) * 2015-08-10 2022-08-29 Merck Sharp & Dohme Antiviral beta-amino acid ester phosphodiamide compounds
EP3386512B1 (en) 2015-12-10 2023-11-22 Merck Sharp & Dohme LLC Antiviral phosphodiamide prodrugs of tenofovir
WO2017106069A1 (en) 2015-12-15 2017-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral oxime phosphoramide compounds
WO2018080903A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral aryl-amide phosphodiamide compounds
MX2019007262A (es) 2016-12-22 2019-09-05 Merck Sharp & Dohme Compuestos antivirales de bencilamina fosfodiamida.
US11826375B2 (en) 2018-07-19 2023-11-28 Merck Sharp & Dohme Llc Phosphinic amide prodrugs of tenofovir
BR112021006488A2 (pt) 2018-10-05 2021-07-06 Annapurna Bio Inc compostos e composições para o tratamento de condições associadas com atividade do receptor apj

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3454635A (en) * 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US3551422A (en) * 1968-03-27 1970-12-29 Stevens & Co Inc J P N-(oxymethyl) derivatives of phosphonopolyamino-s-triazines
US3822296A (en) * 1969-01-23 1974-07-02 Merck & Co Inc 1-trifluoromethyl-1,2-epoxyethyl-1-phosphonic acid and its salts
US3657282A (en) * 1969-01-23 1972-04-18 Merck & Co Inc Carboxyepoxyethyl-1-phosphonic acid and derivatives
GB1428137A (en) * 1972-09-27 1976-03-17 Ici Ltd Prostanoic acid derivatives
US4000305A (en) * 1972-09-27 1976-12-28 Imperial Chemical Industries Limited 15-, 16- AND 17-Indolyl or indolinyl nor prostanoic acid derivatives
GB1516347A (en) * 1975-09-16 1978-07-05 Ici Ltd Process for the preparation of alkylphosphonate esters
US4092323A (en) * 1975-09-16 1978-05-30 Imperial Chemical Industries Limited Hydrazine derivatives of pyridyl-ketones
DE2855659A1 (de) * 1978-12-22 1980-07-03 Bayer Ag Benzimidazolyl-2-alkan-phosphonsaeuren
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
DK277484A (da) * 1983-06-23 1984-12-24 Hoffmann La Roche Thiazolidinderivater
DE10199052I1 (de) * 1986-11-21 2002-01-10 Novartis Ag Neue substituierte Alkandiphosphonsaeuren
US4728739A (en) * 1987-06-15 1988-03-01 American Home Products Corporation Hypoglycemic thiazolidinediones
US4791125A (en) * 1987-12-02 1988-12-13 Pfizer Inc. Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents
US4968790A (en) * 1988-08-12 1990-11-06 American Cyanamid Company Antidiabetic phosphates
US5658889A (en) 1989-01-24 1997-08-19 Gensia Pharmaceuticals, Inc. Method and compounds for aica riboside delivery and for lowering blood glucose
MX21452A (es) * 1989-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica.
DE59107135D1 (de) * 1990-01-18 1996-02-08 Ciba Geigy Ag Phoshponsäure- und Thionophosphonsäure-Derivate
JP3347723B2 (ja) 1990-06-13 2002-11-20 グラツィエル，アーノルド 含リンプロドラッグ
US5116919A (en) * 1990-12-05 1992-05-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for increasing the relative viscosity of polyamides with reduced thermal degradation
JP3053490B2 (ja) * 1991-02-25 2000-06-19 杏林製薬株式会社 チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体とその塩及び製造法
US5142000A (en) * 1991-08-28 1992-08-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for increasing polyamide molecular weight with organophosphonic acid or ester catalysts in the presence of alumina-containing titanium dioxide
US5302586A (en) * 1991-12-19 1994-04-12 G. D. Searle & Co. Phosphonomethyl-imidazo[1,2-a]pyrimidine-2-carboxylic acid compounds for treatment of neurotoxic injury
US5731299A (en) * 1992-05-29 1998-03-24 The Procter & Gamble Company Phosphonosulfonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5236941A (en) * 1992-06-30 1993-08-17 American Home Products Corporation 5-(2-hydroxy-1-arylethylidene)- and 5-(2-oxo-1-arylethylidene)-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
AU683620B2 (en) * 1992-09-28 1997-11-20 Pfizer Inc. Substituted pyrimidines for control of diabetic complications
US5478853A (en) * 1992-10-12 1995-12-26 Adir Et Compagnie Thazolidinedione compounds
DE4303648A1 (de) * 1993-02-09 1994-08-11 Basf Ag Verwendung von Aminovinylphosphonsäureestern als Lichtschutzmittel und Stabilisatoren für organisches Material
CA2126601A1 (en) * 1993-06-29 1994-12-30 Mitsubishi Chemical Corporation Phosphonate-nucleotide ester derivatives
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
JP4086314B2 (ja) * 1993-09-17 2008-05-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヌクレオチドアナログ
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5728650A (en) * 1993-10-07 1998-03-17 Zeneca Limited Herbicidal aza bisphosphonic acids and compositions containing the same
US5468762A (en) * 1994-05-18 1995-11-21 American Home Products Corporation Azolidinediones as antihyperglycemic agents
US5532256A (en) * 1994-05-18 1996-07-02 American Home Products Corporation New azolidinediones and thiadiazolidinediones as antihyperglycemic agents
US5925656A (en) * 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6001862A (en) * 1995-06-02 1999-12-14 Kyorin Pharameuticals Co., Ltd. N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and processes for preparing the same
US6147101A (en) * 1995-06-02 2000-11-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and process for producing the same
JP3144624B2 (ja) * 1995-06-02 2001-03-12 杏林製薬株式会社 Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
CA2204616C (en) * 1995-09-18 2002-12-17 Ranjan Mukherjee Ppar gamma antagonists for treating obesity
US5985858A (en) * 1995-12-27 1999-11-16 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phosphonic diester derivatives
US6249316B1 (en) * 1996-08-23 2001-06-19 Flashpoint Technology, Inc. Method and system for creating a temporary group of images on a digital camera
US5861918A (en) * 1997-01-08 1999-01-19 Flashpoint Technology, Inc. Method and system for managing a removable memory in a digital camera
ES2210728T3 (es) 1997-03-07 2004-07-01 Metabasis Therapeutics, Inc. Nuevos inhibidores bencimidazol de la fructosa-1, 6-bifosfatasa.
WO1998039344A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-11 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
AU6691798A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
JP3610195B2 (ja) * 1997-07-04 2005-01-12 キヤノン株式会社 撮像装置
US6008237A (en) * 1997-12-19 1999-12-28 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione derivatives
AU767599B2 (en) * 1998-03-06 2003-11-20 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel prodrugs for phosphorus-containing compounds
US6312662B1 (en) * 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
EP1070084A4 (en) 1998-03-16 2001-09-12 Ontogen Corp PIPERAZINE AS INHIBITORS OF FRUKTOSE-1,6-BISPHOSPHATASE (FBPASE)
DK1112275T3 (da) * 1998-09-09 2003-11-24 Metabasis Therapeutics Inc Hidtil ukendte heteroaromatiske inhibitorer for fructose-1,6-bisphosphatase
US6756360B1 (en) * 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
NZ512219A (en) 1998-12-24 2004-12-24 Metabasis Therapeutics Inc A combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
US6284672B1 (en) * 1999-03-02 2001-09-04 Advanced Micro Devices, Inc. Method of forming a super-shallow amorphous layer in silicon
JP2000278573A (ja) * 1999-03-23 2000-10-06 Minolta Co Ltd データ記憶媒体の駆動システム
JP4393652B2 (ja) * 1999-03-30 2010-01-06 株式会社リコー 撮像装置および文書撮影方法
IL149887A0 (en) * 1999-12-22 2002-11-10 Metabasis Therapeutics Inc Novel bisamidate phosphonate prodrugs
IL151248A0 (en) * 2000-03-08 2003-04-10 Metabasis Therapeutics Inc Novel aryl fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors
US7563774B2 (en) * 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
JP3914705B2 (ja) * 2000-11-29 2007-05-16 富士フイルム株式会社 ディジタル・カメラおよびその動作制御方法
KR100814426B1 (ko) * 2001-07-14 2008-03-18 삼성전자주식회사 다 채널 영상 중계 처리기 및 이를 적용한 다 채널 영상보안 시스템
US7015941B2 (en) * 2001-10-12 2006-03-21 Malloy Desormeaux Stephen G Hybrid cameras that download electronic images in selected geometric formats and methods
JP2003304482A (ja) * 2002-02-08 2003-10-24 Nikon Corp 電子カメラ
JP2004038515A (ja) * 2002-07-03 2004-02-05 Sanyo Electric Co Ltd データ記録装置
JP3781017B2 (ja) * 2002-07-22 2006-05-31 カシオ計算機株式会社 画像管理システム及び画像管理方法、デジタルカメラ
US20040156615A1 (en) * 2002-07-25 2004-08-12 Fuji Photo Film Co., Ltd Method and apparatus for image reproduction, method and apparatus for image recording, and programs therefor
US20050093998A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-05 Haas William R. Digital camera with variable size delete buffer

Also Published As

Publication number Publication date
NO20022932D0 (no) 2002-06-18
CN1434828A (zh) 2003-08-06
KR20020063248A (ko) 2002-08-01
BR0017048A (pt) 2002-11-05
HUP0204092A2 (hu) 2003-03-28
RU2005138719A (ru) 2007-06-20
HUP0204092A3 (en) 2005-02-28
WO2001047935A2 (en) 2001-07-05
US6965033B2 (en) 2005-11-15
US20020173490A1 (en) 2002-11-21
JP2003519154A (ja) 2003-06-17
CZ20022172A3 (cs) 2003-01-15
AU5244701A (en) 2001-07-09
MXPA02006156A (es) 2003-09-22
US20090192121A1 (en) 2009-07-30
CN1740182A (zh) 2006-03-01
NZ519219A (en) 2004-03-26
NO20022932L (no) 2002-08-22
CA2396713A1 (en) 2001-07-05
HK1049841A1 (zh) 2003-05-30
US20050004077A1 (en) 2005-01-06
PL356525A1 (en) 2004-06-28
KR100875335B1 (ko) 2008-12-22
ZA200204399B (en) 2003-11-26
WO2001047935A3 (en) 2002-03-21
CN100595204C (zh) 2010-03-24
AU784370B2 (en) 2006-03-23
RU2273642C2 (ru) 2006-04-10
EP1240174A2 (en) 2002-09-18
RU2002119708A (ru) 2004-03-20
CZ301401B6 (cs) 2010-02-17
IL149887A0 (en) 2002-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK8892002A3 (en) Novel bisamidate phosphonate prodrugs, process for their preparation and use thereof
KR100818845B1 (ko) 신규한 프럭토스 1,6-비스포스파타제의 헤테로방향족 억제제
KR100689943B1 (ko) 당뇨병 치료용 ＦＢＰａｓｅ 억제제 및 인슐린 증감제의조합물
AU2006202624B2 (en) Novel bisamidate phosphonate prodrugs
AU2003242500B2 (en) Novel Heteroaromatic Inhibitors of Fructose 1,6-bisphosphatase
EP1552850A2 (en) A combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
MXPA01002542A (en) Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application