EA022472B1 - Соединения, активирующие теломеразу, и способы их применения - Google Patents
Соединения, активирующие теломеразу, и способы их применения Download PDFInfo
- Publication number
- EA022472B1 EA022472B1 EA200971141A EA200971141A EA022472B1 EA 022472 B1 EA022472 B1 EA 022472B1 EA 200971141 A EA200971141 A EA 200971141A EA 200971141 A EA200971141 A EA 200971141A EA 022472 B1 EA022472 B1 EA 022472B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- telomerase
- compound
- disease
- cells
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 224
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 title claims abstract description 161
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 81
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 title description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 87
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 83
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 63
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 38
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 146
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 50
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 42
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 35
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 31
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 27
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 27
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 25
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 23
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 14
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 claims description 14
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 14
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 13
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 claims description 13
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 13
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 13
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 12
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 11
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 10
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 10
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 9
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000032677 cell aging Effects 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 claims description 7
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 6
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 6
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 6
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 6
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 claims description 4
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 4
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000005168 endometrial cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000558 Varicose Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 claims description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 2
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 claims 2
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 claims 2
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 claims 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims 2
- 230000003679 aging effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 1
- 238000010807 real-time PCR kit Methods 0.000 claims 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 90
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 37
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 23
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 23
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 23
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 20
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 18
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- -1 ethoxy, propoxy, tert-butoxy Chemical group 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 208000002500 Primary Ovarian Insufficiency Diseases 0.000 description 11
- 238000011161 development Methods 0.000 description 10
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 9
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 9
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 9
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 8
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 7
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 7
- 206010036601 premature menopause Diseases 0.000 description 7
- 208000017942 premature ovarian failure 1 Diseases 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 6
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 6
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 6
- 206010062759 Congenital dyskeratosis Diseases 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 6
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 6
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 6
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 101150072179 ATP1 gene Proteins 0.000 description 5
- 101100003366 Arabidopsis thaliana ATPA gene Proteins 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 102100021649 Elongator complex protein 6 Human genes 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100065219 Homo sapiens ELP6 gene Proteins 0.000 description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 5
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 5
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 5
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 101150105046 atpI gene Proteins 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 201000010251 cutis laxa Diseases 0.000 description 5
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 5
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 5
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 5
- BRPSWMCDEYMRPE-UHFFFAOYSA-N 4-[1,1-bis(4-hydroxyphenyl)ethyl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C=1C=CC(O)=CC=1)(C)C1=CC=C(O)C=C1 BRPSWMCDEYMRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000037051 Chromosomal Instability Diseases 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 4
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 4
- 206010052649 Primary hypogonadism Diseases 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 4
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 4
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 4
- 206010024217 lentigo Diseases 0.000 description 4
- 231100000545 luteal phase defect Toxicity 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 4
- 208000016685 primary ovarian failure Diseases 0.000 description 4
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 3
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMPWRVUMYLGTRA-UHFFFAOYSA-N 1-[1,1-bis(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 FMPWRVUMYLGTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000018240 Bone Marrow Failure disease Diseases 0.000 description 2
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000025500 Hutchinson-Gilford progeria syndrome Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000341511 Nematodes Species 0.000 description 2
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007932 Progeria Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 2
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 2
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 2
- 210000000442 hair follicle cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 210000001127 pigmented epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 208000030087 premature aging syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006217 urethral suppository Substances 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- FBDOJYYTMIHHDH-OZBJMMHXSA-N (19S)-19-ethyl-19-hydroxy-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-2,4,6,8,10,14,20-heptaen-18-one Chemical compound CC[C@@]1(O)C(=O)OCC2=CN3Cc4cc5ccccc5nc4C3C=C12 FBDOJYYTMIHHDH-OZBJMMHXSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNLVVPBWVRFCT-UHFFFAOYSA-N 4-[1,1-bis(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)ethyl]-2,6-dibromophenol Chemical compound C=1C(Br)=C(O)C(Br)=CC=1C(C=1C=C(Br)C(O)=C(Br)C=1)(C)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 DLNLVVPBWVRFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAGWQZVDJSVBPK-UHFFFAOYSA-N 4-[1,1-bis(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)ethyl]-2,6-diiodophenol Chemical compound C=1C(I)=C(O)C(I)=CC=1C(C=1C=C(I)C(O)=C(I)C=1)(C)C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 NAGWQZVDJSVBPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024442 60S ribosomal protein L13 Human genes 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000005692 Bloom Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000004672 Cardiovascular Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 102100031249 H/ACA ribonucleoprotein complex subunit DKC1 Human genes 0.000 description 1
- 101710167047 H/ACA ribonucleoprotein complex subunit DKC1 Proteins 0.000 description 1
- 244000301682 Heliotropium curassavicum Species 0.000 description 1
- 235000015854 Heliotropium curassavicum Nutrition 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 101001118201 Homo sapiens 60S ribosomal protein L13 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000721662 Juniperus Species 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025280 Lymphocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028698 Nail dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 108091061960 Naked DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004179 Oral Leukoplakia Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010063493 Premature ageing Diseases 0.000 description 1
- 208000032038 Premature aging Diseases 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010081734 Ribonucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004389 Ribonucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 206010064127 Solar lentigo Diseases 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 102100032938 Telomerase reverse transcriptase Human genes 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002556 adrenal cortex cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004504 adult stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011129 allogeneic cell therapy Methods 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000001109 blastomere Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 231100000762 chronic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000009547 development abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 208000009356 dyskeratosis congenita Diseases 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 230000003648 hair appearance Effects 0.000 description 1
- 230000037308 hair color Effects 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003760 hair shine Effects 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000000069 hyperpigmentation Diseases 0.000 description 1
- 230000003810 hyperpigmentation Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 201000008557 oral mucosa leukoplakia Diseases 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000026234 pro-estrus Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000000449 purkinje cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000001057 smooth muscle myoblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 108010057210 telomerase RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229940096973 urethral suppository Drugs 0.000 description 1
- 230000006439 vascular pathology Effects 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C215/80—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
- A61K31/025—Halogenated hydrocarbons carbocyclic
- A61K31/03—Halogenated hydrocarbons carbocyclic aromatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
- A61K31/055—Phenols the aromatic ring being substituted by halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
- A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/695—Silicon compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/50—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/24—Halogenated derivatives
- C07C39/367—Halogenated derivatives polycyclic non-condensed, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts, e.g. halogenated poly-hydroxyphenylalkanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/5022—Aromatic phosphines (P-C aromatic linkage)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение направлено на применение соединений формулы I, где R-R; Z раскрыты в формуле изобретения, и включающих их композиций для стимуляции или повышения экспрессии, активности теломеразы или их комбинации в клетке или ткани субъекта, имеющего заболевание, опосредованное активностью/экспрессией теломеразы или их комбинации.
Description
Настоящее изобретение направлено на применение ряда соединений и композиций, содержащих такие соединения, для усиления экспрессии и/или активации теломеразы и для лечения относящихся к ним заболеваний, расстройств и/или состояний.
Предпосылки изобретения
Теломераза является рибонуклеопротеином, который катализирует присоединение теломерных повторов к концам теломеров. Теломеры являются длинными протяженными участками повторяющихся последовательностей, которые блокируют концы хромосом. У человека теломеры обычно имеют длину 7-10 т.п.о. и содержат множественные повторы. Теломераза не экспессируется в большинстве взрослых клеток, и длина теломера уменьшается с повторением циклов репликации.
Теломераза действует как обратная транскриптаза при удлинении теломеров, которое предотвращает потерю теломеров вследствие проблем концевой репликации. Без теломеразы теломеры укорачиваются при каждом делении клетки, что ведет к старению, апоптозу и гибели клетки, вызванной хромосомной нестабильностью. Теломераза неактивна в соматических клетках, но активна в 90% раковых клеток, в которых теломераза реактивируется. Несмотря на то, что активация теломеразы может быть опасной, поскольку она может моделировать процесс развития рака, агенты, активирующие теломеразу, теоретически могут иметь применение в качестве агентов против старения и быть клинически полезными при некоторых патологических состояниях. В противоположность этому ингибиторы теломеразы могут быть полезны в борьбе с раком. Рак и старение тесно взаимосвязаны: вмешательства, которые предотвращают рак, могут приводить к преждевременному старению, тогда как превращение клеток в бессмертные приводит к образованию злокачественных раковых клеток. Несмотря на теоретический риск активации канцерогенеза, активация теломеразы может привести к пониженной скорости старения.
Оценка длины теломера важна для понимания его биологической и клинической важности. Длина теломера служит полезным индикатором при изучении хромосомной стабильности, активности теломеразы и/или экспрессии, пролиферативной способности и процесса старения клеток. Клиническая значимость теломеров может быть продемонстрирована на примере их важности при раке, синдроме преждевременного старения или сегментальной прогерии; генетических аномалиях, заболеваниях, возникающих вследствие хромосомной нестабильности, таких как синдром Блума (редкое наследственное расстройство, характеризуемое высокой частотой разрывов и перегруппировок в хромосомах подверженного ему человека), и возрастных заболеваниях, таких как синдром Уормера (редкое заболевание, проявляющееся как ускоренное старение молодых людей). Динамика длины теломера имеет отличительные участки экспрессии при определенном прогрессировании заболевания. Поэтому она имеет большое значение в прогнозе заболевания.
Длина теломера может быть измерена саузерн-блоттингом, исследованием гибридизационной защиты, флуоресцентной гибридизацией ίη Фи, инициированной ίη δίίπ цитометрией в потоке, количественной цепной реакцией полимеразы и анализом длины единственного теломера.
Недостаток активности и/или экспрессии теломеразы и короткие теломеры могут вызвать врожденный дискератоз, апластическую анемию, рост смертности вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, удара или инфекций, гипертензии или хронического стресса.
Было показано, что передача теломеразы предотвращает поражение печени у теломеразнонокаутированных мышей.
В дополнение к роли теломеразы в поддержании длины теломера накапливающиеся данные позволяют предположить, что белок обратной транскриптазы теломеразы (ТЕРТ) имеет дополнительные физиологические функции, то есть защищает клетки и мышей от различных поражений по (не установленному еще) механизму, в который не вовлечено удлинение теломера.
Соединения, которые активируют теломеразу, таким образом, найдут применение во множестве приложений, имеющих отношение к клинической практике.
Краткое описание изобретения
В одном из воплощений данное изобретение обеспечивает способ стимуляции или повышения активности и/или экспрессии теломеразы в клетке или ткани, включающий контактирование указанной клетки или ткани с соединением, представленным структурной формулой I
где Ζ представляет углерод или фосфор;
заместители Р1, Р3, Рд, Р6, Р7 и Р9, одинаковые или разные, представляют Н, ОН, галоген, С1-6ал- 1 022472 кокси, (С1_балкиламино)2(С1_балкил), (С1-6алкил)гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой насыщенный 6-членный гетероцикл, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, и необязательно замещенный С1-6алкилом;
К2, К5 и К8, одинаковые или разные, представляют Н, ОН, галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси, ОСН2СООЕ1, 6-10-членный ароматический гетероцикл, содержащий гетероатом азота; и
К10 отсутствует или представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом воплощении указанное дегенеративное заболевание представляет собой нейродегенеративное заболевание, дегенеративное заболевание суставов, дегенерацию желтого пятна или анемию. В одном воплощении указанное состояние представляет собой воспалительное заболевание. В другом воплощении состояние представляет собой апластическую анемию. В другом воплощении состояние представляет собой рак.
В одном из воплощений данное изобретение обеспечивает способ лечения острого или хронического состояния кожи, включающий контактирование кожи с соединением, представленным структурной формулой I
где Ζ представляет углерод или фосфор;
заместители К1, К3, Кд, К6, К7 и К9, одинаковые или разные, представляют Н, ОН, галоген, С1-6алкокси, (С1-6алкиламино)2(С1-6алкил), (С1-6алкил)гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой насыщенный 6-членный гетероцикл, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, и необязательно замещенный С1-6алкилом;
К2, К5 и К8, одинаковые или разные, представляют Н, ОН, галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси, ОСН2СООЕ1, 6-10-членный ароматический гетероцикл, содержащий гетероатом азота; и
К10 отсутствует или представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом воплощении указанное острое или хроническое состояние кожи является раной, ожогом, ссадиной, порезом, местом пересадки, сосудистым повреждением, повреждением, вызванным инфекционным агентом, хронической венозной язвой, диабетической язвой, компрессионной язвой, раной от сдавливания, язвой или раной слизистой оболочки и келоидным образованием.
В одном из воплощений данное изобретение обеспечивает способ ингибирования, остановки или отсрочки клеточного старения у субъекта, включающий введение указанному пациенту соединения, представленного структурной формулой I
где Ζ представляет углерод или фосфор;
заместители К1, К3, Кд, К6, К7 и К9, одинаковые или разные, представляют Н, ОН, галоген, С1-6алкокси, (С1-6алкиламино)2(С1-6алкил), (С1-6алкил)гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой насыщенный 6-членный гетероцикл, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, и необязательно замещенный С1-6алкилом;
К2, К5 и К8, одинаковые или разные, представляют Н, ОН, галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси, ОСН2СООЕ1, 6-10-членный ароматический гетероцикл, содержащий гетероатом азота; и
К10 отсутствует или представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом воплощении данное изобретение обеспечивает способ ингибирования, остановки или от- 2 022472 срочки клеточного старения у пациента, увеличивает продолжительность жизни указанного пациента.
В одном из воплощений данное изобретение обеспечивает способ снижения или остановки эффектов старения у пациента, включающий введение указанному пациенту соединения, представленного структурной формулой I
где Ζ представляет углерод или фосфор;
заместители Еь Е3, Ед, Е6, Е7 и Е9, одинаковые или разные, представляют Н, ОН, галоген, С1-6алкокси, (С1-6алкиламино)2(С1-6алкил), (С1-6алкил)гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой насыщенный 6-членный гетероцикл, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота и кислорода и необязательно замещенный С1-6алкилом;
Е2, Е5 и Е§, одинаковые или разные, представляют Н, ОН, галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси, ОСН2СООЕ1. 6-10-членный ароматический гетероцикл, содержащий гетероатом азота; и
Е10 отсутствует или представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом воплощении структурная формула I представлена структурой формулы IV
где Е1, Е3, Ед, Е6, Е7 и Е9 такие, как определено выше для формулы I.
В другом воплощении структурная формула I представлена структурой формулы VI
где Е'1, Е'3, Е'4, Е'6, Е'7 и Е'9, одинаковые или разные, включают галоген, гетероциклоалкил, С1-6алкокси, (С1-6алкиламино)2(С1-6алкил), где гетероциклоалкил определен в п.1, и гетероцикл и Е10 такие, как определено выше для формулы I.
В другом воплощении структурная формула I представлена структурой формулы VII
В другом воплощении структурная формула I представлена структурой формулы VIII
- 3 022472
В другом воплощении структурная формула I представлена структурой формулы IX
В другом воплощении структурная формула I представлена структурой формулы X
В другом воплощении структурная формула I представлена структурой формулы XI
В другом воплощении структурная формула I представлена структурой формулы XII
В другом воплощении структурная формула I представлена структурой формулы XIII
- 4 022472
В другом воплощении структурная формула I представлена структурой формулы XIV
В другом воплощении структурная формула I представлена структурой формулы XV
В другом воплощении структурная формула I представлена структурой формулы XVI
Краткое описание фигур
Объект, к которому относится изобретение, в частности, раскрыт и однозначно заявлен в заключительной части описания. Однако изобретение как в части организации, так и способов реализации, совместно с его объектами, признаками и преимуществами может быть лучше понято со ссылкой на следующее подробное описание, рассматриваемое вместе с сопровождающими его фигурами, на которых фиг. 1 - обработка клеток И-251 соединениями настоящего изобретения и измерение активности теломеразы в исследовании ТКЛР. Активность теломеразы в клетках, обработанных соединением 68. В. Количественная оценка результатов и % активации теломеразы;
фиг. 2 - зависящее от времени увеличение уровня белка теломеразы под действием соединений настоящего изобретения. А. Анализ вестерн-блоттингом с антителом к теломеразе человека. В. Количественная оценка уровня белка теломеразы;
фиг. 3 - соединение 68 увеличивает экспрессию теломеразной РНК. А.Норзерн-блоттинг анализ с применением ЬТЕКТ-специфического кДНК-зонда. АО представляет актиномицин Д. В. Количественная оценка уровня РНК;
фиг. 4 - влияние лечения соединениями настоящего изобретения на выживаемость и пролиферацию ЬМ8С;
фиг. 5 - активация экспрессии теломеразы в ЬМ8С соединениями настоящего изобретения. А. ЬМ8С обрабатывают 250 нМ соединений 79, 77 и 68 в течение 6 ч. Иммунофлуоресцентный анализ проводят с применением антитела к НТЕРТ (красное), а ядра окрашивают ЭАР! (синий). НМ8С обрабатывают соединением 79 в течение 6 и 24 ч. Активность теломеразы измеряют ПЦР в реальном времени с применением набора для количественного определения теломеразы (АШе4 Вю1есН йю.. И8А);
фиг. 6 - влияние соединений настоящего изобретения на стареющие кератиноциты человета ίη νίΐτο; фиг. 7 - влияние соединений настоящего изобретения на пигментированные эпителиальные клетки сетчатки человека при окислительном стрессе. В. Влияние соединений на активность теломеразы в РРЕ клетках (измерено набором для количественного определения теломеразы ПЦР в реальном времени);
- 5 022472 фиг. 8 - увеличение продолжительности жизни С. е1едап8 соединениями 68 и 77, активирующими теломеразу;
фиг. 9 - активация экспрессии теломеразы соединениями настоящего изобретения в эндометриальных клетках крыс. А, В. Гистологический анализ. С-Р. Иммуно-гистохимический анализ со специфическим антителом к ЬТЕКТ. О. Активность теломеразы в экстрактах ядер, полученных из эндометрия крыс, в который были введены соединения настоящего изобретения. О(В). Активность теломеразы в экстрактах ядер, полученных из эндометрия крыс, в который были введены соединения настоящего изобретения, измеренная ПЦР в реальном времени набором для количественного определения теломеразы (А1Ье4 Βίο1есй 1пс., И8А);
фиг. 10 - активация теломеразы в клетках коры головного мозга крыс соединениями настоящего изобретения;
фиг. 11 - активация теломеразы в ЦНС мышей соединениями настоящего изобретения;
фиг. 12 - содержание теломеразного белка у крыс повышается соединениями настоящего изобретения;
фиг. 13 - предотвращение индуцированного глутаматом апоптоза в мозжечке мышей соединением 79;
фиг. 14 - экспрессия теломеразы активируется в сердце мышей соединением 79;
фиг. 15 - соединение 68 предотвращает повреждающее действие лекарства на развитие эмбриона крыс.
Подробное описание настоящего изобретения
В следующем подробном описании многочисленные частные подробности приведены с целью обеспечения полного понимания изобретения. Однако специалист в данной области должен понимать, что настоящее изобретение может быть осуществлено и без данных подробностей. В иных случаях общеизвестные способы, методики и компоненты подробно не описаны для того, чтобы не давать неясного описания настоящего изобретения.
Настоящее изобретение в некоторых воплощениях относится к применению нового класса трифенильных соединений и содержащих их композиций для лечения, помимо прочего, заболеваний или состояний, на которые возможно воздействовать увеличением экспрессии и/или активации теломеразы.
Изобретение обеспечивает применение соединений, которые стимулируют и/или увеличивают экспрессию и/или активность теломеразы в клетках и тканях пациента, у которого такая активность является сниженной, утраченной, измененной или нормальной. Помимо прочего, такие расстройства включают а) болезнь Альцгеймера, Ь) болезнь Паркинсона, с) болезнь Хантингтона, 4) повреждение нервов, болезнь двигательных нейронов, рассеянный склероз (М§), поражение периферической и центральной нервной системы, включая поражение спинного мозга и патологии сосудов головного мозга, е) удар, ί) заболевания или состояния, связанные со старением, такие как, например, старение кожи, такое как атрофия или истончение кожи, эластолиз и образование кожных морщин, гиперплазия или гипоплазия себациновой железы, возрастное лентиго, аномалии пигментации, поседение волос и потерю или истончение волос (облысение, алопеция), или хронические кожные язвы, д) дегенеративное заболевание суставов, й) остеопороз, остеоартрит и другие дегенеративные заболевания опорной системы, ί) заболевания сердечнососудистой системы, связанные с возрастом или стрессом, включая атеросклероз, кальцификацию, тромбоз и аневризмы, к) возрастную дегенерацию желтого пятна, 1) СПИД; т) повреждения иммунной системы, связанные с возрастом или стрессом, включая повреждение круговорота тканей, которое происходит при естественном старении, раке, терапии рака, острых или хронических инфекциях, дегенеративных воспалительных заболеваниях или генетических расстройствах, вызывающих ускоренный круговорот тканей и родственные анемии, и другие дегенеративные состояния, п) заживление ран, ожогов, ссадин или других острых или хронических состояний эпидермиса, о) врожденый дискератоз, р) дефект лютеиновой фазы, с|) преждевременный отказ яичников (преждевременную недостаточность яичников или гипергонадотропный гипогонадизм) и/или г) увеличение экспресии и/или активности теломеразы в запоминающих Т-клетках, за счет чего усиливается ответ иммунной памяти и ответ на вакцины, 8) увеличение экспрессии и/или активности теломеразы в здоровой ткани, за счет чего продлевается срок жизни субъекта, сохраняя указанного субъекта в добром здравии.
Соединения изобретения
В одном из воплощений способы данного изобретения включают применение трифенильных соединений, представленных структурной формулой I
- 6 022472
где Ζ представляет углерод или фосфор;
заместители Кь К3, К4, К6, К7 и К9, одинаковые или разные, представляют Н, ОН, галоген, С1-6алкокси, (С1-6алкиламино)2(С1-6алкил), (С1-6алкил)гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой насыщенный 6-членный гетероцикл, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, и необязательно замещенный С1-6алкилом;
К2, К5 и К8, одинаковые или разные, представляют Н, ОН, галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси, ОСН2СООЕ1. 6-10-членный ароматический гетероцикл, содержащий гетероатом азота; и
К.10 отсутствует или представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном из воплощений способы данного изобретения включают применение трифенильных соединений, представленных структурной формулой IV
где К1, К3, К4, К6, К7 и К9 определены выше, или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном из воплощений способы данного изобретения включают применение трифенильных соединений, представленных структурной формулой VI
где где К'1, К'3, К'4, К'6, К'7 и К'9, одинаковые или разные, включают галоген, гетероциклоалкил, С1-6алкокси, (С1-6алкиламино)2(С1-6алкил), где гетероциклоалкил определен в п.1, и гетероциклоалкил и К10 такие, как определено выше для формулы I, или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном из воплощений способы данного изобретения включают применение трифенильных соединений, представленных структурной формулой VII
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном из воплощений способы данного изобретения включают применение трифенильных соединений, представленных структурной формулой VIII
- 7 022472
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном из воплощений способы данного изобретения включают применение трифенильных соединений, представленных структурной формулой IX
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном из воплощений способы данного изобретения включают применение трифенильных соединений, представленных структурной формулой X
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном из воплощений способы данного изобретения включают применение трифенильных соединений, представленных структурной формулой XI
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном из воплощений способы данного изобретения включают применение трифенильных соединений, представленных структурной формулой XII
- 8 022472
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном из воплощений способы данного изобретения включают применение трифенильных соединений, представленных структурной формулой XIII
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном из воплощений структура соединения формулы I представлена структурой соединений формулы XIV
или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном из воплощений структура соединения формулы I представлена структурой соединений формулы XV
или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном из воплощений структура соединения формулы I представлена структурой соединений формулы XVI
или его фармацевтически приемлемой соли.
Термин алкил в одном из воплощений относится к насыщенному алифатическому углеводороду, включающему нормальную цепь, разветвленную цепь или циклические алкильные группы. В одном из воплощений алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода. В другом воплощении разветвленный алкил
- 9 022472 является алкилом, замещенным алкильными боковыми цепями из 1-5 атомов углерода.
Алкоксигруппа в одном из воплощений относится к определенной выше алкильной группе, которая связана с кислородом. Примерами алкоксигрупп являются этокси, пропокси, трет-бутокси и т.п.
Галогеналкильная группа в одном из воплощений относится к определенной выше алкильной группе, которая замещена одним или более атомами галогена, например Р, С1, Вг или I.
Гетероарильная группа в другом воплощении относится к ароматической группе, имеющей по меньшей мере одну гетероциклическую ароматическую группу. В другом воплощении гетероарильная группа имеет кольцо(кольца) от 6 до 10 атомов. В другом воплощении гетероарильная группа является 6членным кольцом. В другом воплощении гетероарильная группа является конденсированной системой колец, включающей 2-3 кольца. Неограничивающими примерами арильных колец являются пирролил, пиранил, индолил, изоиндолил, индолизинил, изоиндолизинил, пиридил, пиримидинил и тому подобные.
Гидроксильная группа в одном из воплощений относится к ОН-группе. В некоторых воплощениях, если К1, К2 или К3 в соединениях настоящего изобретения являются ОК, то К не является ОН.
В одном воплощении термин галоген относится к галогену, такому как Р, С1, Вг или I.
В другом воплощении термин фенол относится к спиртовому (ОН) производному бензола.
Аминогруппа в одном из воплощений относится к атому азота, связанному одинарными связями с атомами водорода, алкильными группами или арильными группами, как это описано выше, или с их комбинациями. Неограничивающими примерами аминогрупп являются ΝΗ2, Ы(Ме)2, Ν(Εΐ)2, Ν(Ρ1ι)2 и тому подобные.
Гетероциклоалкильная группа в одном из воплощений относится к неароматическому насыщенному 6-членному моноциклическому кольцу, включающему атомы углерода и в качестве части кольца, в дополнение к углероду, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода и азота. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, но без ограничения, пиперидин, пиперазин, пиран, морфолин. В другом воплощении гетероциклоалкильная группа может быть замещенной С1-С6алкилом.
Термины алкилалкокси, алкилгалогеналкил, алкиларил, алкилциклоалкил, алкилгетероциклоалкил, алкилгетероарил и алкиламино в одном из воплощений относятся к определенной выше алкильной группе, присоединенной соответственно к алкокси, галогеналкилу, арилу, циклоалкилу, гетероциклоалкилу, гетероарилу или аминогруппе. Алкокси, галогеналкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил или аминогруппа определены в описании выше. Примеры включают, но без ограничения, СН2-ОЕ1, СН2-^пиперидин, СН2-^пиперазин, СН2-^Ме)2 и т.д.
В одном из воплощений изобретение обеспечивает применение раскрытого в описании соединения и/или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений данного изобретения, которые в одном из воплощений могут быть получены с образованием солей щелочных металлов и с образованием аддитивных солей свободных кислот или свободных оснований. Подходящие фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот соединений настоящего изобретения могут быть получены из неорганической кислоты или из органической кислоты. В одном из воплощений примерами неорганических кислот являются хлористо-водородная, бромисто-водородная, иодисто-водородная, азотная, угольная, серная и фосфорная кислоты. В одном из воплощений органические кислоты могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых органических кислот, примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградная, аспартовая, глутамовая, бензойная, антраниловая, щавелевая, п-толуолсульфоновая, метансульфоновая, салициловая, п-гидроксибензойная, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памовая), метансульфоновая, этилсульфоновая, бензолсульфоновая, сульфаниловая, стеариновая, циклогексиламиносульфоновая, альгиновая, галактуроновая кислота. В одном из воплощений подходящие фармацевтически приемлемые аддитивные соли оснований соединений данного изобретения включают металлические соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка или органические соли, полученные из Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина, холина, хлорпрокаина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (Ν-метилглюкамина) и прокаина. Все эти соли могут быть получены общепринятыми способами из соответствующих соединений.
В других воплощениях фармацевтически приемлемые соли могут быть получены из фенольных соединений обработкой неорганическими основаниями, например гидроксидом натрия. В другом воплощении сложные эфиры фенольных соединений могут быть получены с алифатическими и ароматическими карбоновыми кислотами, например сложные эфиры уксусной и бензойной кислот.
В некоторых воплощениях изобретение обеспечивает композиции, включающие соединение данного изобретения, или применение соединения данного изобретения для увеличения активности и/или экспрессии теломеразы в клетке или ткани; и/или лечение состояния за счет увеличения активности и/или экспрессии теломеразы в клетке или ткани пациента; и/или лечение острого или хронического состояния эпидермиса; и/или увеличение продолжительности жизни; и/или лечение заболеваний сосудистой системы, связанных с возрастом или стрессом, включая атеросклероз, кальцификацию, тромбоз, гипертензию или аневризму; и/или лечение связанной с возрастом дегенерации желтого пятна и/или связанных с воз- 10 022472 растом заболеваний кожи; и/или лечение повреждения иммунной системы, связанного с возрастом или стрессом; и/или усиление иммунного ответа против инфекционно-устойчивых организмов.
В некоторых воплощениях изобретение предоставляет композиции, включающие соединение настоящего изобретения и/или лечение относящихся к бесплодию женских состояний, включая дефект лютеиновой фазы или преждевременный отказ яичников (преждевременную недостаточность яичников или гипергонадотропный гипогонадизм); и/или сниженную активность теломеразы гранулозных клеток; и/или лечение связанных с бесплодием мужских состояний, включая нарушенное производство спермы или нарушенную доставку спермы; и/или вспомогательное применение в методиках оплодотворения ίη νίίτο (ΐνΡ); и/или улучшение качества спермы и/или качества яйцеклеток. Например, в некоторых воплощениях соединения данного изобретения продлевают жизнь бластоцитов в культуре ех νίνο, что, в свою очередь, улучшает эффективность имплантации. В некоторых воплощениях лечение населения раскрытыми в описании соединениями делает его более восприимчивым к другим видам ΐνΡ-терапии, или в некоторых воплощениях позволяет оценить комбинированную терапию или новые соединения.
В одном из воплощений данное изобретение обеспечивает способ лечения с применением соединения данного изобретения или включающей его композиции, раскрытых в описании. В некоторых воплощениях изобретение обеспечивает способы применения соединения данного изобретения для лечения указанных заболеваний, расстройств или состояний и включает применение включающей его композиции.
В одном из воплощений данное изобретение обеспечивает способы лечения, подавления, ингибирования, снижения тяжести, уменьшения распространенности, снижение патогенеза или отсрочку начала, помимо прочего, (а) болезни Альцгеймера, (Ь) болезни Паркинсона, (с) болезни Хантингтона, (б) удара, (е) повреждения нервов, болезни двигательных нейронов, рассеянного склероза (М8), поражения периферической и центральной нервной системы, включая поражение спинного мозга и патологии сосудов головного мозга, (Г) связанных со старением заболеваний кожи, таких как атрофия и истончение, эластолиз и образование кожных морщин, гиперплазия или гипоплазия себациновой железы, возрастное лентиго, аномалии пигментации, поседение волос и потерю или истончение волос (облысение, алопеция), или хронические кожные язвы, (д) дегенеративного заболевания суставов, (й) остеопороза, остеоартрита и других дегенеративных заболеваний опорной системы, (ΐ) заболеваний сердечно-сосудистой системы, связанных с возрастом или стрессом, включая атеросклероз, кальцификацию, тромбоз, гипертензию и аневризмы, (]) возрастной дегенерации желтого пятна, (к) СПИДа; (1) повреждений иммунной системы, связанных с возрастом или стрессом, включая повреждение круговорота тканей, которое происходит при естественном старении, раке, терапии рака, острых или хронических инфекциях, дегенеративных воспалительных заболеваниях или генетических расстройствах, вызывающих ускоренный круговорот тканей, и родственных анемий и других дегенеративных состояний, (т) заживления ран, ожогов, ссадин или других острых или хронических состояний эпидермиса, (η) врожденного дискератоза, (о) дефекта лютеиновой фазы, (р) преждевременного отказа яичников (преждевременной недостаточности яичников или гипергонадотропного гипогонадизма), (с|) нарушенного производства спермы или нарушенной доставки спермы, (г) инфицирования инфекционно-устойчивыми организмами путем введения любого из соединений, раскрытых в описании, и, необязательно, других терапевтических агентов или содержащих их композиций.
В одном из воплощений термины лечить или лечение включают профилактическое лечение, а также лечение, направленное на ремиссию расстройства. Термины снижение, подавление и ингибирование имеют свои общеизвестные значения уменьшения или снижения, или в других воплощениях отсрочки, или в других воплощениях снижения тяжести, патогенеза, уменьшения распространенности заболевания, расстройства или состояния. В одном воплощении термин лечение относится к задержке прогрессирования, продления ремиссии, уменьшению распространенности или улучшению симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием. В одном из воплощений термины лечение, снижение, подавление или ингибирование относятся к снижению заболеваемости, смертности или их комбинации в сочетании с указанным заболеванием, расстройством или состоянием. В одном из воплощений термин прогрессирование относится к увеличению масштаба или тяжести, развитию, росту или ухудшению. Термин рецидив в другом воплощении означает возвращение заболевания после ремиссии. В одном из воплощений способы лечения в соответствии с изобретением снижают тяжесть заболевания, или в другом воплощении симптомы, связанные с заболеванием, или в другом воплощении снижают число биомаркеров, экспрессируемых при течении заболевания.
В одном из воплощений термин лечение и его аспекты относится к введению пациенту с указанным заболеванием, расстройством или состоянием или в некоторых воплощениях субъекту, предрасположенному к указанному заболеванию, расстройству или состоянию. Термин предрасположенный, помимо прочего, следует понимать как относящийся к генетическому профилю или семейному родству, которые связаны с трендом или статистическим увеличением распространенности, тяжести и т.д. указанного заболевания. В некоторых воплощениях термин предрасположенный, помимо прочего, следует понимать как относящийся к образу жизни, который связан с повышенным риском указанного заболевания. В некоторых воплощениях термин предрасположенный, помимо прочего, следует понимать как
- 11 022472 относящийся к присутствию биомаркеров, которые связаны с указанным заболеванием, например при раке, термин предрасположенный к раку может включать присутствие предраковых предшественников указанного рака.
В некоторых воплощениях термин снижение патогенеза следует понимать как включающий снижение повреждения ткани или повреждения органа, связанного с конкретным заболеванием, расстройством или состоянием. В другом воплощении термин снижение патогенеза следует понимать как включающий снижение распространенности или тяжести связанного с ними рассматриваемого конкретного заболевания, расстройства или состояния. В другом воплощении термин снижение патогенеза следует понимать как включающий уменьшение числа связанных с указанным заболеваний, расстройств или состояний или связанных с ним симптомов.
Термин введение в другом воплощении относится к приведению субъекта в контакт с соединением настоящего изобретения. Введение может быть произведено ίη νίίτο, т.е. в пробирке, или ίη νίνο, т.е. в клетках или тканях живых организмов, например людей. В одном из воплощений настоящее изобретение охватывает введение субъекту соединений настоящего изобретения.
В одном из воплощений способы данного изобретения обеспечивают применение описанного соединения данного изобретения, контактирующего или связывающегося с ферментом теломеразы в количестве, эффективном для повышения активности и/или экспрессии теломеразы, опосредуя, таким образом, описанные эффекты. В некоторых воплощениях способы данного изобретения могут включать предварительную стадию идентификации клетки или ткани, в которых желательно увеличение активности и/или экспрессии теломеразы. Клетка может находиться в культуре, т.е. ίη νίίτο или ех νίνο, или внутри субъекта или пациента ίη νίνο. В одном из воплощений повышение активности и/или экспрессии теломеразы в клетке или ткани включает, например, увеличение репликативного потенциала и/или продолжительности жизни контактирующих клеток.
Фармацевтические композиции
В некоторых воплощениях данное изобретение обеспечивает способы применения, которые включают введение композиции, включающей желаемые соединения. Используемый здесь термин фармацевтическая композиция означает терапевтически эффективное количество активного ингредиента, т.е. соединения данного изобретения вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Используемый здесь термин терапевтически эффективное количество относится к количеству, которое производит терапевтический эффект при данном состоянии или схеме введения.
В некоторых воплощениях данное изобретение обеспечивает композиции, которые могут включать по меньшей мере одно соединение данного изобретения в любой форме или воплощении, раскрытых в описании. В некоторых воплощениях форму единственного числа следует рассматривать как охватывающую единственное и множественное числа указанного объекта. В некоторых воплощениях форма единственного числа относится к по меньшей мере одному.
В некоторых воплощениях любая из композиций данного изобретения будет состоять из соединения данного изобретения в любой форме или воплощении, раскрытых в описании. В некоторых воплощениях любая из композиций данного изобретения будет главным образом состоять из соединения данного изобретения в любой форме или воплощении, раскрытых в описании.
В некоторых воплощениях термин включать относится к включению указанного активного ингредиента, такого как соединения изобретения, а также к включению других активных агентов и фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов, эмульгаторов, стабилизаторов и т.д., которые известны в фармацевтической промышленности. В некоторых воплощениях любая из композиций данного изобретения будет включать соединение формулы I-XVI в любой форме или воплощении, раскрытых в описании. В некоторых воплощениях любая из композиций данного изобретения будет состоять главным образом из соединения данного изобретения в любой форме или воплощении, раскрытых в описании. В некоторых воплощениях термин включать относится к включению указанного активного ингредиента, такого как соединения изобретения, а также к включению других активных агентов и фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов, эмульгаторов, стабилизаторов и т.д., которые известны в фармацевтической промышленности. В некоторых воплощениях термин состоящий главным образом относится к композиции, единственный активный ингредиент которой является указанным активным ингредиентом, однако могут быть включены и другие соединения, предназначенные для стабилизации, консервации и т.д. состава, но непосредственно не вовлечены в терапевтическое действие указанного активного ингредиента. В некоторых воплощениях термин состоящий главным образом относится к композиции, единственный активный ингредиент которой с сопоставимым видом действия или сопоставимой молекулярной мишенью является указанным активным ингредиентом, однако могут быть включены и другие активные ингредиенты, такие вторичные активные ингредиенты действуют на различные мишени, или паллиативно. В некоторых воплощениях термин состоящий главным образом может относиться к компонентам, которые облегчают высвобождение активного ингредиента. В некоторых воплощениях термин состоящий относится к композиции, которая содержит раскрытое в описании соединение в качестве единственного активного ингредиента и фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента.
- 12 022472
В другом воплощении изобретение обеспечивает композицию, включающую соединение данного изобретения, раскрытое в описании, или его пролекарство, аналог, изомер, метаболит, производное, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический продукт, полиморф, кристалл, продукт, содержащий примесь, Ν-оксид, сложный эфир, гидрат или любую их комбинацию и подходящий носитель или разбавитель.
Актвный компонент может быть представлен в композиции в виде нейтральных фармацевтически приемлемых солевых форм.
Фармацевтически приемлемые соли включают аддитивные соли кислот, которые образованы с неорганическими солями, такими как, например, хлористо-водородная или фосфорная кислоты, или с такими органическими кислотами, как уксусная, щавелевая, винная, миндальная и тому подобные. Соли, полученные из свободных карбоксильных групп, также могут быть производными неорганических оснований, таких как, например, натрий, калий, аммоний, кальций или гидроксиды железа, и такими органическими основаниями, как изопропиламин, триметиламин, 2-этиламиноэтанол, гистидин, прокаин и т.п.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение данного изобретения, могут быть введены субъекту любым способом, известным специалисту в данной области, например, перорально, парентерально, внутрисосудисто, в раковую область, через слизистую, чрескожно, внутримышечно, интраназально, внутривенно, внутрикожно, подкожно, сублингвально, внутрибрюшинно, интравентрикулярно, интракраниально, интравагинально, ингаляцией, ректально, внутрь опухоли или любыми средствами, которыми рекомбинантный вирус/композиция могут быть доставлены в ткань (например, иглой или катетером). Альтернативно, может быть желательно местное введение для применения на клетках слизистой, на коже или глазу. Другим методом введения является аспирация или аэрозольный состав.
В одном из воплощений композиции настоящего изобретения составлены для пероральной доставки, где активные соединения могут быть введены вместе с эксципиентами и применяться в форме проглатываемых таблеток, таблеток для рассасывания, порошков, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, пастилок и т.п. Таблетки, порошки, пилюли, капсулы и т.п. могут также содержать следующее: связующее, такое как трагантовая смола, камедь, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как фосфат дикальция; дезинтегрирующий агент, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновую кислоту и тому подобное; смазывающее вещество, такое как стеарат магния, и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин, может быть добавлен вкусовой агент, такой как перечная мята, масло можжевельника или со вкусом вишни. Если дозированная единица представляет капсулу, она в дополнение к веществам указанного выше типа может содержать жидкий носитель. Различные другие материалы могут присутствовать в качестве покрытий или с целью иным образом модифицировать физическую форму дозированной единицы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или тем и другим. Сироп или эликсир могут содержать активное соединение, сахарозу в качестве подсластителя, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и вкусовой агент, такой как агент со вкусом вишни или апельсина. Кроме того, активные соединения могут быть включены в препараты и составы с замедленным высвобождением, периодическим высвобождением, контролируемым высвобождением или отсроченным высвобождением.
В другом воплощении композиции данного изобретения включают один или более фармацевтически приемлемых носителей.
В одном воплощении носители для применения в таких композициях являются биосовместимыми, а в другом воплощении - биоразлагаемыми. В других воплощениях препарат может обеспечивать относительно стабильный уровень высвобождения одного активного компонента. Однако в других воплощениях может быть желательна более высокая скорость высвобождения непосредственно после введения. В других воплощениях высвобождение активных соединений может быть запущено событием. События, запускающие высвобождение активных соединений, могут быть одинаковыми в одном воплощении или разными в другом воплощении. Событиями, запускающими высвобождение активных соединений, могут быть воздействие влаги в одном воплощении, снижение рН в другом воплощении или температурный порог в другом воплощении. Составление таких композиций входит в уровень компетентности среднего специалиста в данной области, использующего известные методики. Примеры носителей, полезных в этом отношении, включают микрочастицы поли(лактид-согликолида), полиакрилата, латекса, крахмала, целлюлозы, декстрана и тому подобного. Другие примеры носителей, замедляющих высвобождение, включают супрамолекулярные биовекторы, которые состоят из нежидкостного гидрофильного ядра (например, поперечно-сшитого полисахарида или олигосахарида) и, необязательно, внешнего слоя, включающего амфифильное соединение, такое как фосфолипид. В одном из воплощений количество активного соединения, содержащееся в препарате с замедленным высвобождением, зависит от места введения, скорости и ожидаемой длительности высвобождения и природы состояния, подлежащего лечению, подавлению или ингибированию.
В одном из воплощений желательно доставлять композиции, раскрытые в описании, парентерально, внутривенно, внутримышечно или даже внутрибрюшинно. Такие подходы хорошо известны специалисту в данной области, и некоторые из них далее раскрыты, например, в патентах США №№ 5543158, 5641515 и 5399363 - все патенты полностью включены посредством ссылки. В некоторых воплощениях
- 13 022472 растворы активных соединений в виде свободного основания или фармацевтически приемлемых солей могут быть приготовлены в воде, подходящим образом смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Также могут быть приготовлены дисперсии в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях и в маслах. Они должны быть устойчивы в условиях производства и хранения и должны быть предохранены от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки.
В другом воплощении предпочтительно включать изотонические агенты, например сахара или хлорид натрия. В других воплощениях желательна продолжительная абсорбция композиций, вводимых инъекцией. Продолжительная абсорбция композиций, вводимых инъекцией, может быть достигнута применением в композициях агентов, задерживающих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.
Парентеральные носители в некоторых воплощениях включают раствор хлорида натрия, декстрозу Рингера, декстрозу и хлорид натрия, раствор Рингера с лактатом и нелетучие масла. Внутривенные носители включают жидкостные и питательные восполнители, восполнители электролитов, основанные на декстрозе Рингера, и тому подобные. Также могут присутствовать консерванты и другие добавки, такие как, например, антимикробные, антиоксидантные, структурирующие агенты, инертные газы и т.п.
В некоторых воплощениях соединения данного изобретения могут быть введены субъекту в различных дозах, в одном из воплощений субъектом является человек. В одном воплощении соединения данного изобретения вводят в дозе 0,1-200 мг в день. В одном воплощении соединения данного изобретения вводят в дозе 0,1-10 мг, или в другом воплощении - 0,1-25 мг, или в другом воплощении - 0,1-50 мг, или в другом воплощении - 0,3-15 мг, или в другом воплощении - 0,3-30 мг, или в другом воплощении -0,5-25 мг, или в другом воплощении - 0,5-50 мг, или в другом воплощении - 0,75-15 мг, или в другом воплощении - 0,75-60 мг, или в другом воплощении - 1-5 мг, или в другом воплощении - 1-20 мг, или в другом воплощении - 3-15 мг, или в другом воплощении - 1-30 мг, или в другом воплощении - 30-50 мг, или в другом воплощении - 30-75 мг, или в другом воплощении - 100-2000 мг. В некоторых воплощениях соединения данного изобретения могут вводиться в различных дозах как функция времени или тяжести заболевания/симптома/состояния, или возраста, или других факторов, что понятно специалисту в данной области.
Соединения данного изобретения могут быть введены в различных дозировках. В одном из воплощений соединения данного изобретения вводят в дозировке 1 мг. В другом воплощении соединения данного изобретения вводят в дозировке 5 мг, или в другом воплощении 3 мг, или в другом воплощении 10 мг, или в другом воплощении 15 мг, или в другом воплощении 20 мг, или в другом воплощении 25 мг, или в другом воплощении 30 мг, или в другом воплощении 35 мг, или в другом воплощении 40 мг, или в другом воплощении 45 мг, или в другом воплощении 50 мг, или в другом воплощении 55 мг, или в другом воплощении 60 мг, или в другом воплощении 65 мг, или в другом воплощении 70 мг, или в другом воплощении 75 мг, или в другом воплощении 80 мг, или в другом воплощении 85 мг, или в другом воплощении 90 мг, или в другом воплощении 95 мг, или в другом воплощении 100 мг.
Наряду с тем, что соединения изобретения могут быть введены в виде единственного активного фармацевтического агента, они также могут применяться в комбинации с одним или более другими соединениями и/или в комбинации с другими агентами, применяемыми для лечения и/или профилактики заболеваний, растройств и/или состояний, что понятно специалисту в данной области. В другом воплощении соединения настоящего изобретения могут быть введены последовательно с одним или более агентами для обеспечения продолжительного терапевтического или профилактического эффектов. В другом воплощении соединения могут быть введены различными путями, в различное время или в их комбинации.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут применяться как по отдельности, так и в комбинации с другими способами предотвращения или лечения состояний, заболеваний или расстройств. В некоторых воплощениях указанные другие способы могут включать без ограничения хирургию, облучение, восполнение гормонов, подбор диеты, очистку раны и т.д. в соответствии с подвергаемым лечению состоянием. Это может быть выполнено последовательно (например, лечение соединением изобретения с последующей хирургией или облучением) или в комбинации (например, в дополниние к курсу диеты).
Дополнительные активные агенты обычно могут быть использованы в терапевтических количествах, как указано в РЬукШаи'к Эсхк РсГсгспес (РЭР). 531'1 Εάίίίοη (1999), или такие терапевтические количества могут быть известны среднему специалисту в данной области. Соединения изобретения и другие терапевтически активные агенты могут быть введены в рекомендованных максимальных клинических дозировках или в более низких дозах. Уровни дозировки активных соединений изобретения можно варьировать для достижения желаемого терапевтического ответа в зависимости от пути введения, тяжести заболевания и реакции пациента. Комбинации можно вводить как отдельные композиции или как единичные дозированные формы, содержащие оба агента. При введении в виде комбинации терапевтические агенты могут быть представлены как отдельные композиции, которые вводят в одно время или в различное время, или как терапевтические агенты, которые можно вводить в виде единой композиции.
- 14 022472
Фармацевтическая композиция может включать соединения данного изобретения как таковые, или может дополнительно включать фармацевтически приемлемый носитель, и может находиться в твердой или жидкой форме, такой как таблетки, порошки, капсулы, шарики, растворы, суспензии, эликсиры, эмульсии, гели, кремы или суппозитории, включая ректальные и уретральные суппозитории. Фармацевтически приемлемые носители включают смолы, крахмалы, сахара, целлюлозные материалы и их смеси. Фармацевтические препараты, содержащие соединения данного изобретения, могут быть введены субъекту, например, подкожной имплантацией шарика; в другом воплощении шарик обеспечивает контролируемое высвобождение соединения данного изобретения в течение периода времени. Препарат также может быть введен внутривенной, внутриартериальной или внутримышечной инъекцией жидкого препарата, пероральным введением жидкого или твердого препарата или местным нанесением. Введение также может быть осуществлено с применением ректального суппозитория или уретрального суппозитория. Фармацевтическая композиция также может быть парентеральным составом; в одном из воплощений состав включает липосому, которая содержит комплекс соединения данного изобретения.
Фармацевтическая композиция изобретения может быть приготовлена известным способом растворения, смешивания, гранулирования или таблетирования. Для перорального введения соединения данного изобретения или их физиологически переносимые производные, такие как соли, сложные эфиры, Νоксиды и тому подобные, смешивают с добавками, применяемыми с такой целью, такими как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и общеизвестными способами превращают в подходящую форму для введения, такую как таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, жесткие или мягкие желатиновые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примерами подходящих инертных носителей являются общепринятые основы для таблеток, такие как лактоза, сахароза или кукурузный крахмал в комбинации со связующими, подобные камеди, кукурузному крахмалу, желатину, или с дезинтегрирующими агентами, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота, или со смазывающим веществом, таким как стеариновая кислота или стеарат магния. Примерами подходящих масляных носителей или растворителей являются растительные или животные масла, такие как масло подсолнечника или масло рыбьей печени. Препараты могут быть получены в виде сухих или влажных гранул. Для парентерального введения (подкожная, внутривенная, внутриартериальная или внутримышечная инъекция) соединения данного изобретения или их физиологически переносимые производные, такие как соли, сложные эфиры, Ν-оксиды и тому подобные, превращают в раствор, суспензию или эмульсию, при необходимости, с общепринятыми веществами, подходящими для данной цели, например солюбилизаторами или другими вспомогательными веществами. Примерами являются: стерильные жидкости, такие как вода и масла, с добавлением или без добавления поверхностно-активного вещества и других фармацевтически приемлемых адьювантов. Примерами масел являются масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например масло земляного ореха, соевое масло или минеральное масло. Обычно предпочтительными жидкими носителями, особенно для растворов, вводимых инъекцией, являются вода, солевой раствор, водная декстроза и родственные растворы сахаров.
Приготовление фармацевтических композиций, содержащих активный компонент, вполне понятно из уровня техники. Обычно такие композиции готовят в виде аэрозоля полипептида, доставляемого в носоглотку, или инъецируемых препаратов в виде липидных растворов или суспензий, однако предварительно перед инъекцией также могут быть приготовлены твердые формы, подходящие для растворения или суспендирования в жидкости. Препарат также может быть эмульгирован. Активный терапевтический ингредиент часто смешивают с эксципиентами, которые являются фармацевтически приемлемыми и совместимыми с активным ингредиентом. Подходящими эксципиентами являются, например, вода, солевой раствор, декстроза, глицерин, этанол или тому подобное и их комбинации. Кроме того, при необходимости, композиция может содержать незначительные количества вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие агенты или рН буферные агенты, которые повышают эффективность активного ингредиента.
Для местного введения на поверхность тела применяют, например, кремы, гели, капли и тому подобное, соединения данного изобретения или их физиологически переносимые производные, такие как фармацевтически приемлемые соли, готовят и наносят в виде растворов, суспензий или эмульсий в физиологически приемлемом разбавителе с фармацевтическим носителем или без него.
В другом воплощении активное соединение может быть доставлено в везикуле, в частности, в липосоме (см., Ьапдег, §шеисе 249: 1527-1533 (1990); Тгеа! е! а1., в Ыро8оте8 ίη !Ье ТЬегару о£ ШесЬоик Э|8еа8е апб Сапсег, Ь-орех-БегеМет апб РМ1ег (редакторы), П88, №\\-Уогк, рр. 353-365 (1989); Ьоре/Веге81еш, там же, рр. 317-327), а также см. выше.
В одном из воплощений настоящее изобретение обеспечивает комбинированные препараты. В одном из воплощений термин комбинированные препараты особо определяет набор частей в том смысле, что партнеры по комбинации, как определено выше, могут быть дозированы независимо или с применением различных фиксированных комбинаций с отличающимися количествами партнеров по комбинации, т.е. одновременно, совместно, раздельно или последовательно. В некоторых воплощениях части набора частей могут быть, например, введены одновременно или хронологически ступенчато, то есть в
- 15 022472 различные моменты времени с равными или различными интервалами для любой части набора частей. Соотношение общих количеств партнеров по комбинации в некоторых воплощениях может быть реализовано для введения в объединенном препарате. В одном воплощении объединенный препарат можно изменять, например, чтобы справиться с потребностями подгруппы подвергаемых лечению пациентов или потребностями одного пациента, различные потребности которого возникают вследствие вида заболевания, тяжести заболевания, возраста, пола или массы тела, что может быть легко осуществлено специалистом в данной области.
Следует понимать, что данное изобретение направлено на композиции и виды комбинированной терапии, раскрытые в описании, на любое подходящее заболевание, расстройство или состояние, что может быть легко осуществлено специалистом в данной области. Некоторые применения таких композиций и видов комбинированной терапии были описаны выше для частных заболеваний, расстройств и состояний, представляя воплощения данного изобретения, и методы лечения таких заболеваний, расстройств и состояний у субъекта введением соединения, как раскрыто в описании, как такового или как части комбинированной терапии, или применение композиций данного изобретения представляет дополнительные воплощения данного изобретения.
Лечение состояний или заболеваний, на которые возможно воздействовать активацией и/или экспрессией теломеразы
В некоторых воплощениях данное изобретение обеспечивает соединения и включающие их фармацевтические композиции для лечения состояний и/или заболеваний, на которые возможно воздействовать, повышая активность и/или экспрессию теломеразы. Эти соединения взаимодействуют с теломеразным ферментом и стимулируют и/или повышают активность и/или экспрессию теломеразы в тканях и клетках субъекта. В некоторых воплощениях такая активность понижена или отсутствует, приводя к развитию или усилению патогенеза или симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием у субъекта. Такое заболевание, расстройство или состояние может включать, помимо прочего, а) болезнь Альцгеймера, б) болезнь Паркинсона, в) болезнь Хантингтона, г) удар, болезнь двигательных нейронов, рассеянный склероз (М§), поражение периферической и центральной нервной системы, включая поражение спинного мозга и патологии сосудов головного мозга, д) связанные со старением заболевания кожи, такое как атрофия или истончение кожи, эластолиз и образование кожных морщин, гиперплазия или гипоплазия себациновой железы, возрастное лентиго, аномалии пигментации, поседение волос и потерю или истончение волос (облысение, алопеция), или хронические кожные язвы, е) дегенеративное заболевание суставов, ж) остеопороз, остеоартрит и другие дегенеративные заболевания опорной системы, з) заболевания сосудистой системы, связанные с возрастом или стрессом, включая атеросклероз, кальцификацию, тромбоз, гипертензию и аневризмы, и) возрастную дегенерацию желтого пятна, к) СПИД, л) повреждения иммунной системы, связанные с возрастом или стрессом, включая повреждение круговорота тканей, которое происходит при естественном старении, раке, терапии рака, острых или хронических инфекциях, дегенеративных воспалительных заболеваниях или генетических расстройствах, вызывающих ускоренный круговорот тканей и родственные анемии, и другие дегенеративные состояния, м) заживление ран, ожогов, ссадин или других острых или хронических состояний эпидермиса, н) врожденный дискератоз, о) саркопению и/или другое мышечное заболевание или состояние, п) дефект лютеиновой фазы, р) преждевременный отказ яичников (преждевременную недостаточность яичников или гипергонадотропный гипогонадизм), с) нарушенное производство спермы, т) нарушенную доставку спермы и/или у) увеличение экспресии и/или активности теломеразы в запоминающих Т-клетках, за счет чего усиливается ответ иммунной памяти и ответ на вакцины, и/или ф) увеличение экспресии и/или активности теломеразы в здоровой ткани, за счет чего продлевается срок жизни субъекта, сохраняя указанного субъекта в добром здравии, и/или другие клинические терапевтические и/или диагностические области, включая любое воплощение, которое охватывается термином лечение, раскрытым в описании.
В некоторых воплощениях изобретение обеспечивает способ повышения экспрессии и/или активности теломеразы в клетке или ткани посредством контактирования клетки или ткани с композицией, включающей соединение данного изобретения. В одном из воплощений способы могут включать стадию идентификации клетки или ткани, в которой повышение экспрессии и/или активности теломеразы является желательным.
Теломераза обычно определяется на низких уровнях в нормальных соматических клетках. В коже, лимфоцитарных тканях, эндометриальной ткани, фолликулах волос и желудочных криптах, активных митотических клетках и стволовых клетках экспрессия и/или активность теломеразы проявляются на низких уровнях. Экспрессия и/или активность теломеразы регулируется на различных молекулярных уровнях, включая транскрипцию, сплайсинг мРНК и путем созревания и модификации обратной транскриптазы теломеразы (ТЕКТ) и теломерного компонента РНК (ТЕКС).
В одном из воплощений соединения и композиции данного изобретения активируют теломеразу, поэтому раскрытые в описании способы являются полезными.
Способность соединений повышать экспрессию и/или активность теломеразы в клетке может быть определена с использованием исследования ТКАР (протокола амплификации теломерного повтора), который известен из уровня техники (например, К1ш с1 а1., патент США № 5629154; Наг1еу с1 а1., патент
- 16 022472
США № 5891639). Активность обычно сравнивают со сходным образом измеренной активностью в контрольном исследовании таких клеток (например, активность теломеразы на 50% выше, чем наблюдается в контроле с растворителем). Клеточные линии, подходящие для применения в исследовании, могут включать нормальные фибробласты человека (ΝΟν) или нормальные кератоциты человека (ΝΗΚ).
В некоторых воплощениях длина теломера может служить полезным индикатором экспрессии и/или активности теломеразы. В одном из воплощений экспрессия и/или активность теломеразы важна для лечения рака, синдрома преждевременного старения или сегментарной прогерии, генетических аномалий и заболеваний, связанных с возрастом. Длина теломера имеет четкие характеры экспрессии при прогрессировании конкретного заболевания и является функцией активации, таким образом, измерение этой длины как функции лечения в некоторых воплощениях имеет ценность в плане прогноза различных заболеваний.
В одном воплощении длина теломера может быть измерена саузерн-блоттингом, исследованием гибридизационной защиты, флуоресцентной гибридизацией ίη δίΐιι, инициированной ίη δίΐιι цитометрией в потоке, количественной цепной реакцией полимеразы и анализом длины единственного теломера, которые являются методиками, известными из уровня техники (ΙΚ·ι1ι-\ν;·ιί Ып апД 1и Уап, 1. Се11. Мо1. МеД., 2005, 9 Νο. 4, 977-989).
В некоторых воплощениях данное изобретение обеспечивает способы лечения состояний, на которые возможно влиять экспрессией и/или активностью теломеразы у субъекта, способ включает введение субъекту эффективного количества соединения данного изобретения, где соединение стимулирует или улучшает экспрессию и/или активность теломеразы в клетках или ткани субъекта.
В одном из воплощений такие состояния могут включать, например, состояния, связанные с клеточным старением или с повышенной скоростью пролиферации клеток в отсутствие теломеразы, что приводит к ускоренной потере теломерного повтора. Термин повышенная скорость пролиферации относится к более высокой скорости клеточного деления по сравнению с нормальными клетками данного типа или по сравнению с нормальными клетками данного типа у других индивидуумов. Старение этих групп клеток в аномально раннем возрасте может иногда приводить к заболеванию.
В некоторых воплощениях состояния, которые можно лечить повышением экспрессии и/или активности теломеразы, могут включать применение соединений, раскрытых в описании, в клеточной терапии ех νίνο, что будет раскрыто ниже, используя подходящие типы клеток. В одном из воплощений состояние является болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона, ударом, повреждением нервов, болезнью двигательных нейронов, рассеянным склерозом (М8) или поражением периферической и центральной нервной системы, включая поражение спинного мозга и патологии сосудов головного мозга, где клетки, которые могут быть задействованы, являются клетками центральной нервной системы, включая нейроны и/или глиальные клетки, например астроциты, эндотелиальные клетки и/или фибробласты. В другом воплощении состояние является апоптозом в мозжечке, вызванным глутаматом.
В другом воплощении состоянием является связанное с возрастом заболевание кожи, такое как кожная атрофия и истончение, эластолиз и образование кожных морщин, гиперплазия или гипоплазия себациновой железы, старческое лентиго и/или аномалии пигментации, поседение волос и потеря или истончение волос (облысение, аллопеция) или хронические кожные язвы; где клетки, которые могут быть задействованы, являются фибробластами, клетками себациновой железы, меланоцитами, кератиноцитами, клетками Лангерганса, эндотелиальными клетками микрососудов и/или клетками фолликул волос.
В другом воплощении состоянием является дегенеративное заболевание суставов, где клетки, которые могут быть задействованы, являются клетками суставного хряща, такими как хондроциты и лакунарные и/или синовиальные фибробласты.
В другом воплощении состоянием является остеопороз, остеоартрит и/или другие дегенеративные состояния опорной системы, где клетки, которые могут быть задействованы, являются клетками опорной системы, такими как остеобласты, стромальные или мезенхимальные клетки костного мозга и/или клетки-предшественники остеопластов клетки.
В другом воплощении состоянием является саркопения и/или другие дегенеративные состояния мышц, где клетки, которые могут быть задействованы, являются мышечными клетками или их клеткамипредшественниками, или мезенхимальными клетками.
В другом воплощении состоянием является заболевание сосудистой системы, связанное со старением и/или стрессом, включая атеросклероз, кальцификацию, тромбоз, гипертензию и аневризмы, где клетки, которые могут быть задействованы, являются клетками сердца и сосудистой системы, включая эндотелиальные клетки, клетки гладких мышц и/или побочные фибробласты.
В другом воплощении состоянием является возрастная дегенерация желтого пятна, где клетки, которые могут быть задействованы, являются клетками глаза, такими как пигментированный эпителий и/или сосудистые эндотелиальные клетки.
В другом воплощении состоянием является приобретенный иммунный дефицит или СПИД, где клетки, которые могут быть задействованы, являются Т-лимфоцитами, такими как Т-клетки СИ4+ или СИ8+. В другом воплощении состоянием является врожденный иммунный дефицит.
- 17 022472
В другом воплощении состоянием является заболевание трансплантат против хозяина (ΟνΗΌ). В другом воплощении состоянием является заболевание трансплантат против лейкемии (С\Ъ).
В другом воплощении состоянием является связанное со старением и/или стрессом повреждение иммунной системы, включая повреждение круговорота тканей, которое происходит при естественном старении, раке, терапии рака, острых или хронических инфекциях, дегенеративных воспалительных заболеваниях или при генетических расстройствах, вызывающих ускоренный круговорот клеток, и родственные анемии и другие дегенеративные состояния, где клетки, которые могут быть задействованы, являются другими клетками иммунной системы, включая клетки лимфоидного, миелоидного и эритроидного происхождения, такие как В- и Т-лимфоциты, моноциты, циркулирующие и специализированные макрофаги тканей, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, ΝΚ-клетки и их соответствующие предшественники.
В некоторых воплощениях способы и/или композиции данного изобретения находят применение для улучшения иммунной функции у больных или здоровых. В некоторых воплощениях способы и/или композиции данного изобретения находят применение для повышения активности Т-клеток, например активности или отклика цитотоксичных Т-лимфоцитов, или спасения от анергии, что может найти применение при лечении множества заболеваний, например инфекции или неоплазии. В некоторых воплощениях такие способы и/или композиции особенно полезны при лечении патогенов, высокоустойчивых к общепринятой терапии, в частности вирулентных организмов или организмов, для которых не существует других видов терапии, например организмов, устойчивых ко многим лекарствам.
В другом воплощении состоянием является состояние, связанное с женской репродуктивной функцией, включая недостаточность лютеиновой фазы, где нарушение нормального женского менструального цикла и организма не дает производить достаточно прогестерона, что приводит к задержке развития оболочки матки (эндометрия), или преждевременному отказу яичников (преждевременной недостаточности яичников или гипергонадотропному гипогонадизму), где существует утрата нормального функционирования яичников у женщин моложе 40 лет.
В другом воплощении состоянием является состояние, связанное с мужской репродуктивной функцией, включая повреждение производства спермы или повреждение доставки спермы.
В другом воплощении типы клеток, в которых повышение экспрессии и/или активности теломеразы может быть терапевтически желательно, включают, но без ограничения, клетки печени, желез внутренней и внешней секреции, гладких мышц или скелетных мышц.
В одном из воплощений полагают, что СПИД вызван ранним старением клеток С.О8+. Старение таких клеток приписывают не просто аномальному увеличению потери теломерных последовательностей за клеточное деление, но, кроме того, увеличению репликативной скорости клеток, так что истощение теломера для данной группы клеток выше нормы. Таким образом, изобретение предоставляет способ лечения субъекта, инфицированного ВИЧ, а более конкретно уменьшения раннего старения клеток СЭ8+, ограниченных ВИЧ, у субъекта, инфицированного ВИЧ, включающий введение указанному субъекту соединения данного изобретения или включающей его композиции.
В одном из воплощений повышение экспрессии и/или активности теломеразы может благотворно влиять на неделящиеся клетки, а также на пролиферирующие клетки, например, в условиях, связанных с повышенной подверженностью клеточной гибели вследствие стресса, таких как ишемия при сердечной недостаточности или ударе (ЗсЬпеШег, ί. Мо1. Се11 Саг4ю1. 34(7):717-24; Майкоп, Ехр. Сегоп1о1. 35(4):489502). Данное изобретение обеспечивает способы снижения клеточной гибели, вызванной стрессом или повреждением ДНК, у субъекта с ишемическим состоянием ткани вследствие сердечной недостаточности или удара за счет повышения экспрессии и/или активности теломеразы в клетках субъекта, включающий введение указанному субъекту композиции, содержащей соединение данного изобретения.
В одном из воплощений данное изобретение обеспечивает способы увеличения продолжительности жизни субъекта, его жизнь может быть продлена за счет продления способности его клеток к репликации или противостоянию клеточной гибели, вызванной стрессом. Одним из примеров такой группы клеток являются лимфоциты, присутствующие у пациентов с синдромом Дауна. Таким образом, изобретение обеспечивает способ повышения репликативного потенциала и/или продолжительности жизни лимфоцитов, присутствующие у пациентов с синдромом Дауна, за счет повышения экспрессии и/или активности теломеразы в указанных клетках пациента, включающий введение указанному субъекту композиции, содержащей соединение данного изобретения. Композиции также могут быть применены для повышения устойчивости к клеточной гибели, вызванной стрессом, возникающей при нормальном старении.
В одном из воплощений данное изобретение обеспечивает способы повышения экспрессии и/или активности теломеразы, способствуя, тем самым, заживлению ран, ожогов, ссадин или других острых или хронических состояний кожи, и в некоторых воплощениях особенно эпидермиса. Таким образом, изобретение обеспечивает способ лечения острого или хронического состояния кожи введением указанному субъекту соединения, раскрытого в описании, и/или содержащей его композиции. В одном из воплощений композиция вводится местно на пораженную поверхность.
В другом воплощении острые или хронические состояния кожи, подвергаемые лечению способами данного изобретения, могут включать повреждения при травме, ожоге, трении, хирургическом разрезе,
- 18 022472 места взятия донорского трансплантата и/или повреждения, вызванные инфекционными агентами.
В другом воплощении острые или хронические состояния кожи могут включать хроническую венозную язву, диабетическую язву, компрессионную язву, болячки от сдавливания, болячки или язвы слизистой оболочки.
В другом воплощении острые или хронические состояния кожи могут включать поверхностные повреждения, вызванные продолжающимися воспалительными состояниями или инфекцией, или генетическим дефектом (таким как образование Галоида и аномалии коагуляции).
В одном из воплощений способы лечения ран, ожогов, ссадин или других острых или хронических состояний кожи включают введение композиции, содержащей соединение, раскрытое в описании, для стимуляции или улучшения пролиферации или миграции на участке лечения, повышения плотности эпителиальных клеток на участке в результате применяемой терапии, таким образом, закрывая рану, если она имеется, или восстанавливая нормальную физиологическую функцию.
В одном из воплощений данное изобретение охватывает манипуляции на коже и исправление дефектов поверхности кожи в других целях, таких как косметическое улучшение.
В другом воплощении соединения и композиции, раскрытые в описании, могут быть применены для защиты кожи от УФ-излучения или паллиативного лечения нанесенного им повреждения.
В другом воплощении соединения и композиции изобретения могут быть применены для лечения состояний волос, для сохранения цвета волос, блеска и качества волос. В некоторых воплощениях способы и композиции изобретения могут быть применены для лечения потери волос или как вспомогательная терапия при пересадке волос и в методиках лечения потери волос.
В одном из воплощений способы и композиции изобретения могут быть применены для повышения репликативного потенциала и/или увеличения продолжительности жизни клеток в культуре, например, при клеточной терапии ех νίνο или в производстве моноклональных антител за счет повышения экспрессии и/или активности теломеразы в клетках. Повышение экспрессии и/или активности теломеразы увеличивает репликативный потенциал таких клеток за счет замедления потери теломерных повторов и/или повышения устойчивости к клеточной гибели, вызванной стрессом, во время клеточной пролиферации.
В одном из воплощений способы и композиции изобретения могут быть полезны при аллогенной клеточной терапии, которая в одном воплощении может включать пересадку стволовых клеток, пересадку донорских клеток или иммунотерапию рака. В другом воплощении способы и композиции изобретения могут быть полезны для активации и/или мобилизации стволовых клеток. Например, в некоторых воплощениях способы и композиции изобретения могут быть полезны для повышения выживаемости стволовых клеток в культуре ех νίνο. В некоторых воплощениях способы и композиции изобретения могут продлевать культуральное время, таким образом поддерживая разрастание клеточной популяции, что, в свою очередь, повышает эффективность трансплантации, а в других воплощениях способы и композиции изобретения могут увеличивать живучесть клеток и/или могут увеличивать продолжительность жизни клеток на стадии стволовых клеток перед дифференцировкой клеток. В некоторых воплощениях обработка популяции соединениями, раскрытыми в описании, делает ее более восприимчивой к другим манипуляциям со стволовыми клетками, например, трансформации или трансдукции.
В одном из воплощений стволовые клетки могут быть стволовыми клетками эмбриона, а в другом воплощении стволовые клетки могут быть стволовыми клетками взрослого. В одном из воплощений способы и композиции изобретения могут быть полезны для культивирования клеток ίη νίΐΓο. В другом воплощении способы и композиции изобретения могут быть полезны для культивирования нестволовых клеток ίη νίΐΓο. В одном воплощении способы и композиции изобретения могут быть полезны для культивирования, помимо прочего, β-клеток поджелудочной железы ίη νίΐτο. В других воплощениях способы и композиции изобретения могут быть полезны в инженерии тканей. В другом воплощении стволовыми клетками могут быть стволовые клетки рака. В одном воплощении способы и композиции изобретения могут быть полезны для лечения апластической анемии.
В некоторых воплощениях способы и композиции изобретения могут быть полезны в качестве вспомогательной терапии при лечении рака в сочетании с хирургическими, радиационными, химиотерапевтическими и иммунотерапевтическими способами/соединениями и для улучшения ответа на другие виды терапии рака. В некоторых воплощениях соединения данного изобретения подавляют латентный рак, т.е. поддерживают неопластические клетки в активном состоянии, за счет чего дополнительные соединения, являющиеся токсичными для раковых клеток, становятся более эффективными. В некоторых воплощениях способы и композиции данного изобретения, когда включают вспомогательную терапию рака, увеличивают вероятность выживания субъекта, имеющего рак. В некоторых воплощениях способы и композиции данного изобретения могут предотвращать повреждение развивающегося эмбриона, вызванное лекарственной терапией, которая, в одном из воплощений может быть противораковой лекарственной терапией. В некоторых воплощениях способы и композиции данного изобретения полезны для развития диагностики рака. Например, в некоторых воплощениях соединения данного изобретения расширяют популяцию труднообнаруживаемых раковых клеток, помогая их обнаружению, являясь, таким образом, средством/способом диагностики рака. В некоторых воплощениях стадии рака могут быть отражением ответа на соединения, раскрытые в описании.
- 19 022472
В некоторых воплощениях способы и композиции данного изобретения полезны при разработке новых схем лечения. Например, в некоторых воплощениях соединения данного изобретения расширяют популяцию трудно обнаруживаемых или мало поддающихся лечению раковых клеток, что, в свою очередь, позволяет разрабатывать противораковые соединения, более подходящие для лечения конкретных популяций раковых клеток. В некоторых воплощениях обработка популяции соединениями, раскрытыми в описании, делает ее более восприимчивой к другим противораковым терапевтическим агентам или в некоторых воплощениях позволяет оценить комбинированную терапию или новые соединения.
В некоторых воплощениях способы и композиции данного изобретения полезны для разрастания стволовых раковых клеток, что, в свою очередь, полезно при разработке терапии и лечении видов рака, включающих такие клетки. В некоторых воплощениях способы и композиции данного изобретения полезны для разрастания стволовых раковых клеток, определения стадии заболевания и диагностики рака.
В одном из воплощений способы и композиции данного изобретения могут быть полезны для облегчения трансдифференцировки клеток, а в другом воплощении они могут быть полезны при клонировании клеток и/или трансдукции или трансформации. В другом воплощении способы и композиции данного изобретения могут быть полезны для повышения захвата клетками плазмидных или голых ДНК, захвата липосом и т.д., приводя в некоторых воплощениях к повышенной эффективности трансформации нуклеиновой кислоты.
В одном из воплощений данное изобретение предоставляет способы повышения репликативного потенциала и/или продолжительности жизни клеток в применениях ех νίνο, где соединение данного изобретения добавляют к пересаживаемым клеткам, полученным у субъекта, таким образом, увеличивая репликативную емкость и/или продолжительность жизни клеток.
Пересаживаемые клетки могут включать, например, стволовые клетки, такие как стволовые клетки костного мозга (патент США № 6007989), стромальные клетки костного мозга (Ышоп^еп е1 а1., Ναι. Βίο1ес1то1. 20(6):592-6, 2002) или адренокортикальные клетки (ТЬотак е1 а1., Ναι. В|о1есНпо1. 18(1):39-42, 2000). Болезненные состояния данного изобретения также могут быть подвергнуты терапии ех γί\Ό, основанной на клетках. Примеры включают применение мышечных клеток-спутников для лечения мышечной дистрофии, остеобластов для лечения остеопороза, клеток пигментированного эпителия сетчатки для лечения дегенерации желтого пятна, связанной с возрастом, хондроцитов при остеоартрите и т.д.
В одном из воплощений данное изобретение обеспечивает способы лечения врожденного дискератоза, включающие введение соединения или композиции, включающей соединение данного изобретения.
Врожденный дискератоз (ΌΚ£), также известный как синдром Цинссера-Энгмана-Коула, является редким прогрессирующим синдромом, связанным с отказом костного мозга, характеризующимся триадой из сетчатой гиперпигментации, дистрофии ногтей и пероральной лейкоплакии. Ген, мутировавший при Х-связанном ЭКС (ЮКС1), кодирует сильно сохраняющийся нуклеолярный белок, называемый дискерином. Существуют доказательства дисфункции теломеразы, дефицита рибосом и дисфункции синтеза белка при данном расстройстве. Ранняя смертность часто связана с отказом костного мозга, инфекциями, фатальными легочными осложнениями или злокачественными образованиями.
Пациенты с ЭКС имеют пониженную экспрессию и/или активацию теломеразы и аномально короткие тракты теломерной ДНК по сравнению с нормальным контролем. Поскольку теломеры функционируют для поддержания хромосомной стабильности, теломераза играет ключевую роль в предотвращении клеточного старения и прогрессирования рака. Как ЭКС, так и подвид апластической анемии происходят от дефекта теломеразы.
В одном воплощении изобретение обеспечивает способ пролиферации стволовых клеток, в котором популяцию стволовых клеток обрабатывают соединением данного изобретения, таким образом повышая репликативную емкость и/или продолжительность жизни клеточной популяции.
В некоторых воплощениях изобретение обеспечивает применение соединений и/или композиций, раскрытых в описании, в качестве терапевтических агентов для предупреждения и обращения клеточного старения, включая, но без ограничений, состояния, связанные с клеточным старением. В некоторых воплощениях соединения и/или композиции, раскрытые в описании, могут быть использованы в культуральной среде клеток или органа для расширения первичных клеточных культур, помимо прочего, в целях диагноза, анализа или производства вакцины, или для поддержания жизнеспособности органа/клеток перед трансплантацией (во время ишемии, во время между прекращением и восстановлением поступления крови). В некоторых воплощениях изобретение обеспечивает применение соединений и/или композиций, раскрытых в описании, полезных для продления выживания клеток или ткани для трансплантации, и/или в некоторых воплощениях, чтобы способствовать большему включению таких трансплантатов. В некоторых воплощениях такие свойства находят применение, в частности, в пересадках островковых клеток или клеток костного мозга, пересадке стволовых клеток или инженерии тканей.
В некоторых воплощениях изобретение обеспечивает применение соединений и/или композиций, раскрытых в описании, в качестве стимуляторов (а) клеток с репликативной емкостью в центральной нервной системе, включая астроциты, эндотелиальные клетки и фибробласты, которые играют роль в таких связанных с возрастом заболеваниях, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и удар, или при восстановлении повреждения нервов, болезнь двигательных нейронов, пораже- 20 022472 ние периферической и центральной нервной системы, включая поражение спинного мозга и патологии сосудов головного мозга (СУ) таких как удар, и заболеваниях, таких как рассеянный склероз (М§) (Ь) клеток с ограниченной репликативной емкостью в наружном покрове, включая фибробласты, клетки себациновой железы, меланоциты, кератиноциты, клетки Лангерганса и клетки фолликул волос, которые играют роль в связанных с возрастом заболеваниях наружнего покрова, таких как кожная атрофия, эластолиз и образование кожных морщин, гиперплазия себациновой железы, возрастное лентиго, поседение волос и потерю или истончение волос (облысение, алопеция), хронические кожные язвы, кератоз и связанное с возрастом нарушение заживления ран; (с) клеток с ограниченной репликативной емкостью в суставном хряще, таких как хондроциты и лакунарные и синовиальные фибробласты, которые играют роль в дегенеративных болезнях суставов; (б) клеток с ограниченной репликативной емкостью в костях, таких как остеобласты и клетки-предшественники остеопластов, которые играют роль при остеопорозе; (е) клеток с ограниченной репликативной емкостью в иммунной системе, таких как В- и Т-лимфоциты, моноциты, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, ΝΚ-клетки и их соответствующие предшественники, которые играют роль в повреждениях иммунной системы, связанных с возрастом; (ί) клеток с ограниченной репликативной емкостью в сосудистой системе, включая эндотелиальные клетки, клетки гладких мышц и побочные фибробласты, которые играют роль в связанных с возрастом заболеваниях сосудистой системы, включая атеросклероз, кальцификацию, тромбоз, гипертензию и аневризмы; (д) клеток с ограниченной репликативной емкостью в органах тела, включая, но без ограничения, печень, легкие и поджелудочную железу (клетки островков), которые могут играть роль в заболеваниях печени (цирроз), заболевании легких или диабете; (Ь) клеток с ограниченной репликативной емкостью в репродуктивной системе, включая фолликулярные клетки яичников и клетки желтого тела; (ί) клеток с ограниченной репликативной емкостью в ухе, включая внутренние и внешние ресничковые слуховые клетки аппарата Корти; и (]) клеток с ограниченной репликативной емкостью в глазу, таких как клетки пигментированного эпителия и сосудистые эндотелиальные клетки, которые играют важную роль в связанной с возрастом дегенерации желтого пятна.
Следующие примеры представлены с целью более полной иллюстрации предпочтительных воплощений изобретения. Однако их никоим образом не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.
Примеры
Пример 1. Синтез соединения 77.
1,1,1-трис(4-Гидроксифенил)этан (4 г, 13 мМ), формальдегид (3,6 г, 120 мМ) и 40% раствор диметиламина в воде (15 мл) добавляют к раствору, содержащему 50 мл воды и 60 мл ΕΐΘΗ. Раствор 2,5 ч кипятят с обратным холодильником. Частичным выпариванием растворителя осаждают белое твердое вещество, которое отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получая 7,85 г белого твердого вещества с выходом 77,93%, т.пл. 169°С.
ЯМР С1)С1; δ 6,64 (6Н, с, АгН), 3,40 (12Н, с, СН2), 2,22 (36Н, с, Ν-СНД 2,06 (3Н, с, С-СН3).
Пример 2. Синтез соединения 84.
Соединение 84 синтезируют способом, подобным способу, описанному в примере 1.
ЯМР СОСЪ δ 6,71 (6Н, с, АгН), 3,58 (12Н, с, СН2), 2,54 (24Н, кв, 1=7,0 Гц), 1,04 (24Н, т, 1=7,0 Гц).
Пример 3. Синтез соединения 78.
1,1,1-трис(4-Гидроксифенил)этан (1,53 г, 5 мМ), формальдегид (1,35 г, 45 мМ) и 1-метилпиперазин (2,5 мл, 50 мМ) в 20 мл воды и 25 мл ΕΐΘΗ 3 ч кипятят с обратным холодильником. Выпаривание дает твердое вещество, которое по данным ТСХ и ЯМР содержит 2 продукта, которые не являются исходными веществами. Формальдегид (0,75 г, 25 мМ) и 1-метилпиперазин (1,5 мл, 30 мМ) добавляют к 5 мл воды и 10 мл ΕίΘΗ и реакционную смесь кипятят 4 ч. Выпаривание и обработка дают 3,3 г бледно-желтого твердого вещества с выходом 67%, т.пл. 63°С. Продукт растворим в этаноле, имеет очень хорошую растворимость в воде.
ЯМР СЭС13 δ 6,67 (6Н, с, АгН), 3,53 (12Н, с, СН2), 2,44 (48Н, ушир.м, пиперазиновое кольцо), 2,26 (18Н, с, Ν-СНз), 2,00 (3Н, с, С-СН3).
Пример 4. Синтез соединения 83.
Соединение 83 синтезируют способом, подобным способу, описанному в примере 1. Получают белое твердое вещество. Т.пл. 178°С.
ЯМР С1)С1; δ 6,68 (6Н, с, АгН), 3,55 (12Н, с, СН2), 2,51 (24Н, ушир.т, Ν-СН кольца), 2,03 (3Н, с, ССН3), 1,55 (24Н, ушир.т, Ν-СН кольца), 1,42 (12Н, ушир.с).
Пример 5. Синтез соединения 81.
Соединение 81 синтезируют способом, подобным способу, описанному в примере 1. Получают белое твердое вещество. Т.пл. 135°С.
ЯМР СОСЪ δ 6,68 (6Н, с, АгН), 3,61 (12Н, с, СН2), 2,51 (24Н, ушир.т, Ν-СН кольца), 2,03 (3Н, с, ССН3), 1,76 (24Н, ушир.т, Ν-ί'Ή2 кольца).
Пример 6. Синтез соединения 82.
Соединение 82 синтезируют способом, подобным способу, описанному в примере 1. Получают бе- 21 022472 лое твердое вещество. Т.пл. 212°С.
ЯМР СПС13 δ 6,68 (6Н, с, АгН), 3,69 (12Н, т, 1=4,5 Гц, Ы-СН2 кольца), 3,52 (12Н, с, СН2), 2,45 (24Н, ушир.т, О-СН2 кольца), 2,03 (3Н, с, С-СН3).
Пример 7. Синтез соединения 79.
Стадия 1. Соединение 77 (2,98 г, 4,6 мМ), полученное способом, описанным в примере 1, добавляют к 20 мл уксусного ангидрида и нагревают 4 ч при 100°С. Смесь охлаждают и добавляют воду. Смесь оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре, а затем экстрагируют СН2С12. Растворитель выпаривают, получают нона-ацетатное производное в виде желтого масла и далее очищают хроматографией (силикагель; 1% МеОН/СН2С12), получают 3,2 г вязкого желтого масла, выход 80%.
Стадия 2. КОН (4 г), растворенный в воде, добавляют к раствору нона-ацетата со стадии 1 (2,5 г) в 20 мл ЕЮН. Смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Смесь подкисляют НС1 и экстрагируют СН2С12. Растворитель выпаривают, получают 2,2 г желтого масла, которое далее очищают колоночной хроматографией (силикагель; 2% МеОН/СН2С12) и перекристаллизовывают из смеси толуолгексан, получают 1 г соединения 79, выход 53%. Белое твердое вещество, т.пл. 78°С. ТСХ- Κί=0,55 в 5% МеОН/СН2С12.
ЯМР СПС13 δ 7,93 (3Н, с, ОН), 6,79 (6Н, с, Аг-Н), 4,54 (12Н, с, Аг-СН2), 3,55 (12Н, кв, 1=7,0 Гц, СН2), 2,05 (3Н, с, С-СН3), 1,22 (18Н, т, 1=7,0 Гц, СН3).
Пример 8. Синтез 1,1,1-трис(4-гидрокси-3,5-дибромфенил)этана (соединение 68).
Стадия 1. Раствор №ЮН (1 г, 25 мМ) в 10 мл воды и диметилсульфат (5,1 г, 40 мМ) (молярное соотношение 1:8) в течение 1 ч порциями добавляют к раствору 1,1,1-трис(4-гидроксифенил)этана (1,53 г, 5 мМ) в 20 мл этанола и 10 мл воды. Затем раствор 1 ч кипятят с обратным холодильником и 70 ч перемешивают при комнатной температуре. Белый осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получая 1,74 г 1,1,1-трис(4-метоксифенил)этана. Двукратная перекристаллизация из 50 мл этанола дает 1,15 г белых кристаллов, выход 66%, т.пл. 160°С. ТСХ. КТ=0,85 в СН2С12.
ЯМР СПС13 δ 6,99, 6,79 (12Н, АВ кв., 1АВ=8,8 Гц, СН2), 3,78 (9Н, с, ОСН3), 2,11 (3Н, с, СН3).
Стадия 2. К раствору 1,1,1-трис(4-метоксифенил)этана (0,49 г, 1,4 мМ) со стадии 1 в 22 мл 1,2дихлорэтана порциями добавляют раствор брома (1,65 г, 10,2 мМ) (соотношение 7,3:1) в 5 мл 1,2дихлорэтана. Раствор оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре и 3 ч нагревают при 70°С, обрабатывают (тиосульфат натрия), получая 1,0 г неочищенного продукта. ТСХ не показывает присутствия исходного вещества, но ЯМР показывает примеси, указывающие на то, что бромирование не завершено (м при 6,90 м.д. и 4 метокси). Твердое вещество бромируют повторно 1 г брома и кипятят с обратным холодильником 18 ч. Смесь обрабатывают, как указано выше, и растирают с горячим этанолом, получая 0,27 г белого вещества, выход 23%, т.пл. 160°. ТСХ. РТ=0,95 в СН2С12.
ЯМР СПС13 δ 7,16 (6Н, с, АгН), 3,92, 3,91 (соотношение 6:4) (9Н, 2с, ОСН3), 2,04, 2,03 (соотношение 4:6) (3Н, с, СН3).
Пример 9. Синтез 1,1,1-трис(4-гидрокси-3,5-дииодфенил)этана.
1,1,1-трис(4-Гидроксифенил)этан (1,53 г, 5 мМ) в 40 мл этанола и 40 мл воды охлаждают во льду, добавляют КОН (2,2 г, 39,2 мМ), а затем К1 (5,8 г, 34,8 мМ) и иод (8,8 г, 34,7 мМ). Цвет изменяется от фиолетового до коричневого. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Смесь выливают на колотый лед. Добавляют концентрированную НС1 до получения кислого рН и обрабатывают раствором тиосульфата натрия. Выпаривание дает 5,1 г бледно-коричневого твердого вещества, гексаиодированного продукта, последующее растирание с этанолом дает 3 г белого твердого вещества, выход 61%, т.пл. 230°С. Κί=0,8 (в 5% МеОН-СН2С12).
ЯМР СПС13 δ 7,3 (6Н, с), 5,77 (ушир.с, ОН), 1,97 (3Н, с, СН3).
Пример 10. Восстановление двухцепочечных фрагментов ДНК с помощью теломеразы.
Для оценки активации и/или экспрессии теломеразы было выполнено исследование восстановления ДНК. Фрагменты ДНК генерированы ионной радиацией. Все соединения улучшали восстановление. Данные результаты показывают, что активация и/или экспрессия теломеразы обеспечивает стабильность в стрессовых условиях.
Пример 11. Влияние трифенильных соединений, активирующих теломеразу, на увеличение продолжительности жизни нематод.
Нематодам (С. е1едаи§) вводили трифенильные соединения, активирующие теломеразу, представленные в нижеследующих таблицах, и активность и/или экспрессию теломеразы измеряли по увеличению продолжительности жизни нематод. Нематод выращивали с активаторами в 50 микромолярной концентрации и вычисляли среднее, максимум и полупериод жизни для соединения 68 и соединения 77, двух типичных молекул, по сравнению с контролем (фиг. 8). Значения представляют среднюю продолжительность жизни.
- 22 022472
Κι
Таблица 1
Соед. № | Κι | Кг | К, | К4 | Увелич. продолжит. жизни, % |
1 | ОН | ОН | ОН | СН, | 30 |
2 | ОАс | ОАс | ОАс | СН, | |
3 | Η | Н | Н | С1 | |
4 | Η | Н | Н | СН, | |
5 | ОСН, | ОСН, | ОСН, | СН, | 12 |
$ | осн, | ОСН, | Н | СН, | |
Ί | ОСН, | Н | н | ОН | |
3 | С1 | ||||
9 | СН, | ||||
10 | СН, | Н | н | СН, | -1 |
11 | ОСН, | СН, | СН, | он | |
12 | С1 | ||||
13 | СН, | ||||
14 | ОСН, | ОСН, | СН, | он | |
15 | С1 | ||||
16 | СН, | ||||
17 | ОСН, | ОСН, | Р | он | |
18 | С1 | ||||
19 | СН, | ||||
20 | СН, | СН, | СН, | он | |
21 | С1 | ||||
22 | СН, | 21 | |||
23 | 1-нафтил | ОСН, | ОБЕ | он | |
24 | С1 | ||||
25 | СН, | ||||
26 | 1-нафтил | 1-нафтил | 1-нафтил | он | |
27 | С1 | ||||
28 | СН, | ||||
29 | 9-флуорен | ОСН, | он | ||
30 | 9-флуорен | ОСН, | С1 | ||
31 | СН, | 23 | |||
32 | 9-ксантен | н | С1 | ||
33 | СН, | -26 | |||
34 | Нас. 7-цикл | ОСН, | он | ||
35 | С1 | ||||
36 | СН, | ||||
37 | Ненас. 7-цикл | ОСН, | он | ||
38 | С1 | ||||
39 | СН, | ||||
40 | |||||
41 | Τοί Βζ | Τοί Βζ | Τοί Βζ | СН, | |
42 | ОСНгСООЕЬ | ОСНгСООЕД | ОСНгСООЕС | СН, | -7 |
43 | ОСН2СООН | ОСНгСООН | ОСН2СООН | СН, | |
44 | Н | Н | н | С1 | |
45 | Н | Н | н | СН, |
- 23 022472
46 | Н | Ή | Н | ОЕЬ | |
47 | Н | Н | Н | 0-изо-пролил | |
48 | Н | Н | Н | О-н-бутил | |
49 | Н | н | Н | СН3 | 16 |
50 | з-пгооь | 3-ΙΝΏΟΙι | ОСНз | Н | 4 |
51 | з-пгооь | 3 - ΙΝΌΟΙι | ОСН3 | СНз | |
52 | Дезтетрадимегил амино | -25 | |||
53 | 4-Ру | ОН | ОН | СНз | 13 |
54 | 3-ΡΥ | ОН | ОН | СН3 | 15 |
55 | 4-Ру | Н | Н | СНз | |
56 | 4-Ру | СНЭ | СН3 | СНЭ | |
57 | 4-Ру | ОСНз | ОСНз | СНз | |
58 | 4-Ру | ОСН3 | ОН | СН, | |
59 |
я
Соединение Н> | К | X | Продолж. жизни, % |
60 | ОН | Р | -2 |
61 | он | Р=О | 30 |
62 | ОСНз | Р | 29 |
63 | ОСНз | Р=О | 0 |
64 | н | Р | 19 |
65 | СНз | Р | 42 |
66 | Вг | N | 19 |
Соед. № | Κι | К2 | К3 | Продолжит. жизни, % |
67 | С1 | он | С1 | |
68 | Вг | он | Вг | 13 |
69 | Вг | он | н | -5 |
- 24 022472
70 | Вг | ОСН3 | ВГ | 41 |
71 | νο2 | он | н | 8 |
72 | Ж>2 | 0СН3 | н | 4 |
73 | I | ОСНз | I | -7 |
74 | I | ОН | н | |
75 | он | он | он | |
76 | νη2 | он | н | |
77 | СН2-диметиламино | он | СН2-диметиламино | 43 |
78 | СН2 -метилпиперазин | он | СН2-метилпиперазин | 36 |
79 | СН20ЕЁ | он | СН2ОЕЪ | 16 |
80 | СН2ОАс | ОАс | СН20Ас | |
81 | СН2-пирролидин | он | СН2 -пирролидин | |
82 | СН2-морфолин | он | СН2-морфолин | |
83 | СН2-пиперидин | СН2 -пиперидин | ||
84 | СН2-диэтиламин | СН2-диэтиламин |
Пример 12. Влияние трифенильных соединений, активирующих теломеразу, на клетки глиобластомы человека.
Соединения 1, 62, 68, 77 и 79 (указанные в таблицах выше) исследовали на предмет активации и/или экспрессии теломеразы в клетках глиобластомы. Соединения 79 и 68 были синтезированы, как указано в описании. Соединения 1 и 62 доступны в продаже. 1 мкМ белков нуклеарных клеток (в качестве источника теломеразы) добавляют к конкретной реакционной смеси теломеразы и проводят исследование амплификации теломерного повтора (ТКАР) в присутствии и в отсутствие активаторов теломеразы (соединения 79, 68, 1 и 62). Продукты реакции анализируют на РАСЕ с последующей авторадиографией. Вычисляют процент активации/экспрессии теломеразы.
Клетки глиобластомы И-251 1 или 3 ч обрабатывают различными концентрациями соединений настоящего изобретения. Удаляют культуральную среду и клетки несколько раз промывают РВ8. Экстракты ядер получают по стандартной методике, и активность теломеразы определяют ТКАР с использованием радиоактивных нуклеотидов. Типичная картина нескольких экспериментов, демонстрирующая продукты теломеразной активности, наблюдаемые в исследовании ТКАР, представлена на фиг. 1А. Клетки обрабатывают соединением 68 при 1 (дорожки 2 и 4) или 0,25 мкМ (дорожки 3 и 5) в течение 1 (дорожки 2 и 3) или 3 (дорожки 4-5) ч соответственно. Дорожка 1 показывает обработку только растворителем. Количественную оценку активности теломеразы из множества экспериментов проводили с помощью β-сцинтилляционного счетчика измерением общей радиоактивности меченных теломеразных продуктов, а активность теломеразы в каждом образце вычисляли относительно внутреннего стандарта. Для соединений настоящего изобретения определяли процент активации теломеразы (из контрольных клеток, обработанных только растворителем) (фиг. 1В). Соединения настоящего изобретения существенно повышают активность теломеразы в обработанных клетках, а уровень активации зависит от природы соединения, концентрации и времени воздействия на клетки соединением настоящего изобретения.
Воздействие соединений настоящего изобретения на уровень теломеразного белка и долгосрочной обработки единственной дозой соединения 68 на теломеразу измеряли, подвергая клетки в течение различных интервалов (3-24 ч) действию 1 мкМ соединения и определяя уровень теломеразного белка вестерн-блоттингом с антителомеразным антителом. Соединение 68 увеличивает уровень теломеразного белка в обработанных клетках (фиг. 2А). Наблюдается зависящее от времени повышение теломеразы с пиком активации при 1-3 ч обработки, а затем происходит постепенное снижение. Уровень активности теломеразы лишь незначительно превышает уровень, определенный в клетках, обработанных растворителем, через 24 ч (фиг. 2В). Изменений уровня белка β-актина (нижнее поле) или других ферментов ядер, таких как топоизомераза ΐ, не наблюдается, и это позволяет предположить, что единственная доза вызывает быструю, специфичную активацию теломеразы, однако эта активация является преходящей, а уровень теломеразы возвращается к исходному значению через 24 ч после обработки, указывая на способность соединений настоящего изобретения регулировать активацию теломеразы.
Также были проведены эксперименты для определения действия соединений настоящего изобретения на уровень теломеразной мРНК (включая полный и срощенный вариант тело-мРНК). Клетки обрабатывали единственной дозой 1мкМ соединения 68 в течение различных интервалов (1-24 ч). Были приготовлены полные экстракты РНК, и равные концентрации РНК анализировали норзерн-блоттингом со
- 25 022472 специфическим датчиком ЬТЕКТ. На фиг. ЗА представлены вариант мРНК полной длины и срощенный вариант в необработанных клетках контроля (дорожки 1, 2). Уровень мРНК полной длины, а также срощенного варианта мРНК существенно увеличивается со временем в клетках, обработанных соединениями настоящего изобретения (до 4,5-кратного против контроля) (фиг. 3В, дорожки 3-7). Повышенная экспрессия теломеразы является специфической, поскольку не наблюдается воздействия на ΟΑΡΌΗ мРНК (нижнее поле). Добавление актиномицина Ό (ингибитора транскрипции РНК) во время обработки соединениями настоящего изобретения (в течение 3 ч) отменяет активацию экспрессии теломеразы (фиг. 3А и В, сравни дорожки 8 и 4), и это позволяет предположить, что соединения настоящего изобретения активируют экспрессию теломеразного гена.
Пример 13. Влияние соединений настоящего изобретения на стволовые клетки мезенхимы человека.
Стволовые клетки мезенхимы человека выделяют аспирацией из подвздошного гребня и 6 месяцев выращивают в клеточной культуре (цикл 19) перед тем, как отмечается существенное снижение роста клеток. Соединения данного изобретения ежедневно в течение 3 дней добавляют непосредственно в культуральную среду. После обработки различными соединениями настоящего изобретения наблюдается существенное увеличение выживаемости и пролиферация ЬМ8С (фиг. 4).
Возможность того, что соединения настоящего изобретения увеличивают выживаемость и пролиферацию ЬМ8С, исследована культивированием ЬМ8С (цикл 3) в камере со срезом тканевой культуры при 17х103 клеток/лунка в течение 60 ч. Соединения настоящего изобретения добавляли в течение 6 ч со свежей средой. Были выполнены иммунофлуоресцентные исследования с антителом анти-ЬТЕКТ (первое антитело) и вторичным флуоресцентным антителом су3. Ядро окрашивали ΌΑΡΙ. Соединения настоящего изобретения активируют экспрессию теломеразы в ЬМ8С (фиг. 5). Экспрессия теломеразного белка наблюдается как в цитоплазме, так и в ядре. Степень активации экспрессии теломеразы: соединение 68 > 79 > 77. Количественную оценку активности теломеразы в ЬМ8С выполняли с помощью ПЦР в реальном времени (набор для количественного определения теломеразы) в экстрактах ядер, полученных из ЬМ8С, обработанных соединением 79 (250 нМ) в течение 6 или 24 ч. Соединение 79 повышает активность теломеразы в ЬМ8С от 12 до 6 раз в зависимости от времени (фиг. 5В).
Пример 14. Влияние соединений настоящего изобретения на кератиноциты человека.
Кератиноциты человека, утратившие свою способность к пролиферации (на их пятом цикле), получали из местного среза кожи и обрабатывали соединением 68 в течение 24 ч. Определяли выживаемость клеток, число клеток и их морфологию. Клетки, обработанные соединениями настоящего изобретения, показывают существенную (2-4-кратную) пролиферацию, и были обнаружены жизнеспособные клетки (фиг. 6). Соединение 79 проявляет лучшее действие на выживаемость клеток, чем соединение 68. Данные результаты позволяют предположить роль соединений настоящего изобретения при пересадке кожи, заживлении ран, хронических кожных язвах и других состояниях кожи.
Пример 15. Влияние соединений настоящего изобретения на пигментированные эпителиальные клетки сетчатки (КРЕ) человека.
Хроническое воздействие окислительного стресса на пигментированные эпителиальные клетки сетчатки человека предрасполагает их к развитию связанной с возрастом дегенерации желтого пятна (АМЭ). Клетки КРЕ человека были подвергнуты окислительному стрессу обработкой Н2О2 (1 мМ) в течение 24 ч и Н2О2 (0,5 мМ) в течение следующих 24 ч. Затем клетки в течение двух дней ежедневно обрабатывали указанными концентрациями соединений в отсутствие Н2О2. Наблюдается повышенный рост клеток как следствие обработки соединениями (фиг. 7А). Активность теломеразы в клетках КРЕ была повышена соединениями 68 и 79 в 30 и 50 раз соответственно (фиг. 7В). Данные позволяют предположить роль соединений настоящего изобретения при лечении дегенерации желтого пятна и других заболеваний сетчатки.
Пример 16. Увеличение времени выживания С. е1едаи8.
Выживание С. е1едаи§, нематод, которые обычно живут 12-14 дней, представляет приемлемую модель для изучения продления продолжительности жизни. Нематодам вводили трифенильные соединения, активирующие теломеразу, и определяли их влияние на увеличение времени выживания нематод. Нематод выращивали с активаторами в 50 микромолярной концентрации и вычисляли среднее, максимум и полупериод жизни по сравнению с необработанным контролем. Продолжительность жизни увеличилась на 13-43% (табл. 2), а средняя продолжительность жизни увеличилась приблизительно в 2 раза (с 12 дней до 22 дней, как показано на фиг. 8).
- 26 022472
Таблица 2
Увеличение времени выживания С. е1едапа теломеразными соединениями
Соединение № | Увеличение времени выживания, % |
61 | 30 |
62 | 29 |
69 | 13 |
77 | 43 |
78 | 36 |
79 | 16 |
Пример 17. Активация экспрессии теломеразы соединениями настоящего изобретения в эндометриальных клетках крыс.
Самкам крыс в диэстре (стадия, при которой эпителиальный слой эндометрия крыс претерпевает распад) подкожно вводят 6 мг/кг соединения 68 или носитель. Крыс умерщвляют через 24 ч и готовят иссечения эндометрия из рогов матки обработанных или необработанных крыс и анализируют по гистологическим методикам и иммуногистохимическим окрашиванием. Срезы эндометрия окрашивают гематоксилином-эозином. Обработка соединениями настоящего изобретения предотвращает распад эпителиального слоя эндометрия. Кроме того, морфологически эндометриальная ткань напоминает структуру на стадии пролиферации (проэструс и эструс) (фиг. 9А, В). Активация экспрессии теломеразы в эндометриальных клетках обработанных крыс была исследована иммуногистохимически с помощью антителомеразного антитела (фиг. 9С-Р). Наблюдается существенное усиление окрашивания теломеразы в эндометриальной ткани у крыс, которым инъецировали соединение настоящего изобретения, особенно в эпителиальном слое эндометриального просвета и в эпителиальном слое секретирующих желез (сравни фиг. 9С и Ό, Е и Р). Кроме того, активности теломеразы измеряли в экстрактах ядер, полученных из эндометрия различных обработанных групп. Наблюдается существенное, 4-8-кратное увеличение активности теломеразы у крыс, которым инъецировали соединение настоящего изобретения (фиг. 9С), указывающее на то, что соединения настоящего изобретения, введенные подкожно в шею, достигают эндометриальной ткани, активируют теломеразу и вызывают пролиферацию ткани. Эти данные подтверждают роль соединений настоящего изобретения, активирующих теломеразу у животных и влияющих на пролиферацию ткани ίη νίνο. В некоторых воплощениях изобретения данные подтверждают роль соединений настоящего изобретения в лечении эндометриоза.
Пример 18. Активация теломеразы в клетках коры головного мозга крыс соединениями настоящего изобретения.
Исследовано действие соединений настоящего изобретения, инъецируемых подкожно самкам крыс и взрослым самцам мышей на экспрессию теломеразы в различных отделах мозга. Совместная локализация теломеразы и ЭЛИ (ЭЛИ или 4',6-диамидино-2-фенилиндол), флуоресцентного красителя, связывающегося с ДНК, указывает на активацию и/или экспрессию этих клеток как следствие обработки. Крайне низкая экспрессия теломеразы наблюдается в конкретных клетках различных отделов ЦНС (фиг. 10 и 11). Инъекции соединений 79 и 77 крысам существенно активируют экспрессию теломеразы в коре головного мозга, но соединение 68 этого не делает, отмечается, что соединения 79 и 77, но не соединение 68, могут преодолевать гематоэнцефалический барьер (ВВВ) (фиг. 10).
Соединение 79 вводили подкожно самцам мышей в возрасте трех месяцев. Мышей умерщвляли через 24 ч и отделяли кору, мозжечок, гиппокамп, гипоталамус, мозговой столб и обонятельную луковицу, и подвергали их иммунофлуоресцентному исследованию. Низкая экспрессия теломеразы наблюдается в большинстве обследованных отделов мозга за исключением клеток Пуркинье в мозжечке (фиг. 11). Инъекция соединений настоящего изобретения существенно и коренным образом усиливает экспрессию теломеразы в различных отделах мозга. Представляется, что данная активация является специфической для центральных нейронных клеток. Соединение 79, например, повышает экспрессию теломеразы в двигательных нейронных клетках, присутствующих в мозговом столбе.
Подтверждение результатов иммуноферментного исследования было получено при определении уровня фермента белка ТЕКТ в белковых экстрактах ядер из мозга, удаленного у крыс, обработанных или необработанных соединениями настоящего изобретения. Был выполнен анализ вестерн-блоттингом с использованием специфического антитела к НТЕКТ и был определен и вычислен % активации теломеразы по отношению к результатам, полученным с носителем. Наблюдается существенное увеличение (9-13 раз) теломеразного белка в клетках коры головного мозга крыс, обработанных соединениями настоящего изобретения (фиг. 12), подтверждающий роль применения соединений настоящего изобретения в лечении заболеваний, относящихся к головному мозгу.
Пример 19. Предотвращения вызванного глутаматом апоптоза в мозжечке мышей.
Была исследована способность соединений настоящего изобретения предотвращать вызванного глутаматом апоптоза в мозжечке мышей. Мышам вводили 6 мг/кг соединения 79 или только носитель. Мышей умерщвляли через 24 ч после обработки и удаляли их мозг. Готовили срезы мозжечка и подвер- 27 022472 гали обработке глутаматом с различной концентрацией в течение 30 мин. Срезы окрашивали пропидийиодидом и подсчитывали число клеток, испытавших апоптоз, и производили расчет с помощью специального программного обеспечения (Лтаде). Предотврещение апоптоза у мышей, обработанных соединениями настоящего изобретения, рассчитывали как процент по отношению к контрольным мышам (фиг. 13). Это подтверждает роль соединений настоящего изобретения в лечении припадков, удара, болезни Альцгеймера, эпилепсии, шизофрении и алкогольной и опиатной зависимости.
Пример 20. Активация теломеразы в кледках сердца мышей соединениями настоящего изобретения.
Была измерена активация теломеразы соединениями настоящего изобретения в протеиновых экстрактах, полученных от одной мыши (фиг. 14). Имеется существенное повышение экспрессии теломеразы в сердце после инъекции соединения 79. Это подтверждает роль соединений настоящего изобретения в лечении инфаркта, ишемии, миокардита и т.п.
Пример 21. Предотвращение повреждающего действия лекарств на эмбрионы соединениями настоящего изобретения.
Способность соединений настоящего изобретения предотвращать повреждающее действие лекарств на развитие эмбрионов была исследована на крысах. Самок крыс обрабатывали камптотецином (СРТ) (5 мг/кг), противораковым лекарством, а затем инъецировали соединение 68 (6 мг/кг) или носитель. Эмбрионы извлекали на 14-15 день беременности и исследовали на предмет повреждений. Эмбрионы, обработанные СРТ и соединением 68, развивались нормально, тогда как эмбрионы, обработанные только СРТ, проявляли признаки аномалий в развитии (фиг. 15).
Пример 22. Действие соединений настоящего изобретения на образование опухоли ВСЬ1.
Мышей ВАЬВ/с х С57ВЬ/6)Р1 инокулировали 105 клеток В-клеточной лейкемийной лимфомы мышей (ВСЬ1). Спленомегалия и лимфоцитоз (лейкемия) развились во всей контрольной группе, и у мышей, обработанных соединениями, активирующими теломеразу (40 или 80 мг/кг).
Таблица 3
Экспериментальная группа | Медианная выживаемость (интервал) |
Только ВСЫ | 29 (21-35) |
ВСЫ + Соединение 77 (10 нМ) | 26 (22-41) |
Соединения, активирующие теломеразу, не улучшают развитие лейкемии и не сокращают выживаемость мышей, которые были инокулированы лейкемией. Соединения настоящего изобретения, активирующие теломеразу, не способствуют прогрессированию существующего рака, но также и долговременное введение соединений не приводит к развитию рака.
Пример 23. Действие соединений настоящего изобретения на заболевание трансплантат против хозяина (СУНР) как пример функции Т-клеток.
Мышей ВАЬВ/с х С57ВЬ/6)Р1 инокулировали 30х106 клеток селезенки С57ВБ/6, чтобы индуцировать СУНБ. Мыши, обработанные соединением 77, показали более тяжелые признаки острого СУНБ, что отмечалось по потере массы по сравнению с необработанными контрольными животными. Эти результаты позволяют предположить, что соединения настоящего изобретения могут применяться в качестве сильных адъювантов.
Пример 24. Действие соединений настоящего изобретения на заболевание трансплантат против лейкемии (СУЬ) как характерный пример иммунотерапии Т-клетками.
Мышей ВАЬВ/с х С57ВЬ/6)Р1 инокулировали 105 клеток ВСЬ1 с последующим полным облучением тела 400 сГр, что позволяет внедриться аллогенным лимфоцитам для индуцирования эффектов трансплантат против лейкемии (СУЬ), опосредуемых 30х106 клеток селезенки С57ВЬ/6. Выживаемость необработанных контрольных животных составляет 21-35 дней (медиана - 29). Выживаемость мышей, обработанных аллогенными стволовыми клетками, составляет 13-22 дня, поскольку лейкемия активирует тяжелое СУНБ. В противоположность, выживаемость мышей, обработанных соединениями настоящего изобретения, составляет 37-74 дня, одна мышь прожила 125 дней. Это подтверждает роль соединений настоящего изобретения в лечении лейкемии.
Так как определенные признаки изобретения были проиллюстрированы и раскрыты в описании, многочисленные модификации, замены, изменения и эквиваленты теперь будут очевидны для среднего специалиста в данной области. Поэтому следует понимать, что прилагаемая формула изобретения предназначена для охвата всех подобных модификаций и изменений, которые входят в истинный замысел изобретения.
Claims (13)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение соединения, представленного структурной формулой I- 28 022472 где Ζ представляет углерод или фосфор;заместители К.1, К3, К4, К6, К7 и К9, одинаковые или разные, представляют Н, ОН, галоген, С16алкокси, (С1-6алкиламино)2(С1-6алкил), (С1-6алкил)гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой насыщенный 6-членный гетероцикл, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота и кислорода, и необязательно замещенный С1-6алкилом;К2, К5 и К8, одинаковые или разные, представляют Н, ОН, галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси, ОСН2СООЕ1, 6-10-членный ароматический гетероцикл, содержащий гетероатом азота; иК10 отсутствует или представляет собой метил; или его фармацевтически приемлемой соли, для приготовления лекарственного средства, используемого для стимуляции или повышения экспрессии, активности теломеразы или их комбинации, в клетке или ткани, где указанная клетка или ткань выделена из субъекта или находится в субъекте, имеющем заболевание, опосредованное активностью/экспрессией теломеразы или их комбинации, выбранное из группы, включающей нейродегенеративное заболевание, повреждение нервной системы, сосудистое заболевание, заболевание, связанное со старением, дегенеративное заболевание суставов, дегенеративное заболевание опорной системы, дегенеративное заболевание мышц, дегенерацию желтого пятна, диабет, инфекцию, повреждение иммунной системы, рак, дегенеративное воспалительное заболевание, генетическое расстройство, вызывающее ускоренное обновление клеток, анемию или мужское или женское бесплодие.
- 2. Применение по п.1, где указанное состояние представляет нейродегенеративное заболевание, повреждение нервной системы, сердечно-сосудистое заболевание, заболевание, связанное со старением, дегенеративное заболевание суставов, дегенеративное заболевание опорной системы, дегенеративное заболевание мышц, дегенерацию желтого пятна, диабет, инфекцию, повреждение иммунной системы, рак, дегенеративное воспалительное заболевание, генетическое расстройство, вызывающее ускоренное обновление клеток, анемию или мужское или женское бесплодие.
- 3. Применение соединения, представленного структурной формулой I, определенной в п.1, для приготовления лекарственного средства, используемого для лечения заболевания, опосредованного активностью/экспрессией теломеразы или их комбинации, выбранного из группы, включающей острое или хроническое состояние кожи.
- 4. Применение по п.3, где указанное острое или хроническое состояние кожи является раной, ожогом, ссадиной, порезом, местом пересадки, повреждением, вызванным инфекционным агентом, хронической венозной язвой, диабетической язвой, компрессионной язвой, раной от сдавливания, язвой или раной слизистой оболочки, меланомой или келоидным образованием.
- 5. Применение соединения, представленного структурной формулой I, определенной в п.1, для приготовления лекарственного средства, применяемого для ингибирования, остановки или отсрочки клеточного старения, опосредованного активностью/экспрессией теломеразы или их комбинации в клетке или ткани субъекта.
- 6. Применение по п.5, где клетка или ткань включает клетку или ткань для трансплантации указанному субъекту.
- 7. Применение по п.5, где клетка или ткань выделена из субъекта или находится в субъекте, имеющем нейродегенеративное заболевание, заболевание или состояние, связанное со старением, поседением волос или потерей волос, дегенеративное заболевание суставов, дегенеративное заболевание опорной системы, дегенеративное заболевание мышц, дегенерацию желтого пятна, дегенеративное воспалительное заболевание или генетическое расстройство, вызывающее ускоренное обновление клеток.
- 8. Применение соединения, представленного структурной формулой I, определенной в п.1, для приготовления лекарственного средства, используемого для уменьшения или остановки эффектов старения, опосредованных активностью/экспрессией теломеразы или их комбинации, у субъекта.
- 9. Применение по п.8, где указанные эффекты старения включают эффекты на коже, волосах, глазах, мышцах или костях субъекта.
- 10. Применение по любому из пп.1-3, где указанное соединение представлено структурой формулы IV- 29 022472 где К1, К3, К4, К6, К7 и К9 такие, как определено выше для формулы I.
- 11. Применение по любому из пп.1-3, где указанное соединение представлено структурой формулыVI где К'1, К'3, К'4, К'6, К'7 и К'9, одинаковые или разные, включают галоген, гетероциклоалкил, С1-6алкокси, (С1-6алкиламино)2(С1-6алкил), где гетероциклоалкил определен в п.1, и гетероциклоалкил и К10 такие, как определено выше для формулы I.
- 12. Применение по п.11, где указанное соединение представлено структурой формулы VII или структурой формулы X- 30 022472
- 13. Применение по любому из пп.1-3, где указанное соединение представлено структурой формулыXIV или структурой формулы XVIФиг. 1(А, В)Фиг. 2(А, В)- 32 022472Фиг. 3(А, В)НеобработанныйНосительСоединение 79 250 нМСоединение 77 250 нМСоединение 68 250 нМ 'Соединение 68 1 мкМ- 33 022472Активация теломеразы в ИМЗССоединение 79 250 нМ (6 час) Соединение 77 1 нМ (6 час)Соединение 68 250 нМ (6 час) Носитель (1 %)Активация теломеразы в ПМ8С (ПЦР в реальном времени)Клетки обработаны Соединением 79 (250 нМ)А - иммунофлуоресценция с антителом анти-НТЕРТ АВ В - активность теломеразы с использованием специфического набора для ПЦР в реальном времениФиг. 5(А, В)- 34 022472Активация теломеразы в клетках РРЕ (обработка 24 часа) с использованием специфического набора для ПЦР в реальном времени7$ носительОбработкаФиг. 7ВУвеличение продолжительности жизни С. е1едап5Фиг. 8АКТИВАТОРЫ ТЕЛОМЕРАЗЫ, ИНЪЕЦИРОВАННЫЕ ПОДКОЖНО САМКАМ КРЫС АКТИВИРУЮТ ЭКСПРЕССИЮ ТЕЛОМЕРАЗЫ В ЭНДОМЕТРИАЛЬНЫХ КЛЕТКАХФиг. 9А ДМСО Фиг. 9В Соединение 79 Фиг. 9(3Фиг. 9- 35 022472Активация теломеразы в коре головного мозга (МО)Окрашивание ядер Окрашивание теломеразы ПерекрываниеФиг. 10Мозжечок (носитель) Мозжечок (79) Мозжечок (носитель) Мозжечок (79)Кора (носитель) Кора (79) Мозговой столб (носитель) Мозговой столб (79)Фиг. 1177 7®ОбработкиФиг. 12- 36 022472ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ ВЫЗВАННОГО ГЛУТАМАТОМ АПОПТОЗА В МОЗЖЕЧКЕ МЫШЕЙПредотвращение апоптоза Соединением 79 в мозжечке мышей250 нМ 150 нМ 50 нМОбработка глутаматом Фиг. 13Экспрессия теломеразы активируется в сердце мышейФиг. 14Соединение 68 предотвращает повреждающее действие лекарств на развитие эмбриона у крысФиг. 15
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US92487507P | 2007-06-04 | 2007-06-04 | |
US92952407P | 2007-07-02 | 2007-07-02 | |
US92952507P | 2007-07-02 | 2007-07-02 | |
US692408P | 2008-02-06 | 2008-02-06 | |
PCT/IL2008/000756 WO2008149353A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-06-04 | Telomerase activating compounds and methods of use thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200971141A1 EA200971141A1 (ru) | 2010-10-29 |
EA022472B1 true EA022472B1 (ru) | 2016-01-29 |
Family
ID=40094272
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201401193A EA201401193A1 (ru) | 2007-06-04 | 2008-06-03 | Триарильные соединения и композиции, их содержащие |
EA200971140A EA021544B1 (ru) | 2007-06-04 | 2008-06-03 | Триарильные соединения и фармацевтические композиции, их содержащие |
EA200971141A EA022472B1 (ru) | 2007-06-04 | 2008-06-04 | Соединения, активирующие теломеразу, и способы их применения |
EA201500403A EA201500403A1 (ru) | 2007-06-04 | 2008-06-04 | Соединения, активирующие теломеразу, и способы их применения |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201401193A EA201401193A1 (ru) | 2007-06-04 | 2008-06-03 | Триарильные соединения и композиции, их содержащие |
EA200971140A EA021544B1 (ru) | 2007-06-04 | 2008-06-03 | Триарильные соединения и фармацевтические композиции, их содержащие |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201500403A EA201500403A1 (ru) | 2007-06-04 | 2008-06-04 | Соединения, активирующие теломеразу, и способы их применения |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US8604245B2 (ru) |
EP (3) | EP2152663B1 (ru) |
JP (6) | JP5508258B2 (ru) |
KR (4) | KR101560844B1 (ru) |
CN (4) | CN101742906A (ru) |
AU (2) | AU2008259342B2 (ru) |
CA (4) | CA2690004C (ru) |
CY (1) | CY1115919T1 (ru) |
DK (2) | DK2152663T3 (ru) |
EA (4) | EA201401193A1 (ru) |
ES (2) | ES2465216T3 (ru) |
HR (2) | HRP20140394T1 (ru) |
IL (4) | IL202424A (ru) |
MX (2) | MX2009013354A (ru) |
PL (2) | PL2152663T3 (ru) |
PT (2) | PT2152663E (ru) |
SI (2) | SI2152663T1 (ru) |
TW (1) | TWI430796B (ru) |
WO (3) | WO2008149346A2 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2714886C1 (ru) * | 2017-11-30 | 2020-02-20 | Оптиджинекс, Инк | Увеличение длины теломеры в клетке |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2008259342B2 (en) | 2007-06-04 | 2014-07-10 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Tri-aryl compounds and compositions comprising the same |
TWI480055B (zh) * | 2008-12-22 | 2015-04-11 | Pola Chem Ind Inc | 黑色素產生抑制劑 |
WO2010135247A1 (en) | 2009-05-18 | 2010-11-25 | TA Therapeutics, Ltd. | Compositions and methods for increasing telomerase activity |
CA2928725A1 (en) | 2013-11-05 | 2015-05-14 | Esther Priel | Compounds for the treatment of diabetes and disease complications arising from same |
WO2017176087A1 (ko) | 2016-04-07 | 2017-10-12 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 텔로머라제 활성 증가 및 텔로미어 연장 효능을 가지는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물 |
US11857516B2 (en) | 2017-02-12 | 2024-01-02 | Neuromagen Pharma, Ltd. | Telomerase activating compounds for use in fertility and related applications |
IL257470B2 (en) * | 2018-02-11 | 2023-12-01 | Ben Gurion Univ Of The Negev Research And Development Authority | Telomerase activator compounds for use in fertility and related applications |
KR102099335B1 (ko) | 2017-11-03 | 2020-04-09 | 한국과학기술연구원 | Prox1의 발현 또는 활성 조절제를 포함하는 텔로머라제 역전사효소의 발현 조절용 조성물 또는 텔로머라제 역전사효소 조절제의 스크리닝 방법 |
KR20210047822A (ko) * | 2018-08-24 | 2021-04-30 | 미쯔비시 가스 케미칼 컴파니, 인코포레이티드 | 화합물, 및 그것을 포함하는 조성물, 그리고, 레지스트패턴의 형성방법 및 절연막의 형성방법 |
EP3906113A4 (en) * | 2018-12-31 | 2022-09-21 | B.G. Negev Technologies and Applications Ltd., at Ben-Gurion University | CATCH FLOW TEST APPARATUS AND METHOD |
US20220136011A1 (en) * | 2019-02-08 | 2022-05-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Telomerase-containing exosomes for treatment of diseases associated with aging and age-related organ dysfunction |
KR102214612B1 (ko) | 2020-03-23 | 2021-02-15 | 한국과학기술연구원 | Prox1의 발현 또는 활성 조절제를 포함하는 텔로머라제 역전사효소의 발현 조절용 조성물 또는 텔로머라제 역전사효소 조절제의 스크리닝 방법 |
KR102666469B1 (ko) | 2023-05-04 | 2024-05-17 | 주식회사 아리바이오 | 텔로머라제 활성화제와 나노 입자를 포함하는 약물 전달용 조성물 및 이를 포함하는 탈모 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
KR102666470B1 (ko) | 2023-05-04 | 2024-05-17 | 주식회사 아리바이오 | 텔로머라제 활성화제와 나노 입자를 포함하는 약물 전달용 조성물 및 이를 포함하는 탈모 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
KR102647264B1 (ko) | 2023-11-01 | 2024-03-14 | 주식회사 아리바이오 | 텔로머라제 활성화제와 나노 입자를 포함하는 약물 전달용 조성물 및 이를 포함하는 탈모 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4093557A (en) * | 1976-09-16 | 1978-06-06 | Hercules Incorporated | Process for inhibiting corrosion of metals in aqueous systems |
US5198531A (en) * | 1991-06-14 | 1993-03-30 | Research Diagnostic Antibodies | Polymeric resin for peptide synthesis |
US20060111365A1 (en) * | 2001-10-18 | 2006-05-25 | Tetsuzo Tauchi | Combinations comprising N- {5-[4- [4-methy L-piperazino-methyl) -benzoylamido] -2-methylphenyl) -4- (3-pyridyl) -2-pyrimidine-amine and at least one telomerase inhibitor |
US7115619B2 (en) * | 2000-10-12 | 2006-10-03 | Cancer Research Technology Limited | N8, N13 -disubstituted quino[4,3,2-kl]acridinium salts as therapeutic agents |
US20070042962A1 (en) * | 2002-02-04 | 2007-02-22 | Adams David S | Peptide dependent upregulation of telomerase expression |
Family Cites Families (92)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4666828A (en) | 1984-08-15 | 1987-05-19 | The General Hospital Corporation | Test for Huntington's disease |
AR240698A1 (es) | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US4801531A (en) | 1985-04-17 | 1989-01-31 | Biotechnology Research Partners, Ltd. | Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis |
US4740330A (en) * | 1986-09-03 | 1988-04-26 | The Dow Chemical Company | Method for allylating aromatic hydroxyl-containing compounds |
US4835202A (en) * | 1987-11-20 | 1989-05-30 | Ciba-Geigy Corporation | (Hydroxyphenyl) phosphine stabilized compositions |
US4783495A (en) * | 1987-11-20 | 1988-11-08 | Ciba-Geigy Corporation | (Hydroxyphenyl) silane stabilizers |
US5272057A (en) | 1988-10-14 | 1993-12-21 | Georgetown University | Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase |
JPH02121941A (ja) * | 1988-10-28 | 1990-05-09 | Teijin Chem Ltd | ハロゲン化トリスフェニル誘導体および難燃性熱可塑性樹脂組成物 |
IE61928B1 (en) | 1988-11-29 | 1994-11-30 | Boots Co Plc | Treatment of obesity |
US5219727A (en) * | 1989-08-21 | 1993-06-15 | Hoffmann-Laroche Inc. | Quantitation of nucleic acids using the polymerase chain reaction |
US5192659A (en) | 1989-08-25 | 1993-03-09 | Genetype Ag | Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes |
US5399363A (en) | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
JPH04268328A (ja) * | 1991-02-22 | 1992-09-24 | Idemitsu Petrochem Co Ltd | 分岐ポリカーボネート |
JPH04328555A (ja) * | 1991-04-26 | 1992-11-17 | Fuji Photo Film Co Ltd | ポジ型フオトレジスト組成物 |
EP0625971A4 (en) | 1992-02-03 | 1995-01-04 | Hoechst Celanese Corporation | Uv light stabilizing, antioxidant and colorant compounds. |
US6007989A (en) | 1992-05-13 | 1999-12-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods of screening for compounds that derepress or increase telomerase activity |
US5629154A (en) | 1993-11-12 | 1997-05-13 | Geron Corporation | Telomerase activity assays |
FR2692575B1 (fr) | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
GB9218830D0 (en) | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
JP2845743B2 (ja) | 1992-12-28 | 1999-01-13 | 三菱化学株式会社 | 新規なナフタレン誘導体 |
JP3534787B2 (ja) * | 1993-05-06 | 2004-06-07 | 本州化学工業株式会社 | トリスフェノールへのヒドロキシベンジル基付加体 |
US5543158A (en) | 1993-07-23 | 1996-08-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable injectable nanoparticles |
JP3026707B2 (ja) * | 1993-10-05 | 2000-03-27 | 出光石油化学株式会社 | 分岐状ポリカーボネートの製造方法 |
US5863726A (en) | 1993-11-12 | 1999-01-26 | Geron Corporation | Telomerase activity assays |
US5583016A (en) | 1994-07-07 | 1996-12-10 | Geron Corporation | Mammalian telomerase |
US6028103A (en) * | 1994-09-16 | 2000-02-22 | Children's Medical Center Corporation | Triaryl methane compounds and analogues thereof useful for the treatment or prevention of sickle cell disease or diseases characterized by abnormal cell proliferation |
WO1996008240A1 (en) * | 1994-09-16 | 1996-03-21 | President And Fellows Of Harvard College | Use of aromatic halides for treating mammalian cell proliferation |
AU732881C (en) | 1994-09-16 | 2002-11-07 | Children's Medical Center Corporation | Triaryl and diaryl compounds, their analogues and uses thereof |
DE4439947A1 (de) | 1994-11-09 | 1996-05-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | 2,2-Dichloralkancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
US5571825A (en) * | 1995-03-31 | 1996-11-05 | Warner-Lambert Company | Method of selectively inhibiting prostaglandin G/H synthase-2 |
IE80468B1 (en) | 1995-04-04 | 1998-07-29 | Elan Corp Plc | Controlled release biodegradable nanoparticles containing insulin |
IL118474A (en) | 1995-06-01 | 2001-08-08 | Sankyo Co | Benzimideol derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
US5880146A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Fuji Immunopharmaceuticals Corporation | Inhibition of IL-12-induced IFN-γ synthesis by specific bis-phenol compounds as a method of immune modulation |
GB9604242D0 (en) | 1996-02-28 | 1996-05-01 | Glaxo Wellcome Inc | Chemical compounds |
US5889038A (en) * | 1996-03-20 | 1999-03-30 | Children's Hospital | Methods and products for treating diarrhea and scours: use of clotrimazole and related aromatic compounds |
US6191165B1 (en) * | 1996-05-31 | 2001-02-20 | Allelix Neuroscience Inc. | Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders |
RU2214419C2 (ru) | 1996-08-30 | 2003-10-20 | Ново Нордиск А/С | Glp-1 производные |
JP4128247B2 (ja) | 1996-11-01 | 2008-07-30 | 株式会社リコー | フェノール系化合物及び電子写真感光体 |
JPH10153884A (ja) * | 1996-11-25 | 1998-06-09 | Minolta Co Ltd | 静電潜像現像用トナー |
WO1998035033A1 (en) | 1997-02-05 | 1998-08-13 | 1149336 Ontario Inc. | Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof |
DE19711617A1 (de) | 1997-03-20 | 1998-09-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Thiazolidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
DE19823831A1 (de) | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
WO2000001495A1 (en) | 1998-07-02 | 2000-01-13 | Millipore Corporation | Process for coating a solid surface with a liquid composition |
FR2783246B1 (fr) | 1998-09-11 | 2000-11-17 | Aventis Pharma Sa | Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant |
DE19844547C2 (de) | 1998-09-29 | 2002-11-07 | Aventis Pharma Gmbh | Polycyclische Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
KR100353014B1 (ko) | 1998-11-11 | 2002-09-18 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물 |
CO5150173A1 (es) | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
US6380378B1 (en) * | 1998-12-24 | 2002-04-30 | Toagosei Company, Ltd. | Nucleotide compound, nucleotide block oligonucleotide, and method for producing them |
GB9900416D0 (en) | 1999-01-08 | 1999-02-24 | Alizyme Therapeutics Ltd | Inhibitors |
FR2789079B3 (fr) | 1999-02-01 | 2001-03-02 | Sanofi Synthelabo | Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
US6417208B1 (en) | 1999-02-05 | 2002-07-09 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Method of identification of inhibitors of PDE1C |
JP4195145B2 (ja) * | 1999-04-01 | 2008-12-10 | 出光興産株式会社 | ポリカーボネートの製造方法 |
US6262118B1 (en) | 1999-06-04 | 2001-07-17 | Metabolex, Inc. | Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes and hyperlipidemia |
EP1076066A1 (en) | 1999-07-12 | 2001-02-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptides for lowering blood glucose levels |
CA2380007A1 (en) * | 1999-07-28 | 2001-02-08 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of inhibiting osteoclast activity |
HU225917B1 (en) | 1999-09-16 | 2007-12-28 | Tanabe Seiyaku Co | Pyrimidine and pyrazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use |
TW200514783A (en) | 1999-09-22 | 2005-05-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method |
AU7961800A (en) * | 1999-10-28 | 2001-05-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Thiazolidinedione derivatives |
SE9904413D0 (sv) | 1999-12-03 | 1999-12-03 | Astra Ab | Comminuted form |
JP2003519154A (ja) | 1999-12-22 | 2003-06-17 | メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 新規なビスアミダートホスホネートプロドラッグ |
US6803375B1 (en) * | 2000-01-06 | 2004-10-12 | The Regents Of The University Of California | Non-peptide inhibition of T-lymphocyte activation and therapies related thereto |
JP4187934B2 (ja) * | 2000-02-18 | 2008-11-26 | 富士フイルム株式会社 | ポジ型レジスト組成物 |
US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
JP2004506009A (ja) | 2000-08-11 | 2004-02-26 | ファイザー・インク | インスリン抵抗性症候群の治療 |
GB0031103D0 (en) | 2000-12-20 | 2001-01-31 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
WO2002056880A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Cytokinetics, Inc. | Triphenylmethane kinesin inhibitors |
MXPA03006936A (es) | 2001-02-02 | 2003-11-18 | Pfizer | Tratamiento de diabetes mellitus. |
CA2449256A1 (en) | 2001-06-07 | 2002-12-19 | Eli Lilly And Company | Modulators of peroxisome proliferator activated receptors |
DE60235212D1 (de) | 2001-06-27 | 2010-03-11 | Smithkline Beecham Corp | Fluoropyrrolidine als Dipeptidylpeptidasehemmer |
UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
CA2465632A1 (en) | 2001-11-02 | 2003-05-08 | Pfizer Products Inc. | Treatment of insulin resistance syndrome and type 2 diabetes with pde9 inhibitors |
AU2002364587A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-30 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
MXPA04008195A (es) | 2002-03-14 | 2004-11-26 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Metodos para el tratamiento de la diabetes empleando inhibidores de pde11a. |
EP1605925A1 (en) | 2003-03-17 | 2005-12-21 | Pfizer Products Inc. | Treatment of type 1 diabetes with pde5 inhibitors |
US20040220186A1 (en) | 2003-04-30 | 2004-11-04 | Pfizer Inc. | PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease |
JP4517723B2 (ja) | 2003-05-22 | 2010-08-04 | 住友ベークライト株式会社 | ナフトキノンジアジドスルホン酸エステル、それを用いたポジ型感光性樹脂組成物、半導体装置及び表示素子 |
KR101465515B1 (ko) * | 2003-06-23 | 2014-11-26 | 텔로머레이스 엑티베이션 사이언시즈, 인코퍼레이티드 | 텔로머라제 활성을 증가시키기 위한 조성물 및 방법 |
UA86591C2 (ru) | 2003-06-30 | 2009-05-12 | Алтана Фарма Аг | Пирролодигидроизохинолины как ингибиторы pde10, фармацевтическая композиция на их основе |
EP1651251A4 (en) | 2003-07-31 | 2008-06-18 | Bayer Pharmaceuticals Corp | METHOD FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND RELATED DISEASES USING PDE 10A INHIBITORS |
US20050049208A1 (en) | 2003-09-03 | 2005-03-03 | Kaufmann Doug A. | Method of treating and method of preventing diabetes |
CN102134231B (zh) | 2004-03-15 | 2020-08-04 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
US8192960B2 (en) * | 2004-04-07 | 2012-06-05 | Qiagen North American Holdings | One component and two component DNA Pol III replicases and uses thereof |
JP2008501776A (ja) | 2004-06-07 | 2008-01-24 | ファイザー・プロダクツ・インク | 肥満に関連し、かつメタボリックシンドロームに関連する状態の治療としてのホスホジエステラーゼ10の阻害 |
WO2006007864A1 (en) * | 2004-07-17 | 2006-01-26 | Max Planck Geselllschaft Zur Förderung Der Wissenschaft | Treating neurodegenerative conditions |
JP4929569B2 (ja) * | 2004-08-20 | 2012-05-09 | 東レ株式会社 | 高分子電解質材、ならびにそれを用いた高分子電解質膜、膜電極複合体および高分子電解質型燃料電池 |
US7541392B2 (en) * | 2004-09-14 | 2009-06-02 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Materials leading to improved dental composites and dental composites made therefrom |
EP2305246B1 (en) * | 2005-01-31 | 2015-08-26 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Tumor necrosis factor inhibitors |
US7709533B2 (en) * | 2005-02-01 | 2010-05-04 | Icagen, Inc. | Imines as ion channel modulators |
JP5211438B2 (ja) * | 2005-06-09 | 2013-06-12 | 東レ株式会社 | 樹脂組成物およびそれを用いた表示装置 |
NZ575904A (en) * | 2006-09-28 | 2011-11-25 | Univ Otago | Triphenylphosphonium thionitrite nitric oxide donors |
AU2008259342B2 (en) | 2007-06-04 | 2014-07-10 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Tri-aryl compounds and compositions comprising the same |
-
2008
- 2008-06-03 AU AU2008259342A patent/AU2008259342B2/en not_active Ceased
- 2008-06-03 SI SI200831209T patent/SI2152663T1/sl unknown
- 2008-06-03 PT PT87635058T patent/PT2152663E/pt unknown
- 2008-06-03 CA CA2690004A patent/CA2690004C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-06-03 EA EA201401193A patent/EA201401193A1/ru unknown
- 2008-06-03 DK DK08763505.8T patent/DK2152663T3/da active
- 2008-06-03 CA CA2963857A patent/CA2963857A1/en not_active Abandoned
- 2008-06-03 ES ES08763505.8T patent/ES2465216T3/es active Active
- 2008-06-03 EA EA200971140A patent/EA021544B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-06-03 PL PL08763505T patent/PL2152663T3/pl unknown
- 2008-06-03 EP EP08763505.8A patent/EP2152663B1/en active Active
- 2008-06-03 WO PCT/IL2008/000748 patent/WO2008149346A2/en active Application Filing
- 2008-06-03 JP JP2010510954A patent/JP5508258B2/ja active Active
- 2008-06-03 US US12/602,632 patent/US8604245B2/en active Active
- 2008-06-03 CN CN200880024660A patent/CN101742906A/zh active Pending
- 2008-06-03 KR KR1020097027207A patent/KR101560844B1/ko active IP Right Grant
- 2008-06-03 WO PCT/IL2008/000747 patent/WO2008149345A2/en active Application Filing
- 2008-06-03 MX MX2009013354A patent/MX2009013354A/es active IP Right Grant
- 2008-06-04 DK DK08763514.0T patent/DK2152256T3/en active
- 2008-06-04 PT PT87635140T patent/PT2152256E/pt unknown
- 2008-06-04 EA EA200971141A patent/EA022472B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-06-04 US US12/602,956 patent/US8609736B2/en active Active
- 2008-06-04 EA EA201500403A patent/EA201500403A1/ru unknown
- 2008-06-04 MX MX2009013353A patent/MX2009013353A/es active IP Right Grant
- 2008-06-04 CA CA2913459A patent/CA2913459A1/en not_active Abandoned
- 2008-06-04 TW TW097120858A patent/TWI430796B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-06-04 EP EP20140183298 patent/EP2826472A3/en not_active Withdrawn
- 2008-06-04 PL PL08763514T patent/PL2152256T3/pl unknown
- 2008-06-04 AU AU2008259350A patent/AU2008259350B2/en not_active Ceased
- 2008-06-04 ES ES08763514.0T patent/ES2527759T3/es active Active
- 2008-06-04 KR KR1020177005742A patent/KR20170029015A/ko active IP Right Grant
- 2008-06-04 KR KR1020097027515A patent/KR101600374B1/ko active IP Right Grant
- 2008-06-04 CN CN201310337885.XA patent/CN103553939B/zh active Active
- 2008-06-04 SI SI200831358T patent/SI2152256T1/sl unknown
- 2008-06-04 CN CN201410208371.9A patent/CN104000806B/zh active Active
- 2008-06-04 CN CN200880024705.XA patent/CN101742994B/zh active Active
- 2008-06-04 EP EP08763514.0A patent/EP2152256B1/en active Active
- 2008-06-04 KR KR1020157031358A patent/KR20160051682A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-06-04 JP JP2010510957A patent/JP5922328B2/ja active Active
- 2008-06-04 WO PCT/IL2008/000756 patent/WO2008149353A2/en active Application Filing
- 2008-06-04 CA CA2690013A patent/CA2690013C/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-12-01 IL IL202424A patent/IL202424A/en active IP Right Grant
- 2009-12-01 IL IL202425A patent/IL202425A/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-11-01 US US14/070,073 patent/US9663448B2/en active Active
- 2013-11-12 US US14/077,989 patent/US9670138B2/en active Active
- 2013-12-17 US US14/109,309 patent/US9670139B2/en active Active
-
2014
- 2014-04-30 HR HRP20140394AT patent/HRP20140394T1/hr unknown
- 2014-08-01 JP JP2014158101A patent/JP5964898B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-29 HR HRP20141264TT patent/HRP20141264T1/hr unknown
-
2015
- 2015-01-13 CY CY20151100028T patent/CY1115919T1/el unknown
- 2015-08-27 IL IL240895A patent/IL240895A0/en unknown
-
2016
- 2016-01-27 JP JP2016013177A patent/JP6134824B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-06-30 JP JP2016130028A patent/JP2017019774A/ja active Pending
- 2016-12-28 IL IL249838A patent/IL249838A0/en unknown
-
2017
- 2017-04-24 JP JP2017085145A patent/JP2017149762A/ja active Pending
- 2017-05-08 US US15/589,501 patent/US10214481B2/en active Active
- 2017-05-08 US US15/589,303 patent/US20170305836A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4093557A (en) * | 1976-09-16 | 1978-06-06 | Hercules Incorporated | Process for inhibiting corrosion of metals in aqueous systems |
US5198531A (en) * | 1991-06-14 | 1993-03-30 | Research Diagnostic Antibodies | Polymeric resin for peptide synthesis |
US7115619B2 (en) * | 2000-10-12 | 2006-10-03 | Cancer Research Technology Limited | N8, N13 -disubstituted quino[4,3,2-kl]acridinium salts as therapeutic agents |
US20060111365A1 (en) * | 2001-10-18 | 2006-05-25 | Tetsuzo Tauchi | Combinations comprising N- {5-[4- [4-methy L-piperazino-methyl) -benzoylamido] -2-methylphenyl) -4- (3-pyridyl) -2-pyrimidine-amine and at least one telomerase inhibitor |
US20070042962A1 (en) * | 2002-02-04 | 2007-02-22 | Adams David S | Peptide dependent upregulation of telomerase expression |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2714886C1 (ru) * | 2017-11-30 | 2020-02-20 | Оптиджинекс, Инк | Увеличение длины теломеры в клетке |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA022472B1 (ru) | Соединения, активирующие теломеразу, и способы их применения | |
JP2017039747A (ja) | ジグリシドエーテル誘導体治療剤およびその使用方法 | |
KR101819567B1 (ko) | 혈관신생-매개된 질환의 치료용 화합물 | |
CA3112695C (en) | Composition for treating fibrotic diseases, comprising benzhydryl thioacetamide compound as active ingredient | |
KR102034276B1 (ko) | Idf-11774 및 자가용해소체 형성 저해제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물 | |
EP4357351A1 (en) | Trap1 inhibitor and use thereof | |
RU2801811C1 (ru) | Новое соединение и содержащая это соединение фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения рака | |
CN118526503A (zh) | 治疗或预防败血症或与败血症相关的病情的化合物 | |
KR20100004681A (ko) | p21의 발현을 증가시키는 활성을 갖는 화합물5,4'-디메톡시플라본의 항암제로서의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |