JP5000491B2 - フィルムコーティング製剤 - Google Patents

Description

本発明は、フィルムコーティング製剤に関する。

医薬品の中には、服用者が不快感を感じるような臭いを有する薬剤があることが知られており、これらを含有する製剤は、服用者のコンプライアンスの低下を招くこととなり、商品価値にも影響を与えている。

従来技術では、例えば糖衣錠とし、臭いをマスキングすることは可能であったが、糖衣錠では錠剤が大型化し服用しにくくなる欠点があった。また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを配合したフィルム層でコーティングされたフィルムコーティング錠が、薬剤の不快な臭いをマスキングすることは知られているが（特開２００３−３００８８３号公報）、臭い抑制の効果は不充分であった。
特開２００３−３００８８３号公報

本発明の目的は、薬剤の有する臭いを低減できるフィルムコーティング製剤を提供することにある。

本発明者らは前記目的を達成するために鋭意検討の結果、驚くべきことに、カルボキシメチルセルロースナトリウムを配合したフィルム層によりコーティングすると処方の臭いを低減できることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、
（１）処方中に臭いを有する薬剤を含有し、フィルム層中にカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有するフィルムコーティング製剤、
（２）処方中にオルメサルタンメドキソミルを含有し、フィルム層中にカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有するフィルムコーティング製剤、
（３）処方中にオルメサルタンメドキソミル及び他薬剤を同時に含有し、フィルム層中にカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有するフィルムコーティング製剤、
（４）処方中に２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾールを含有し、フィルム層中にカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有するフィルムコーティング製剤、
（５）フィルム層中に、さらにコーティング基剤又は賦形剤を含有するコーティング組成物である上記（１）−（４）のいずれかに記載のフィルムコーティング製剤、
（６）コーティング基剤又は賦形剤が、ヒドロキシメチルプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、デキストリン、マルトデキストリン、乳糖、Ｄ−マンニトール、ポリビニルアルコールポリマー、メタクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーから選ばれる化合物の１種又は２種以上である上記（５）に記載のフィルムコーティング製剤、
（７）コーティング基剤又は賦形剤が、マルトデキストリン又はデキストリンである上記（５）に記載のフィルムコーティング製剤、
（８）フィルム層中に、さらに可塑剤を含有する上記（１）−（７）のいずれかに記載のフィルムコーティング製剤、
（９）可塑剤が、マクロゴール６０００、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン及びソルビトール、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチル及びクエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖、デキストロース、ソルビトール、トリアセチン、アセチルトリエチルチトレート、トリエチルチトレート、トリブチルチトレート、アセチルトリブチルチトレートから選ばれる化合物の１種又は２種以上である（８）に記載のフィルムコーティング製剤、
（１０）可塑剤が、デキストロースである（８）に記載のフィルムコーティング製剤、
（１１）可塑剤が、トリアセチンである（８）に記載のフィルムコーティング製剤、
（１２）製剤が、錠剤である（１）−（１１）のいずれかに記載のフィルムコーティング製剤、
（１３）フィルム層が、処方重量に対して１％（ｗ／ｗ）以上である上記（１）−（１２）のいずれかに記載のフィルムコーティング製剤、
（１４）フィルム層が、処方重量に対して３％（ｗ／ｗ）以上である上記（１）−（１２）のいずれかに記載のフィルムコーティング製剤、
（１５）フィルム層が、処方重量に対して６％（ｗ／ｗ）以上である上記（１）−（１２）のいずれかに記載のフィルムコーティング製剤、
（１６）フィルム層の膜厚が、１μｍ以上である請求項（１）−（１２）のいずれかに記載のフィルムコーティング製剤、
（１７）フィルム層の膜厚が、５μｍ以上である請求項（１）−（１２）のいずれかに記載のフィルムコーティング製剤、
（１８）フィルム層の膜厚が、１０μｍ以上である請求項（１）−（１２）のいずれかに記載のフィルムコーティング製剤、
（１９）フィルム層の膜厚が、２０μｍ以上である請求項（１）−（１２）のいずれかに記載のフィルムコーティング製剤等を提供するものである。

本発明によれば、実質上臭いのない、商品性に優れたフィルムコーティング製剤を提供することが可能となる。

本発明におけるフィルムコーティング製剤においては、フィルム層中にカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）を含有する。これにより、薬剤が有する臭いを効果的に低減でき、かつ経時的にも安定なフィルムコーティング製剤が得られる。フィルム層中のカルボキシメチルセルロースナトリウムの含有量としては、薬剤が有する臭いを効果的に低減できる量であれば特に制限はないが、通常下限は２０％（ｗ／ｗ）以上であり、好ましくは３０％（ｗ／ｗ）以上であり、さらに好ましくは４０％（ｗ／ｗ）以上であり、上限は９０％（ｗ／ｗ）以下であり、好ましくは８０％（ｗ／ｗ）以下であり、さらに好ましくは７０％（ｗ／ｗ）以下である。

フィルム層中には、必要に応じて他のコーティング基剤又は賦形剤を配合することができる。コーティング基剤又は賦形剤の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。そのようなコーティング基剤又は賦形剤として、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、デキストリン、マルトデキストリン、乳糖、Ｄ−マンニトール、ポリビニルアルコールポリマー、メタクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー等を挙げることができる。

さらに必要に応じて、コーティング組成物中に、通常用いられる量の可塑剤、賦形剤、滑沢剤、隠蔽剤、着色剤及び防腐剤等の１つ又はそれ以上の添加剤を含むことができる。

本発明に使用できる可塑剤の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。そのような可塑剤としては、例えば、マクロゴール６０００、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン及びソルビトール、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチル及びクエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖、デキストロース、ソルビトール、トリアセチン、アセチルトリエチルチトレート、トリエチルチトレート、トリブチルチトレート、アセチルトリブチルチトレート等を挙げることができる。

本発明に使用できる賦形剤としては、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、デキストロース、マルトデキストリン等を挙げることができる。

本発明に使用できる滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸等を挙げることができる。

本発明に使用できる隠蔽剤としては、例えば、酸化チタン等を挙げることができる。

本発明に使用できる着色剤としては、例えば、酸化チタン、酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黄色５号アルミニウムレーキタルク等を挙げることができる。

本発明に使用できる防腐剤としては、例えば、パラベン等を挙げることができる。

本発明において、フィルムコーティング製剤に含まれる有効成分としては、臭いを有する薬物であればその構造、程度等により限定されるものではないが、好適にはオルメサルタンメドキソミルまたは２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾールであり、特に好適にはオルメサルタンメドキソミルである。尚、オルメサルタンメドキソミルは、高血圧症又は高血圧症に由来する疾患（より具体的には、高血圧症、心臓疾患［狭心症、心筋梗塞、不整脈、心不全若しくは心肥大］、腎臓疾患［糖尿病性腎症、糸球体腎炎若しくは腎硬化症］又は脳血管性疾患［脳梗塞若しくは脳出血］）の予防又は治療に有効であり、特許第２０８２５１９号公報（米国特許第５，６１６，５９９号公報）等に記載の方法に従い、容易に製造することができる。また、２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾールは、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、肥満症、糖尿病合併症等の予防又は治療に有効であり（好適には糖尿病の予防又は治療）、国際公開第０１／４７９３５号パンフレット等に記載の方法に従い、容易に製造することができる。

また、本発明におけるフィルムコーティング製剤は、必要に応じてその他の有効成分を含有していてもよい。該有効成分としては、例えば、トリクロルメチアジド（Ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド（Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、ベンジルヒドロクロロチアジド（Ｂｅｎｚｙｌｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、のような利尿剤；アゼルニジピン（Ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、アムロジピン（Ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ベニジピン（Ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニトレンジピン（Ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、マニジピン（Ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（Ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ニフェジピン（Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、シルニジピン（Ｃｉｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、エホニジピン（Ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（Ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（Ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）のようなカルシウム拮抗剤；ピオグリタゾン（Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロジグリタゾン（Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、リボグリタゾン（Ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＭＣＣ−５５５、ＮＮ−２３４４、ＢＭＳ−２９８５８５、ＡＺ−２４２、ＬＹ−５１９８１８、ＴＡＫ−５５９のようなインスリン抵抗性改善剤；プラバスタチン（Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（Ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ピタバスタチン（Ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（Ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）のようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ＳＭＰ−７９７、パクチミベ（Ｐａｃｔｉｍｉｂｅ）のようなＡＣＡＴ阻害剤などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。これらの有効成分の量は、特に限定されるものではなく、通常製剤に用いられる量を用いればよい。

本発明におけるフィルムコーティング製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、トローチ剤などを挙げることができ、好適には錠剤である。

本発明におけるフィルムコーティング製剤の製造方法としては、Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ（Ｄ．Ｃｈｕｌｉａ他，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂ Ｃｏ（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １，１９９３））のような刊行物に記載されている一般的な方法を用いて製造すればよく、特別な制限は設けない。

本法にて調整されるフィルムコーティング製剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウムをコーティング基剤として含有するフィルムコーティング液を、錠剤、原薬等の被覆されるべき対象物に噴霧することにより得ることができる。該被覆されるべき対象物は所望によりサブコーティングされていても良い。該フィルムコート液はカルボキシメチルセルロースナトリウム及び所望により配合される上記添加剤を水中に懸濁、溶解して得られる。フィルムコーティング液の噴霧は市販のフィルムコーティング機を用いる等の公知の方法により行えば良い。これらの製造条件は通常のフィルムコーティング製剤の製造における条件を採用すれば良い。

フィルムコーティングの量としては、薬剤が有する臭いを効果的に低減できる量であれば特に制限はないが、通常下限は処方重量に対して１％（ｗ／ｗ）以上、好ましくは３％（ｗ／ｗ）以上、さらに好ましくは６％（ｗ／ｗ）以上であり、上限は処方重量に対して５０％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは２０％（ｗ／ｗ）以下、さらに好ましくは１０％（ｗ／ｗ）以下となるように行う。

フィルム層の膜厚は、薬剤が有する臭いを効果的に低減できる厚さであれば特に制限はないが、通常下限は１μｍ以上、好ましくは５μｍ以上、さらに好ましくは１０μｍ以上、特に好ましくは２０μｍ以上であり、上限は１０００μｍ以下、好ましくは５００μｍ以下、さらに好ましくは２００μｍ以下、特に好ましくは１００μｍ以下である。

フィルム層の膜厚は、超深度カラー３Ｄ形状測定顕微鏡ＶＫ−９５００（（株）キーエンス）で測定することができる。

かくして得られる本発明のフィルムコーティング製剤は、通常の製剤と同様に投与すれば良い。

以下、実施例等により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものでない。
（実施例１）
オルメサルタンメドキソミル３００ｇ、乳糖１８５０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース６０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１７５ｇを高速撹拌造粒機（ＶＧ−１０、パウレック）で混合後、精製水５００ｇを添加して造粒し、流動層乾燥機（パウレック）にて乾燥した。造粒物を整粒機（コーミル、パウレック）にて整粒し、ステアリン酸マグネシウム１５ｇとともに混合機（Ｖ型混合機、徳寿製作所）で混合した。得られた混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所）で直径７ｍｍの臼、曲率半径８ｍｍのＲ面杵にて、１錠あたり重量１６０ｍｇとなるように製錠、素錠を得た。

得られた素錠１０００ｇに、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ｇを精製水１９００ｇに溶解させたコーティング液を用い、コーティング機（ドリアコータ−ＤＲＣ−３００、パウレック）にて、素錠重量に対して６％（ｗ／ｗ）コーティングし、フィルムコーティング錠（Ａ）を得た。

（比較例１）
実施例１で得られた素錠１０００ｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１４０ｇ、タルク３０ｇ、酸化チタン３０ｇを精製水１８００ｇに懸濁させたコーティング液を用い、コーティング機（ドリアコータ−ＤＲＣ−３００、パウレック）にて、素錠重量に対して６％（ｗ／ｗ）コーティングし、フィルムコーティング錠（Ｂ）を得た。

（試験例１）
ガラス瓶に、実施例１で製造した素錠及びフィルムコーティング錠（Ａ）、比較例１で製造したフィルムコーティング錠（Ｂ）各３０錠を入れ、４０℃で３時間保存した。このガラス瓶を開けて、被験者５人により下記評価基準で臭いの官能試験を実施した。結果を表１に示す。

（官能評価基準）
＜評点＞＜内容＞
０： 臭わない
１： やや臭う
２： 臭う
３： かなり臭う

（実施例２）
実施例１で得られた素錠１０００ｇに、デキストロース３０ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム７０ｇを精製水１９００ｇに溶解させたコーティング液を用い、コーティング機（ドリアコータ−ＤＲＣ−３００、パウレック）にて、素錠重量に対して６％（ｗ／ｗ）コーティングし、フィルムコーティング錠（Ｃ）を得た。

（比較例２）
実施例１で得られた素錠１０００ｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１４０ｇ、タルク３０ｇ、酸化チタン３０ｇを精製水１８００ｇに懸濁させたコーティング液を用い、コーティング機（ドリアコータ−ＤＲＣ−３００、パウレック）にて、素錠重量に対して６％（ｗ／ｗ）コーティングし、フィルムコーティング錠（Ｄ）を得た。

（試験例２）
ガラス瓶に、実施例１で製造した素錠、実施例２で製造したフィルムコーティング錠（Ｃ）、比較例２で製造したフィルムコーティング錠（Ｄ）各３０錠を入れ、４０℃で３時間保存した。このガラス瓶を開けて、被験者５人により下記評価基準で臭いの官能試験を実施した。結果を表２に示す。

（官能評価基準）
＜評点＞＜内容＞
０： 臭わない
１： やや臭う
２： 臭う
３： かなり臭う

本発明によれば、実質上臭いのない、商品性に優れたフィルムコーティング製剤が得られる。

Claims (15)

1. 処方中にオルメサルタンメドキソミルを含有し、フィルム層中にカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有するフィルムコーティング製剤。
2. 処方中にオルメサルタンメドキソミル及び他薬剤を同時に含有し、フィルム層中にカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有するフィルムコーティング製剤。
3. 処方中に２−アミノ−５−イソブチル−４−｛２−［５−（Ｎ，Ｎ’−ビス（（Ｓ）−１−エトキシカルボニル）エチル）ホスホンアミド］フラニル｝チアゾールを含有し、フィルム層中にカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有するフィルムコーティング製剤。
4. フィルム層中に、さらにコーティング基剤又は賦形剤を含有するコーティング組成物である請求項１乃至３いずれかに記載のフィルムコーティング製剤。
5. コーティング基剤又は賦形剤が、ヒドロキシメチルプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、デキストリン、マルトデキストリン、乳糖、Ｄ−マンニトール、ポリビニルアルコールポリマー、メタクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーから選ばれる化合物の１種又は２種以上である請求項４に記載のフィルムコーティング製剤。
6. コーティング基剤又は賦形剤が、マルトデキストリン又はデキストリンである請求項５に記載のフィルムコーティング製剤。
7. フィルム層中に、さらに可塑剤を含有する請求項１乃至６いずれかに記載のフィルムコーティング製剤。
8. 可塑剤が、マクロゴール６０００、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン及びソルビトール、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチル及びクエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖、デキストロース、ソルビトール、トリアセチン、アセチルトリエチルチトレート、トリエチルチトレート、トリブチルチトレート、アセチルトリブチルチトレートから選ばれる化合物の１種又は２種以上である請求項７に記載のフィルムコーティング製剤。
9. 可塑剤が、デキストロースである請求項７に記載のフィルムコーティング製剤。
10. 可塑剤が、トリアセチンである請求項８に記載のフィルムコーティング製剤。
11. 製剤が、錠剤である請求項１乃至１０いずれかに記載のフィルムコーティング製剤。
12. フィルム層が、処方重量に対して１％（ｗ／ｗ）以上である請求項１乃至１１いずれかに記載のフィルムコーティング製剤。
13. フィルム層が、処方重量に対して３％（ｗ／ｗ）以上である請求項１乃至１１いずれかに記載のフィルムコーティング製剤。
14. フィルム層の膜厚が、１μｍ以上である請求項１乃至１１いずれかに記載のフィルムコーティング製剤。
15. フィルム層の膜厚が、２０μｍ以上である請求項１乃至１１いずれかに記載のフィルムコーティング製剤。