KR101035559B1 - 클로로이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골다공증 또는 비만의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

클로로이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골다공증 또는 비만의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 클로로이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골다공증, 비만, 당뇨 또는 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 유도체는 TAZ 단백질을 조절하므로, 골다공증, 비만, 당뇨 또는 고지혈증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
클로로이미다졸 유도체, TAZ, 골다공증, 비만, 당뇨, 고지혈증

Description

클로로이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골다공증 또는 비만의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for the prevention or treatment of osteoporosis or obesity comprising a chloroimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient}
본 발명은 클로로이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골다공증, 비만, 당뇨 또는 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
인구 노령화와 더불어 노인성 질환이 갈수록 증가하고 있으며, 노령인구가 많은 선진국에서는 더욱 심각한 실정이다. 특히, 골다공증은 대표적인 노인성 질환으로서, 대부분의 노인들이 경험하는 질환이다. 골다공증 (osteoporosis)은 뼈의 양이 감소하고, 질적인 변화로 인해 뼈의 강도가 약해져서 골절이 일어날 가능성이 높은 상태를 말한다. 이는 골 흡수와 골 형성의 균형이 무너져 발생하는 것으로, 골 형성보다 골 흡수가 과다하게 진행되는 것에 기인한다. 골 조직의 석회가 감소되어 뼈의 치밀질이 엷어지고 그로 인해 골수강 (骨髓腔)이 넓어지고, 증세가 진전됨에 따라 뼈가 약해짐으로써 작은 충격에도 골절되기 쉬운 상태에 이르게 된다. 골 조직은 조골세포에 의해 형성되고 파골세포에 의해 파괴 흡수가 끊임없이 반복되는 동적인 조직이다.
골다공증과 관련하여 과거에는 주로 골의 무기질, 즉 칼슘과 인의 대사이상을 중심으로 그 연구가 진행되어 왔으나, 이의 발병 기전 규명에는 큰 진전을 보지 못하였다. 현재 골다공증 치료제로 사용되고 있는 물질로는 비스포스포네이트 제제 (알렌드로네이트, 에티드로네이트), 호르몬 제제 (랄옥시펜), 비타민 D 제제, 칼시토닌 제제, 칼슘 제제 등이 있다. 그러나 비스포스포네이트 제제는 흡수율이 떨어지며 복용방법이 까다롭고 식도염을 유발시키는 문제점이 있으며, 호르몬 제제는 평생 복용하여야 하며 장기 투여할 경우 유방암, 자궁암, 담석 및 혈전증 등의 부작용이 나타나는 문제점이 있다. 또한, 비타민 D 제제는 고가이며 효과가 확실하지 않다는 단점이 있고, 칼시토닌 제제는 고가이며 투여방법이 어려운 단점이 있으며, 칼슘제제는 부작용은 적지만 치료보다는 예방효과에 국한되는 단점이 있다. 이에 더하여, 골다공증은 약물의 단기 투여만으로는 치료할 수 없으며 약물의 장기 투여가 필수적이다. 따라서, 장기 투여시 상기와 같은 부작용이 없고 우수한 약효를 갖는 새로운 물질의 개발이 요구되고 있다.
골수 유래의 성체 줄기세포, 특히 중간엽줄기세포 (mesenchymal stem cell; MSC)는 뼈를 비롯하여 연골, 근육, 지방세포 등 다양한 형태의 세포 및 조직으로 분화된다. 성체줄기세포의 분화 활성은 질병 및 노화에 의하여 현격하게 감소하는 경향을 보이며, 감소된 분화활성은 골, 연골 및 근육조직의 재생 활성의 감소를 유발함과 동시에 면역 기능의 약화를 수반하고, 감염에 의한 다양한 질병을 야기할 수 있는 환경을 조성한다. 따라서, 성체줄기세포의 분화 활성을 지속적으로 활성화시키는 방법은 관련 대사성 질환, 골 질환 및 노화로 수반되는 질환 전반에 걸쳐 유용한 치료법이 될 수 있다.
성체줄기세포에서 특이적 세포 형태로의 분화는 중요한 전사인자에 의해 결정되고 있으며, 외부 신호전달에 반응하여 이 유전인자들의 발현이 조절되고 세포 특이성을 띄는 유전인자 발현을 조절하게 된다. 특히, 지방세포로의 분화는 PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor γ) 전사인자에 의하여 결정적인 조절을 받는 것으로 알려져 있다. 상기 전사인자는 상이한 리간드와의 결합에 의하여 지방 세포로의 분화를 촉진 또는 억제하게 되는데, 상기 전사인자의 활성이 증가하면 지방세포로의 분화가 촉진되어 비만이 증가하는 것으로 알려져 있다 (MacDougald et al., Annu. Rev. Biochem., 1995;64:345-73; Adams et al., J. Clin. Invest., 1997;100:3149-53; Fajas et al., Curr. Opin. Cell. Biol., 1998;10:165-73).
최근, PPARγ 전사인자의 활성을 조절하는 전사 보조조절인자인 TAZ (transcriptional coactivator with PDZ-binding motif) 단백질이 보고되었다 (Kanai et al., Embo. J., 2000;19:6778-91). 상기 TAZ 단백질은 14-3-3 세포내 단 백질과 결합하는 파트너 단백질로 클로닝되었으며, 89번째 세린이 인산화에 의해 14-3-3 단백질과 결합되어 세포질에 머무르고 있음이 알려졌다 (Kanai et al., Embo. J., 2000;19:6778-91; Park et al., J. Biol. Chem., 2004;279:17384-90). TAZ 단백질은 WW 도메인, 코일드 코일 (coiled-coil) 도메인, PDZ-결합 모티프를 포함하고 있어 다른 단백질과의 다양한 결합 가능성을 시사한다. 특히, WW 도메인은 PPXY 라는 펩타이드 배열과 강한 결합 활성을 보임으로써 PPXY 모티프를 포함하고 있는 수종의 단백질과의 결합 가능성을 시사한다. 2003년 조골세포의 분화를 촉진하는 결정적 조절인자인 RUNX2 (runt-related transcription factor 2) 단백질과 TAZ 단백질내 WW 도메인의 결합이 규명되었으며, 이의 결합을 통해 RUNX2의 표적 유전자 발현 조절 활성이 증폭되어 오스테오칼신(osteocalcin) 등 골 조직 특이적 유전자 발현을 증가시켜 골조직의 분화 생성을 더 촉진한다는 결과가 보고되었다 (Hong et al., Science 2005;309:1074-8). 또한 TAZ 단백질의 WW 도메인에 결합하는 단백질로 폴리오마바이러스(polyomavirus) T 항원이 알려졌으나 그 정확한 세포내에서의 기능은 알려져 있지 않다. 나아가, PPXY 모티프를 갖는 전사인자 중의 하나인 PPARγ가 새로운 TAZ 결합 단백질로 확인되었으며, 이러한 결합은 PPARγ에 의한 지방세포 분화 활성을 저해한다는 것이 보고되었다 (Hong et al., Science 2005;309:1074-8). TAZ 단백질의 지방세포 분화 저해 기전은, TAZ 단백질이 PPARγ 단백질과 결합하여 PPARγ의 DNA 결합 활성을 억제함과 동시에 유전자의 전사 촉진 활성을 저해함으로써 지방세포 특이성을 갖는 PPARγ 표적 유전인자들의 발현을 억제하는 것으로 설명되고 있다. TAZ 단백질의 RUNX2 및 PPARγ와의 결합은 중간엽 줄기세포의 분화 조절에 매우 중요한 의미를 지닌다. 즉, 줄기세포의 분화를 결정짓는데 있어 RUNX2 및 PPARγ 단백질과 TAZ 단백질이 결합함으로써 RUNX에 의한 조골세포 분화는 촉진되는 반면, 동시에 PPARγ에 의한 지방 세포의 분화는 억제되는 결과가 관찰되었다 (Hong et al., Science 2005;309:1074-8; Deng et al., Front Biosci. 2008;13:2001-21; Hong et al., Cell Cycle 2006;5:176-9). 즉, TAZ 단백질의 발현 정도에 따라 중간엽 줄기세포의 분화 운명이 결정된다는 중요한 결론이 도출되었다.
이외에도 TAZ 결합 단백질로서 TBX5 (T-box transcription factor 5)가 알려져 있으며, 이들의 결합은 심장 및 다리 발생에서 중요하게 작용할 것으로 이해되고 있다 (Murakami et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2005;102:18034-9). 또한, 배아 발생기에 중요하게 작용하는 PAX3 단백질과 결합하여 그 기능을 조절할 것으로 제시된다 (Murakami et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 2006;339:533-9). 뿐만 아니라, TAZ 단백질은 PDZ 결합 모티프를 통해 다양한 PDZ 도메인 포함 단백질과 결합하여 활성을 나타낸다. TTF-1 (thyroid transcription factor-1)은 폐 조직의 분화 형성에 매우 중요하게 작용하는 유전인자이며 폐 표피 세포의 계면단백질-C(surfactant protein-C)라는 유전자 발현을 조절하고 있다. TAZ 단백질은 TTF-1과의 결합을 통해 계면단백질-C의 발현을 촉진하는 전사보조촉진인자로 설명되고 있다 (Park et al., J. Biol. Chem., 2004;279:17384-90). 또한, TEF-1 (transcriptional enhancer factor-1) 단백질과 의 결합을 통하여 근육 조직에서의 TEF-1 조절 유전자들의 발현을 조절할 것으로 제시되고 있다 (Mahoney et al., Biochem. J., 2005;388:217-25).
TAZ 단백질의 줄기세포 분화 조절 기능과 별도로, MCF7 유방암 세포의 이동, 침윤 및 종양발생에 있어 TAZ의 기능이 알려져 있으며 (Chan et al., Cancer Res., 2008;68:2592-8), TAZ 단백질의 부재시 신세포에 많은 낭포를 형성하는 다낭성 신질환의 발병이 동물모델에서 보고되어 TAZ 단백질의 다양한 기능에 대한 접근이 다방면에서 시도되고 있다 (Makita et al., Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 2008;294:F542-53; Tian et al., Molecular & Cellular Biology, 2007;27:6383-95). 별도로, FGF-2가 조골세포 분화시 TAZ 단백질을 감소시키는 신호로 일부 보고되어 있으나 (Deng et al., Front Biosci., 2008;13:2001-21; Eda et al., Biochemical & Biophysical Research Communications, 2008;366:471-5), TAZ 단백질의 기능의 중요성에 비하여 TAZ 단백질의 조절 기전 연구는 많이 이루어져 있지 않으며, 심도있는 연구가 요구되고 있다.
세포 핵 내에서 DNA 결합 활성을 갖는 전사인자를 조절하는 전사인자보조조절인자로 작용하는 TAZ 단백질의 경우, 세포질에서 핵으로의 이동은 전제 조건이 된다. 현재까지 TAZ 단백질은 세린 탈인산화에 의해 핵으로 이동이 가능하다고 알려져 있으며, TAZ 단백질과 14-3-3과의 결합의 저해도 TAZ 단백질의 핵으로의 이동을 증가시킬 수 있는 방법으로 제시되고 있다. 따라서, 세포 내에서 TAZ 단백질의 핵 으로의 이동을 촉진하는 화합물은 TAZ 단백질에 의한 지방세포 분화 억제 효과 및 조골세포 분화 촉진 효과를 갖는 것으로 판단할 수 있다.
이에 본 발명자들은 골다공증, 비만, 당뇨 또는 고지혈증에 효과적인 화합물을 찾기 위하여 연구하던 중, 클로로이미다졸 유도체 화합물이 TAZ 단백질의 조절을 통하여 골다공증의 치료 및 예방과 지방세포분화의 억제를 통한 비만의 치료에 우수한 효과가 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 클로로이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 골다공증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 비만, 당뇨 또는 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 골다공증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 비만, 당뇨 또는 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 클로로이미다졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 TAZ 단백질을 조절하므로, 골다공증, 비만, 당뇨 또는 고지혈증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 골다공증, 비만, 당뇨 또는 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
Figure 112009033356317-pat00001
상기 식에서,
Y는 C=O 또는 CH(OH)이고;
X는 CH, 질소 또는 N-O이며;
G는 수소, CH3, 브롬, CH2OH, CH=CH2, CH(OMe)2, CH2N(CH2CH3)2,
Figure 112009033356317-pat00002
또는
Figure 112009033356317-pat00003
이다.
특히, 본 발명에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은
하기 화학식 2로 표시되는 {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(6-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-메타논:
Figure 112009033356317-pat00004
;
하기 화학식 3으로 표시되는 {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(6-브로모-1-옥시-피리딘-2-일)-메타논:
Figure 112009033356317-pat00005
;
하기 화학식 4로 표시되는 {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(6-브로모-1-옥시-피리딘-2-일)-메탄올:
Figure 112009033356317-pat00006
;
하기 화학식 5로 표시되는 {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(5-하이드록시메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-메타논:
Figure 112009033356317-pat00007
;
하기 화학식 6으로 표시되는 6-{2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-카르보닐}-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 디에틸아마이드:
Figure 112009033356317-pat00008
;
하기 화학식 7로 표시되는 {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(6-디메톡시메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-메타논:
Figure 112009033356317-pat00009
;
하기 화학식 8로 표시되는 {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(6-디에틸아미노메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-메탄올:
Figure 112009033356317-pat00010
;
하기 화학식 9로 표시되는 2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페 닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(6-[(디에틸옥시도아미노)메틸]-1-옥시-피리딘-2-일)-메타논:
Figure 112009033356317-pat00011
;
하기 화학식 10으로 표시되는 {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(6-메틸-피리딘-2-일)-메타논:
Figure 112009033356317-pat00012
하기 화학식 11로 표시되는 {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(6-브로모-피리딘-2-일)-메타논:
Figure 112009033356317-pat00013
;
하기 화학식 12로 표시되는 {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-피리딘-4-일-메타논:
Figure 112009033356317-pat00014
;
하기 화학식 13으로 표시되는 {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(5-비닐-피리딘-2-일)-메타논:
Figure 112009033356317-pat00015
;
하기 화학식 14로 표시되는 {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이 페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(5-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-메타논:
Figure 112009033356317-pat00016
;
하기 화학식 15로 표시되는 {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(1-옥시-피리딘-4-일)-메탄올:
Figure 112009033356317-pat00017
;
하기 화학식 16으로 표시되는 {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-메타논:
Figure 112009033356317-pat00018
;
하기 화학식 17로 표시되는 {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-메탄올:
Figure 112009033356317-pat00019
하기 화학식 18로 표시되는 {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(1-옥시-피리딘-2-일)-메탄올:
Figure 112009033356317-pat00020
;
하기 화학식 19로 표시되는 {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이 페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(5-메틸-피리딘-2-일)-메타논:
Figure 112009033356317-pat00021
;
하기 화학식 20으로 표시되는 {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일-메타논:
Figure 112009033356317-pat00022
;
하기 화학식 21로 표시되는 {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(1-옥시-피리딘-4-일)-메타논:
Figure 112009033356317-pat00023
;
하기 화학식 22로 표시되는 {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(1-옥시-피리딘-2-일)-메타논:
Figure 112009033356317-pat00024
;
하기 화학식 23으로 표시되는 {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(5-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-메탄올:
Figure 112009033356317-pat00025
; 및
하기 화학식 24로 표시되는 {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(6-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-메탄올:
Figure 112009033356317-pat00026
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 화학식 2 내지 24의 화합물을 정리하면 다음과 같다.
Figure 112009033356317-pat00027
Figure 112009033356317-pat00028
Figure 112009033356317-pat00029
Figure 112009033356317-pat00030
Figure 112009033356317-pat00031
본 발명에 따른 상기 화학식 2 내지 11로 표시되는 화합물들은 표 1에 기재된 공지의 방법(논문 또는 특허)에 따라 제조하여 사용할 수 있다.
이하 그 외 화합물들의 제조방법을 구체적으로 설명한다.
화학식 1의 화합물을 제조하는 하나의 실시양태에서, 하기 반응식 1을 통해 하기 화학식 1-3의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112009033356317-pat00032
상기 반응식 1에서 X와 G는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
<단계 1>
상기 반응식 1의 단계 1에 따른 커플링반응에서는 화학식 1-1의 화합물에 적절한 용매를 사용하여
Figure 112009033356317-pat00033
화합물(예컨대, 1 내지 3 당량) 및 n-부틸리튬(예컨대, 1 내지 3 당량)을 반응시켜 화학식 1-2의 화합물을 얻을 수 있다. 이때 사용하는 용매로는 테트라히드로퓨란(THF) 또는 디에틸에테르가 바람직하며, 반응조건은 -78℃ 내지 실온에서 3시간 정도 반응시키는 것이 바람직하다.
<단계 2>
상기 반응식 1의 단계 2에 따른 산화반응에서는 단계 1에서 얻은 화학식 1-2의 화합물을 적절한 용매에서 활성화된 이산화망간 (MnO2) (예컨대, 5 내지 10 당량)을 첨가하고 16시간 동안 반응시켜서 화학식 1-3의 화합물을 얻을 수 있다. 이때 사용하는 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠 등이 바람직하며, 반응온도는 상온에서 용매의 비등점까지가 바람직하다.
상기 반응식 1에서 사용되는 화학식 1-1의 화합물은 공지의 방법(WO 95/21838호; US5665738; Bioorg. & Med. Chem., 3(3), 289, 1995)으로 제조하여 사용할 수 있고,
Figure 112009033356317-pat00034
화합물은 상업적으로 시판되는 것을 사용하거나 제조하여 사용할 수 있다.
화학식 1의 화합물을 제조하는 하나의 실시양태에서, 하기 반응식 2를 통해 하기 화학식 2-2의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112009033356317-pat00035
상기 반응식 2에서 Y와 G는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2의 산화반응에서는 화학식 2-1의 화합물을 디클로로메탄 또는 아세톤에 녹이고 m-클로로퍼옥시 벤조산(m-CPBA) (예컨대, 1 내지 3 당량)을 첨가한 후, 상온에서 5시간 동안 반응시켜서 피리딜 N-옥사이드로 산화된 화학식 2-2의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 1의 화합물을 제조하는 하나의 실시양태에서, 하기 반응식 3을 통해 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112009033356317-pat00036
상기 반응식 3에서 Y, X와 G는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 3의 탈보호기반응에서는 화학식 3-1의 화합물을 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로퓨란 (THF)에 녹인 후, 산(예컨대, 1 내지 5 당량)을 첨가하고 상온에서 10분 내지 3시간 반응시켜 테트라졸의 보호기가 제거된 화학식 1의 목적화합물을 얻을 수 있다. 여기서 사용되는 산으로는, 무수 염산, 염산, p-톨루엔 설폰산, MeSO3H, 아세트산 등이 바람직하다.
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탈설폰산, 아세트산, 글리콜산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰 산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메탄설폰산 또는 염산을 사용할 수 있다.
본 발명에 의한 부가염은 통상의 방법, 즉, 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 당량 또는 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조하거나, 또는 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조하거나 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물 및 입체이성질체를 모두 발명의 범주 내에 포함한다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 골다공증, 비만, 당뇨 또는 고지혈증의 예방 또는 치료 용도를 갖는다. 본 발명의 화학식 2 내지 24로 표시되는 화합물들은 전사인자 보조조절인자인 TAZ 단백질의 핵으로의 이동을 촉진시키며(실험예 1), 핵으로 이동한 TAZ 단백질은 PPARγ와의 결합을 통해 PPARγ의 활성을 저해함으로써 지방 세포의 분화를 억제할 수 있을 뿐만 아니라(실험예 2), 나아가 전사인자인 RUNX2와의 결합을 통해 RUNX2의 활성을 촉진함으로써, 조골세포의 분화를 촉진시킨다(실험예 3). 또한, 세포를 대상으로 실험한 결과, 본 발명의 화합물들은 지방세포로의 분화를 억제하고, 조골세포의 분화를 촉진하는 결과를 나타낸다(실험예 4). 따라서, 본 발명의 화합물들은 골다공증, 비만, 당뇨 또는 고지혈증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제(elixirs) 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유할 수 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 하는 약학 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사를 주입하는 방법에 의한다. 이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
이하, 실시예 및 실험예를 들어 본 발명을 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서는 적외선 분광법, 핵자기공명 스펙트럼, 질량분광법, 액체 크로마토그래피법, X-선 구조결정법, 또는 대표적인 화합물의 원소분석 계산치와 실측치의 비교에 의해 화합물들의 분자구조를 확인하였다.
실시예 1: {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-피리딘-4-일-메타논 (화학식 12)의 제조
<1-1> 2-부틸-5-클로로-3-{2'-[1-(1-에톡시-에틸)-1H-테트라졸-5-일]-바이페닐-4-일메틸}-3H-이미다졸-4-카르브알데하이드의 제조
2-부틸-5-클로로-3H-이미다졸-4-카르브알데하이드 (3.5g, 18.7 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 35 mL에 용해한 후, 여기에 탄산칼륨 (7.8 g, 56.1 mmol) 및 5-(4'-브로모메틸-바이페닐-2-일)-1-(1-에톡시-에틸)-1H-테트라졸 (8.0g, 20.6 mmol)을 가하고 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 물 150 mL에 희석시키고 에틸아세테이트로 추출(100 mL× 2회)한 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 및 여과한 다음, 용매를 감압하에 증발 및 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=2/1)로 정제하여 표제화합물(8.5 g, 수율 92%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 0.91((t, 3H), 1.11(t, 3H), 1.37(m, 2H), 1.67(d, 3H), 1.70(m, 2H), 2.64(t, 2H), 3.23(m, 1H), 3.45(m, 1H), 5.47(s, 2H), 5.89(q, 1H), 6.97(d, 2H, J=8.4Hz), 7.15(d, 2H, J=8.4Hz), 7.40(dd, 1H, J=1.6, 7.0Hz), 7.51(m, 2H), 7.88(dd, 1H, J=1.6, 7.0Hz), 9.76(s, 1H, CHO); MS(m/e, M+): 492
<1-2> (2-부틸-5- 클로로 -3-{2'-[1-(1- 에톡시 -에틸)-1H- 테트라졸 -5-일]- 바이페닐 -4- 일메틸 }-3H- 이미다졸 -4-일)-피리딘-4-일-메탄올의 제조
4-브로모 피리딘 (802mg, 5.07 mmol)을 15 mL의 테트라하이드로퓨란(THF)에 용해하고 -78℃에서 n-부틸리튬 (사이클로헥산에 녹인 2.0M 용액) (2.5 mL, 5.07 mmol)을 천천히 적가한 후 30분 동안 교반하였다. -78℃에서 상기 <1-1>에서 얻은 화합물 (1.0g, 2.03 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)으로 희석한 후, 이를 상기 반응액에 천천히 적가하였다. 그리고 나서, 상기 혼합물을 서서히 상온으로 올려 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 혼합물을 60 mL의 물에 희석하고 에틸아세테이트로 추출 (50 mL×2회)하면서 물과 소금물로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후 용매는 감압하에 증발시켜 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 옅은 노란색 고체상태의 표제화합물 (750mg, 수율 75%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 8.87(dd, 1H), 8.15(m, 1H), 7.87(dd, 1H), 7.50-7.57(m, 2H), 7.45(d, 1H), 7.30(m, 1H), 7.02-7.05(m, 2H), 6.70-6.74(m, 2H), 5.91-5.97(m, 2H), 5.15-5.23(m, 2H), 4.06(s, 1H), 5.73(d, 1H), 3.46-3.52(m, 1H), 3.26-3.32(m, 1H), 2.52(t, 2H), 1.62-1.76(m, 5H), 1.23-1.27(m, 2H), 1.11(t, 3H), 0.84(t, 3H); MS(m/e, M+): 571
<1-3> (2-부틸-5- 클로로 -3-{2'-[1-(1- 에톡시 -에틸)-1H- 테트라졸 -5-일]- 바이페닐 -4-일메틸}-3H- 이미다졸 -4-일)-피리딘-4-일- 메타논의 제조
상기 <1-2>에서 얻은 화합물 (1.0g, 1.75 mmol)을 20 mL의 디클로로메탄에 용해 후, 활성화된 이산화망간 (1.52g, 17.51 mmol)을 첨가하여 24시간 동안 교반하였다. 이후 반응이 완료된 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과한 후, 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 고체상태의 표제화합물 (796mg, 수율 80%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : d 8.49(dd, J=8.4, 2.7Hz, 1H), 8.24(d, 1H), 7.87(dd, J=8.1, 2.7Hz, 1H), 7.44-7.58(m, 3H), 7.41(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.02- 7.05(m, 2H), 5.90(m, 1H), 5.66(s, 2H), 3.39-3.50(m, 1H), 3.22-3.32(m, 1H), 2.72(t, 2H), 1.62-1.76(m, 5H), 1.31-1.40(m, 2H), 1.10(t, 3H), 0.93(t, 3H); MS(m/e, M+): 569
<1-4> {2-부틸-5- 클로로 -3-[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4- 일메틸 ]-3H- 이미다졸 -4-일}-피리딘-4-일- 메타논 (화학식 12)의 제조
상기 <1-3>에서 얻은 화합물 (300mg, 0.52 mmol)을 10 mL의 메탄올-THF(1:1) 에 용해한 후, 3N-염산 3 mL을 첨가하여 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 후 반응이 완료된 혼합물을 1N-수산화나트륨으로 pH 4-5로 중화하고 에틸아세테이트로 추출 (30 mL×2회)하면서 물과 소금물로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 및 여과한 후 용매를 감압하에 증발시켜 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 흰색 고체상태의 표제화합물 (238mg, 수율 91%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : d 8.45(d, J=5.4, 1H), 8.12(m, 1H), 7.93(d, 1H), 7.65(d, J=5.4, 1H), 7.50-7.55(m, 2H), 7.37(m, 2H), 7.19(d, J=8.1, 2H), 7.00(d, J=8.1, 2H), 5.65(s, 2H), 2.85(t, 2H), 1.86(m, 2H), 1.51(m, 2H), 0.96(t, 3H); MS(m/e, M+): 497
실시예 2: {2-부틸-5- 클로로 -3-[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4- 일메틸 ]-3H- 이미다졸 -4-일}-(5-비닐-피리딘-2-일)- 메타논 (화학식 13)의 제조
<2-1> (2-부틸-5- 클로로 -3-{2'-[1-(1- 에톡시 -에틸)-1H- 테트라졸 -5-일]- 바이페닐 -4- 일메틸 }-3H- 이미다졸 -4-일)-(5- 비닐피리딘 -2-일)-메탄올의 제조
실시예 <1-2>에서 4-브로모 피리딘 대신에 2-브로모-5-비닐피리딘 (746mg, 4.05 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 <1-2>와 동일한 방법으로 실험하여 고체상태의 표제화합물 (740mg, 수율 62%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) d 8.35(s, 1H), 7.84(dd, 1H), 7.44-7.58(m, 3H), 7.34(d, 1H), 6.92-6.97(m, 3H), 6.55-6.66(m, 3H), 6.01(s, 1H), 5.91(q, 1H), 5.73(d, 1H), 5.42(s, 1H), 5.31(dd, 1H), 4.91-5.05(m, 2H), 3.44-3.50(m, 1H), 3.23-3.31(m, 1H), 2.41-2.47(m, 2H), 1.58-1.72(m, 5H), 1.24-1.37(m, 2H), 1.10(t, 3H), 0.85(t, 3H); MS(m/e, M+): 597
<2-2> (2-부틸-5- 클로로 -3-{2'-[1-(1- 에톡시 -에틸)-1H- 테트라졸 -5-일]- 바이페닐 -4-일메틸}-3H- 이미다졸 -4-일)-(5- 비닐피리딘 -2-일)- 메타논의 제조
실시예 <1-3>에서 상기 <1-2>에서 얻은 화합물 대신에 상기 <2-1>에서 얻은 화합물(730mg, 1.22mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 <1-3>과 동일한 방법으로 실험하여 고체상태의 표제 화합물 (580mg, 수율 80%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) d 8.68(d, 1H), 7.85-7.90(m, 2H), 7.72(d, J=8.1Hz, 1H), 7.44-7.55(m, 2H), 7.39(dd, 1H), 7.13(d, J=8.4Hz, 2H), 7.04(d, J=8.4Hz, 2H), 6.78(dd, 1H), 5.96(d, 1H), 5.86(q, 1H), 5.48-5.54(m, 3H), 3.39-3.47(m, 1H), 3.19-3.29(m, 1H), 2.60-2.64(m, 2H), 1.64-1.74(m, 5H), 1.33-1.43(m, 2H), 1.08(t, 3H), 0.90(t, 3H); MS(m/e, M+): 595
<2-3> {2-부틸-5- 클로로 -3-[2'-1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4- 일메틸 ]-3H- 이미다졸 -4-일)-(5- 비닐피리딘 -2-일)- 메타논 (화학식 13)의 제조
실시예 <1-4>에서 상기 <1-3>에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 <2-2>에서 얻은 화합물 (150mg, 0.25mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 <1-4>와 동일한 방법으로 실험하여 포말성 고체상태의 표제화합물 (80mg, 수율 61%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) d 8.52(d, 1H), 7.83-7.90(m, 2H), 7.68(d, J=8.1Hz, 1H), 7.45-7.57(m, 2H), 7.36(d, J=7.2Hz, 1H), 6.98-7.04(m, 4H), 6.74(m, 1H), 5.96(d, 1H), 5.53(d, 1H), 5.38(s, 2H), 2.61(t, 2H), 1.67(m, 2H), 1.38(m, 2H), 0.87(t, 3H); MS(m/e, M+): 524
실시예 3: {2-부틸-5- 클로로 -3-[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4- 일메틸 ]-3H- 이 미다졸 -4-일}-(5-메틸-1- 옥시 -피리딘-2-일)- 메타논 (화학식 14)의 제조
<3-1> (2-부틸-5- 클로로 -3-{2'-[1-(1- 에톡시 -에틸)-1H- 테트라졸 -5-일]- 바이페닐 -4-일메틸}-3H- 이미다졸 -4-일)-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-메탄올의 제조
실시예 <1-2>에서 4-브로모 피리딘 대신에 2-브로모-5-메틸 피리딘 (872mg, 5.07 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 <1-2>와 동일한 방법으로 실험하여 옅은 노란색 고체상태의 표제화합물 (1.0g, 수율 84%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : d 0.86(t, 3H), 1.11(t, 3H), 1.31(m, 2H), 1.62(m, 2H), 1.72(d, 3H), 2.21(s, 3H), 2.41(t, 2H), 3.26(m, 1H), 3.46(m, 1H), 4.96(d, 2H), 5.49(s, 1H), 5.91(m, 1H), 6.00(s, 1H), 6.64(m, 2H), 6.91(d, 1H, J=7.9Hz), 6.97(m, 2H), 7.35(m, 2H), 7.51(m, 2H), 7.85(m, 1H), 8.19(s, 1H); MS(m/e, M+): 585
<3-2> (2-부틸-5- 클로로 -3-{2'-[1-(1- 에톡시 -에틸)-1H- 테트라졸 -5-일]- 바이페닐 -4-일메틸}-3H- 이미다졸 -4-일)-(5- 메틸 -피리딘-2-일)- 메타논의 제조
실시예 <1-3>에서 상기 <1-2>에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 <3-1>에서 얻은 화합물 (1.0g, 1.71 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 <1-3>과 동일한 방법으로 실험하여 포말성 고체상태의 표제화합물 (975mg, 수율 98%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : d 0.90(tm 3G), 1.09(t, 3H), 1.36(m, 2H), 1.67(d, 3H), 1.71(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.62(t, 2H), 3.26(m, 1H), 3.44(m, 1H), 7.05(d, 2H, J=8.0Hz), 7.14(d, 2H, J=8.3Hz), 7.40(dd, 1H, J=1.6, 7.2Hz), 7.50(m, 2H), 7.66(m, 2H), 7.87(dd, 1H, J=1.6, 7.2Hz), 8.52(s, 1H); MS(m/e, M+): 583
<3-3> (2-부틸-5- 클로로 -3-{2'-[1-(1- 에톡시 -에틸)-1H- 테트라졸 -5-일]- 바이페닐 -4- 일메틸 }-3H- 이미다졸 -4-일)-(5- 메틸 -1- 옥시 -피리딘-2-일)- 메타논의 제조
상기 실시예 <3-2>에서 얻은 화합물 (975mg, 1.67 mmol)을 20 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 후, m-클로로퍼옥시벤조산 (77%) 1.12g(5.01 mmol, 3eq)을 첨가하여 16시간 동안 교반하였다. 이후 반응이 완료된 혼합물을 감압하에 농축시키고 남은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메탄올:에틸아세테이트=1:9)로 정제하여 포말성 고체상태의 표제화합물 (450mg, 수율 45%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : d 0.89(t, 3H), 1.10(t, 3H), 1.36(m, 2H), 1.66(m, 2H), 1.69(d, 3H), 2.38(s, 3H), 2.63(t, 2H), 3.28(m, 1H), 3.45(m, 1H), 5.65(d, 2H), 5.90(q, 1H), 7.08(d, 2H, J=8.2Hz), 7.18(d, 4H, J=9.9Hz), 7.42(dd, 1H, J=1.6, 7.0Hz), 7.51(m, 2H), 7.88(dd, 1H, J=1.6, 7.0Hz), 8.09(s, 1H); MS(m/e, M+): 599
<3-4> {2-부틸-5- 클로로 -3-[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4- 일메틸 ]-3H- 이미다졸 -4-일}-(5- 메틸 -1- 옥시 -피리딘-2-일)- 메타논 (화학식 14)의 제조
실시예 <1-4>에서 상기 <1-3>에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 <3-3>에서 얻은 화합물 (50mg, 0.083 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 <1-4>와 동일한 방법으로 실험하여 포말성 고체상태의 표제화합물 (30mg, 수율 70%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : d 0.99(t, 3H), 1.51(m, 2H), 1.86(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.92(t, 2H), 5.49(s, 2H), 7.02(d, 2H, J=7.4Hz), 7.12(d, 2H, J=8.1Hz), 7.30(m, 2H), 7.41(d, 1H, J=6.9Hz), 7.51(m, 2H), 7.91(s, 1H), 8.08(d, 1H, J=7.7Hz); MS(m/e, M+): 527
실시예 4: {2-부틸-5- 클로로 -3-[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4- 일메틸 ]-3H- 이미다졸 -4-일}-(1-옥시-피리딘-4-일)-메탄올 (화학식 15)의 제조
<4-1> (2-부틸-5- 클로로 -3-{2'-[1-(1- 에톡시 -에틸)-1H- 테트라졸 -5-일]- 바이페닐 -4- 일메틸 }-3H- 이미다졸 -4-일)-(1- 옥시 -피리딘-4-일)-메탄올의 제조
실시예 <3-3>에서 상기 실시예 <3-2>에서 얻은 화합물 대신에 실시예 <1-2>에서 얻은 화합물 (100mg, 0.175mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 <3-3>과 동일한 방법으로 실험하여 포말성 고체상태의 표제 화합물 (80mg, 수율 78%)을 수득하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) d 0.86(t, 3H), 1.10(t, 3H), 1.25(m, 4H), 1.70(d, 3H), 2.42(m, 2H), 3.30(m, 1H), 3.35(m, 1H), 5.02(m, 2H), 6.00(d, 1H), 6.65-8.00(m, 12H); MS(m/e, M+): 587
<4-2> {2-부틸-5- 클로로 -3-[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4- 일메틸 ]-3H- 이미다 졸-4-일}-(1- 옥시 -피리딘-4-일)-메탄올 (화학식 15)의 제조
실시예 <1-4>에서 상기 <1-3>에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 <4-1>에서 얻은 화합물 (80mg, 0.136mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 <1-4>와 동일한 방법으로 실험하여 포말성 고체상태의 표제화합물 (63mg, 수율 90%)을 수득하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) d 0.80(t, 3H), 1.27(m, 2H), 1.53(m, 2H), 2.40(m, 2H), 5.20(d, 2H), 5.98(d, 1H), 6.48(d, 2H), 6.78(d, 1H), 6.82(d, 2H), 7.25(d, 2H), 7.60(m, 4H), 7.90(d, 2H); MS(m/e, M+): 515
실시예 5: {2-부틸-5- 클로로 -3-[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4- 일메틸 ]-3H- 이미다졸 -4-일}-(4-디에틸아미노메틸- 페닐 )- 메타논 (화학식 16)의 제조
<5-1> (2-부틸-5- 클로로 -3-{2'-[1-(1- 에톡시 -에틸)-1H- 테트라졸 -5-일]- 바이페닐 -4- 일메틸 }-3H- 이미다졸 -4-일)-(4- 디에틸아미노메틸 - 페닐 )-메탄올의 제조
실시예 <1-2>에서 4-브로모 피리딘 대신에 (4-브로모-벤질)-디에틸-아민 (1.23g, 5.07 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 <1-2>와 동일한 방법으로 실험하여 포말성 고체상태의 표제 화합물 (1.0g, 수율 85%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : d 0.85(t, 3H), 1.02(m, 6H), 1.10(t, 3H), 1.30(m, 2H), 1.61(m, 2H), 1.70(d, 3H), 2.41(t, 2H), 2.50(q, 4H), 3.25(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.50(d, 2H), 4.95(d, 2H), 5.91(q, 1H), 6.10(s, 1H), 6.71(d, 2H, J=7.9Hz), 7.03(d, 2H, J=8.3Hz), 7.25(d, 4H, J=4.7Hz), 7.40(m, 1H), 7.51(m, 2H), 7.90(m, 1H); MS(m/e, M+): 655
<5-2> (2-부틸-5- 클로로 -3-{2'-[1-(1- 에톡시 -에틸)-1H- 테트라졸 -5-일]- 바이페닐 -4-일메틸}-3H- 이미다졸 -4-일)-(4- 디에틸아미노메틸 - 페닐 )- 메타논의 제조
상기 <5-1>에서 얻은 화합물 (500mg, 0.86 mmol)을 15 mL의 디클로메탄에 용해시킨 후, 활성화된 이산화망간 (750mg, 8.62 mmol)을 첨가하여 24시간 동안 교반하였다. 이후 반응이 완료된 혼합물을 셀라이트에 여과 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 옅은 노란색 오일상태의 표제 화합물 (440mg, 수율 90%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : d 0.92(t, 3H), 1.04(t, 6H), 1.08(t, 3H), 1.40(m, 2H), 1.65(d, 3H), 1.75(m, 2H), 2.52(q, 4H), 2.66(t, 2H), 3.21(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.62(s, 2H), 5.47(s, 2H), 5.83(q, 1H), 6.98(d, 2H, J=8.0Hz), 7.12(d, 2H, J=8.3Hz), 7.37(m, 1H), 7.43(d, 2H, J=8.0Hz), 7.50(m, 2H), 7.69(d, 2H, J=8.3Hz), 7.86(dd, 1H, J=1.7, 7.3Hz); MS(m/e, M+): 653
<5-3> {2-부틸-5- 클로로 -3-[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4- 일메틸 ]-3H- 이미다졸 -4-일}-(4- 디에틸아미노메틸 - 페닐 )- 메타논 (화학식 16)의 제조
실시예 <1-4>에서 상기 <1-3>에서 얻은 화합물 대신에 상기 <5-2>에서 얻은 화합물 (440mg, 0.76 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 <1-4>와 동일한 방법으로 실험하여 포말성 고체상태의 표제화합물 (308mg, 수율 71%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : d 0.95(t, 3H), 1.33(t, 6H), 1.45(m, 2H), 1.80(m, 2H), 2.80(t, 2H), 3.06(q, 4H), 4.07(s, 2H), 5.30(s, 2H), 6.72(d, 2H, J=8.0Hz), 7.17(d, 2H, J=8.3Hz), 7.28(m, 1H), 7.38(m, 2H), 7.46(m, 5H); MS(m/e, M+): 581
실시예 6: {2-부틸-5- 클로로 -3-[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4- 일메틸 ]-3H- 이미다졸 -4-일}-(4-디에틸아미노메틸- 페닐 )- 메타논 (화학식 17)의 제조
실시예 <1-4>에서 상기 <1-3>에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 <5-1>에서 얻은 화합물 (100mg, 0.15mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 <1-4>와 동일한 방법으로 실험하여 흰색고체상태의 표제화합물 (70mg, 수율 80%)을 수득하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 0.85(t, 3H), 1.03(t, 6H), 1.28(m, 2H), 1.57(m, 2H), 2.45(t, 2H), 2.85(q, 4H), 4.18(d, 2H), 5.35(d, 2H), 6.10(s, 1H), 6.37(d, 2H), 6.82(d, 2H), 7.28(m, 4H), 7.45(m, 4H); MS(m/e, M+): 583
실시예 7: {2-부틸-5- 클로로 -3-[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4- 일메틸 ]-3H- 이미다졸 -4-일}-(1- 옥시 -피리딘-2-일)-메탄올 (화학식 18)의 제조
<7-1> (2-부틸-5- 클로로 -3-{2'-[1-(1- 에톡시 -에틸)-1H- 테트라졸 -5-일]- 바이페닐 -4- 일메틸 }-3H- 이미다졸 -4-일)-피리딘-2-일-메탄올의 제조
실시예 <1-2>에서 4-브로모 피리딘 대신에 2-브로모 피리딘 (1.60g, 10.14 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 <1-2>와 동일한 방법으로 실험하여 포말성 고체상태의 표제 화합물 (1.15g, 수율 50%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : d 0.85(t, 3H), 1.12(t, 3H), 1.34(m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.73(d, 3H), 2.43(t, 2H), 3.28(m, 1H), 3.48(m, 1H), 5.03(m, 2H), 6.00(m, 1H), 6.04(s, 1H), 6.63(m, 2H), 6.94(m, 2H), 7.07(m, 2H), 7.36(d, 1H, J=7.5Hz), 7.54(m, 3H), 7.85(m, 1H), 8.37(d, 1H, J=5.6Hz); MS(m/e, M+): 571
<7-2> (2-부틸-5- 클로로 -3-{2'-[1-(1- 에톡시 -에틸)-1H- 테트라졸 -5-일]- 바이페닐 -4-일메틸}-3H- 이미다졸 -4-일)-(1- 옥시 -피리딘-2-일)-메탄올의 제조
실시예 <3-3>에서 상기 실시예 <3-2>에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 <7-1>에서 얻은 화합물 (200mg, 0.35mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 <3-3>과 동일한 방법으로 실험하여 흰색 포말성 고체상태의 표제 화합물 (133mg, 수율 65%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : d 0.94(t, 3H), 1.09(t, 3H), 1.40(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.72(d, 3H), 2.65(m, 2H), 3.27(m, 1H), 3.48(m, 1H), 5.35(m, 2H), 5.92(m, 1H), 6.20(m, 1H), 7.00(m, 3H), 7.09(d, 2H, J=7.7Hz), 7.21(m, 2H), 7.37(m, 1H), 7.52(m, 2H), 7.88(M, 1h), 8.17(m, 1H); MS(m/e, M+): 587
<7-3> {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(1-옥시-피리딘-2-일)-메탄올 (화학식 18)의 제조
실시예 <1-4>에서 상기 <1-3>에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 <7-2>에서 얻은 화합물 (130mg, 0.22 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 <1-4>와 동 일한 방법으로 실험하여 흰색 고체상태의 표제화합물 (95mg, 수율 84%)을 수득하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 0.96(t, 3H), 1.46(m, 2H), 1.85(m, 2H), 2.80(t, 2H), 5.35(m, 2H), 5.96(s, 1H), 7.15(m, 4H), 7.20(m, 1H), 7.47(m, 2H), 7.61(m, 2H), 7.80(d, 1H, J=7.6Hz), 8.03(m, 2H); MS(m/e, M+): 515
실시예 8: 2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(6-[( 디에틸옥시도아미노 ) 메틸 ]-1- 옥시 -피리딘-2-일)- 메타논 (화학식 19)의 제조
실시예 <1-4>에서 상기 <1-3>에서 얻은 화합물 대신에 실시예 <3-2>에서 얻은 화합물 (100mg, 0.17mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 <1-4>와 동일한 방법으로 실험하여 흰색고체상태의 표제화합물 (81mg, 수율 92%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : d 0.95(t 3H), 1.40(m, 2H), 1.75(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.80(t, 2H), 5.30(s, 2H), 6.98(d, 2H), 7.16(d, 2H), 7.25(m, 1H), 7.35(m, 2H), 7.45(m, 4H); MS(m/e, M+): 511
실시예 9: {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일-메타논 (화학식 20)의 제조
<9-1> (2-부틸-5-클로로-3-{2'-[1-(1-에톡시-에틸)-1H-테트라졸-5-일]-바이페닐-4-일메틸}-3H-이미다졸-4-일)-피리딘-2-일-메타논의 제조
실시예 <1-3>에서 상기 <1-2>에서 얻은 화합물 대신에 실시예 <7-1>에서 얻은 화합물 (1.14g, 1.99 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 <1-3>과 동일한 방법으로 실험하여 포말성 고체상태의 표제화합물 (1.07g, 수율 95%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : d 0.91(t, 3H), 1.10(t, 3H), 1.40(m, 2H), 1.68(d, 3H), 1.74(m, 2H), 2.64(t, 2H), 3.25(m, 1H), 3.45(m, 1H), 5.51(s, 2H), 5.89(q, 1H), 7.06(d, 2H, J=8.0Hz), 7.16(d, 2H, J=8.2Hz), 7.48(m, 4H), 7.73(d, 1H, J=7.0Hz), 7.87(m, 2H), 8.71(d, 1H, J=4.0Hz); MS(m/e, M+): 569
<9-2> {2-부틸-5- 클로로 -3-[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4- 일메틸 ]-3H- 이미다졸 -4-일}-피리딘-2-일- 메타논 (화학식 19)의 제조
실시예 <1-4>에서 상기 <1-3>에서 얻은 화합물 대신에 상기 <9-1>에서 얻은 화합물 (300mg, 0.52mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 <1-4>와 동일한 방법으로 실험하여 흰색고체상태의 표제화합물 (220mg, 수율 86%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : d 0.92(t, 3H), 1.47(m, 2H), 1.75(m, 2H), 2.71(t, 2H), 5.48(s, 2H), 7.05(d, 2H, J=8.1Hz), 7.18(d, 2H, J=8.1Hz), 7.48(m, 4H), 7.75(d, 1H, J=7.1Hz), 7.86(m, 2H), 8.73(d, 1H, J=4.2Hz); MS(m/e, M+): 497
실시예 10: {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(1-옥시-피리딘-4-일)-메타논 (화학식 21)의 제조
<10-1> (2-부틸-5-클로로-3-{2'-[1-(1-에톡시-에틸)-1H-테트라졸-5-일]-바이페닐-4-일메틸}-3H-이미다졸-4-일)-(1-옥시-피리딘-4-일)-메타논의 제조
실시예 <3-3>에서 상기 실시예 <3-2>에서 얻은 화합물 대신에 실시예 <1-3>에서 얻은 화합물 (150mg, 0.26mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 <3-3>과 동일한 방법으로 실험하여 흰색 포말성 고체상태의 표제화합물 (88mg, 수율 58%)을 수득하였다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) : d 0.92(t, 3H), 1.08(t, 3H), 1.49(m, 4H), 1.68(d, 3H), 2.71(t, 2H), 3.25(m, 1H), 3.46(m, 1H), 5.41(s, 2H), 5.88(q, 1H), 6.92(d, 2H), 7.11(d, 2H), 7.32(m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.55(d, 2H), 7.85(m, 1H), 8.20(d, 2H); MS(m/e, M+): 585
<10-2> {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다 졸-4-일}-(1-옥시-피리딘-4-일)-메타논 (화학식 21)의 제조
실시예 <1-4>에서 상기 <1-3>에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 <10-1>에서 얻은 화합물 (85mg, 0.15mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 <1-4>와 동일한 방법으로 실험하여 흰색고체상태의 표제화합물 (63mg, 수율 82%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : d 0.92(t, 3H), 1.85(m, 2H), 1.51(m, 2H), 2.73(t, 2H), 5.41(s, 2H), 6.93(d, 2H), 7.10(d, 2H), 7.36(m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.57(d, 2H), 7.85(m, 1H), 8.23(d, 2H); MS(m/e, M+): 513
실시예 11: {2-부틸-5- 클로로 -3-[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4- 일메틸 ]-3H- 이미다졸 -4-일}-(1- 옥시 -피리딘-2-일)- 메타논 (화학식 22)의 제조
<11-1> (2-부틸-5-클로로-3-{2'-[1-(1-에톡시-에틸)-1H-테트라졸-5-일]-바이페닐-4-일메틸}-3H-이미다졸-4-일)-(1-옥시-피리딘-2-일)-메타논의 제조
실시예 <3-3>에서 상기 실시예 <3-2>에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 <9-1>에서 얻은 화합물 (1.10g, 1.93 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 <3-3>과 동일한 방법으로 실험하여 흰색 포말성 고체상태의 표제화합물 (688mg, 수율 61%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : d 0.89(t, 3H), 1.10(t, 3H), 1.37(m, 2H), 1.66(m, 2H), 1.69(d, 3H), 2.64(t, 2H), 3.27(m, 1H), 3.46(m, 1H), 5.66(m, 2H), 5.90(m, 1H), 7.09(d, 2H, J=8.2Hz), 7.18(d, 2H, J=8.2Hz), 7.30(m, 1H), 7.39(m, 3H), 7.51(m, 2H), 7.88(dd, 1H, J=1.5, 7.5Hz), 8.24(m, 1H); MS(m/e, M+): 585
<11-2> {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(1-옥시-피리딘-2-일)-메타논 (화학식 22)의 제조
실시예 <1-4>에서 상기 <1-3>에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 <11-1>에서 얻은 화합물 (210mg, 0.36 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 <1-4>와 동일한 방법으로 실험하여 흰색고체상태의 표제화합물 (172mg, 수율 93%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : d 1.01(t, 3H), 1.43(m, 2H), 2.97(t, 2H), 7.09(d, 2H, J=8.3Hz), 7.17(d, 2H, J=8.3Hz), 7.43(d, 3H, J=7.2Hz), 7.55(m, 3H), 8.10(d, 1H, J=6.1Hz), 8.15(d, 1H, J=7.2Hz); MS(m/e, M+): 513
실시예 12: {2-부틸-5- 클로로 -3-[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4- 일메틸 ]-3H- 이미다졸 -4-일}-(5-메틸-1- 옥시 -피리딘-2-일)-메탄올 (화학식 23)의 제조
<12-1> (2-부틸-5- 클로로 -3-{2'-[1-(1- 에톡시 -에틸)-1H- 테트라졸 -5-일]- 바이페닐 - 4- 일메틸 }-3H- 이미다졸 -4-일)-(5- 메틸 -1- 옥시 -피리딘-2-일)-메탄올의 제조
실시예 <3-3>에서 상기 실시예 <3-2>에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예 <3-1>에서 얻은 화합물 (150mg, 0.25mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 <3-3>과 동일한 방법으로 실험하여 흰색 포말성 고체상태의 표제화합물 (90mg, 수율 60%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.02(s, 1H), 7.88(m, 1H), 7.51(m, 2H), 7.38(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84(m, 1H), 6.40(m, 1H), 6.13(s, 1H), 5.91(m, 1H), 5.31(s, 2H), 3.47(m, 1H), 3.27(m, 1H), 2.61(t, 2H), 2.25(s, 3H), 1.77(d, 3H), 1.38(m, 2H), 1.10(t, 3H), 0.90(t, 3H); MS(m/e, M+): 601
<12-2> {2-부틸-5- 클로로 -3-[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4- 일메틸 ]-3H- 이미다졸 -4-일}-(5- 메틸 -1- 옥시 -피리딘-2-일)-메탄올 (화학식 23)의 제조
실시예 <1-4>에서 상기 <1-3>에서 얻은 화합물 대신에 상기 실시예<12-1>에서 얻은 화합물 (80mg, 0.133mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 <1-4>와 동일한 방법으로 실험하여 흰색 고체상태의 표제화합물 (63mg, 수율 90%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.96(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.59(m, 2H), 7.48(m, 2H), 7.21(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06(d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.94(s, 1H), 5.41(d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.22(d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.72(t, 2H), 2.22(s, 3H), 1.73(m, 2H), 1.41(m, 2H), 0.93(t, 3H); MS(m/e, M+): 529
실시예 13: {2-부틸-5- 클로로 -3-[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4- 일메틸 ]-3H- 이미다졸 -4-일}-(6-메틸-1- 옥시 -피리딘-2-일)-메탄올 (화학식 24)의 제조
<13-1> (2-부틸-5- 클로로 -3-{2'-[1-(1- 에톡시 -에틸)-1H- 테트라졸 -5-일]- 바이페닐 -4- 일메틸 }-3H- 이미다졸 -4-일)-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-메탄올의 제조
실시예 <1-2>에서 4-브로모 피리딘 대신에 2-브로모-6-메틸 피리딘 (0.53g, 3.08 mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 <1-2>와 동일한 방법으로 실험하여 포말성 고체상태의 표제화합물 (327mg, 수율 55%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.85(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53(m, 2H), 7.37(m, 2H), 6.93(m, 3H), 6.82(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.61(t, 2H), 5.98(s, 1H), 5.89(t, 1H), 5.75(s, 1H), 4.96(m, 2H), 3.46(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.38(t, 2H), 1.71(m, 3H), 1.61(m, 2H), 1.28(m, 2H), 1.11(t, 3H), 0.85(t, 3H); MS(m/e, M+): 585
<13-2> (2-부틸-5- 클로로 -3-{2'-[1-(1- 에톡시 -에틸)-1H- 테트라졸 -5-일]- 바이페닐 -4- 일메틸 }-3H- 이미다졸 -4-일)-(6- 메틸 -1- 옥시 -피리딘-2-일)-메탄올의 제조
실시예 <3-3>에서 상기 실시예 <3-2>에서 얻은 화합물 대신에 상기 <13-1>에서 얻은 화합물 (300mg, 0.51mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 <3-3>과 동일한 방법으로 실험하여 흰색 포말성 고체상태의 표제화합물 (163mg, 수율 53%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.88(m, 1H), 7.56(m, 2H), 7.38(m, 2H), 7.15(m, 2H), 7.09(m, 1H), 6.99(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84(m, 1H), 6.40(m, 1H), 6.19(s, 1H), 5.88(m, 1H), 5.32(s, 2H), 3.43(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.54(t, 2H), 2.52(s, 3H), 1.67(d, 3H), 1.35(m, 2H), 1.08(t, 3H), 0.88(t, 3H); MS(m/e, M+): 601
<13-3> {2-부틸-5- 클로로 -3-[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)- 바이페닐 -4- 일메틸 ]-3H- 이미다졸 -4-일}-(6- 메틸 -1- 옥시 -피리딘-2-일)-메탄올 (화학식 24)의 제조
실시예 <1-4>에서 상기 <1-3>에서 얻은 화합물 대신에 상기 <13-2>에서 얻은 화합물 (150mg, 0.25mmol)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 <1-4>와 동일한 방법으로 실험하여 흰색 고체상태의 표제화합물 (112mg, 수율 85%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.87(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49(m, 2H), 7.45(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.26(m, 1H), 7.21(m, 1H), 7.09(m, 4H), 5.93(s, 1H), 5.39(d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.27(d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.65(t, 2H), 2.28(s, 3H), 1.69(m, 2H), 1.38(m, 2H), 0.89(t, 3H); MS(m/e, M+): 529
본 발명의 화합물들의 치환기를 하기 표 2에 정리하여 나타내었다.
화합물(화학식) Y X G
2 C=O (2)-N-O (3)-Me
3 C=O (2)-N-O (3)-Br
4 CH-OH (2)-N-O (3)-Br
5 C=O (2)-N-O (4)-CH2OH
6 C=O (2)-N-O (3)-CON(Et)2
7 C=O (2)-N-O (3)-CH(OMe)2
8 CH-OH (2)-N-O (3)-CH2N(Et)2
9 C=O (2)-N-O (3)-CH2NO(Et)2
10 C=O (2)-N (3)-Me
11 C=O (2)-N (3)-Br
12 C=O (4)-N H
13 C=O (2)-N (4)-CH=CH2
14 C=O (2)-N-O (4)-Me
15 CH-OH (4)-N-O H
16 C=O CH (4)-CH2N(Et)2
17 CH-OH CH (4)-CH2N(Et)2
18 CH-OH (2)-N-O H
19 C=O (2)-N (4)-Me
20 C=O (2)-N H
21 C=O (4)-N-O H
22 C=O (2)-N-O H
23 CH-OH (2)-N-O (4)-Me
24 CH-OH (2)-N-O (3)-Me
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물에 대하여 하기와 같은 실험을 수행하여 여러 가지 약리효과를 평가하였다.
실험예 1: 본 발명의 화합물이 TAZ 단백질의 핵으로의 이동에 미치는 영향 검증
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물이 세포내 TAZ 단백질의 핵으로의 이동에 미치는 영향을 조사하기 위하여, TAZ 단백질에 녹색형광단백질 (green fluorescence protein; GFP)을 연결한 벡터 (pEGFP-TAZ) 및 세포 내 핵의 위치를 확인하기 위한 적색형광단백질 (Red fluorescence protein; RFP)이 연결된 핵 특이적 히스톤 단백질 (RFP-H2B) 발현 벡터를 준비하였다. 구체적으로, pEGFP-TAZ 벡터는 전장 TAZ cDNA를 PCR 방법으로 얻은 다음, pEGFP 벡터 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)에 삽입하여 클로닝하였고, 또한, RFP-H2B 발현벡터는 전장 히스톤 H2B cDNA를 RFP 발현 벡터 (Clontech Laboratories, Inc., Palo Alto, CA, USA)에 삽입하여 클로닝한 후, 사용하였다.
96-웰 플레이트에 Cos7 세포 (ATCC, Manassas, VA)(5x103 cells/well)를 깔고 안정화 시킨 후, 이펙텐 (effectene; Qiagen) 방법으로 pEGFP-TAZ 및 RFP-H2B 벡터를 세포 내로 도입하였다. 벡터 도입 48 시간 후, 상기 세포에 본 발명에 따른 화학식 2 내지 24의 화합물들을 각각 10 μM 농도로 처리하였다. 처리 30분 후, BD 패스웨이 (BD pathway high-content bioimager, BD bioscience) 기기를 이용하여 세포 내에서 초록 형광색의 핵으로의 이동을 실시간 확인하였다. 정량화 프로그램 (BD IPLab™ for Pathway 와 BD™ Image Data Explorer)을 이용하여 RFP 신호를 발현하는 세포에서 GFP 신호의 핵에서의 발현 정도를 정량화하였다.
화합물을 처리하지 않은 대조군 세포에서 발현되는 TAZ 단백질의 핵에서의 GFP 신호 발현 정도를 100%로 정하고, 본 발명의 화합물에 의한 변화를 %로 표시하였다.
측정결과를 하기 표 3에 나타내었다.
본 발명의 화합물이 TAZ 단백질의 핵으로의 이동에 미치는 영향
화합물
(화학식)		 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
촉진효과
(%)		 150 149 149 156 158 153 141 150 125 126
화합물
(화학식)		 12 13 14 15 16 17 18 20 21 23
촉진효과
(%)		 155 156 130 140 165 146 151 122 113 151
화합물
(화학식)		 24
촉진효과
(%)		 129
그 결과, 본 발명의 23개 화합물 중 16개 화합물이 TAZ 단백질의 핵에서의 발현을 130% 이상 현저하게 증가시키는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명의 화합물들은 TAZ 단백질의 핵으로의 이동을 촉진함으로써 지방세포 분화 및 조골세포 분화에 영향을 미칠 것으로 기대되었다.
실험예 2: 본 발명의 화합물들이 PPARγ 기능을 억제하는 TAZ 활성에 미치는 영향 검증
PPARγ 기능을 억제하는 TAZ 활성에 대한 본 발명의 화합물들의 영향을 조사하기 위하여, 293T 세포(ATCC)를 48-웰 플레이트 (1×105 세포/웰)에 깔고 안정화 시킨 후, PPARγ, TAZ 발현 벡터와 함께 aP2-luc (adipose fatty acid binding protein 2 promoter linked to luciferase) 및 pCMVβ 벡터를 도입하였다 (Hong et al., Science 2005;309:1074-8, 참조). PPARγ 또는 TAZ 단백질 발현에 따른 표적 유전자의 전사 활성에 미치는 영향을 관찰하고자 aP2-luc 리포터 유전자를 함께 세포내로 도입하였으며, 세포내 도입 효율의 보정을 위해 pCMVβ 벡터를 모두 동일량 세포내로 도입하고 β-갈락토시다제 활성을 측정하여 루시퍼라제 활성 값에 보정하였다.
24 시간 후, 상기 세포에 본 발명에 따른 화학식 2 내지 24의 화합물들을 각각 10 μM의 농도로 처리하고 24시간 동안 추가 배양하였다. 상기 배양한 세포들로부터 NP-40 포함 용해용액을 사용하여 세포 단백질을 추출하고, 루시퍼라제 활성을 측정하였다 (Promega, Sunnyvale, CA, USA). PPARγ에 의한 aP2 프로모터 활성 증가가 TAZ 발현에 의해 감소되었으며, 본 발명에 따른 화합물을 처리하지 않은 세포에서의 감소된 수치를 100%로 정하고, 본 발명에 따른 화합물에 의한 활성 저해 효과를 %로 나타내었다. 측정결과를 하기 표 4에 나타내었다.
PPARγ 기능을 억제하는 TAZ 활성에 대한 본 발명의 화합물들의 영향
화합물
(화학식)		 2 3 4 5 6 7 8 9 12 13
저해효과(%) 51.3 37.1 55.2 55.4 10.6 42.0 54.6 22.2 40.2 63.9
화합물
(화학식)		 14 15 16 17 18 19 22
저해효과(%) 34.7 39.8 57.7 42.0 48.7 50.5 30.1
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 23개 화합물 중 17개의 화합물이 추가 억제 효과를 보였으며, 특히, 화학식 2, 4, 5, 8, 13, 16 및 19의 화합물의 경우, 50% 이상의 강한 억제 효과를 나타내었다. 따라서, 본 발명의 화합물들은 TAZ와 PPARγ 간의 결합을 통하여 PPARγ의 지방세포 분화 활성을 저해하므로, 비만 예방 또는 치료에 효과적임을 알 수 있다.
실험예 3: 본 발명의 화합물들이 RUNX2 기능을 촉진하는 TAZ 활성에 미치는 영향 검증
RUNX2 기능을 촉진하는 TAZ 활성에 대한 본 발명의 화합물들의 영향을 조사하기 위하여, 293T 세포에 RUNX2 및 TAZ 발현 벡터와 함께 6× OSE-luc (osteocalcin-specific element linked to luciferase, six copies of RUNX2-binding site in the osteocalcin promoter linked to luciferase)를 도입하였다 (Hong et al., Science 2005;309:1074-8, 참조). RUNX2 단백질이 발현됨에 따라 OSE 프로모터에 결합이 증가하여 루시퍼라제 활성이 증가함을 측정하고자 하였으며, TAZ 발현에 따른 추가적인 활성 촉진 효과를 관찰하고자 하였다.
24 시간 후, 상기 세포에 화학식 2 내지 24의 화합물들을 각각 10 μM 농도로 처리하고 24시간 동안 배양하였다. 실험예 2와 동일한 방법으로 세포 단백질을 추출한 후, 리포터 유전자 분석을 실시하여, TAZ의 RUNX2 촉진 기능에 대한 화합물들의 영향을 정량화 하였다. 이때 형질전환 효율을 비교하기 위하여, 293T 세포에 β-갈락토시다제를 발현하는 pCMVβ 벡터를 도입한 후 β-갈락토시다제 활성을 측정하여 보정하였다. RUNX2에 의한 오스테오칼신(osteocalcin) 프로모터 활성 증가가 관찰되었으며, 화합물을 처리하지 않은 세포에서의 수치를 100%로 정하였다. TAZ 단백질의 추가 발현에 의하여 평균 570% 증가함을 확인하였으며, 이를 상회하는 활성을 지니는 화합물들의 경우, 추가 활성 촉진효과를 가지는 것으로 판단하였다. 측정결과를 하기 표 5에 나타내었다.
RUNX2 기능 촉진에 대한 TAZ 활성 (570%)에 대한 화합물의 영향
화합물
(화학식)		 2 3 4 5 6 7 8 9 12 13
촉진효과(%) 681.6 521.2 597.8 477.8 579.8 873.6 575.7 1066.5 1215.7 451.1
화합물
(화학식)		 14 15 16 17 18 19 23 24
촉진효과(%) 528.7 659.7 626.2 696.5 990.5 170 424.4 410
상기 표 5에 나타낸 바와 같이, 23개의 화합물 중 11개의 화합물에서 추가 촉진 활성이 나타났으며, 그 중에서도 특히 화학식 9, 12 및 18의 화합물에서 추가 촉진 활성이 나타났다. 따라서, 본 발명의 화합물들은 TAZ와 전사인자인 RUNX2 간의 결합을 통하여, RUNX2의 조골세포로의 분화를 촉진하는바, 골다공증의 예방 또는 치료에 효과적임을 알 수 있다.
실험예 4: 본 발명의 화합물들이 지방세포 혹은 조골세포 분화에 미치는 영향 분석
본 발명의 화합물들이 지방세포 혹은 조골세포로의 분화에 미치는 영향을 관찰하기 위하여, 3T3-L1 세포를 지방세포로의 분화를 유도하고, C3H10T1/2 세포를 이용하여 조골세포로의 분화를 유도하였다.
<4-1> 3T3-L1 세포의 지방세포로의 분화 유도
3T3-L1 세포의 지방 세포로의 분화를 유도하기 위하여, 3T3-L1 지방 전구세포 (ATCC CL-173)를 10% 송아지 혈청 (Calf serum)을 포함한 DMEM 배지에 현탁하고 나서, 24-웰 플레이트 (3×104 세포/웰)의 바닥에 컨플루언트 (confluent)하게 자라도록 48시간 동안 배양하였다. 이후, 10% 우태아혈청 (FBS)이 첨가된 배지에 2 μM 로시글리타존 (rosiglitazone), 5 μg/mL 인슐린 및 1 μM 덱사메타손 (dexamethasone)을 첨가하여 지방세포로의 분화를 유도하였다. 48 시간 후, 배지를 5 μg/mL 인슐린 및 10% 우태아혈청을 포함한 DMEM 배지로 교환하였으며, 다시 48 시간 후, 10% 우태아혈청을 포함한 DMEM 배지로 교환하였고, 48시간마다 배지를 새롭게 교환하여 지방세포 분화를 관찰하였다. 본 발명에 따른 화합물은 배지를 교환할 때 추가 공급하였다. 분화 유도 8일 후, 세포를 10% 포르말린으로 고정한 후, Oil-red O 염색을 수행하여 세포에서 생성된 지방을 확인하였다.
측정결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 실험한 16개의 화합물에 의해 지방세포로의 분화가 감소된 것으로 나타났으며, 특히 화학식 2, 4, 6 및 12의 화합물에 의해 지방세포로의 분화가 현저하게 감소함을 확인할 수 있었다.
<4-2> C3H10T1/2 세포의 조골세포로의 분화 유도
C3H10T1/2 세포의 조골세포로의 분화를 유도하기 위하여, C3H10T1/2 세포 (ATCC CCL 226)를 10% 우태아혈청을 포함한 α-MEM 배지로 희석하고, 96-웰 플레이트 (1×104 세포/웰)에서 48시간 동안 배양한 다음, 48시간 간격으로 배지를 교환하면서 조골세포로의 분화를 관찰하였다. 본 발명에 따른 화합물은 분화 개시일에 10 μM의 농도로 처리하였다. 분화 유도 20일 후, 골 세포내 생성이 증가된 칼슘과 반응하는 알리자린 레드 염색 (Alizarin red staining)을 통하여 확인하였다. 분화된 세포를 70% 에탄올로 고정한 후, 알리자린 레드 S 용액으로 염색하였다. 조골세포로의 분화가 잘 될수록 붉은 빛이 강하게 나타나기 때문에 염색 정도를 통해 분화 정도를 비교할 수 있다.
측정결과, 도 2에서 보는 바와 같이, 실험한 15개 화합물들에 의해 조골세포로의 분화가 촉진되었음을 알 수 있었으며, 그 중에서 특히 화학식 2, 3, 5, 6, 8, 12, 13, 16 및 18의 화합물이 조골세포로의 분화를 현저히 촉진시키는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물들은 지방세포의 분화를 억제하고, 조골세포의 분화를 촉진하는바, 비만 억제 또는 골다골증 개선에 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 화합물이 지방세포 분화에 미치는 효과를 나타낸 것이다 (B-1 내지 B-23의 화합물은 각각 화학식 2 내지 화학식 24의 화합물을 나타냄).
도 2는 본 발명의 화합물이 조골세포 분화에 미치는 효과를 나타낸 것이다 (B-1 내지 B-23의 화합물은 각각 화학식 2 내지 화학식 24의 화합물을 나타냄).

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 골다공증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    <화학식 1>
    Figure 112009033356317-pat00037
    상기 식에서,
    Y는 C=O 또는 CH(OH)이고;
    X는 CH, 질소 또는 N-O이며;
    G는 수소, CH3, 브롬, CH2OH, CH=CH2, CH(OMe)2, CH2N(CH2CH3)2,
    Figure 112009033356317-pat00038
    또는
    Figure 112009033356317-pat00039
    이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    (1) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미 다졸-4-일}-(6-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-메타논;
    (2) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(6-브로모-1-옥시-피리딘-2-일)-메타논;
    (3) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(6-브로모-1-옥시-피리딘-2-일)-메탄올;
    (4) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(5-하이드록시메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-메타논;
    (5) 6-{2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-카르보닐}-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 디에틸아마이드;
    (6) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(6-디메톡시메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-메타논;
    (7) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(6-디에틸아미노메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-메탄올;
    (8) 2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(6-[(디에틸옥시도아미노)메틸]-1-옥시-피리딘-2-일)-메타논;
    (9) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(6-메틸-피리딘-2-일)-메타논;
    (10) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(6-브로모-피리딘-2-일)-메타논;
    (11) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이 미다졸-4-일}-피리딘-4-일-메타논;
    (12) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(5-비닐-피리딘-2-일)-메타논;
    (13) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(5-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-메타논;
    (14) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(1-옥시-피리딘-4-일)-메탄올;
    (15) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-메타논;
    (16) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-메탄올;
    (17) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(1-옥시-피리딘-2-일)-메탄올;
    (18) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(5-메틸-피리딘-2-일)-메타논;
    (19) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일-메타논;
    (20) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(1-옥시-피리딘-4-일)-메타논;
    (21) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이 미다졸-4-일}-(1-옥시-피리딘-2-일)-메타논;
    (22) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(5-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-메탄올; 및
    (23) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(6-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-메탄올
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 비만, 당뇨 또는 고지혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    <화학식 1>
    Figure 112009033356317-pat00040
    상기 식에서,
    Y는 C=O 또는 CH(OH)이고;
    X는 CH, 질소 또는 N-O이며;
    G는 수소, CH3, 브롬, CH2OH, CH=CH2, CH(OMe)2, CH2N(CH2CH3)2,
    Figure 112009033356317-pat00041
    또는
    Figure 112009033356317-pat00042
    이다.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물이
    (1) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(6-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-메타논;
    (2) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(6-브로모-1-옥시-피리딘-2-일)-메타논;
    (3) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(6-브로모-1-옥시-피리딘-2-일)-메탄올;
    (4) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(5-하이드록시메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-메타논;
    (5) 6-{2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-카르보닐}-1-옥시-피리딘-2-카르복실산 디에틸아마이드;
    (6) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(6-디메톡시메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-메타논;
    (7) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(6-디에틸아미노메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-메탄올;
    (8) 2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미 다졸-4-일}-(6-[(디에틸옥시도아미노)메틸]-1-옥시-피리딘-2-일)-메타논;
    (9) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(6-메틸-피리딘-2-일)-메타논;
    (10) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(6-브로모-피리딘-2-일)-메타논;
    (11) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-피리딘-4-일-메타논;
    (12) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(5-비닐-피리딘-2-일)-메타논;
    (13) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(5-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-메타논;
    (14) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(1-옥시-피리딘-4-일)-메탄올;
    (15) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-메타논;
    (16) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-메탄올;
    (17) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(1-옥시-피리딘-2-일)-메탄올;
    (18) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이 미다졸-4-일}-(5-메틸-피리딘-2-일)-메타논;
    (19) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-피리딘-2-일-메타논;
    (20) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(1-옥시-피리딘-4-일)-메타논;
    (21) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(1-옥시-피리딘-2-일)-메타논;
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    (23) {2-부틸-5-클로로-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일메틸]-3H-이미다졸-4-일}-(6-메틸-1-옥시-피리딘-2-일)-메탄올
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EP0614891B1 (de) * 1993-03-12 1998-12-30 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 5-Chlorimidazol-4-carbaldehyden
JP2006117655A (ja) 2004-09-27 2006-05-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ２−クロロ−４−ニトロイミダゾールの製造方法

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