KR20080011394A

KR20080011394A - 필름 코팅 제제

Info

Publication number: KR20080011394A
Application number: KR1020077026731A
Authority: KR
Inventors: 다케시 하마우라; 스스무 하세가와
Original assignee: 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date: 2005-05-20
Filing date: 2006-05-19
Publication date: 2008-02-04
Also published as: CN101171006A; WO2006123765A1; TWI367755B; CN101171006B; KR101318032B1; JPWO2006123765A1; JP5000491B2; TW200719891A

Abstract

처방 중에 악취를 갖는 약제를 함유하고, 필름층 중에 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 함유하는 필름 코팅 제제.

Description

필름 코팅 제제{FILM COATED PREPARATION}

본 발명은 필름 코팅 제제에 관한 것이다.

의약품 중에는 복용자가 불쾌감을 느낄만한 악취를 갖는 약제가 있는 것이 알려져 있고, 이들을 함유하는 제제는 복용자의 컴플라이언스의 저하를 초래하게 되어, 상품 가치에도 영향을 주고 있다.

종래 기술에서는 예를 들어 당의정으로 하여, 악취를 마스킹할 수 있었지만, 당의정으로는 정제가 대형화되어 쉽게 복용할 수 없는 결점이 있었다. 또, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 배합한 필름층으로 코팅된 필름 코팅정이 약제의 불쾌한 악취를 마스킹하는 것은 알려져 있지만 (일본 공개특허공보 2003-300883호), 악취 억제의 효과는 불충분하였다.

특허 문헌 1 : 일본 공개특허공보 2003-300883호

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명의 목적은 약제가 갖는 악취를 저감시킬 수 있는 필름 코팅 제제를 제공하는 것에 있다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위하여 예의 검토한 결과, 놀랍게도, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 배합한 필름층에 의해 코팅하면 처방의 악취를 저감시킬 수 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명은,

(1) 처방 중에 악취를 갖는 약제를 함유하고, 필름층 중에 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 함유하는 필름 코팅 제제,

(2) 처방 중에 올메살탄메독소밀을 함유하고, 필름층 중에 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 함유하는 필름 코팅 제제,

(3) 처방 중에 올메살탄메독소밀 및 타약제를 동시에 함유하고, 필름층 중에 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 함유하는 필름 코팅 제제,

(4) 처방 중에 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스((S)-1-에톡시카르보닐)에틸)포스폰아미드]푸라닐}티아졸을 함유하고, 필름층 중에 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 함유하는 필름 코팅 제제,

(5) 필름층 중에, 추가로 코팅 기제 또는 부형제를 함유하는 코팅 조성물인 상기 (1) - (4) 중 어느 하나에 기재된 필름 코팅 제제,

(6) 코팅 기제 또는 부형제가 히드록시메틸프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 덱스트린, 말토덱스트린, 젖당, D-만니톨, 폴리비닐알코올폴리머, 메타크릴산코폴리머, 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머 및 아크릴산에틸·메타크릴산메틸코폴리머에서 선택되는 화합물의 1 종 또는 2 종 이상인 상기 (5) 에 기재된 필름 코팅 제제,

(7) 코팅 기제 또는 부형제가 말토덱스트린 또는 덱스트린인 상기 (5) 에 기재된 필름 코팅 제제,

(8) 필름층 중에 추가로 가소제를 함유하는 상기 (1) - (7) 중 어느 하나에 기재된 필름 코팅 제제,

(9) 가소제가 마크로골 6000, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리세린 및 소르비톨, 글리세린트리아세테이트, 프탈산디에틸 및 시트르산트리에틸, 라우르산, 자당, 덱스트로오스, 소르비톨, 트리아세틴, 아세틸트리에틸시트레이트, 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트, 아세틸트리부틸시트레이트에서 선택되는 화합물의 1 종 또는 2 종 이상인 (8) 에 기재된 필름 코팅 제제,

(10) 가소제가 덱스트로오스인 (8) 에 기재된 필름 코팅 제제,

(11) 가소제가 트리아세틴인 (8) 에 기재된 필름 코팅 제제,

(12) 제제가 정제인 (1) - (11) 중 어느 하나에 기재된 필름 코팅 제제

(13) 필름층이 처방 중량에 대하여 1％(w/w) 이상인 상기 (1) - (12) 중 어느 하나에 기재된 필름 코팅 제제,

(14) 필름층이 처방 중량에 대하여 3％(w/w) 이상인 상기 (1) - (12) 중 어느 하나에 기재된 필름 코팅 제제,

(15) 필름층이 처방 중량에 대하여 6％(w/w) 이상인 상기 (1) - (12) 중 어느 하나에 기재된 필름 코팅 제제,

(16) 필름층의 막 두께가 1㎛ 이상인 상기 (1) - (12) 중 어느 하나에 기재된 필름 코팅 제제,

(17) 필름층의 막 두께가 5㎛ 이상인 상기 (1) - (12) 중 어느 하나에 기재된 필름 코팅 제제,

(18) 필름층의 막 두께가 10㎛ 이상인 상기 (1) - (12) 중 어느 하나에 기재된 필름 코팅 제제,

(19) 필름층의 막 두께가 20㎛ 이상인 상기 (1) - (12) 중 어느 하나에 기재된 필름 코팅 제제 등을 제공하는 것이다.

발명의 효과

본 발명에 의하면, 실질상 악취가 없는, 상품성이 우수한 필름 코팅 제제를 제공할 수 있게 된다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명에 있어서의 필름 코팅 제제에 있어서는 필름층 중에 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (CMC-Na) 을 함유한다. 이로써, 약제가 갖는 악취를 효과적으로 저감시킬 수 있고, 또한 시간 경과에 따라서도 안정된 필름 코팅 제제가 얻어진다. 필름층 중의 카르복시메틸셀룰로오스나트륨의 함유량으로는, 약제가 갖는 악취를 효과적으로 저감시킬 수 있는 양이면 특별히 제한은 없지만, 통상적으로 하한은 20％(w/w) 이상이며, 바람직하게는 30％(w/w) 이상이며, 더욱 바람직하게는 40％(w/w) 이상이고, 상한은 90％(w/w) 이하이며, 바람직하게는 80％(w/w) 이하이며, 더욱 바람직하게는 70％(w/w) 이하이다.

필름층 중에는 필요에 따라 다른 코팅 기제 또는 부형제를 배합할 수 있다. 코팅 기제 또는 부형제의 종류는 특별히 한정되지 않고, 당업자가 적절하게 선택할 수 있다. 그러한 코팅 기제 또는 부형제로서 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐알코올 (PVA), 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 덱스트린, 말토덱스트린, 젖당, D-만니톨, 폴리비닐알코올폴리머, 메타크릴산코폴리머, 아미노알킬메타크릴레이트코폴리머 및 아크릴산에틸·메타크릴산메틸코폴리머 등을 들 수 있다.

또한 필요에 따라, 코팅 조성물 중에, 통상적으로 사용되는 양의 가소제, 부형제, 활택제, 은폐제, 착색제 및 방부제 등의 하나 또는 그 이상의 첨가제를 함유할 수 있다.

본 발명에 사용할 수 있는 가소제의 종류는 특별히 한정되지 않고, 당업자가 적절하게 선택할 수 있다. 그러한 가소제로는, 예를 들어, 마크로골 6000, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리세린 및 소르비톨, 글리세린트리아세테이트, 프탈산디에틸 및 시트르산트리에틸, 라우르산, 자당, 덱스트로오스, 소르비톨, 트리아세틴, 아세틸트리에틸시트레이트, 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트, 아세틸트리부틸시트레이트 등을 들 수 있다.

본 발명에 사용할 수 있는 부형제로는, 예를 들어, 젖당, 만니톨, 결정 셀룰로오스, 덱스트로오스, 말토덱스트린 등을 들 수 있다.

본 발명에 사용할 수 있는 활택제로는, 예를 들어, 탤크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산 등을 들 수 있다.

본 발명에 사용할 수 있는 은폐제로는, 예를 들어, 산화티탄 등을 들 수 있다.

본 발명에 사용할 수 있는 착색제로는, 예를 들어, 산화티탄, 산화철, 3이산화철, 황색3이산화철, 황색5호 알루미늄레이크탤크 등을 들 수 있다.

본 발명에 사용할 수 있는 방부제로는, 예를 들어, 파라벤 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 필름 코팅 제제에 함유되는 유효 성분으로는, 악취를 갖는 약물이면 그 구조, 정도 등에 의해 한정되는 것은 아니지만, 바람직하게는 올메살탄메독소밀 또는 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스((S)-1-에톡시카르보닐)에틸)포스폰아미드]푸라닐}티아졸이며, 특히 바람직하게는 올메살탄메독소밀이다. 또한, 올메살탄메독소밀은 고혈압증 또는 고혈압증에서 유래하는 질환 (보다 구체적으로는, 고혈압증, 심장 질환 [협심증, 심근경색, 부정맥, 심부전 또는 심비대], 신장 질환 [당뇨병성 신부전, 사구체신염 또는 신장 경화증] 또는 뇌혈관성 질환 [뇌경색 또는 뇌출혈]) 의 예방 또는 치료에 유효하고, 일본특허 제2082519호(미국 특허 제5,616,599호) 등에 기재된 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다. 또, 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스((S)-1-에톡시카르보닐)에틸)포스폰 아미드]푸라닐}티아졸은 당뇨병, 고혈당증, 내당능부전, 비만증, 당뇨병 합병증 등의 예방 또는 치료에 유효하고 (바람직하게는 당뇨병의 예방 또는 치료), 국제공개공보 제01/47935호 팜플렛 등에 기재된 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다.

또, 본 발명에 있어서의 필름 코팅 제제는 필요에 따라 그 외의 유효 성분을 함유하고 있어도 된다. 그 유효 성분으로는, 예를 들어, 트리클로로메티아지드 (Trichloromethiazide), 히드로클로로티아지드 (Hydrochlorothiazide), 벤질히드로클로로티아지드 (Benzylhydrochlorothiazide) 와 같은 이뇨제 ; 아젤니디핀 (Azelnidipine), 암로디핀 (Amlodipine), 베니디핀 (Benidipine), 니트렌디핀 (Nitrendipine), 마니디핀 (Manidipine), 니카디핀 (Nicardipine), 니페디핀 (Nifedipine), 실니디핀 (Cilnidipine), 에포니디핀 (Efonidipine), 바니디핀 (Barnidipine), 펠로디핀 (Felodipine) 과 같은 칼슘길항제 ; 피오글리타존 (Pioglitazone), 로시글리타존 (Rosiglitazone), 리보글리타존 (Rivoglitazone), MCC-555, NN-2344, BMS-298585, AZ-242, LY-519818, TAK-559 와 같은 인슐린 저항성 개선제 ; 프라바스타틴 (Pravastatin), 심바스타틴 (Simvastatin), 아토르바스타틴 (Atorvastatin), 로스바스타틴 (Rosuvastatin), 세리바스타틴 (Cerivastatin), 피타바스타틴 (Pitavastatin), 플루바스타틴 (Fluvastatin) 과 같은 HMG-CoA 환원 효소 저해제 ; SMP-797, 팩티마이브 (Pactimibe) 와 같은 ACAT 저해제 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 이들 유효 성분의 양은 특별히 한정되는 것이 아니고, 통상적으로 제제에 사용되는 양을 사용하면 된다.

본 발명에 있어서의 필름 코팅 제제로는, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 산제, 세립제, 과립제, 트로키제 등을 들 수 있고, 바람직하게는 정제이다.

본 발명에 있어서의 필름 코팅 제제의 제조 방법으로는, Powder Technology and Pharmaceutical Processes (D. Chulia 외, Elsevier Science Pub Co (December 1, 1993)) 와 같은 간행물에 기재되어 있는 일반적인 방법을 사용하여 제조하면 되고, 특별한 제한은 두지 않는다.

본 법에서 조정되는 필름 코팅 제제는, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 코팅 제제로서 함유하는 필름 코팅액을 정제, 원약 등의 피복시킬 대상물에 분무함으로써 얻을 수 있다. 그 피복시킬 대상물은 필요에 따라 서브 코팅되어 있어도 된다. 그 필름 코트액은 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 필요에 따라 배합되는 상기 첨가제를 수중에 현탁, 용해하여 얻어진다. 필름 코팅액의 분무는 시판되는 필름 코팅기를 사용하는 등의 공지된 방법에 의해 실시하면 된다. 이들의 제조 조건은 통상적인 필름 코팅 제제의 제조에 있어서의 조건을 채용하면 된다.

필름 코팅의 양으로는, 약제가 갖는 악취를 효과적으로 저감시킬 수 있는 양이면 특별히 제한은 없지만, 통상적으로 하한은 처방 중량에 대하여 1％(w/w) 이상, 바람직하게는 3％(w/w) 이상, 더욱 바람직하게는 6％(w/w) 이상이며, 상한은 처방 중량에 대하여 50％(w/w) 이하, 바람직하게는 20％(w/w) 이하, 더욱 바람직하게는 10％(w/w) 이하가 되도록 실시한다.

필름층의 막 두께는 약제가 갖는 악취를 효과적으로 저감시킬 수 있는 두께이면 특별히 제한은 없지만, 통상적으로 하한은 1㎛ 이상, 바람직하게는 5㎛ 이상, 더욱 바람직하게는 10㎛ 이상, 특히 바람직하게는 20㎛ 이상이며, 상한은 1000㎛ 이하, 바람직하게는 500㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 200㎛ 이하, 특히 바람직하게는 100㎛ 이하이다.

필름층의 막 두께는 초심도 컬러 3D 형상 측정 현미경 VK-9500 ((주) 키엔스) 로 측정할 수 있다.

이렇게 하여 얻어진 본 발명의 필름 코팅 제제는 통상적인 제제와 동일하게 투여하면 된다.

이하, 실시예 등에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1)

올메살탄메독소밀 300g, 젖당 1850g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 60g, 크로스카르멜로오스나트륨 175g 을 고속 교반 조립기 (VG-10, 파우레크) 로 혼합 후, 정제수 500g 을 첨가하여 조립하고, 유동층 건조기 (파우레크) 로 건조시켰다. 조립물을 정립기 (코밀, 파우레크) 로 정립하여, 스테아르산마그네슘 15g 과 함께 혼합기 (V 형 혼합기, 도쿠쥬 제작소) 로 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 로터리식 타정기 (키쿠스이 제작소) 로 직경 7㎜ 의 절구, 곡률 반경 8㎜ 인 R 면 절굿공이로, 1 정 당 중량 160㎎ 이 되도록 제정, 소정을 얻었다.

얻어진 소정 1000g 에 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 100g 을 정제수 1900g 에 용해시킨 코팅액을 사용하고, 코팅기 (도리아 코터 DRC-300, 파우레크) 로 소정 중량에 대하여 6％(w/w) 코팅하여 필름 코팅정 (A) 을 얻었다.

(비교예 1)

실시예 1 에서 얻어진 소정 1000g 에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 140g, 탤크 30g, 산화티탄 30g 을 정제수 1800g 에 현탁시킨 코팅액을 사용하고, 코팅기 (도리아 코터 DRC-300, 파우레크) 로 소정 중량에 대하여 6％(w/w) 코팅하여 필름 코팅정 (B) 을 얻었다.

(시험예 1)

유리병에 실시예 1 에서 제조한 소정 및 필름 코팅정 (A), 비교예 1 에서 제조한 필름 코팅정 (B) 각 30 정을 넣어 40℃ 에서 3 시간 보존하였다. 이 유리병을 열어 피험자 5 명에 의해 하기 평가 기준으로 악취의 관능 시험을 실시하였다. 결과를 표 1 에 나타낸다.

(관능 평가 기준)

<평점> <내용>

0 : 악취가 나지 않는다

1 : 약간 악취가 난다

2 : 악취가 난다

3 : 꽤 악취가 난다

정제의 악취 평가
피험자	소정	필름 코팅정(A)	필름 코팅정(B)
1	3	1	3
2	3	0	2
3	3	0	1
4	3	0	1
5	3	0	1
합계	15	1	8

(실시예 2)

실시예 1 에서 얻어진 소정 1000g 에 덱스트로오스 30g, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 70g 을 정제수 1900g 에 용해시킨 코팅액을 사용하고, 코팅기 (도리아 코터 DRC-300, 파우레크) 로 소정 중량에 대하여 6％(w/w) 코팅하여 필름 코팅정 (C) 을 얻었다.

(비교예 2)

실시예 1 에서 얻어진 소정 1000g 에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 140g, 탤크 30g, 산화티탄 30g 을 정제수 1800g 에 현탁시킨 코팅액을 사용하고, 코팅기 (도리아 코터 DRC-300, 파우레크) 로 소정 중량에 대하여 6％(w/w) 코팅하여 필름 코팅정 (D) 을 얻었다.

(시험예 2)

유리병에 실시예 1 에서 제조한 소정, 실시예 2 에서 제조한 필름 코팅정 (C), 비교예 2 에서 제조한 필름 코팅정 (D) 각 30 정을 넣어 40℃ 에서 3 시간 보존하였다. 이 유리병을 열어 피험자 5 명에 의해 하기 평가 기준으로 악취의 관능 시험을 실시하였다. 결과를 표 2 에 나타낸다.