MX2011006655A - Compuestos de anima ciclica. - Google Patents

Compuestos de anima ciclica.

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MX2011006655A
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MX
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Kazumasa Aoki
Akira Nakao
Shimpei Hirano
Kentoku Gotanda
Yoshiharu Hiruma
Takeshi Shiiki
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Abstract

Se proporcionan nuevos compuestos de bajo peso molecular que presentan actividad antagonista del receptor de calcio, y que son altamente seguros y administrables por vía oral, es decir, compuestos que tienen la fórmula general (I) o sus sales farmacológicamente aceptables en la fórmula general, R', R2a y R2b son cada uno un átomo de hidrógeno o similares, R3 es metilo, etilo, o similares, Z es carboxilo o similares, Ar es fenilo o similares, A es un enlace simple o similares; B es un enlace simple o similares; n es 0 ó 1, y m es un número entero de 0 a 6.( ver formula (I)).

Description

COMPUESTOS DE AMINA CICLICA Campo de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto que tiene actividad antagonista del receptor de sensibilidad a calcio (CaSR, en adelante simplemente referido como receptor de calcio) .
Antecedentes de la Invención El hueso se conoce como un órgano dinámico que logra la reconstrucción ósea al repetir constantemente la formación y resorción para cambio morfológico del propio hueso o para mantener la concentración de calcio en la sangre. En hueso normal, la osteogénesis por osteoblastos y la resorción ósea por osteoclastos tienen una relación de equilibrio, manteniendo a la masa ósea en un estado constante. Sin embargo, cuando la relación de equilibrio entre osteogénesis y resorción ósea es interrumpida, se causan trastornos óseos metabólicos tales como osteoporosis (documentos no de patente 1 y 2) .
Como factores reguladores de metabolismo de hueso, se han reportado muchos tipos de hormonas sistémicas o citocinas locales y la osteogénesis y mantenimiento de hueso son manejados por la interacción entre estos dos factores (documentos no de patente 1 y 3) . La ocurrencia de osteoporosis se conoce ampliamente como un cambio relacionado REF . : 221226 con la edad en tejido óseo. Sin embargo, ya que el mecanismo de inicio de la osteoporosis implica muchos aspectos incluyendo secreción reducida de hormonas sexuales o anormalidad en los receptores de las mismas, cambios en la expresión de citocinas en hueso local, expresión de genes de envejecimiento y diferenciación o función deteriorada de osteoclastos u osteoblastos , etc., es difícil entenderla como un fenómeno fisiológico simple que ocurre con el envejecimiento. La osteoporosis primaria se divide principalmente en osteoporosis postmenopáusica debido a secreción reducida de estrógeno, y osteoporosis senil debido a envejecimiento. Para la elucidación del mecanismo de inicio y desarrollo de un agente terapéutico para el mismo, es esencial el progreso en investigación básica sobre mecanismos reguladores de resorción ósea y osteogénesis .
Los osteoclastos son células multinucleares que se originan de células madre hematopoyéticas , y al liberar iones de cloruro y iones de hidrógeno sobre su lado adherido al hueso acidifican la hendidura entre la célula y el lado adhesivo del hueso y simultáneamente secretan catepsina K, que es una proteasa ácida (documento no de patente 4) . Como resultado, la degradación de la proteína de matriz ósea y fosfato de calcio es causada, produciendo el reclutamiento de calcio en la sangre.
La concentración de calcio en suero de los mamíferos saludables se mantiene estrictamente en alrededor de 9-10 mg/dl (aproximadamente 2.5 mM) (es decir, homeostasis de calcio) . La hormona paratiroides (PTH) es una hormona que juega un papel clave en mantener homeostasis de calcio, y cuando la concentración de Ca2+ en la sangre disminuye, se promueve inmediatamente la secreción de PTH de la paratiroides. En hueso, la PTH secretada en consecuencia recluta Ca2+ en la sangre al promover resorción ósea, y en el riñon promueve la reabsorción de Ca2+ en los túbulos distales, funcionando entonces para incrementar la concentración de Ca2+ en la sangre .
Ya que se conoce que PTH puede incrementar masa ósea cuando se administra intermitentemente a un humano o un animal, ya se ha aplicado clínicamente como un agente terapéutico para osteoporosis . Asimismo, de acuerdo con pruebas en animales se ha reportado que tanto la osteogénesis como la resorción ósea de hueso esponjoso femoral son promovidas por la administración continua de PTH bovina (1-84) a una rata de la cual se han extirpado las glándulas tiroides/paratiroides , llevando en consecuencia a una reducción real en la masa ósea. Sin embargo, la administración intermitente subcutánea de la misma no dio como resultado la promoción de resorción ósea sino la promoción de osteogénesis sola, llevando a un incremento en la masa ósea (documento no de patente 5) . Además, cuando PTH (1-34) humana se administró intermitentemente a una rata durante 15 semanas 4 semanas después de ovariectomía , la promoción de osteogénesis y la inhibición de resorción ósea fueron observadas durante el periodo de la semana 5 a la semana 10 después del inicio de la administración, mostrando una masa ósea incrementada aproximadamente del doble de la masa ósea de un grupo de operación de control (documento no de patente 6) . Este reporte sugiere que PTH no sólo previene una reducción de masa ósea en un modelo de osteporosis, sino que también tiene un efecto de recuperación de masa ósea incluso en animales que ya sufren de una marcada reducción de la masa ósea.
Aunque preparaciones de PTH son agentes terapéuticos para osteoporosis que muestran un efecto significativo verificado de reducir los índices de fracturas de hueso .de acuerdo con pruebas clínicas con pacientes que sufren de osteoporosis postmenopáusica, al ser preparaciones biológicas, también tienen desventajas. Específicamente, se tiene que emplear inyección como el medio de administración, y por lo tanto existe el problema de que el paciente puede sufrir dolor asociado con esto. Así, se ha esperado el desarrollo de una preparación farmacéutica que pueda elevar intermitentemente la concentración de PTH en la sangre y pueda administrarse oralmente.
El receptor de calcio es un receptor acoplado a proteína G que se expresa principalmente en células de la paratiroides , y regula la secreción de PTH al detectar la concentración de Ca2+ en la sangre (documento no de patente 7) . El receptor de calcio humano consiste en 1,078 aminoácidos, y se reporta que el receptor de calcio humano es expresado en los ríñones, células C de tiroides, el cerebro, células de médula ósea, etc., así como en la glándula paratiroides. Al unirse a Ca2+ como un ligando, el receptor de calcio activa fosfolipasá C por medio de acoplamiento a proteína G, causa la producción de trifosfato de inositol y un incremento en la concentración de Ca2+ intracelular y, como resultado, suprime la secreción de PTH (documento no de patente 8) . De esta manera, se espera que un agente farmacéutico que inhiba la activación del receptor de calcio, es decir, un agente farmacéutico que antagonice al receptor de calcio, promueva la secreción de PTH de células de glándula paratiroides e incremente la concentración de PTH en la sangre de un organismo vivo. A este respecto, si el incremento en la concentración de PTH en sangre es transitorio en lugar de continuo, se espera obtener el mismo efecto dé incremento de masa ósea que el proporcionado por la administración intermitente de PTH.
Mientras tanto, aunque los siguientes compuestos se conocen como compuestos que contienen una estructura de amina cíclica (documento de patente 1) , tienen muchas otras partes que son diferentes en estructura de los compuestos de la invención .
Lista de citaciones Documentos de patente Documento de patente 1: Publicación Internacional No. de Panfleto O 2004/106295 (Solicitud de Patente de E.U.A. No. de publicación 20044259860).
Documentos no de patente Documento no de patente 1: Endocrinological Review, (1992) 13, pp. 66-80.
Documento no de patente 2 : Principies of Bone Biology, Academic Press, Nueva York, (1996) pp . 87-102.
Documento no de patente 3: Endocrinological Review, (1996) 17, pp. 308-332.
Documento no de patente 4 : American Journal of Physiology, (1991) 260, C1315-C1324.
Documento no de patente 5: Endocrinology, 1982, 110, 506-512.
Documento no de patente 6: Endocrinology, 1993, 132, 823-831.
Documento no de patente 7: Brown, E. M. , "Homeostatic mechanisms regulating extracelular and intracelular calcium metabolism in the parathyroids" , (US), aven press, 1994, 19.
Documento no de patente 8: Nature, 1993, 366, 575- 580.
Breve Descripción de la Invención Problemas a ser resueltos por la invención Un objetivo de la invención es proporcionar compuestos de bajo peso molecular novedosos que exhiban actividad antagonista contra el receptor de calcio, y los cuales sean altamente seguros y oralmente administrables .
Medios para resolver los problemas Una preparación farmacéutica que inhibe la activación del receptor de calcio, es decir, una preparación farmacéutica que antagoniza el receptor de calcio, se espera que promueva la secreción de PTH de células de la glándula paratiroides , produciendo así un incremento en la concentración de PTH en sangre en un organismo vivo. A este respecto, si el incremento en la concentración de PTH en sangre es transitorio en lugar de continuo, se espera obtener el mismo efecto de incremento de masa ósea que el proporcionado por la administración intermitente de PTH.
Los inventores de la invención estudiaron intensamente para desarrollar un agente terapéutico que tuviera actividad antagonista del receptor de calcio, y como resultado encontraron compuestos de amina cíclica novedosos que son altamente seguros, y los cuales por lo tanto pueden ser administrados oralmente, dando como resultado la conclusión de la invención.
Los compuestos de amina cíclica de la invención son compuestos que tienen la actividad antagonista del receptor de calcio. La expresión "que tienen una actividad antagonista del receptor de calcio" significa que una o más actividades del receptor de calcio que son inducidas por Ca2+ extracelular son inhibidas.
Específicamente, la invención se refiere a lo siguiente. (1) Un compuesto representado por la siguiente Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: O) [en la fórmula, cada grupo sustituyente se define como sigue R1: un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo halogenoalquilo de C1-C6, un grupo halogenoalcoxi de C1-C6 o un grupo arilo; R2 y R2b: iguales o diferentes entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Cl-C6 , un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo halogenoalquilo de Cl-C6 , un grupo halogenoalcoxi de C1-C6 o un grupo ciano; R3 : un grupo alquilo de C1-C6 o un grupo halogenoalquilo de C1-C6; A: un enlace simple, un grupo fenileno sustituido, o un grupo vinileno; B: un enlace simple, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; Ar: un grupo arilo que es sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo halogenoalquilo de C1-C6 y un grupo halogenoalcoxi de C1-C6; Z: -COOH, -S02NHR o un grupo tetrazolilo; Rz: un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cl- C6; m: 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6] .
Las modalidades preferidas de la invención se describen a continuación. (2) El compuesto descrito en (1) arriba o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R1 representa un átomo de hidrógeno . (3) El compuesto representado en (1) o (2) arriba o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2a y R2b, los cuales son idénticos o diferentes entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo trifluorometilo o un grupo trifluorometoxi . (4) El compuesto descrito en cualquiera seleccionado de (1) a (3) arriba o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es un enlace simple y B es un enlace simple . (5) El compuesto descrito en cualquiera seleccionado de (1) a (3) arriba o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es un grupo vinileno y B es un enlace simple . (6) El compuesto descrito en cualquiera seleccionado de (1) a (5) arriba o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ar es un grupo fenilo que es sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado de un grupo metilo, un grupo etilo, un átomo de flúor y un átomo de cloro. (7) El compuesto descrito en cualquiera seleccionado de (1) a (6) arriba o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 0 ó 1. (8) El compuesto descrito en cualquiera seleccionado de (1) a (7) arriba o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 2, 3 ó 4. (9) El compuesto descrito en cualquiera seleccionado de (1) a (8) arriba o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 representa un grupo metilo o un grupo etilo. (10) El compuesto descrito en cualquiera seleccionado de (1) a (9) arriba o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z representa -C00H. (11) Un compuesto seleccionado del siguiente grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: ácido (2E) -3-{2- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro- 4 -metilbencil) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] fenil}prop-2-enoico, ácido 3- {2- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3 -fluoro-4 -metilbencil) irrolidin-l-il] -2-hidroxipropil }oxi) etil] fenil}propanoico, ácido 3- {2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3- fluoro-4 -metilbencil ) irrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil }oxi ) etil] -6-metilfenil }propanoico, ácido 3- {2 - [ (IR) -1- ( { (2R) -3 - [ (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil ) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil }oxi) etil] -5-metilfenil}propanoico, ácido 3- {2 - [ (IR) -1- ( { (2R) -3 - [ (2S) -2- (3-fluoro-4 -metilbencil) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil }oxi) etil] -4-metilfenil }propanoico, ácido 3-{2-fluoro-6- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4 -metilbencil) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil }oxi) etil] fenil}propanoico, ácido 3- {3-fluoro-6- [ (IR) -1- ( { (2R) -3-P2S) -2- (3-fluoro-4 -metilbencil) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil }oxi) etil] fenil }propanoico, ácido 3-{4-fluoro-2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4 -metilbencil) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil }oxi) etil] fenil}propanoico, ácido 3-{2-[(lR)-l-({(2R)-3-[(2S)-2- (3-fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil }oxi) etil] -6- (trifluorometil) fenil }propanoico , ácido 3- {2 - [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] -5-(trifluorometil) fenil }propanoico, ácido 3-{4- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] fenil }propanoico , ácido 4-{2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil }oxi) etil] fenil) butanoico, ácido 5-{2-[(lR)-l-({(2R)-3-[(25)-2- (3-fluoro-4-metilbencil) irrolidin-l-il] -2-hidroxipropil }oxi) etil] fenil}pentanoico, ácido 3-{2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2R) -2- (3-fluoro-4-metilbencil) azetidin-l-il] -2-hidroxipropill}oxi) etil] fenil }propanoico, ácido 5-{2 - [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2R) -2- (3-fluoro-4-metilbencil) azetidin-l-il] -2-hidroxipropil }oxi) etil] fenil }pentanoico ácido 3- {2-cloro-6- [ (1R) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro- 4 -metilbencil ) pirrolidin- 1- il] -2 -hidroxipropil }oxi) etil] fenil }propanoico, ácido 3- {4-fluoro-2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro- 4 -metilbencil) pirrolidin- 1- il] -2 -hidroxipropil }oxi) propil] fenil Jpropanoico, ácido 3- {2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-cloro-4-metilbencil ) irrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil }oxi) etil] -4,5-difluorofenil}propanoico, ácido 3 - { 2 - [ ( IR) - 1 - ( { ( 2R) -3 - [ (2S) -2- (3,4-diclorobencil) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil }oxi) etil] -4,5-difluorofenil }propanoico, ácido 3- {2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (4 -cloro- 3-etilbencil) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil } oxi ) etil] -6-metilfenil }propanoico, ácido 3-{2- [ (IR) 1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (4-cloro-3-fluorobencil)pirrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil }oxi) etil] -4-fluorofenil }propanoico, ácido 3- {2 - [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-cloro-4-metilbencil ) irrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil } oxi) propil] -4,5-difluorofenil }propanoico, ácido 3- {2 - [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (4 -cloro- 3-fluorobencil)pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi)propil] -4 , 5-difluorofenil Jpropanoico . (12) El compuesto descrito en cualquiera seleccionado de (1) a (11) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse como un antagonista del receptor de calcio. (13) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto descrito en cualquiera seleccionado de (1) a (11) arriba o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un componente efectivo. (14) La composición farmacéutica descrita en (13) arriba para usarse como un antagonista del receptor de calcio. (15) La composición farmacéutica descrita en (13) arriba para usarse en el tratamiento o prevención de un trastorno asociado con homeostasis ósea o mineral anormal . (16) La composición farmacéutica descrita en (15) arriba, en donde el trastorno asociado con homeostasis ósea o mineral anormal es hipoparatiroidismo; osteosarcoma ; periodontitis ; sanación de fracturas de hueso; artritis deformante; artritis reumatoide; enfermedad de Paget; síndrome de hipercalcemia humoral asociado con tumores malignos y sanación de fracturas de hueso; u osteoporosis . (17) La composición farmacéutica descrita en (15) arriba, en donde el trastorno asociado con homeostasis ósea o mineral anormal es osteoporosis. (18) Un método para mejorar el metabolismo de hueso que se caracteriza además porque una cantidad efectiva de la composición farmacéutica descrita en (13) arriba se administra a un mamífero. (19) Un método para prevenir o tratar osteoporosis que se caracteriza además porque una cantidad efectiva de la composición farmacéutica descrita en (13) arriba se administra a un mamífero.
Efectos de la invención El compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo funciona como un como un antagonista del receptor de calcio, y por lo tanto es eficaz para el tratamiento o prevención de un trastorno asociado con homeostasis ósea o mineral anormal, por ejemplo, hipoparatiroidismo, osteosarcoma , periodontitis , sanación de fracturas de hueso, artritis deformante, artritis reumatoide, enfermedad de Paget, síndrome de hipercalcemia humoral asociado con tumores malignos y sanación de fracturas de hueso, y osteoporosis.
Descripción Detallada de la Invención La invención se explicará en la presente a continuación .
Ejemplos preferidos de los compuestos que tienen la Fórmula (I) incluyen aquellos que tienen la combinación de grupos sustituyentes como sigue.
R1 representa un átomo de hidrógeno, R2a y R2b: iguales o diferentes entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo epoxi, un grupo trifluorometilo o un grupo trifluorometoxi , R3 representa un grupo metilo o grupo etilo, A representa un enlace simple o un grupo vinileno ; B representa un enlace simple, Ar representa un grupo fenilo que es sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado de un grupo metilo, un átomo de flúor y un átomo de cloro, Z representa -COOH, n es 0 ól, y m es 2, 3, ó 4.
Ejemplos más preferidos de compuestos que tienen la Fórmula (I) incluyen aquellos descritos en los ejemplos.
Un "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, por ejemplo, y es de preferencia un átomo de flúor o un átomo de cloro.
Un "grupo alquilo de C1-C6" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, y es de preferencia un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo o un grupo t-butilo, muy preferiblemente un grupo metilo.
Un "grupo alcoxi de C1-C6" se refiere a un grupo en el cual un átomo de oxígeno es unido al "grupo alquilo de Cl- C6" mencionado arriba, y es de preferencia un grupo metoxi, un grupo etoxi , un grupo propoxi , un grupo isopropoxi o un grupo t-butoxi, muy preferiblemente un grupo metoxi.
Un "grupo alquilo halogenado de C1-C6" se refiere a un grupo en el cual un átomo de halógeno es sustituido en el "grupo alquilo de C1-C6" mencionado arriba. Ejemplos del mismo incluyen un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo fluoroetilo, un grupo difluoroetilo y un grupo trifluoroetilo, y de preferencia un grupo trifluorometilo .
Un "grupo alcoxi halogenado de C1-C6" se refiere a un grupo en el cual un átomo de halógeno es sustituido en el "grupo alcoxi de C1-C6" mencionado arriba. Ejemplos del mismo incluyen un grupo fluorometoxi , un grupo difluorometoxi , un grupo trifluorometoxi , un grupo fluoroetoxi, un grupo difluoroetoxi y un grupo trifluoroetoxi , y un de preferencia un grupo trifluorometoxi .
El "tratamiento" significa tratar o mejorar un trastorno o un síntoma, o inhibir un síntoma.
Una "sal farmacéuticamente aceptable del mismo" se refiere a una sal que puede usarse como un agente farmacéutico. El compuesto de la invención puede convertirse en una sal de base o una sal ácida al hacerlo reaccionar con una base o un ácido cuando el compuesto tenga un grupo ácido o un grupo básico, y estas sales sean por lo tanto referidas.
Ejemplos de una "sal de base" farmacéuticamente aceptable del compuesto de la invención incluyen de preferencia sales de una sal de metal alcalino tal como sal sodio, sal potasio y sal litio. Sales de un metal alcalinotérreo tal como sal magnesio y sal calcio; sales de una base orgánica tales como sal N-metilmorfolina , sal trietilamina , sal tributilamina , sal diisopropiletilamina, sal diciclohexilamina, sal N-metilpiperidina( sal piridina, sal 4-pirrolidinopiridina, y una sal picolina, o sales de un aminoácido tales como una sal glicina, sal lisina, sal arginina, sal ornitina, sal ácido glutámico y sal ácido asparagínico . De preferencia, es la sal de un metal alcalino .
Ejemplos preferidos de la "sal ácida" farmacéuticamente aceptable del compuesto de la invención incluyen sales de un ácido haluro de hidrógeno tal como sal fluoruro de hidrógeno, sal cloruro de hidrógeno, sal bromuro de hidrógeno y sal yoduro de hidrógeno, sales de un ácido inoorgánico tales como sal nitrato, sal perclorato, sal sulfato o sal. fosfato; sales de alcansulfonato inferior tales como sal metansulfonato, sal trifluorometansulfonato o sal etansulfonato, sales de arilsulfonato tales como sal bencensulfonato o sal p-toluensulfonato; sales de un ácido orgánico tal como sal acetato, sal malato, sal fumarato, sal succinato, sal citrato, sal ascorbato, sal tartrato, sal oxalato, o sal maleato; y sales de un aminoácido tales como sal glicina, sal lisina, sal arginina, sal ornitina, sal ácido glutámico y sal ácido asparagínico. Muy preferiblemente, es una sal de ácido de haluro de hidrógeno.
Al compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la invención se le puede añadir agua de adsorción o volverse un hidrato al incorporar moléculas de agua al dejarlo en la atmósfera o por recristalización, y estos hidratos así como solvatos y polimorfos cristalinos también se incluyen en la invención. El compuesto, una sal del mismo o un solvato del compuesto o sal de la invención pueden tener varios isómeros tales como un isómero geométrico tal como una forma cis, y forma trans, o un isómero óptico tal como un tautómero, o una forma de, y una forma 1, etc., dependiendo del tipo y combinación de los grupos sustituyentes . A menos que se limite específicamente, los compuestos de la invención incluyen todos los isómeros, estereoisómeros y mezclas de isómeros y estereoisómeros en cualquier relación. Las mezclas de isómeros pueden ser resueltas por medios de resolución que se conozcan bien en la técnica.
El compuesto de la invención incluye compuestos marcados, es decir, compuestos en los cuales uno o más átomos del compuesto de la invención es sustituido con un isótopo (por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C y 35S, etc.).
La invención incluye profármacos farmacéuticamente aceptables del compuesto de la invención. Por profármaco farmacéuticamente aceptable se intenta decir un compuesto que tiene un grupo que puede convertirse en un grupo amino, un grupo hidroxi o un grupo carboxi , etc., del compuesto de la invención mediante hidrólisis o bajo condiciones fisiológicas. Ejemplos de grupos que forman estos profármacos incluyen aquellos descritos en Prog. Med. , vol . 5, páginas 2157-2161, 1985 o "Development of Drugs" , Molecular Design (Hirokawa Shoten, 1990), vol. 7, páginas 163-198. Ejemplos específicos de profármacos incluyen, cuando está presente un grupo amino en el compuesto de la invención, un compuesto en el cual el grupo amino es acilado, alquilado, o fosforilado (por ejemplo, un compuesto en el cual el grupo amino es eicosanoilado, alanilado, o pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-l, 3 -dioxolen-4 -il) metoxicarbonilado, tetrahidrofuranilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado, o ter-butilado, etc.), etc. Cuando un grupo hidroxi está presente en el compuesto de la invención, ejemplos incluyen un compuesto en el cual el grupo hidroxi es acilado, alquilado, fosforilado, o borado (por ejemplo, un compuesto en el cual el grupo hidroxi es acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado o dimetilaminometil carbonilado, etc.), etc. Además, cuando está presente un grupo carboxi en el compuesto de la invención, ejemplos incluyen un compuesto en el cual el grupo carboxi es esterificado o amidado (por ejemplo, un compuesto en el cual el grupo carboxi es etil esterificado, fenil esterificado, carboximetil esterificado, dimetilaminometil esterificado, pivaloiloximetil esterificado, etoxicarboniloxietil esterificado, amidado o metil amidado, etc . ) , etc .
Además, la invención incluye compuestos en los cuales el grupo funcional del compuesto de la invención es sustituido con un llamado grupo equivalente. Ejemplos de los llamados grupos equivalentes incluyen aquellos descritos en The Practice of Medicinal Chemistry (Camille Georges Wermuth, Academic Press, 1996), por ejemplo. En particular, los grupos equivalentes a un grupo carboxi se describen en las páginas 215-217 de The Practice of Medicinal Chemistry.
Procedimientos de producción El compuesto de la invención puede producirse al aplicar varios métodos sintéticos bien conocidos de acuerdo con las características que se basan en el esqueleto o tipo principal de los grupos sustituyentes del compuesto. Ejemplos de métodos bien conocidos incluyen aquellos descritos en "ORGANIC FU CTIONAL GROUP PREPARATIONS" , 2a edición, ACADEMIC PRESS, INC., 1989 o "Comprehensive Organic Transformations" , VCH Publishers Inc., 1989.
En tal caso, dependiendo del tipo de grupo funcional, puede ser efectivo en términos de técnicas de producción proteger el grupo funcional con un grupo protector adecuado durante una etapa de materia prima a intermedio o sustituir el grupo funcional con un grupo que pueda ser fácilmente convertido.
Ejemplos de grupos funcionales incluyen un grupo amino, un grupo hidroxi y un grupo carboxi , etc., y los grupos protectores para los mismos incluyen aquellos descritos en "Protective grups in Organic Synthesis", escrito por T. W. Greene y P.G. uts, 3a edición, (1999) . Dependiendo de las condiciones de reacción, se pueden seleccionar y usar adecuadamente. De acuerdo con estos métodos, el grupo protector es introducido, la reacción se lleva a cabo, y si es necesario, el grupo protector es removido o convertido en un grupo deseado para obtener un compuesto deseado.
Además, un profármaco del compuesto de la invención puede producirse al introducir cierto grupo durante una etapa de materia prima a intermedio, de la misma manera que el grupo protector descrito arriba, o al llevar a cabo la reacción usando el compuesto de la invención obtenido. La reacción se puede llevar a cabo al aplicar métodos bien conocidos para una persona experta en la técnica con base en es t er i f i cae ión , amidación , deshidra tac ión o hidrogenac ión típicas, etc.
A continuación se explicarán procedimientos para la producción de los compuestos de la invención. Sin embargo, el procedimiento de producción no está limitado a los siguientes procedimientos.
El procedimiento A es un método para producir el compuesto (a-7) .
Procedimiento A (a-1) (a-2) (a-3) Reducción Etapa A-3 (a-4) (a-5) Reducción _^-Ar Desprotección -^Ar PGa, Etapa A-5 (N^r, Etapa A-6 H(N^r, (a-6) (a-7) [en la fórmula, Rl , Ar y n tienen los mismos significados que arriba y PGa representa un grupo protector para un grupo amino. ] Etapa A- 1 : Esta etapa es una reacción de condensación entre ácido carboxílico e hidroxi lamina , es decir, una etapa de producir el compuesto (A-2) a partir del compuesto (A-l) .
Etapa A- 2 : Esta etapa es una etapa de producir el compuesto (A-3) , es decir, una cetona, haciendo reaccionar el compuesto (A-2) con un reactivo de Grignard. La Etapa A-3 es una etapa de reducir el compuesto (A-3) para obtener el compuesto (A-4) .
La Etapa A-l a Etapa A-3 se llevan a cabo de acuerdo con el método descrito en Heteroatom Chemistry 2003, 14, 603 a 606 por Zhou et al.
La Etapa A-4 a Etapa A-6 son etapas para producir el compuesto (a-7) a partir del compuesto (a-4) . La reacción de Barton-McCombie incluida en la Etapa A-4 y Etapa A-5 se lleva a cabo según el método descrito en J. Org. Chem. 1986, 51, 5294-5299 por Mulzer et al.
La Etapa A-6 se lleva a cabo por desprotección del grupo protector de acuerdo con el método descrito en los grupos de Protective Groups in Organic Synthesis (3a edición, 1999) .
Además, el compuesto (a-7) también puede ser sintetizado de acuerdo al Procedimiento B.
Procedimiento B °· -?? Fosforilación ArMgBr (b-1) EtapaB-1 EtapaB'2 Ar Desproteccion Etapa B- 4 Hl\ (a-7) [en la fórmula, l, Ar, n, y PGa tienen los mismos significados que arriba, y Ph representa un gropo fenilo] Etapa B-1: Esta etapa es una etapa de producir el compuesto (b-2) por fosfoesterificación del compuesto (b-1) .
Etapa B-2: Esta etapa es una etapa de producir el compuesto (a-3) usando un reactivo de Grignard, en forma similar a la Etapa A-2 descrita anteriormente.
Etapa B-3: Esta etapa es una etapa de producir el compuesto (a-6) , llevando a cabo la bencilación de la cetona del compuesto (a-3) .
Etapa B-4: Esta etapa se lleva a cabo al desproteger el grupo protector de acuerdo con el método descrito en los Protective Groups in Orgánica Synthesis (3a edición, 1999) , en forma similar a la Etapa A-6 descrita anteriormente.
La Etapa B-l a Etapa B-4 se realizan de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo de reacción que se muestra en la página 16 del documento WO 2004/106295 y Bicorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1225-1228 por Yang et al.
El Procedimiento C es un método para producir el compuesto (c-10) de la invención.
Procedimiento C Etapa C-l (c-1) (c-2) (c-3) [en la fórmula, Rl, R3, Ar, m y n tienen los mismos significados que arriba, R2 tiene el mismo significado que R2a y R2b arriba, PGc representa un grupo protector de un grupo carboxi, y Ll y L2 representan un grupo saliente para la reacción de sustitución.] Etapa C-l: Esta etapa es una etapa de producir el compuesto (c-2) usando el compuesto (c-l) , es decir, ácido benzoico sustituido, y sal de clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina, y se realiza según el método descrito en Tetrahedron 1999, 55, 13159-13170 por unishima et al.
Etapa C-2: Esta etapa se puede realizar en la misma forma que la Etapa A-2 arriba, y es una etapa de producir el compuesto (c-3) a partir del compuesto (c-2) . Además, después de obtener el compuesto (c-4) mediante la reducción del compuesto (c-3) en la Etapa C-3, el compuesto (c-6) se produce por la reacción del compuesto (c-4) y el compuesto (c-5) en la Etapa C-4.
La Etapa C-2 a Etapa C-4 se llevan a cabo de acuerdo al ejemplo de reacción que se muestra en la página 40 del documento WO 02/14259. Más concretamente, la Etapa C-2 se realiza de acuerdo a la Etapa 2 del Ejemplo 23 que se describe en la página 49 del documento WO 02/14259. La Etapa C-3 se realiza de acuerdo a la Etapa 1 del Ejemplo 21, que se describe en la página 66 del documento WO 02/14259. La Etapa C-4 se realiza de acuerdo a la Etapa 2 del Ejemplo 1 que se describe en la página 50 del documento WO 02/14259.
La Etapa C-5 a Etapa C-7 son etapas para producir el compuesto (c-10) a partir del compuesto (c-6) mediante el uso de los compuestos (c-7) y (a-7) , y se realiza de acuerdo con el ejemplo de reacción que se describe en la página 61 del documento WO 04/106280. Más concretamente, la Etapa C-5 se realiza de acuerdo a la Etapa 2 del ejemplo 1 que se describe en la página 67 del documento WO 04/106280. La Etapa C-6 se realiza con base en la Etapa 4 del Ejemplo 1 que se describe en la página 68 del documento WO 04/106280. La Etapa C-7 se realiza de acuerdo con la Etapa 5 del Ejemplo 1 que se describe en la página 68 del documento WO 04/106280.
El Procedimiento D es un método para producir el compuesto (d-2) de la invención.
Procedimiento D [en la fórmula, R1, R2, R3, Ar, m, n, y PGc tienen los mismos significados que arriba.] Etapa D-l; Esta etapa es una etapa de producir el compuesto (d-l) mediante la reducción del compuesto (c-9) , y se realiza de acuerdo al Ejemplo 2 que se describe en la página 16 del documento WO 2005/077886.
Etapa D-2 : Esta etapa es una etapa de producir el compuesto (d-2) por hidrólisis del compuesto (d-l) , y se realiza de la misma manera que la Etapa C-7 arriba.
El Procedimiento de E es un método para producir el compuesto (e-2) .
Procedimiento E Ar -Ar HN^ \ Etapa E '--i1 ¾ OH (e-1) PGh (e-2) [en la fórmula, Ar tiene los mismos significados que arriba y PGh representa un grupo protector para un grupo hidroxi . ] Etapa E-1: Esta etapa es una etapa de producir el compuesto (e-2) por la desprotección del grupo protector para el grupo hidroxi del compuesto (e-1) por un procedimiento normal.
El Procedimiento F es un método para producir el compuesto (c-3)', que es un intermedio de producción del compuesto de la invención.
Procedimiento (M) (f-2) (C-3)' [en la fórmula, R3, L1 y PGh tienen los mismos significados que arriba y R2' representa un grupo alquilo de C1-C6 o un grupo halógeno de C1-C6.] Etapa F-l: Esta etapa es una etapa de producir el compuesto (f-2) por la desprotección del grupo protector para el grupo hidroxi del compuesto (f-l) .
Etapa F-2 : Esta etapa es una etapa de producir el compuesto (c-3)' haciendo reaccionar el grupo hidroxi del compuesto (f-2) con un reactivo alquilante.
El Procedimiento de G es un método para producir el compuesto (c-1) , que es un intermedio de producción del compuesto de la invención.
Procedimiento G (g-3) (c-1) [en la fórmula, R2 , L1 y PGc tienen los mismos significados que arriba.] Etapa G-l : Esta etapa es una etapa de producir el compuesto (g-2) llevando a cabo una reacción de inserción de CO en el compuestos (g-l) en presencia de un catalizador de paladio.
Etapa G-2 : Esta etapa es una etapa de producir el compuesto (g-3) mediante la conversión del grupo amino del compuesto (g-2) en un grupo saliente.
Etapa G-3 : Esta etapa es una etapa de producir el compuesto (c-1) por la desprotección del grupo protector para el grupo carboxi del compuesto (g-3) .
El Procedimiento H es un método para producir el compuesto (c-3)", que es un intermedio de producción del compuesto de la invención.
Procedimiento H (h-1 ) (h-2) (c-3)" [en la fórmula, R2, L1 y PGc tienen los mismos significados que arriba y X representa un grupo halógeno.] Etapa H-l: Esta etapa es una etapa de producir el compuesto (h-2) al hacer reaccionar el compuesto (h-l) con un compuesto orgánico de estaño en presencia de un catalizador de paladio.
Etapa H-2 : Esta etapa es una etapa de producir el compuesto (c-3)" mediante la realización de la misma reacción que en la Etapa G-2 anterior.
El Procedimiento I es un método para producir el compuesto (c-3), que es un intermedio de producción del compuesto de la invención.
Procedimiento I (i-1) 0-2) E (i-3) (c-3) [en la fórmula, R2, R3 y L1 tienen los mismos significados que arriba.] Etapa 1-1: Esta etapa es una etapa de producir el compuesto (i-1) mediante la reducción del grupo carboxi del compuesto Etapa 1-2: Esta etapa es una etapa de producción del compuesto (i-2) por la oxidación del grupo hidroxi del compuesto (i-1) a un aldehido.
Etapa 1-3: Esta etapa es una etapa de producir el compuesto (i-3) al hacer reaccionar el compuesto (i-2) con un reactivo de Grignard.
Etapa 1-4: Esta etapa es una etapa de producir el compuesto (c-3) mediante la oxidación del grupo hidroxi del compuesto (i-3) a una cetona.
El Procedimiento J es un método para producir el compuesto (c-4) ' , que es un intermedio de producción del compuesto de la invención.
Procedimiento J (¡-2) (c-4)' [en la fórmula, R2 y L1 tienen los mismos significados que arriba.] Etapa J-1: Esta etapa es una etapa de producir el compuesto (c-4) ' mediante la reacción del grupo aldehido del compuesto (i-2) con un reactivo de órgano zinc.
El Procedimiento K es un método para producir el compuesto (d-1) , que es un intermedio de producción del compuesto de la invención.
Procedimiento K [en la fórmula, R1 , R2 , R3 , Ar, PGc, m y n tienen los mismos significados que arriba.] Etapa K- 1 : Esta etapa es un método para producir el compuesto (k-1) mediante la reducción del compuesto (c-8) en la misma forma que en la Etapa D-1 descrita anteriormente .
Etapa K- 2 : Esta etapa es un método para producir el compuesto (d-1) al hacer reaccionar el compuesto (k-1) y el compuesto (a-7) en la misma forma que en la Etapa C-6 descrita anteriormente.
El Procedimiento L es un método para producir el compuesto (1-4) de la invención.
Procedimiento L [en la fórmula, R1, R2, R3, Ar, L1, m y n tienen los mismos significados que arriba, E representa un grupo carboxi o un grupo equivalente a un grupo carboxi , y PG representa un grupo protector para un grupo carboxi o un grupo equivalente a un grupo carboxi.] Etapa L-l : Esta etapa es una etapa de producción del compuesto (1-2) haciendo reaccionar el compuesto (c-6) y el compuesto (1-1) , y puede llevarse a cabo por el mismo método que el de la Etapa C-5 descrita anteriormente.
Etapa L-2: Esta etapa es una etapa de producir el compuesto (1-3) al hacer reaccionar el compuesto (1-2) y el compuesto (a-7) , y puede llevarse a cabo por el mismo método que el de la Etapa C-6 descrita anteriormente.
Etapa L-3 : Esta etapa es una etapa de producir el compuesto (1-4) por la desprotección del grupo protector del compuesto (1-3), y puede llevarse a cabo por el mismo método que el de la Etapa C-7 descrita anteriormente.
El Procedimiento M es un método para producir el compuesto (m-2) de la invención.
Procedimiento M [en la fórmula, R1, R2, R3, Ar, m, n, E, y PG tienen los mismos significados que arriba.] Etapa M-1 : Esta etapa es una etapa de producir el compuesto (m-1) a partir del compuesto (1-3), y puede llevarse a cabo de acuerdo con el mismo método que el de la Etapa D-1.
Etapa M-2 : Esta etapa es una etapa de producir el compuesto (m-2) a partir del compuesto (m-1), y puede llevarse a cabo de acuerdo con el mismo método que el de la Etapa D-2.
El Procedimiento N es un método para producir el compuesto (n-4) , que es un intermedio de producción del compuesto de la invención.
Procedimiento N ilo-X pa N-2 [en la fórmula, R1, R2 , R3, Ar, m, n, PGC, PGH, y X tienen los mismos significados que arriba, y Alquilo representa un grupo alquilo de C1-C6.] Etapa N-l : Esta etapa es una etapa de producir el compuesto (n-l) al proteger el grupo hidroxi secundario del compuesto (d-1) .
Etapa N-2 y Etapa N-3: Esta etapa es una etapa para la alquilación progresiva del compuesto (n-1) , es decir, una etapa para producir el compuesto (n-3) .
Etapa N-4 : Esta etapa es una etapa para producir el compuesto (n-4) por desprotección del grupo protector del grupo hidroxi secundario del compuesto (n-3) .
El Procedimiento 0 es un método para producir el compuesto (o- 5) , que es un intermedio de producción del compuesto de la invención.
Procedimiento O (c-6) (0-1) [en la fórmula, R1, R2, R3, Ar, n, m, y PGh tienen el mismo significado que arriba.] Etapa 0-1: Esta etapa es un método para producir el compuesto (o-l) haciendo reaccionar el compuesto (c-6) y el compuesto (a- 7) , y puede llevarse a cabo de acuerdo con el mismo método que el de la Etapa C6.
Etapa 0-2 : Esta etapa es un método para producir el compuesto (o-2) mediante la protección del grupo hidroxi secundario del compuesto (o-l) , y puede llevarse a cabo de acuerdo con el mismo método al de la Etapa N-l.
Etapa 0-3 : Esta etapa es una etapa de producir el compuesto (o-3) haciendo reaccionar el compuesto (o-2) con un compuesto orgánico de estaño en presencia de un catalizador de paladio.
Etapa 0-4 : Esta etapa es una etapa de producir el compuesto (o-4) a través de la introducción de un grupo hidroxi primario llevando a cabo una reacción de hidroboración-oxidación del compuesto (o-3) .
Etapa 0-5 : Esta etapa es una etapa de producir el compuesto (o-5) a través de la introducción de un grupo carboxi al llevar a cabo una reacción de eterificación del grupo hidroxi primario del compuesto (o-4) .
El compuesto de la invención producido de acuerdo con los métodos descritos arriba puede ser aislado o purificado de acuerdo con métodos bien conocidos, por ejemplo, extracción, precipitación, destilación, cromatografía, recristalización fraccional y recristalización, etc.
Además, cuando el compuesto que tiene la Fórmula (I) de la invención o un intermedio durante el proceso de producción tiene un carbono quiral, están presentes isómeros ópticos. Los isómeros ópticos pueden ser aislados y purificados en isómeros individuales de acuerdo con métodos generales tales como recristalización fraccional (resolución de sal) que incluye recristalización con una sal o cromatografía en columna adecuada, etc. Ejemplos de la literatura para referirse a métodos para resolver isómeros ópticos a partir de racematos incluyen "Enantiomers , Racemates and Resolution, John iley And Sons, Inc." por J. Jacques, etc.
Cuando el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la invención se administra a un mamífero (en particular, un humano) , se puede usar administración oral o parenteral, ya sea sistémicamente o tópicamente .
La composición farmacéutica de la invención puede producirse de acuerdo con varios métodos para producir preparaciones que se usen generalmente, después de seleccionar la forma que sea adecuada para el método de administración .
Ejemplos de formas de composición farmacéutica administrada oralmente incluyen una tableta, una pildora, un polvo, un gránulo, una cápsula, un líquido, una suspensión, una emulsión, un jarabe y un elixir, etc. La preparación de los farmacéuticos en estas formas se puede llevar a cabo de acuerdo con métodos típicos, si es necesario, usando un aditivo que se selecciona adecuadamente a partir de un excipiente, un agente aglutinante, un desintegrante, un lubricante, un agente de .linchamiento, un auxiliar de hinchamiento, un agente de recubrimiento, un plastificante , un estabilizador, un conservador, un antioxidante, un agente colorante, un auxiliar de disolución, un agente de suspensión, un agente emulsionante, un agente edulcorante, un agente conservador, un agente regulador de pH, un agente de dilución y un agente humectante, etc., los cuales se usan normalmente como aditivos.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas parenterales incluyen una solución de inyección, una pomada, un gel, una crema, un agente húmedo, un parche, un agente propelente, un agente inhalante, un agente de aspersión, una gota para ojos, una gota nasal, un supositorio, etc. La preparación de los farmacéuticos en tales formas puede llevarse a cabo de acuerdo con métodos típicos, si es necesario, usando un aditivo que se selecciona adecuadamente de un estabilizador, un conservador, un auxiliar de disolución, un agente humectante, un agente conservador, un antioxidante, un agente saborizante, un agente de gelificación, un agente neutralizante, un auxiliar de disolución, un agente regulador de pH, un agente de isotonicidad, un agente tensioactivo, un agente colorante, un agente regulador de pH, un agente espesante, un agente humectante, una carga, un promotor de absorción, un agente de suspensión y un agente aglutinante, etc., los cuales se usan normalmente como aditivos.
La dosis del compuesto que tiene la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo varía dependiendo de los síntomas, edad, peso corporal y del tipo y dosis de un agente farmacéutico que se administre en combinación, etc. Sin embargo, en general, se puede usar administración oral o parenteral, ya sea sistémicamente o tópicamente, una o varias veces al día dentro de la escala de 0.001 mg a 1,000 por dosis para un adulto (con un peso corporal de aproximadamente 60 kg) en términos del compuesto que tenga la Fórmula (I) , o administración intravenosa continua dentro de la escala de 1 hora a 24 horas al día es preferible.
Además, si es necesario, la composición farmacéutica de la invención se puede usar en combinación con otros componentes efectivos dentro de una escala que no deteriore el efecto de la invención.
La invención incluye un método para prevenir y/o tratar los trastornos descritos arriba que se caracteriza además porque el compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es administrado.
Más aún, la invención incluye el uso del compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para producir la composición farmacéutica descrita arriba .
Ejemplo de formulación 1 (polvos) Se obtiene un polvo al mezclar 5 g del compuesto de la invención, 895 g de lactosa, y 100 g de almidón de maíz usando un mezclador.
Ejemplo de formulación 2 (gránulos) Cinco gramos del compuesto de la invención, 865 g de lactosa y 100 g de hidroxipropilcelulosa inferior sustituida son mezclados, se les añade 300 g de solución acuosa al 10% de hidroxipropilcelulosa y se amasan. La mezcla se granula usando un granulador de extrusión y se seca para obtener gránulos .
Ejemplo de formulación 3 (tabletas) Cinco gramos del compuesto de la invención, 90 g de lactosa, 34 g de almidón de maíz, 20 g de celulosa cristalina y 1 g de estearato de magnesio se mezclan usando una mezcladora, y se tabletean con una máquina tableteadora para obtener tabletas .
(Ejemplo de prueba 1) Evaluación de la actividad inhibitoria en el receptor de sensibilización de calcio (CaSR) usando incremento de calcio intracelular como un indicador Usando células CHO que han sido transformadas para expresar establemente un receptor de sensibilización a calcio humano (CaSR) (CHO/hCaSR) , se evaluó la actividad antagonista de CaSR mientras el grado de inhibición de incremento de calcio intracelular por un compuesto de prueba inducido por concentración de calcio extracelular cada vez más alta se toma como un indicador.
La preparación que se prepara al añadir CHO/hCaSR a medio F12 (fabricado por Invitrogen) que contiene 10% de suero bovino fetal para obtener 2xl05 células/mL, se aplicó a una placa de 384 pocilios en una cantidad de 50 pL/pocillo, y luego se incubó durante la noche en una incubadora de CO2. El sobrenadante de cultivo se retiró completamente, el regulador de pH de ensayo (20 mM de HEPES, HBSS (libre de Ca y Mg) que contenía 2.5 mM de probenecid, pH 7.4) que contenía Calcio 3 (fabricado por Molecular Devices) , es decir, un indicador de calcio intracelular fluorescente, se añadió al mismo en una cantidad de 25 µ!1./??s?11?, y la mezcla se mantuvo durante 1 hora en una incubadora de C02. Mientras tanto, Calcio 3 se preparó de acuerdo con el protocolo adjunto en el kit de Ensayo para Calcio 3 FLIPR (fabricado por Molecular Devices) . Después de mantenerlo durante 1 hora, una solución en la cual el compuesto de prueba se prepara para tener 2.1 a 20,000 nM (concentración final de 1.05 a 10,000 nM) por un regulador de pH de ensayo se añadió a la misma en una cantidad de 25 pL/pocillo, y se mantuvo durante 15 minutos en una incubadora de C02. Luego, la solución de CaCl2 preparada para tener 8.1 nM (concentración final de 2.7 nM) usando el regulador de pH de ensayo, se añadió en una cantidad de 25 µ???/???????, y el incremento de Ca intracelular resultante (es decir, intensidad de fluorescencia) se midió con el tiempo usando un lector de placa de formación de imágenes por fluorescencia (FLIPR, fabricado por Molecular Devices) . De los datos obtenidos, la diferencia entre la intensidad de fluorescencia antes de la adición de la solución de CaCl2 y la intensidad de fluorescencia máxima después de la adición de solución de CaCl2 fue calculada, y se obtuvo la concentración de inhibición del 50% (IC50) del compuesto de prueba.
De acuerdo con la presente prueba, los compuestos mostrados en los Ejemplos 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 13, 14, 15, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 26, 27, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 38, 39, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 53, 54, 55, 57, 58, 60 , 61, 62, 63, 64, 65, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 88 , 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95 , 96 , 97, 98, 99, 100 , 101 , 102 , 103 , 104 , 105 , 106 , 107 , 108 , 109, 110 , 111, 112 , 113, 114 , 115, 116 , 117 , 118 , 119, 120 , 121 , 122 , 123 , 124 , 125 , 126 , 127 , 128 , 129 , 130 , 131, 132 , 133, 134, 135 , 136 , 137 , 138 , 139 , 140 , 141, 142 , 143, 144 , 145 , 146 , 147 , 148 , 149 , 150 , 151, 152 , 153, 154 , 155 , 156 , 157, 159 , 160 , 161 , 162 , 163 , 164 , 165, 166 , 167 , 168 , 169, 170 , 171, 172 , 173 , 174 , 175, 176 , 177 y 178 exhibieron una IC5o de actividad inhibitoria de 1.6 g/mL o menos.
Ejemplo de prueba 2 Evaluación de la actividad promotora de secreción de PTH en rata Una rata F344 hembra de 10 a 14 semanas de edad (Charles River Japan, Inc.) ayunada durante la noche fue anestesiada usando éter, y el suero sanguíneo antes de la administración se preparó al tomar sangre de la vena yugular del animal. Posteriormente, el compuesto de prueba se administró oralmente a una dosis de 3 mg/5 mL/kg usando un solvente (solución acuosa de metil celulosa al 0.5% que contenía 5% de DMA) . Se tomó sangre de la vena yugular bajo anestesia con éter 5, 15, 30, 60, 120 y 240 minutos después de la administración del compuesto de prueba, y se preparó el suero sanguíneo. La concentración de PTH en suero sanguíneo se midió usando el kit para ELISA Intact PTH (fabricado por Immutopics, Inc.).
De acuerdo con la presente prueba, los ejemplos mostrados en los Ejemplos 2, 3, 4, 6, 8, 9, 13, 14, 15, 18, 19, 21, 22, 23, 26, 27, 29, 34, 43, 44, 45, 46, 47, 53, 54, 55, 57, 63, 64, 65, 69, 78, 80, 84, 89, 90, 91, 92, 93, 95, 96, 97, 100, 114, 115, 116, 118, 119, 120, 126, 127, 128, 129, 130, 132, 133, 136, 144, 145, 149, 150, 152, 156, 159, 162, 163, 165, 166, 167, 168, 169, 171, 173, 174, 176 y 177 incrementaron la concentración de PTH en suero sanguíneo de 100 pg/mL o menos a 0 minutos a 400 pg/mL o más a 5 minutos a 15 minutos, y después de 240 minutos redujo la concentración a 150 pg/mL o menos.
Tabla 1 Compuesto Concentración de PTH (1-84) en suero de prueba sanguíneo (pg/mL) 0 minuto Después de Después de Después de 5 minutos 15 minutos 30 minutos Ejemplo 9 87.9±25.5 117.2±32.4 476.5±99.7 235.6±99.1 Ejemplo 14 53.3±4.4 195.9±16.9 429.0+111.0 198.2±61.0 Tabla 2 Media ± S .D. , n = 3 Ej emplos Ejemplo 1 Ácido (2E) -3-f2- [ (IR) -3- [ (2S) -2- (3-£luoro-4- metilbencil) pirrolidin-l-il] -2 - hidroxipropil}oxi) etil] fenil}prop-2 -enoico (la) (2S) -2- (3-Fluoro-4-metilbenzoil) pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo A una solución de (2S)-2- [metoxi (metil) carbamoil] pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo (2.35 g, 9.10 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) , solución 0.5 M de bromo (3-fluoro-4-metilfenil) magnesio en tetrahidrofurano (20 mL, 10 mmoles) se le añadió por goteo bajo una atmósfera de argón y enfriamiento con hielo. Después de concluir la adición por goteo, la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, y luego se le añadió solución acuosa saturada de citrato (40 mL) . La mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (n-hexano (acetato de etilo = 6/4) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa café (1.35 g, rendimiento 48%) .
(Ib) (2S) -2- [ (3-Fluoro-4-metilfenil) (hidroxi) metil] pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo A una solución de (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbenzoil ) pirrolidin- 1-carboxilato de ter-butilo (1.35 g, 4.38 mmoles) , que había sido obtenida en el ejemplo 1 (la), en metanol (5 mL) , se le añadió borohidruro de sodio (0.20 g, 5.23 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se añadió agua (20 mL) a la solución de reacción, la cual se extrajo después con acetato de etilo (20 mL x 3) . Después de eso, las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa anaranjada (1.30 g, rendimiento 96%). (le) (2S) -2- { (3-Fluoro-4-metilfenil) [ (lH-imidazol- 1-ilcarbonotioil) oxi] metil jpirrolidin- 1-carboxilato de ter-butilo (2S) -2- [ (3-Fluoro-4-metilfenil) (hidroxi) metil] pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo (1.30 g, 4.19 mmoles) , el cual había sido obtenido en el ejemplo 1 (Ib), 1 , 1 ' -tiocarbonildiimidazol (1.12 g, 6.28 mmoles) y 4 - (dimetilamino) piridina (0.05 g, 0.42 mmoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (8.4 mL) y se agitaron con calentamiento bajo reflujo durante 16 horas. La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió agua (20 mL) a la solución de reacción, la cual se extrajo después con acetato de etilo (20 mL x 3) . Después de eso, las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar el compuesto del título como una sustancia tipo cera amarilla (0.83 g, rendimiento 47%) .
(Id) (2S) -2- (3-Fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo (2S) -2-{ (3-Fluoro-4-metilfenil) [ (lH-imidazol-l-il carbonotioil) oxi] metil}pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo (0.83 g, 1.98 mmoles), el cual se había obtenido en el ejemplo 1 (le) , y una solución de hidruro de tributil estaño (1.73 g, 5.94 mmoles) y 2 , 2 ' -azobis ( isobutironitrilo) (0.07 g, 0.40 mmoles) en tolueno (4 mL) se agitaron con calentamiento bajo reflujo durante 6 horas. La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió agua (20 mL) a la solución de reacción, la cual se extrajo después con acetato de etilo (20 mL x 3) . Después de eso, las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (0.33 g, rendimiento 57%) . (le) (2S) -2- [3-Fluoro-4-metilbencil)pirrolidina Una solución de (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo (0.95 g, 3.24 mmoles), que había sido obtenida en el ejemplo 1 (Id), en cloruro de metileno (9 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (2.40 mL, 32.3 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo se le añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (20 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (20 mL x 3) . Después de eso, las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se destiló bajo presión reducida para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa amarilla (0.44 g, rendimiento 71%). • (lf) (2E) -3 - { 2- [ (IR) -1- (( (2R) -3- [ (2S) -2 - (3-Fluoro-4 -metilbencil) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil }oxi) etil] fenil}prop-2-enoato Una mezcla de (2E) -3- (2- { (IR) -1- [ (2R) -oxiran-2-ilmetoxi] etil } fenil ) prop-2 -enoato de metilo (237 mg, 0.90 mmoles) descrita en WO 2004/106280, (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil) pirrolidina (167 mg, 0.86 mmoles), que había sido obtenida en el ejemplo 1 (le) , y perclorato de litio (55 mg, 0.52 mmoles) en tolueno (9 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (10 mL) a la solución de reacción, la cual se extrajo después con acetato de etilo (10 mL x 3) . Después de eso, las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa amarilla (238 mg, rendimiento 61%) . (lg) Ácido (2E) -3-{2- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4 -metilbencil) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil }oxi) etil] fenil }prop-2 -enoico Solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (0.36 mL, 0.72 mmoles) se añadió a una solución de (2E) -3- {2- [ (IR) -1-( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] fenil }prop-2 -enoato de metilo (111 mg, 0.24 mmoles), que se había obtenido en el ejemplo 1 (lf ) , en mezcla con tetrahidrofurano (0.72 mL) y metanol (0.72 mL) , y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo se le añadió agua (10 mL) , posteriormente solución acuosa 1 N de cloruro de ácido (0.72 mL) , y se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 2) . Después de eso, las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada y luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para dar el compuesto del título como una sustancia amorfa blanca (71 mg, rendimiento 67%) .
Ejemplo 2. Ácido 3-(2- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3 - fluoro- 4 - metilbencil) irrolidin-l-il] - 2 - hidroxipropil}oxi) etil] fenil}propanoico (2a) 3-{2- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-Fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil }oxi ) etil] fenil] propanoato de metilo A una solución de (2E) -3- {2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-l-il] -2- , hidroxipropiljoxi) etil] fenil}prop-2-enoato de metilo (127 mg,, 0.28 mmoles) , que se había obtenido en el ejemplo 1 (lf), en etanol (2.8 mL) se le añadió 10% de paladio-carbón (húmedo, 50% en peso, 63 mg) , y se hidrogenó bajo presión atmosférica durante 3 horas. La solución de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con etanol. El solvente se destiló bajo presión reducida para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (115 mg, rendimiento 90) . (2b) Ácido 3-{-[( IR)-!-(( (2R)-3-[(2S)-2- (3-fluoro-4 -metilbencil) irrolidin-l-il] -2-hidroxipropiljoxi) etil] fenil}propanoico Usando 3- {2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil ) irrolidin-1- il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] fenil }propanoato de metilo que se había obtenido en el ejemplo 2 (2a) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lg) para dar el compuesto del título como una sustancia amorfa amarilla (rendimiento 68%) .
Ejemplo 3 Ácido 3-f2- [ (IR) -1- (( (2R) -3- [ (2S) -2- (3-£luoro-4- metilbencil)pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil)oxi) etil] -6- metilfenil)propanoico (3a) (IR) -1- (2-Bromo-3-metilfenil) etanol (+) -B-clorodiisopinocanfeilborano (8.46 g, 26.4 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (150 mL) , se enfrió a -20°C, se añadió lentamente por goteo a una solución de 1- (2-bromo-3- metilfenil ) etanona (4.30 g, 20.3 mmoles) descrita en solicitud de patente de E.U.A. No. de publicación 2007/167506 Al en tetrahidrofurano (50 mL) y se agitó durante 18 horas. A la solución de reacción se le añadió dietanolamina (6.38 g, 60.8 mmoles), se enfrió a la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y se le añadió N-hexano (100 mL) . Los sólidos precipitados se filtraron y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (4.30 g, rendimiento 99%, 95.6% ee) . (3b) (2R) -2- { [ (IR) -1- (2 -Bromo-3-metilfenil) etoxi] metil }oxirano (IR) -1- (2-Bromo-3-metilfenil) etanol (.00 g, 9.30 mmoles) obtenido en el ejemplo 3 (3a) y ácido 3 -nitrobencen sulfónico de (R) -glicidilo (3.13 g, 12.1 mmoles) se disolvieron en N, -dimetilformamida (45 mL) , se les añadieron hidruro de sodio (608 mg, contenido 55%, 14.0 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se le añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Después de eso, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (1.51 g, rendimiento 60) . (3c) (2E) -3- (2-Metil-6- { (IR) -1- [ (2R) -oxiran-2-il-metoxi] etil)fenil)prop-2-enoato de etilo (2R)-2-{[(lR)-l- (2 -Bromo- 3-met i lfeni 1 ) etoxi ] met i 1 } oxirano (1,505 mg, 5.57 mmoles), que había sido obtenido en el ejemplo 3 (3b) , prop-2-enoato de etilo (910 µ???, 8.36 mmoles), acetato de paladio (II) (126 mg, 0.56 mmoles), tris(2-metilfenil ) fosf ina (170 mg, 0.56 mmoles), y carbonato de potasio (1,537 mg, 11.1 mmoles) se suspendieron en un solvente mixto (27.5 mL) de propionitrilo-agua (2:1) , y se agitaron con calentamiento bajo reflujo durante 5 horas. La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró usando Millicup-LH, y se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa amarillo pálido (1025, mg, rendimiento 63%) . (3d) (2E) -3-{2- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-Fluoro- -metilbencil) irrolidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] -6-metilfenil}prop-2-enoato de etilo Al usar (2E) -3 - (2 -metil -6 - { ( IR) - 1- [ (2R) -oxiran-2 -il-metoxi] etil } fenil ) rop-2 -enoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 3 (3c), la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lf) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 79%) . (3e) 3-(2 - [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-Fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil }oxi) etil] -6-metilfenil }propanoato de etilo Usando (2E) -3- {2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4 -metilbencil ) pirrolidin-l-il] -2-hiroxipropil }oxi ) etil] -6 -metilfenil }prop-2 -enoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 3 (3d) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 2 (2a) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 90%) . (3f) Ácido 3-{2- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro- 4 -metilbencil ) irrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil }oxi) etil] -6-metilfenil}propanoico Usando 3- {2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3 -fluoro-4 -metilbencil) irrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil }oxi) etil] -6-metilfenil }propanoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 3(3e), la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lg) para dar el compuesto del título como una sustancia amorfa blanca (rendimiento 76%) .
Ejemplo 4 Ácido 3-{2- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-£luoro-4- metilbencil)pirolidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] -5- metilfenil}propanoico (4a) (IR) -1- (2-Bromo-4-metilfenil) etanol Usando 1- (2-bromo-4-metilfenil) etanona (3.47 g, 16.4 mmoles) descrito en WO 2001/049649, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 3 (3a) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 99%, 95.3% de ee) . (4b) (2R) -2-{ [ (IR) -1- (2-Bromo-4-metilfenil) etoxi]metil}oxirano Usando (IR) -1- (2-bromo-4-metilfenil) etanol que se había obtenido en el ejemplo 4 (4a) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 3 (3b) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 57%) . (4c) (2E) -3- (3-Metil-6-( (IR) -1- [ (2R) -oxiran-2-ilmetoxi] etil}fenil)prop-2-enoato de etilo Usando (2R) -2-{ [ (IR) -1- (2-bromo-4-metilfenil) etoxi]metil}oxirano que se había obtenido en el ejemplo 4 (4b) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 3 (3c) para dar el compuesto del título como una sustancia amarillo pálido (rendimiento 51%) . (4d) (2E) -3- {2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-Fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] -5-metilfenil}prop-2-enoato de etilo} Usando (2E) -3- (3-metil-6-{ (Ir) -1- [ (2R) -oxiran-2-ilmetoxi]etil}fenil)prop-2-enoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 4 (4c) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lf) para dar el compuesto del título (cuantitativo) como una sustancia aceitosa incolora . (4e) 3-{2- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] -5-metilfenil}propanoato de etilo Usando (2E) -3-{2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] -5-metilfenil}prop-2-enoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 4 (4d) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 2 (2a) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 73%) . (4f) Ácido 3-{2- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil }oxi) etil] -5-metilfenil jpropanoico Usando 3- {2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil }oxi) etil] -5- metilfenil }propanoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 4 (4e) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lg) para dar el compuesto del título como una sustancia amorfa blanca (rendimiento 91%) .
Ejemplo 5 Ácido 3-{2- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -3- (3-fluoro-4- metilbencil) irrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil)oxi) etil] -4- metilfenil}propanoico (5a) (IR) -1- (2-Bromo-5-metilfenil) etanol Usando 1- (2-bromo-5-metilfenil) etanona descrita en J. Org. Chem. 1960, 25, 1016-1020, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 3 (3a) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 96%, 95.4% de ee) . (5b) (2R) - 2- { [ (IR) -1- ( 2 -Bromo- 5-metilfenil) etoxi] metil }oxirano Usando (IR) -1- (2-bromo-5-metilfenil) etanol que se había obtenido en el ejemplo 5 (5a) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 3 (3b) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 66%) . (5c) (2E) -3- (4-Metil-2-{ (IR) -1- [ (2R) -oxiran-2-ilmetoxi] etil } fenil ) prop-2 -enoato de etilo Usando (2R) - 2- { [ (IR) -1- (2 -bromo- 5- metilfenil) etoxi] metil }oxirano que se había obtenido en el ejemplo 5 (5b), la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 3 (3c) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa amarillo pálido (rendimiento 78%) . (5d) (2E) -3-f 2- [ (IR) -1- (( (2R) -3- [ (2S) -2- (3-Fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil)oxi) etil] -4-metilfenil}prop-2-enoato de etilo Usando (2E) -3- (4 -metil -2- { (IR) -1- [ (2R) -oxiran-2-ilmetoxi] etil}fenil) rop-2-enoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 5 (5c) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lf) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa amarillo pálido (rendimiento 84%) . (5e) 3- (2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-Fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil }oxi) etil] -4-metilfeniljpropanoato de etilo Usando ( 2E ) - 3 - { 2 - [ ( IR) - 1 - ( { ( 2R) - 3 - [ ( 2S ) - 2 - ( 3 -fluoro- -metilbencil ) irrolidin- 1 - il] - 2 -hidroxipropil } oxi ) etil ] -4 -metil fenil }prop- 2 - enoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 5 (5d) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 2 (2a) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 92%) . (5f) Ácido 3-{2- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4 -metilbencil) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] -4-metilfenil jpropanoico Usando 3-{2- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] -4-metilfenil }propanoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 5 (5e) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lg) para dar el compuesto del título como una sustancia amorfa blanca (rendimiento 92%) .
Ejemplo 6 Ácido 3-{2-fluoro-6- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4- metilbencil) pirrolidin-l-il] - 2 - hidroxipropil)oxi) etil] fenil}propanoico (6a) (IR) -1- (2 -Bromo-3-fluorofenil) etanol Usando 1- (2-bromo-3-fluorofenil) etanona descrita en Tetrahedron Lett. 1995, 36, 881-884, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 3 (3a) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 99%, 96.3% de ee) . (6b) (2R) -2- { [ (IR) -1- ( 2 -Bromo-3 -fluorofenil) etoxi] metil }oxirano Usando (IR) -1- (2-bromo-3-fluorofenil) etanol que se había obtenido en el ejemplo 6 (6a), la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 3 (3b) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 55%) . (6c) (2E) -3- (2-Fluoro-6-{ (IR) -1- [ (2R) -oxiran-2-ilmetoxi] etil ) fenil) rop-2 -enoato de etilo Usando (2R) -2- { [ (IR) -1- (2-bromo-3-fluorofenil) etoxi] metil}oxirano que se había obtenido en el ejemplo 6 (6b) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 3 (3c) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa amarillo pálido (rendimiento 85%) . (6d) (2E) -3- (2-Fluoro-6- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3 -fluoro-4 -metilbencil) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] fenil}prop-2-enoato de etilo Usando (2E) -3- (2-fluoro-6- { (IR) -1- [ (2R) -oxiran-2-ilmetoxi] etiljfenil) prop-2-enoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 6 (6c) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lf) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa amarillo pálido (rendimiento 82%) . (6e) 3- {2-Fluoro-6- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- ( 3 -fluoro-4 -metilbencil) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil }oxi ) etil] fenil }propanoato de etilo Usando (2E) -3- {2-fluoro-6- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- ( 3 - fluoro-4 -metilbencil ) irrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil } oxi) etil] fenil }prop-2 -enoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 6 (6d) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 2 (2a) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 93%) . (6f) Ácido 3 - { 2 - fluoro- 6 - [ ( IR) -1- ({ (2R) -3 - [ (2S) -2 - (3-fluoro-4 -metilbencil) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] fenil jpropanoico Usando 3- {2-fluoro- 6- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4 -metilbencil ) pirrolidin-l-il] - 2-hidroxipropil}oxi) etil] fenil }propanoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 6 (6e) , la reacción. se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lg) para dar el compuesto del título como una sustancia amorfa blanca (rendimiento 94%) .
Ejemplo 7 Ácido 3-(3-fluoro-6- [ (IR) -1- (( (2R) -3- [ (2S) -2 - (3 - fluoro-4- metilbencil) irrolidin-l-il] -2 - hidroxipropil}oxi) etil] fenil)propanoico (7a) (IR) -1- (2-Bromo-4-fluorofenil) etanol Usando 1 -( 2 -bromo- 4 - f luorofeni 1 ) etanona descrito en WO 2008/025509, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 3 (3a) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 99%, 95.6% de ee) . (7b) (2R) -2-{ [(IR) -1- (2-Bromo-4-fluorofenil ) etoxi] metil joxi ano Usando ( IR) - 1 -( 2 -bromo- 4 - fluorofeni 1 ) etanol que se había obtenido en el ejemplo 7 (7a), la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 3 (3b) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 58%) . (7c) (2E) -3- (3-Fluoro-6- { (IR) -1- [ (2R) -oxiran-2-ilmetoxi] etil } fenil) prop-2 -enoato de etilo Usando (2R) -2- { [ (IR) -1- (2-bromo-4-fluorofenil ) etoxi] metil joxirano que se había obtenido en el ejemplo 7 (7b) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 3 (3c) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa amarillo pálido (rendimiento 78%) . (7d) (2E) -3- {3-Fluoro-6- [ (IR) -1- ( { (2R) -3 - [ (2S) -2 - ( 3 - fluoro-4 -metilbencil ) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil }oxi ) etil] - fenil )prop-2 -enoato de etilo Usando (2E) -3- (3-fluoro-6- { (IR) -1- [ (2R) -oxiran-2-ilmetoxi] etil } fenil) rop-2 -enoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 7 (7c) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en - el método descrito en el ejemplo 1 (lf) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 76%) . (7e) 3- (3-Fluoro-6- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropiljoxi) etil] £enil}propanoato de etilo Usando (2E) -3-{3-fluoro-6- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi)etil] fenil}prop-2-enoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 7 (7d) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 2 (2a) para dar el compuesto del título como una sustancia incolora (rendimiento 92%) . (7f) Ácido 3- {3-fluoro-6- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropiljoxi) etil] fenil}propanoico Usando 3-{3-fluoro-6- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] feniljpropanoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 7 (7e) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lg) para dar el compuesto del título como una sustancia amorfa blanca (rendimiento 91%) .
Ejemplo 8 Ácido 3-{4-fluoro-2- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4- metilbencil)pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] fenil}propanoico (8a) (IR) -1- (2 -Bromo-5-fluorofenil) etanol Usando 1- (2-bromo-5-fluorofenil) etanona, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 3 (3a) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 96%, 95.7% de ee) . ( 8b) (2R)-2-{[(lR)-l - (2 -Bromo- 5-fluorofenil) etoxi]metil}oxirano Usando ( IR) - 1 - ( 2 - bromo - 5 - f luorof eni 1 ) etanol que se había obtenido en el ejemplo 8 (8a), la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 3 (3b) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 77%) . (8c) (2E) -3 - (4-Fluoro-2-{ (IR) -1- [ (2R) -oxiran-2 - i lmetoxi ] et i 1 } feni 1 ) rop - 2 - enoato de etilo Usando (2R)-2-{ [(lR)-l- (2 -bromo- 5-f luorofeni 1 ) etoxi ] met i 1 } oxi rano que se había obtenido en el ejemplo 8 (8b) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 3 (3c) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa amarillo pálido (rendimiento 54%) . (8d) (2E) -3- (4-Fluoro-2- [(lR)-l-({(2R)-3- [ (2S) - 2- (3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-l-il] - 2 -hidroxipropi 1 } oxi ) etil] fenil }prop-2 -enoato de etilo Usando (2E) -3- ( 4 - f luoro - 2 - { (1R)-1-[(2R)-oxiran - 2 - i lmetoxi ] et i 1 } feni 1 ) pro - 2 - enoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 8 (8c) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lf) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa amarillo pálido (rendimiento 83%) . (8e) 3- {4-Fluoro-2- [(lR)-l-({(2R)-3-[(2S)-2- (3-fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-l-il] - 2 -hidroxipropi 1 } oxi ) et i 1 ] fenil } propanoato de etilo Usando (2E) -3 - {4-f luoro-2- [(lR)-l-({(2R)-3- [ (2S) -2 - (3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-l-il] - 2 -hidroxipropi 1 } oxi ) eti 1 ] feni 1 } prop - 2 -enoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 8 (8d) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 2 (2a) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 78%) . (8f) Ácido 3- (4-f luoro-2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ ( 2S ) -2 - (3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-l-il] - 2 -hidroxipropi 1 } oxi) etil] feniljpropanoico Usando 3-{4-f luro-2- [ (IR) -1- ({ (2R) - 3- [ (2S) - 2- ( 3 - f luoro- 4 -met i lbenc i 1 ) pi rrol idin- 1 - il ] -2-hidroxipropi 1 } oxi ) eti 1 ] f eni 1 }propanoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 8 (8e) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lg) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento 96%) .
Ejemplo 9 Ácido 3-(2- [ (IR) -1- (( (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4- metilbencil) irrolidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] -6- (trifluorometi1) fenil)propanoico (9a) 1- [2 -Bromo-3- (trifluorometil) fenil] ebanona Una solución mezclada de ácido 2 -bromo-3-(trifluorometil) benzoico (2.50 g, 9.29 mmoles) , N, clorhidrato de O-dimetilhidroxilamina (1.18 g, 12.1 mmoles), N-metilmorfolina (2.1 mL, 18.6 mmoles) y cloruro de 4- (4,6-dimetoxi-1, 3 , 5-triazin-2-il) -4 -metilmorfolinio (3.78 g, 12.1 mmoles) en acetonitrilo (45 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo resultante se le añadió una solución acuosa de clorhidrato 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (90 mL) , se le añadió una solución (0.93 M) de bromuro de metil magnesio en tetrahidrofurano (13.0 mL, 12.1 mmoles) a -20°C, y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se vertió sobre solución acuosa 1 N de clorhidrato y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (1.27 g, rendimiento 44%). (9b) (IR) -1- [2-Bromo-3- (trifluorometil) fenil] etanol Usando 1- [2-bromo-3- (trifluorometil) fenil] etanona que se había obtenido en el ejemplo 9 (9a) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 3 (3a) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 99%, 97.5% de ee) . (9c) (2R) -2- ( ( (IR) -1- [2-Bromo-3- (trifluorometil) fenil] etoxijmetil) oxirano Usando (IR) -1- [2-bromo-3- (trifluorometil) fenil] etanol que se había obtenido en el ejemplo 9 (9b), la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 3 (3b) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 55%) . (9d) (2E) -3- [2-( (IR) -1- [ (2R) -Oxiran-2-il-metoxi] etil} -6- (trifluorometil) fenil] prop-2-enoato de etilo Usando (2R) -2- ( { (IR) -1- [2-bromo-3- (trifluorometil) fenil] etoxi }metil) oxirano que se había obtenido en el ejemplo 9 (9c) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 3 (3c) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa amarillo pálido (rendimiento 25%) . (9e) (2E) -3- (2- [ (IR) -1- ( ( (2R) -3- [ (2S) -2- (3-Fluoro- 4 -metilbencil) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil }oxi) etil] -6-(trifluorometil ) fenil }prop-2 -enoato de etilo Usando ( 2E) -3 - [2- { ( IR) -1- [ (2R) -oxiran-2 -ilmetoxi] etil} -6- (trifluorometil) fenil] prop-2 -enoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 9 (9d) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lf) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 91%) . (9f) 3- (2 - [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- ( 3 -Fluoro-4 -metilbencil) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil }oxi) etil] -6- (trifluorometil) fenil jpropanoato de etilo Usando (2E) -3 - { 2 - [ ( IR) - 1- ( { (2R) -3 - [ ( 2S) -2 - ( 3 -fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] -6- (trifluorometil) fenil }prop-2 -enoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 9 (9e) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 2 (2a) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 88%) . (9g) Ácido 3 - { 2- [ ( IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3 -fluoro-4 -metilbencil ) pirrolidin-1- il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] -6- (trifluorometil) fenil }propanoico Usando 3- {2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4- metilbencil) pirrolidin-l-il]—hidroxipropil } oxi ) etil] -6-(trifluorometil ) fenil }propanoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 9 (9f) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lg) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento 56%) .
Ejemplo 10 Ácido 3-{2- [ (Ir) -1- (( (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4- metilbencil) irrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil}oxi) etil] -5- ( trifluorometil) feni1}propanoico (10a) 1- [2-Bromo-4- (trifluorometil) fenil] etanona Usando ácido 2-bromo-4- (trifluorometil) benzoico, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 9 (9a) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 84%) . (10b) (IR) -1- [2-Bromo-4- (trifluorometil) fenil] etanol Usando 1- [2-bromo-4- (trifluorometil) fenil] etanona que se había obtenido en el ejemplo 10 (10a) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 3 (3a) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 99%, 94.7% de ee) . (10c) (2R) -2- ( { (IR) -1- [2-Bromo-4- (trifluorometil) fenil] etoxijmetil) oxirano Usando (IR) -1- [2-bromo-4- (trifluorometil) fenil] etanol que se había obtenido en el ejemplo 10 (10b) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 3 (3b) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 70%) . (lOd) (2E) -3- [2-{ (IR) -1- [ (2R) -oxiran-2-ilmetoxi] etil} -5- (trifluorometil) fenil] prop-2-enoato de etilo Usando (2R) -2- ( { (IR) -1- [2-bromo-4- (trifluorometil) fenil] etoxi}metil) oxirano que se había obtenido en el ejemplo 10 (10c) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 3 (3c) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 83%) . (lOe) (2E) -3-{2- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-Fluoro- 4 -metilbencil ) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil }oxi) etil] -5- (trifluorometil) fenil }prop-2-enoato de etilo Usando (2E) -3- [2- { (IR) -1- [ (2R) -oxiran-2-ilmetoxi] etil } -5- (trifluorometilt) fenil] prop-2 -enoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 10 (lOd) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lf) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa e incolora (rendimiento 89%) . (lOf) 3- (2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3 - [ (2S) -2- (3-Fluoro-4-metilbencil ) irrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil }oxi) etil] -5 - (trifluorometil) fenil jpropanoato de etilo Usando (2E) -3- {2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3- fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] -5- (trifluorometil) fenil}prop-2-enoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 10 (lOe) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 2 (2a) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 99%) . (lOg) Ácido 3-(2- [(1R)-1- (( (2R)-3- [(2S) -2- (3-fluoro- -metilbencil ) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil }oxi) etil] -5- (trifluorometil) fenil jpropanoico Usando 3- {2 - [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil }oxi) etil] -5- (trifluorometil) fenil }propanoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 10 (lOf) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lg) para dar el compuesto del título como una sustancia amorfa blanca (rendimiento 99%) .
Ejemplo 11 Ácido 3-{4- [ (IR) -1- (( (2R) -3- [ (2S) -2- (3-£luoro-4- metilbencil) irrolidin-l-il] - 2 - hidroxipropil}oxi) etil] fenil)propanoico (lia) (2R) -2- { [ (IR) -1- (4 -Bromo fenil) etoxi] metil joxirano Usando ( IR) - 1- (4 -bromofenil ) etanol , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 3 (3b) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa amarillo pálido (rendimiento 35%) . (11b) (2R) -1- [ (IR) -1- (4-Bromofenil) etoxi] -3- [ (2S) - 2 - ( 3 - fluoro-4-metilbencil) pirrolidin- 1- il] propan-2 -ol Usando (2R) -2- { [ (IR) -1- (4-bromofenil) etoxi] metil }oxirano que se había obtenido en el ejemplo 11 (lia), la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lf) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa amarillo pálido (rendimiento 70%) . (11c) (2E) -3-{4- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-Fluoro-4 -metilbencil) irrolidin-l-il] -2-hidroxipropiljoxi) etil] fenil }prop-2 -enoato de etilo Usando (2R) -1- [ (IR) -1- (4 -bromofenil) etoxi] -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-l-il] propan-2-ol que se había obtenido en el ejemplo 11 (11b) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 3 (3c) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa café pálido (rendimiento 76%) . (lid) 3-(4- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-Fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropiljoxi) etil] fenil }propanoato de etilo Usando (2E) -3 - {4 - [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3 -fluoro-4 -metilbencil) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] fenil }prop-2 -enoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 11 (11c) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 2 (2a) para dar el compuesto del título como una sustancia amarillo pálido. El compuesto resultante se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. (lie) Ácido 3-(4- [(1R)-1- ({ (2R) -3- [(2S) -2-(3-fluoro-4 -metilbencil ) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil }oxi) etil] fenil }propanoico Usando 3 - {4 - [ ( IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-Fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil }oxi) etil] fenil jpropanoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 11 (lid), la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lg) para dar el compuesto del título como una sustancia amorfa café pálido (rendimiento en dos etapas 72%) .
Ejemplo 12 Ácido 4-{2- [ (IR) -1- (( (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4- metilbencil) pirrolidin-l-il] -2 - hidroxipropil}oxi) etil] fenil)butanoico (12a) (3E) -4- (2-{ (IR) -1- [ (2R) -Oxiran-2-ilmetoxi] etil } fenil) but-3-enoato de metilo Usando (2R) -2- { [ (IR) -1- (2-bromofenil) etoxi] metil Joxirano (257 mg, 1.00 mmoles) descrito en WO 2004/094362 y metilbut-3-enoato, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 3 (3c) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa amarilla (rendimiento 65%) . (12b) (3E) -4-{2 - [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-Fluoro-4 -metilbencil) irrolidin-l-il] -2-hidroxipropiljoxi) etil] fenil)but-3-enoato de metilo Usando (3E) -4- (2-{ (IR) -1- [ (2R) -oxiran-2-ilmetoxi] etil } fenil) but-3 -enoato de metilo que se había obtenido en el ejemplo 12 (12a), la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lf) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa amarillo pálido (rendimiento 74%) . (12c) 4- {2 - [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-Fluoro-4-metilbencil) ) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil)oxi) etil] fenil jbutanoato de metilo Usando (3E) -4- {2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4 -metilbencil) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] fenil }but-3 -enoato de metilo que se había obtenido en el ejemplo 12 (12b) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 2 (2a) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 79%) . (12d) Ácido 4-{2- [(1R)-1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4 -metilbencil) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipro il }oxi ) etil] fenil jbutanoico Usando 4- {2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4- met ilbencil ) pirrol idin- 1 - il ] -2-hidroxipropil } oxi ) et il ] feni 1 } butanoato de metilo que se había obtenido en el ejemplo 12 (12c), la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lg) para dar el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (rendimiento 93%) .
Ejemplo 13 Ácido 5-(2-[(lR)-l-(((2R)-3-[(2S)-2- (3-fluoro-4- metilbencil) pirrolidin- 1- il] -2- hidroxipropil}oxi) etil] feniljpentanoico (13a) (4E)-5-(2-{(lR)-l-[(2R) -Oxiran-2-i lmetoxi ] etil } fenil ) ent -4 -enoato de etilo Usando 2 ( R) - 2 - { [ ( IR) - 1 - ( 2 -bromofeni 1 ) etoxi ] met il } oxirano descrito en WO 2004/094362 y pent - 4 - enoato de etilo, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 3 (3c) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 82%) . (13b) ¦ (4E) -5- {2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-Fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-l-il]-2-hidroxipropil }oxi ) etil] fenil }pent-4 -enoato de etilo Usando (4E) -5- { (2- { (IR) -1- [ (2R) -oxiran-2- i lmetoxi ] et i 1 ) feni 1 ) ent - 4 - enoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 13 (13a), la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lf) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa café pálido (rendimiento 85%) . (13c) 5-{2-[(lR)-l-({(2R)-3-[(2S)-2-(3- Fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-l-il] - 2 -hidroxipro i 1 } oxi ) et i 1 ] feni 1 } pentanoato de etilo Usando (4E) - 5- {2 - [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) - 2- (3-fluoro-4-metilbencil) irrolidin-l-il] - 2 -hidroxipropi 1 } oxi ) et i 1 ] fenil } pent - 4 -enoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 13 (13b), la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 2 (2a) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 61%) . (13d) Ácido 5- {2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-l-il] - 2 -hidroxipropi 1 } oxi ) et i 1 ] fenil jpentanoico Usando 5-{2-[(lR)-l-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-f luoro- 4 -met i lbenci 1 ) pirrol idin- 1 - i 1 ] -2-hidroxipropi 1 } oxi ) et i 1 ] feni 1 } entanoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 13 (13c) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lg) para dar el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (rendimiento 95%) .
Ejemplo 14 Ácido 3-{2- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2R) -2- (3-£luoro-4- metilbencil) azetidin-l-il] -2 - hidroxipropil) oxi) etil] £enil)propanoico (14a) (2S) -2- [ (3-Fluoro-4-metil enil) carbonil] azetidin- 1-carboxilato de ter-butilo Usando (2S) -2- [metoxi (metil) carbamoil] azet idin- 1 - carboxi lato de ter-butilo descrito en Eur. J. Med. Chem . 2000, 35, 979-988, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (la) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa amarillo pálido (rendimiento 87%) . (14b) (2S) -2- [ (3-Fluoro-4-metilfenil) (hidroxi) metil] azetidin-l-carboxilato de ter-butilo Usando (2S) -2- [ (3-fluoro-4-metilfenil) carbonil] azetidin-l-carboxilato de ter-butilo que se había obtenido en el ejemplo 14 (14a) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (Ib) para dar el compuesto del título, es decir, diastereómero A (rendimiento 79%) y diastereómero B (rendimiento 16%) cada uno como una sustancia aceitosa incolora . (14c) (2S) -2-{ (3-Fluoro-4-metilfenil) [( 1H- imidazol -1-il-carbonotioil) oxi] metil }acetidin-l-carboxilato de ter-butilo Usando (2S) -2- [ ( 3 -fluoro-4 -metilfenil ) (hidroxi) metil] azetidin-l-carboxilato de ter-butilo (diastereómero A) que se había obtenido en el ejemplo 14 (14b), la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (le) para dar el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (rendimiento 92%) . (14d) (2R) -2- (3-Fluoro-4-metilbencil) azetidin-l-carboxilato de ter-butilo Usando (2S) -2- { (3-fluoro-4 -metilfenil ) [ (1H-imidazol -1-il-carbonotioil ) oxi] metil } azetidin-l-carboxilato de ter-butilo que se había obtenido en el ejemplo 14 (14c), la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (Id) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 86%) . (14e) (2R) -2- (3-Fluoro-4-metilbencil) azetidina Usando (2R) -2- (3-fluoro-4-metilbencil) azetidin-l-carboxilato de ter-butilo que se había obtenido en el ejemplo 14 (14d) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (le) para dar el compuesto del título como un sólido café pálido (rendimiento 93%) . (14f ) (2E) -3- (2-{ (IR) -1- [ (2R) -Oxiran-2-ilmetoxi] etil } fenil ) rop-2 -enoato de etilo Usando (2R) -2- { [ (IR) -1- (2-bromofenil) etoxi] metil }oxirano descrito en WO 2004/094362, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 3 (3c) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa amarilla (rendimiento 95%) . (14g) (2E) -3-{2 - [ (IR) -1- ({ (2R) -3 - [ (2R) -2 - (3- Trifluoro-4 -metilbencil) azetidin-l-il] -2-hidroxipropiljoxi) etil] fenil }prop-2-enoato de etilo Usando (2E) -3 - (2 -{( IR) - 1- [ (2R) -oxiran-2 -ilmetoxi] etil } fenil ) prop-2 -enoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 14 (14f) y (2R) -2- (3-fluoro-4-metilbencil) azetidina que se había obtenido en el ejemplo 14 (14e) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lf) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa amarillo pálido (rendimiento 31%) . (14h) 3- {2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2R) -2- (3-Fluoro-4-metilbencil) azetidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] fenil jpropanoato de etilo Usando (2E) -3- {2 - [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2R) -2- (3-trifluoro-4 -metilbencil ) azetidin-l-il] -2- hidroxipropil}oxi) etil] fenil }prop-2 -enoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 14 (14g) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 2 (2a) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 59%) . (14i) Ácido 3-{2- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2R) -2- (3-fluoro-4 -metilbencil) azetidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] fenil jpropanoico Usando 3- {2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2R) -2- (3 -fluoro-4 -metilbencil) azetidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] fenil }propanoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 14 (14h) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lg) para dar el compuesto del título como una sustancia amorfa amarillo pálido (rendimiento 96%) .
Ejemplo 15 Ácido 5-{2- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2R) -2- (3 -fluoro-4 - metilbencil) azetidin-l-il] -2 - hidroxipropil)oxi) etil] fenil}pentanoico (15a) (4E) -5- (2- [ (IR) -1- (( (2R) -3- [ (2R) -2- (3-Fluoro- 4-metilbencil) azetidin-l-il] -2-hidroxipropil ) oxi ) etil] fenil }pent-4 -enoato de etilo Usando (4E) -5- (2- { (IR) -1- [ (2R) -oxiran-2- ilmetoxi] etil } fenil ) pent-4 -enoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 13 (13a) y (2R) -2- (3-fluoro-4- metilbencil) azetidina que se había obtenido en el ejemplo 14 (14e) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lf) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 46%) . (15b) 5-{2- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2R) -2- (3-Fluoro-4-metilbencil) zetidin- 1-il] -2-hidroxipropiljoxi) etil] fenil jpentanoato de etilo Usando (4E) -5- {2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2R) -2- (3-fluoro-4-metilbencil) azetidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] fenil }pent-4-enoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 15 (15a), la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 2 (2a) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 91%) . (15c) Ácido 5-{2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2R) -2- (3-fluoro-4-metilbencil) azetidin-l-il] -2-hidroxipropiljoxi) etil] feniljpentanoico Usando 5-{2- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2R) -2- (3-fluoro-4-metilbencil) azetidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] fenil }pentanoato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 15 (15b) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lg) para dar el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (rendimiento 96%) .
Las estructuras y datos fisicoquímicos de los conpuestos describieron en los ejenplos 1 a 15 se dan a continuación.
Tabla 3 Tabla 4 Tabla 5 Tabla 6 Tabla 7 Tabla 8 Tabla 9 Tabla 10 Tabla 11 Tabla 12 Tabla 13 Tabla 14 1.43 (3H, d, J = m), 2.75 (1 H, t, J dd, J= 11.2, 6.0 Hz), q, J= 7.1 Hz), 4.80 6.7 Hz), 6.75 (1H, (2H, ddd, J = 12.7, 1.43 (3H, d, J = J = 1.1 Hz), 2.33- (2H, q, J = 7.1 = 12.6, 5.7 Hz), 2.89 m), 3.27 (1H, dd, J Hz), 3.82-3.87 (1 H, J = 6.5 Hz), 6.04 = 15.5 Hz), 6.80 t, J = 7.7 Hz), 1.44 (3H, d, J = J = 1.7 Hz), 2.33- (2H, t, J = 7.7 = 12.6, 5.7 Hz), 2.90 m), 3.27 (1H, dd, J Hz), 3.81-3.86 (1H, J = 6.5 Hz), 6.80 (1H, t, J = 8.0 Hz), td, J= 7.4, 1.7 Hz), J= 7.4, 1.7 Hz).
Hz), 1.52-1.98 (7H, (1H, dq, J = 13.9, m), 2.75 (1H, dd, 6.0 Hz), 2.96-3.02 3.31 (1H, dd, J = (1 H, dq, J = Hz), 4.79 (1 H, q, J (2H, m), 7.16- (1H, m), 2.34 (2H, m), t, J = 9.0 Hz), 7.56 Tabla 15 Tabla 16 De acuerdo con el mismo método que el descrito en los Ejemplos 1 a 3 arriba, se produjeron los siguientes intermedios sintéticos.
Específicamente, la descripción en el Ejemplo No. l(la)-2 indica que la producción se lleva a cabo de acuerdo con las mismas etapas que las del Ejemplo l(la) . A continuación, los compuestos con un número de ejemplo en el cual se añade un número detrás del guión indican que los compuestos se producen de acuerdo con las mismas etapas que las descritas en el ejemplo correspondiente.
Tabla 18 Tabla 19 1 (1a)-3 'H-NMR (CDCI3) d: 1.27 (5H, s), 1.46 (4H, s), 1.86-1.99 (3H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 3.44-3.74 (2H, m), 5.12-5.17 (0.5H, m), 5.23-5.30 (0.5H, m), 7.25-7.34 (1H, m), 7.41-7.51 (1 H, m), 7.62-7.80 (2H, m). 1(1b)-3 ?-NMR (CDCI3) & 1.44-1.62 (10H, m), 1.67-1.81 (3H, m), 3.30-3.40 (1 H, m), 3.43-3.53 (1 H, m), 4.01 -4.09 (1 H, m), 4.49-4.57 (0.5H, m), 5.96-6.03 (0.5H, m), 6.92-7.01 (1 H, m), 7.05-7.19 (2H, m), 7.27-7.33 (2H, m).
L OH -t- 1(1c)-3 'H-NMR (CDCI3) d: 1.35-1.59 (1 OH, m), 1.64-2.13 (4H, m), 3.16-3.33 (1H, m), 3.36-3.49 (1H, m), 4.52-4.61 (0.5H, m), 6.25-6.33 (0.5H, m), 6.91-7.30 (4H, m), 7.32-7.41 (1 H, m), 7.66-7.82 (1 H, m), 8.37-8.52 (1 H, m). (1d)-3 ?-N R (CDCI3) d:1.5 (9H, s), 1.61-1.85 (4H, m), 2.47-2.65 (1H, m), 3.00-3.19 (1 H, m), 3.22-3.44 (2H, m), 3.89-4.08 (1H, m), 6.84-7.01 (3H, m), 7.13-7.28 (1 H, m). (1e)-3 ?-N R (CDCI3) d: 1.32-1.45 (1 H, m), 1.66-1.97 (3H, m), 2.75 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.81 -2.90 (1H, m), 3.00-3.08 (1H, m), 3.19-3.29 (1H, m), 6.84-7.02 (3H, m), 7.20-7.29 (1 H, m).
H (1a)-4 ?-N R (CDCI3) d: 1.26 (5H, s), 1.47 (4H, s), 1.83-2.00 (3H, m), 2.23-2.39 (1H, m), 3.42-3.73 (2H, m), 5.11-5.18 (0.5H, m), 5.24-5.31 (0.5H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.87-7.97 (2H, m).
Tabla 20 Tabla 21 (1d)-5 ?-NMR (CDCI3) d: 1.50 (9H, s), 1.58-1.86 (4H, m), 2.47-2.64 (1 H, m), 2.96-3.14 (1H, m), 3.21-3.45 (2H, m), 3.87-4.05 (1 H, m), 6.85-7.03 (2H, m), 7.23-7.36 (1H, m). (1e)-5 ?-NMR (DMSO-D6) 8: 1.52-1.64 (1H, m), 1.79-2.04 (3H, m), 2.97 (2H, d, J = 7.34 Hz), 3.07-3.16 (1H, m), 3.16-3.26 (1H, m), 3.62-3.72 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.25, 1.38 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 10.6, 2.3 Hz), 7.53-7.60 (1H, m).
H (1a)-6 ?-N (CDCI3) d: 1.26 (5H, s), 1.47 (4H, s), 1.84-2.00 (3H, m), 2.21-2.46 (4H, m), 3.42-3.74 (2H, m), 5.14-5.22 (0.5H, m), 5.28-5.36 (0.5H, m), 7.21-7.32 (2H, m), 7.81-7.93 (2H, m). (1b)-6 -t- 'H-NMR (CDCI3) d: 1.49-1.54 (12H, m), 1.63-1.84 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.24-3.40 (1H, m), 3.41-3.50 (1H, m), 4.04-4.16 (1 H, m), 4.44-4.53 (0.5H, m), 5.74-5.81 (0.5H, m), 7.09-7.16 (2H, m), 7.17-7.28 (2H, m).
L OH (1c)-6 ?-NMR (CDCI3) d: 1.33-1.73 (9H, m), 1.74-2.00 (3H, m), 2.32-2.38 (3H, m), 3.16-3.34 (2H, m), 3.66-3.75 (1H, m), 4.08-4.16 (1 H, m), 4.55-4.64 (0.5H, m), 6.19-6.27 (0.5H, m). 6.95-7.38 (5H, m), 7.66-7.81 (1 H, m), 8.38-8.51 (1 H, m).
-†- Tabla 22 (1e)-7 ?-NMR (CDCI3) d: 1.30-1.42 (1H, m), 1.66-2.00 (3H, m). 2.66-2.74 (2H, m), 2.80-2.91 (1H, m), 2.98-3.09 (1H, m), 3.15-3.26 (1H, m), 6.88-6.96 (1H, m), 6.98-7.12 (2H, m).
H Tabla 23 (1a)-9 ?-NMR (CDCIa) 8: 1.27 (5H, s), 1.46 (4H, s), 1.83-2.00 (3H, m), 2.23-2.39 (1H, m), 3.41-3.72 (2H, m), 5.08-5.15 (0.5H, m), 5.20-5.27 (0.5H, m), 7.18-7.30 (1H, m), 7.84-7.93 (1H, m), 8.02-8.09 (1 H, m).
Tabla 24 Tabla 25 (1c)-10 ?-NMR (CDCI3) d: 1.32-1.61 (12H, m), 1.77-1.98 (2H, m), 2.37 (3H, s), 3.16-3.33 (1 H, m), 3.35-3.49 (1H, m), 4.52-4.61 (0.5H, m), 6.16-6.25 (0.5H, m), 6.91-7.46 (4H, m), 7.63-7.82 (1H, m), 8.34-8.51 (1 H, m). 1(1d)-10 ?-NMR (CDCI3) d: 1.50 (9H, 1.54-1.85 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.40-2.57 (1H, m), 2.93-3.15 (1H, m), 3.20-3.44 (2H, m), 3.85-4.04 {1H, m), 6.91-7.06 (1H, m), 7.08-7.22 (2H, m). -v- i(ie)-io ?-NMR (CDCI3) d: 1.33-1.45 (1H, m), 1.67-1.90 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.65-2.75 (2H, m), 2.81-2.89 (1H, m), 3.00-3.09 (1H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 6.98-7.02 (1H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.18-7.21 (1 H, m).
N H Tabla 26 1 (1d)-11 Cl ?-NMR (CDCI3) 5: 1.50 (9H, s), 1.54-1.88 (4H, m), 2.43-2.64 (1 H, m), 2.97-3.15 (1 H, m), 3.22-3.46 (2H, m), 3.88-4.06 (1H, m), 6.74-6.87 (1 H, m), 6.90-7.04 (2H, m). -i- 1(1e)-11 Cl ?-NMR (CDCI3) d: 1.31-1.43 (1H, m), 1.66-1.99 (3H, m), 2.65-2.77 (2H, m), 2.79-2.90 (1 H, m), 2.97-3.08 (1 H, m), 3.17-3.28 (1H, m), 6.84 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.01 (1 H, S).
H Tabla 27 1 (1e)-12 ?-NMR (CDCb) 8: 1.33-1.44 (1 H, m), 1.65-1.92 (3H, m), 2.73 (2H, d, J = 6.88 Hz), 2.81-2.91 (1H, m), 2.99-3.09 (1H, m), 3.18-3.30 (1 H, m), 6.61-6.69 (1 H, m), 6.70-6.78 (2H, m).
H I(la)-13 ?-N R (CDCI3) d: 1.27 (6H, s), 1.45 (3H, s), 1.86-2.06 (3H, m), 2.20-2.38 (1H, m), 3.53-3.70 (2H, m), 4.74-4.81 (0.5H, m), 4.95-5.02 (0.5H, m), 6.93-6.99 (1 H, m), 7.54-7.62 (1H, m). -†- (1b)-13 ?-NMR (CDCI3) d: 1.46-1.54 (1 OH, m), 1.56-1.84 (4H, m), 3.24-3.53 (2H, m), 3.99-4.07 (1 H, m), 4.65-4.75 (0.5H, m), 5.99-6.07 (0.5H, m), 6.69-6.78 (2H, m). (1c)-13 'H-N R (CDCI3) d: 1.30-1.61 (10H, m), 1.67-2.02 (3H, m), 3.02-3.58 (2H, m), 4.23-4.54 (1 H, m), 6.70-6.99 (2H, m), 7.05-7.14 (1 H, m), 7.72-7.79 (1 H, m), 8.41-8.47 (1 H, m). (1d)-13 ?-N R (CDCI3) 6: 1.50 (9H, s), 1.60-1.82 (3H, m), 1.83-1.95 (1 H, m), 2.76-3.00 (1 H, m), 3.00-3.15 (1 H, m), 3.20-3.45 (2H. m), 3.86-4.04 (1 H, m), 6.56 (1 H, br s), 6.73 (1 H, d, J = 4.0 Hz). (1e)-13 ?-NMR (CDCI3) d: 1.44-1.53 (1 H, m), 1.74-2.01 (3H, m), 2.86-2.99 (3H, m), 3.02-3.11 (1 H, m), 3.31 -3.38 (1 H, m), 6.62 (1 H, d, J = 3.4 Hz), 6.72 (1 H, d, J = 4.0 Hz).
H {1a)-14 ?-NMR (CDCI3) d: 1.21-1.31 (8H, m), 1.47 (4H, s), 1.86-1.99 (3H, m), 2.24-2.37 (1 H, m), 2.65-2.76 (2H, m), 3.43-3.73 (2H, m), 5.16-5.23 (0.5H, m), 5.31 -5.37 (0.5H, m), 7.33-7.45 (2H, m), 7.72-7.84 (2H, m).
Tabla 28 (1b)-14 ?-NMR (CDCI3) d: 1.19-1.29 (4H, m), 1.49-1.55 (10H, m), 1.64-1.85 (4H, m), 2.57-2.70 (2H, m), 3.23-3.41 (1H, m), 3.41-3.50 (1H, m), 4.06-4.16 (0.5H, m), 4.45-4.54 (0.5H, m), 7.07-7.18 (2H, m), 7.18-7.25 (2H, m).
Tabla 29 1(1c)-15 ?-NMR (CDCIs) d: 1.36-1.60 (11H, m), 1.79-1.97 (3H, m), 3.19- 3.30 (1H, m), 3.35-3.51 (1H, m), 4.50-4.58 (0.5H, m), 6.20- 6.27 (0.5H, m), 6.89-7.60 (4H, m), 7.62-7.80 (1 H, m), 8.36-8.50 (1 H, m).
Tabla 30 Tabla 31 Tabla 32 (1b)-19 ?-NMR (CDCI3) 5: 1.52 (9.0H, s), 1.62-1.69 (1.0H, br m), 1.80-1.88 (1.OH, br m), 2.25 (3.0H, d, J = 1.1 Hz), 2.98 (0.2H, dd, J = 36.4, 1 .6 Hz), 3.35 (0.8H, dd, J = 37.8, 12.6 Hz), 3.79 (0.2H, dd, J = 21.5, 12.3 Hz), 3.96 (0.8H, ddd, J = 21.6, 13.3, 2.1 Hz), 4.29 (0.8H, q, J = 8.0 Hz), 4.43 (0.2H, t, J = 6.6 Hz), 4.54 (0.8H, d, J = 7.4 Hz), 4.64 0={ OH (0.2H, t, J = 7.4 Hz), 4.93 (1.0H, d, J = 52.7 Hz), 6.17 (1.0H, br s), 6.95-7.05 (2.0H, m), 7.14 (1.0H, t, J = 7.7 Hz). (1c)-19 X° Menos polar ?-NMR (CDCI3) d: 1.45 (6.3H, s), 1.53 (2.7H, s), 1.93- 2.02 (1.0H, br m), 2.09-2.39 (1.0H, br m), 2.25 (0.9H, s), 2.27 (2.1H, d, J = 1.7 Hz), 2.73-2.86 (0.3H, m), 3.07 (0.7H, dd, J = 34.9, 12.6 Hz), 3.92 (1.0H, dd, J = 18.9, 13.7 Hz), 4.63-5.09 (2.0H, m), 6.47 (0.7H, d, J = 6.3 Hz), 6.86-7.11 (3.3H, br m), 7.20 (1.OH, t, J = 7.7 Hz), 7.66 (0.3H, br s), 7.72 (0.7H, s), 8.39 (0.3H, br S), 8.43 (0.7H, br s).
Más polar ?-NMR (CDCI3) d: 1.48 (4.5H, s), 1.57 (4.5H, s), 2.19- 2.24 (1.5H, br m), 2.27 (3.0H, br s), 2.30-2.39 (0.5H, br m), 3.20 (0.5H, dd, J = 36.7, 13.2 Hz), 3.32 (0.5H, dd, J = 37.5, 13.5 Hz), 3.90 (0.5H, dd, J = 21.2, 13.7 Hz), 4.11 (0.5H, dd, J = 22.6, 15.2 Hz), 4.41 (0.5H, t, J = 6.6 Hz), 4.56 (0.5H, t, J = 8.0 Hz), 5.11 (0.5H, d, J = 51.5 Hz), 5.19 (0.5H, d, J = 52.1 Hz), 6.87-7.03 (2.0H, m), 7.08-7.12 (2.0H, m), 7.18-7.22 (1.0H, m), 7.61 (0.5H, br s), 7.67 (0.5H, br s), 8.33 (0.5H, br s), 8.39 (0.5H, br s). (1d)-19 H-NMR (CDCI3) d: 1.52 (9.0H, br s), 1.72-1.79 (0.5H, br m), 1.81-1.88 (0.5H, br m), 2.14-2.22 (2.0H, br m), 2.24 (3.0H, d, J = 1.5 Hz), 2.64-2.72 (0.5H, br m), 2.81-2.88 (0.5H, br m), 3.11-3.24 (2.0H, br m), 4.13-4.26 (1.0H, br m), 4.88-5.06 (1.0H, br m), 6.78-6.84 (2.0H, br m), 7.08 (1.0H, t, J = 7.9 Hz). (1e)-19 x° 'H-NMR (CDCI3) d: 1.44-1.61 (1 H, m), 2.09-2.20 (1 H, m), 2.24 (3H, d, J = 1.5 Hz), 2.70 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.12 (1H, ddt, J = 28.7, 13.0, 1.5 Hz), 3.22 ( H, ddd, J = 32.6, 13.1, 4.3 Hz), 3.57 (1 H, ddd, J = 14.6, 7.9, 5.0 Hz), 5.19 (1H, dt, J = 54.9, 4.5 Hz), 6.86 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.88 (1 H, s), 7.09 (1H, t, J = 7.9 Hz).
H (1a)-20 1 H-NMR (CDCI3) d: 1.24 (5.4H, s), 1.45 (3.6H, s), 1.98- 2.03 (1.OH, m), 2.33 (1.2H, d, J = 1.1 Hz), 2.35 (1.8H, d, J = 1.7 Hz), 2.37-2.47 (1.0H, m), 3.64-3.73 (1.4H, m), 3.84 (0.6H, dt, J = 11.6, 1.9 Hz), 4.18-4.23 (1.0H, br m), 4.48- 4.60 (2.0H, m), 5.29 (0.6H, t, J = 8.0 Hz), 5.37 (0.4H, dd, J = 8.6, 6.9 Hz), 7.25-7.38 (6.0H, m), 7.58-7.67 (2.0H, m). 0=^ 0 X° Tabla 33 Tabla 34 1(1b)-21 1 H-NMR (CDCIa) d: 0.91-1.06 (3H, m), 1.43-1.64 (12H, m), 1.91-2.02 (1H, m), 2.15-2.19 (1H, m), 2.19-2.28 (4H, m), 2.70-2.81 (0.5H, m), 3.77-3.86 (0.5H, m), 4.01-4.16 (0.5H, m), 4.43-4.54 (0.5H, m), 6.89-7.06 (2H, m), 7.07-7.17 (1H, m).
L OH 1(1c)-21 ?-NMR (CDCIa) d: 0.85-1.11 (3H, m), 1.34-1.63 (11H, m), 2.02-2.18 (2H, m), 2.21-2.39 (4H, m), 3.71-3.86 (1H, m), 4.51-4.68 (0.5H, m), 6.42-6.55 (0.5H, m), 6.80-7.24 (4H, m), 7.62-7.80 (1H, m), 8.32-8.50 (1H, m). 1(1d)-21 ?-NMR (CDCI3) d: 0.89-1.02 (3H, m), 1.51 (9H, s), 1.57-1.69 (1H, m), 1.91-2.08 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.42-2.70 (2H, m), 3.19-3.37 (1H, m), 3.59-3.71 (1 H, m), 3.74-4.01 (1 H, m), 6.76-6.90 (2H, m), 7.02-7.11 (1H, m). 1(1e)-21 'H-NMR (CDCI3) d: 0.95-1.00 (1H, m), 1.03 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.97-2.06 (1H, m), 2.08-2.21 (1H, m), 2.23 (3H, S), 2.54 (1H, dd, J = 10.2, 7.1 Hz), 2.63-2.76 (2H, m), 3.04 (1H, dd, J = 10.2, 7.8 Hz), 3.24-3.36 (1 H, m), 6.83-6.89 (2H, m), 7.03- 7.10 (1H, m).
H 1(1a)-22 'H-NMR (CDCI3) 6: 1.04 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.27 (5H, s), 1.46 (4H, s), 1.89-2.03 (2H, m), 2.29-2.42 (4H, m), 2.93-3.13 (1H, m), 3.74-3.88 (1 H, m), 5.17 (0.5H, dd, J = 8.7, 3.7 Hz), 5.28 (0.5H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.22-7.32 (1H, m), 7.56-7.67 (2H, m). -t- 1(1b)-22 ?-NMR (CDC ) d: 0.95 (2H, d, J = 6.9 Hz), 1.29-1.37 (1H, m), 1.40-1.63 (12H, m), 2.20-2.28 (4H, m), 2.98 ( H, t, J = 9.9 Hz), 3.44-3.55 (1 H, m), 4.02-4.16 (1 H, m), 4.45-4.56 (0.6H, m), 5.85-5.91 (0.4H, m), 6.92-7.06 (2H, m), 7.07-7.16 (1H, m).
Tabla 35 25 1 H-NMR (CDCI3) d: ? .38 (9H, s), 1.99-2.34 (2H, m), 2.28 (3H, s), 3.30-3.57 (2H, m), 3.65-3.77 (1H, m), 4.47-4.74 (1H, m), 6.38 ( H, d, J = 9.2 Hz), 6.77-7.34 (9H, m), 7.57-7.74 (1H, m), 8.27-8.46 (1H, m).
Tabla 36 Tabla 37 (3a)-4 ?-N R (CDCI3) 6: 1.48 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.98-2.02 (1H, m), 3.90 (3H, s), 5.27-5.36 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz). Pureza óptica: 95.1%ee OMe (3b)-4 ?-NMR (CDCI3) d: 1.43 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.56 (1 H, dd, J = 4.9, 2.7 Hz), 2.77 (1H, t, J = 4.5 Hz), 3.11-3.18 (1H, m), 3.31 (1 H, dd, J = 11.2, 5.9 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 11.2, 3.2 Hz), 3.90 (3H, s), 4.96 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz).
OMe 3(3c)-4 ?-N R (CDCI3) d: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 5.1, 2.7 Hz), 2.75 (1H, t, J = 4.6 Hz), 3.11-3.15 (1 H, m), 3.26 (1H, dd, J = 11.2, 5.9 Hz), 3.53 (1 H, dd, J = 11.2, 2.7 Hz), 3.87 (3H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.88 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.52 (1 H, d, J = 16.1 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 16.1 Hz). 3(3a)-5 ?-NMR (CDCI3) d: 1.46 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.99 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 3.89 (3H, s), 5.25-5.32 (1H, m), 6.57 (1H, dd, J = 10.1 , 2.7 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 9.7, 2.7 Hz). Pureza óptica: 97.2%ee OMe Tabla 38 Tabla 39 (3c)-9 1 H-NMR (CDCIa) d: 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.55 (1 H, dd, J = 5.2, 2.9 Hz), 2.78 (1 H, t, J = 4.6 Hz), 3.14-3.17 (1 H, m), 3.27 (1H, dd, J = 11.5, 5.7 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 11.5, 2.9 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.85 (1H, q, J = 6.3 Hz), 6.26 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.31-7.35 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 15.5 Hz).
C02Et Tabla 40 Tabla 41 1.97 (1H, d, J = J = 8.3, 1.8 Hz), 2.57 (1H, q, J = (1H, m), 3.29 (1H, 3.4 Hz), 4.84 2.3 Hz), 7.44 (1H, d, 1.43 (3H, d, J = (1H, t, J = 4.6 11.5, 5.7 Hz), 3.60 = 7.3 Hz), 4.85 (1H, 7.36 ( 1 H, dd, J = 8.0, d, J = 2.3 Hz), 1.66-1.78 (1H, m), 4.99-5.05 (1H, m), (2H, m). 1.68-1.79 (2H, m), (1H, m), 3.10-3.16 3.58 (1H, dd, J = Hz), 7.12 (1H, td, J = (1H, dd, J = 7.6, 1.7 1.35 (3H, t, J = m), 2.52 (1H, dd, J Hz), 3.11-3.16 (1H, (1H, dd, J = 11.2, 3.2 J = 7.6, 5.4 Hz), m), 7.36-7.41 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 1.61 -1.72 (1 H, m), 5.01-5.05 (1 H, m), dq, J = 9.5, 1.5 Hz). (3b)-17 ?-N R (CDC ) d: 1.00 (3H, I, J = 7.3 Hz), 1.62-1.80 (2H, m), 2.56 (1H, dd, J = 5.0, 2.8 Hz), 2.78 (1 H, t, J = 4.6 Hz), 3.13- 3.17 (1 H, m), 3.27 (1H, dd, J = 11.5, 6.0 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 11.5, 3.0 Hz), 4.72 (1H, dd, J = 6.9, 4.6 Hz), 6.82 (1H, td, J = 8.3, 3.2 Hz), 7.05 (1H, dq, J = 9.3, 1.5 Hz).
F Tabla 42 ?-NMR (CDCIs) d: 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.37-1.48 (1H, m), 1.50-1.59 (1H, m), 1.61-1.68 (2H, m), 2.55 (1 H, dd, J = 4.8, 2.5 Hz), 2.77 (1 H, t, J = 4.4 Hz), 3.12-3.16 (1H, m), 3.27 (1 H, dd, J = 11.5, 6.0 Hz), 3.61 (1 H, dd, J = 1 .5, 3.0 Hz), 4.72 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.86 (1H, td, J = 8.1, 3.1 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 9.6, 3.1 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.7, 5.5 Hz).
Tabla 43 (3c)-19 1H-N R (CDCI3) d: 0.92 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.31-1.39 (1H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.42-1.52 (1 H, m), 1.53-1.62 (1 H, m), 1.71-1.80 (1 H, m), 2.52 (1H, dd, J = 4.0, 2.5 Hz), 2.76 (1 H, t, J = 4.8 Hz), 3.13-3.17 (1H, m), 3.23 (1H, dd. J = 11 5, 6.0 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 11.5, 3.0 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.74 (1H, dd, J = 7.1, 5.3 Hz), 6.28 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.98 (1 H, td, J = 8.3, 2.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.6, 2.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.7, 5.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 16.0 Hz). (3a)-20 ?-NMR (CDCIa) d: 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39-1.59 (2H, m), 1.59-1.70 (1H, m), 1.72-1.80 (1 H, m), 1.94 (1H, d, J = 3.7 Hz), 2.42 (3H, s), 5.14-5.18 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.3 Hz). Pureza óptica: 90%ee (3b)-20 ?-N R (CDCI3) d: 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40-1.48 (1H, m), 1.52-1.60 (1 H, m), 1.63-1.69 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.54 (1 H, dd, J = 5.0, 2.8 Hz), 2.75 (1 H, t, J = 4.6 Hz), 3.11-3.15 (1H, m), 3.27 (1H, dd, J = 11.5, 6.0 Hz), 3.57 (1 H, dd, J = 11.5, 3.2 Hz), 4.85 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.22 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.0 Hz). (3c)-20 ?-N R (CDC ) 8: 0.90 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44-1.59 (3H, m), 1.71-1.80 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.49 (1H, dd, J = 5.0, 3.0 Hz), 2.73 (1H, t, J = 4.6 Hz), 3.08- 3.12 (1H, m), 3.17 (1H, dd, J = 11.5, 6.0 Hz), 3.52 (1 H, dd, J = 11.5, 3.0 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 8.3, 4.1 Hz), 5.96 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.14 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.85 (1H, d, J = 15.6 Hz).
C02Et (3a)-21 ?-NMR (CDCIa) d: 0.98 (3H, q, J = 7.5 Hz), 1.18-1.30 (1H, m), 1.42-1.59 (1H, m), 1.61-1.81 (2H, m), 1.98 (1H, br s), 5.10-5.15 (1H, m), 7.02-7.07 (1H, m), 7.30-7.38 (2H, m). Pureza óptica: 93%ee F (3b)-21 ?-NMR (CDCI3) d: 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38-1.48 (1H, m), 1.49-1.59 (1H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 2.55 (1H, dd, J = 5.0, 3.0 Hz), 2.76 (1 H, t, J = 4.6 Hz), 3.10-3.16 (1H, m), 3.27 (1H, dd, J = 11.5, 6.0 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 11.5, 3.0 Hz), 4.75- 4.82 (1H, m), 7.03 (1H, td, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.25-7.33 (2H, m).
F Tabla 44 Tabla 45 Tabla 46 3(3a)-26 ?-N R (CDC ) d: 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40-1.68 (3H, m), 1.71-1.79 (1H, m), 1.99-2.01 (1H, m), 5.12-5.16 (1H, m), 7.29 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.47 (1 H, d, J = ] 7.8 Hz). Pureza óptica: 92%ee Cl Tabla 47 Tabla 48 Tabla 49 (3b)-33 ?-N R (CDCI3) d: 1.44 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 4.9, 2.6 Hz), 2.78 (1H, t, J = 4.3 Hz), 3.13-3.16 (1H, m), 3.31 (1H, dd, J = 11.5, 5.7 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 11.5, 2.9 Hz), 4.94 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.53 (1 H, t, J = 73.6 Hz), 7.12-7.15 (1 H, m), 7.35 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 7.40 (1 H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz).
F (3c)-33 ?-N R (CDCI3) d: 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 4.9, 2.6 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 5.2, 4.0 Hz), 3.11-3.14 (1H, m), 3.25 (1H, dd, J = 11.2, 6.0 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 11.2, 3.2 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.83 ( 1 H, q, J = 6.4 Hz), 6.35 (1 H, d, J = 16.3 Hz), 6.49 (1 H, t, J = 73.3 Hz), 7.08-7.11 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.78 (1 H, d, J = 16.3 Hz).
F (3a)-34 ?-N R (CDCI3) d: 1.33 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.94 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 4.50-4.59 (1H, m), 5.14-5.21 (1 H, m), 6.67 (1 H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 8.7 Hz). Pureza óptica: de 91.6%ee (3b)-34 ?-N R (CDCI3) d: 1.33 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.42 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 5.0, 2.8 Hz), 2.78 (1H, t, J = 4.6 Hz), 3.13-3.17 (1H, m), 3.31 (1 H, dd, J = 11.0, 6.0 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 11.2, 3.0 Hz), 4.49-4.58 (1H, m), 4.82 (1 H, q, J = 6.3 Hz), 6.68 (1 H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.7 Hz). (3b)-35 ?-N R (CDCI3) d: 0.99 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.62-1.81 (2H, m), 2.53-2.59 (1 H, m), 2.75-2.82 (1 H, m), 3.12-3.18 (1H, m), 3.29 (1H, dd, J = 11.2, 5.7 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 11.5, 3.2 Hz), 4.59-4.69 (1H, m), 6.83-6.90 (1 H, m), 7.17-7.22 (1H, m), 7.44-7.50 (1H, m). (3c)-35 ?-NMR (CDCI3) d: 0.93 (3H, t, J = 8.9 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.62-1.87 (2H, m), 2.49-2.58 (1 H, m), 2.72-2.84 (1H, m), 3.10-3.31 (2H, m), 3.53-3.70 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.66 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.28 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.93- 7.04 (1H, m), 7.15-7.24 (1 H, m), 7.49-7.60 (1 H, m), 7.99 (1H, d, J = 15.6 Hz).
COzEt 3(3b)-35 ?-NMR (CDCI3) d: 0.99 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.65-1.80 (2H, m), 2.54-2.58 (1 H, m), 2.76 (1H, t, J = 4.6 Hz), 3.10-3.18 (1H, m), 3.26-3.32 (1H, m), 3.60 (1H, dd, J = 11.2, 3.0 Hz), 4.70-4.76 (1 H, m), 7.01-7.07 (1 H, m), 7.23-7.35 (2H, m).
F Tabla 50 (3c)-38 ?-N R (CDCI3) d: 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.60-1.71 (1H, m), 1.71-1.83 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.47-2.52 (1 H, m), 2.71-2.75 (1 H, m), 3.08-3.13 (1H, m), 3.19 (1 H, dd, J = 11.5, 6.0 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 11.5, 3.0 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.51 (1 H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 5.95 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 7.14 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.21-7.29 (1 H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.86 (1H, d, J = 16.0 Hz). (3b)-39 ?-NMR (CDCIa) d: 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.63-1.76 (2H, m), 2.56 (1H, dd, J = 4.8, 2.5 Hz), 2.77 (1H, t, J = 4.8 Hz), 3.11- 3.15 (1H, m), 3.27 (1H, dd, J = 11.5, 6.0 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 11.5, 2.8 Hz), 4.62 (1 H, t, J = 6.0 Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 11.0, 8.3 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 9.6, 7.3 Hz).
Tabla 51 (3c)-41 ?-NMR (CDCI3) d: 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.59-1.73 (1 H, m), 1.73-1.87 (1H, m), 2.50-2.54 (1 H, m), 2.72-2.80 (1H, m), 3.09-3.16 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J = 10.1, 6.0 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 10.1 , 5.0 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.59-4.66 (1H, m), 6.33 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.31- 7.44 (2H, m), 7.49-7.52 {1 H, m), 8.02 (1 H, d, J = 15.6 Hz). (3b)-42 ?-N R (CDCU) d: 1.00 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.61 -1.83 (2H, m), 2.54-2.61 (1H, m), 2.74-2.78 (1H, m), 3.10-3.18 (1H, m), 3.25-3.32 (1H, m), 3.58-3.64 (1H, m), 4.73-4.79 (1 H, m), 7.25-7.31 (1H, m), 7.34-7.41 (2H, m).
Cl (3c)-42 ?-N R (CDCI3) d: 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.36 (3H, 1, J = 7.1 Hz), 1.57-1.82 (2H, m), 2.49-2.54 (1 H, m), 2.74 (1 H, t, J = 4.4 Hz), 3.07-3.13 (1 H, m), 3.18 (1H, dd, J = 11.0, 6.0 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 11.5, 2.8 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.51- 4.57 (1H, m), 6.15 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 16.5 Hz).
COzEt Tabla 52 (3b)-43 ?-NMR (CDCI3) 8: 0.40-0.54 (3H, m), 0.56-0.62 (1H, m), 1.17-1.24 (1H, m), 2.58 (1 H, dd, J = 4.6, 2.6 Hz), 2.78 (1H, t, J = 4.6 Hz), 3.11-3.16 (1H, m), 3.34 (1H, dd, J = 11.2, 5.4 Hz), 3.54 (1 H, dd, J = 11.2, 3.7 Hz), 4.45 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.12- 7.16 (1H, m), 7.35 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.51-7.54 (2H, m). (3c)-43 V ?-NMR (CDCI3) d: 0.23-0.30 (1H, m), 0.41-0.50 (2H, m), 0.60-0.67 (1 H, m), 1.17-1.24 (1H, m), 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.61 (1 H, dd, J = 4.9, 2.6 Hz), 2.76-2.78 (1H, m), 3.11-3.15 (1H, m), 3.39 (1 H, dd. J = 11.5, 5.2 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 11.5, 3.4 Hz), 4.20-4.26 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.34 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.37-7.42 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.14 C02Et (1H, d, J = 15.5 Hz). (3b)-44 ?-N R (CDCI3) d: 0.40-0.63 (4H, m), 1.18-1.25 (1H, m), 2.52 (1H, dd, J = 4.9, 2.6 Hz), 2.73-2.75 (1H, m), 3.10-3.14 (1H, m), 3.34 (1 H, dd, J = 11.2, 6.0 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 11.2, 3.4 Hz), 4.45 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.14 (1 H, td, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.32-7.36 (1 H, m), 7.50-7.54 (2H, m). 3(3c)-44 ?-NMR (CDCI3) : 0.24-0.30 (1H, m), 0.41-0.52 (2H, m), 0.63-0.69 (1 H, m), 1.19-1.27 (1H, m), 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 4.9, 2.6 Hz), 2.74 (1H, t, J = 4.6 Hz), 3.13- 3.17 (1H, m), 3.34 (1H, dd, J = 11.5, 6.0 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 11.5, 3.4 Hz), 4.20-4.30 (3H, m), 6.34 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.37-7.41 (1 H, m), 7.47 (1 H, d, J = 8.0 Hz), C02Et 7.56 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.16 (1 H, d, J = 16.0 Hz).
Tabla 53 Tabla 54 Tabla 55 Tabla 56 (3c)-61 ?-NMR (CDCI3) d: 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58-1.80 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.75 (1 H, t, J = 4.4 Hz), 3.09-3.19 (3H, m), 3.58 (1 H, dd, J = 10.8, 2.5 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.51 (1H, t, J = 6.4 Hz), 5.95 (1H, dt, J = 15.6, 6.4 Hz), 6.63 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.8 Hz).
^^^C02Et Los compuestos de los Ejemplos 16 a 77 descritos a continuación, se produjeron con referencia a las etapas que se describieron en los Ejemplos 1 a 15 arriba.
Tabla 57 Tabla 58 Tabla 59 Tabla 60 Tabla 61 Tabla 62 Tabla 63 Tabla 64 Tabla 65 Tabla 66 Tabla 67 Tabla 68 Tabla 69 Tabla 70 (39b) ?-NMR (CDCI3) d: 1.18-1.29 (6H, m), 1.41-1.55 (4H, m), 1.60-1.79 (3H, m), 2.32-2.47 (3H, m), 2.55-2.66 (4H, m), 2.67-2.76 (1H, m), 2.80-3.09 (5H, m), 3.25-3.43 (2H, m), 3.81-3.90 (1 H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.75-4.79 (1H, m), 6.92-7.06 (3H, m), 7.11-7.31 (4H, m), 7.41-7.49 (1 H, m). 0 (39c) ?-NMR (CDC ) d: 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.41 (3H, d, J = 5.5 Hz), 1.75-2.06 (4H, m), 2.51-2.71 (4H, m), 2.73-2.95 (3H, m), 2.95-3.14 (2H, m), 3.21-3.49 (5H, m), 3.69-3.79 (1H, m), 4.19-4.29 OH / (1H, m), 4.97 (1 H, q, J = 6.1 Hz), 6.99-7.11 (3H, m), 7.16-7.28 (4H, m), 7.33-7.39 (1H, m). o (40a) ?-NMR (CDCI3) d: 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.41- , XX 1.54 (4H, m), 1.62-1.76 (3H, m), 2.35-2.53 (3H, m), 2.69-2.78 (1H, m), 2.81-2.89 (1 H, m), 2.96-3.09 (2H, m), 3.30-3.44 (2H, m), 3.81-3.91 (1H, m), 4.27 II L (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.84 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.34 OH (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.23-7.51 (7H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.12 (1 H, d, J = 15.6 Hz). 0 (40b) ?-N R (CDCI3) 8: 1.20-1.28 (3H, m), 1.41-1.48 , ,xx (4H, m), 1.59-1.77 (3H, m), 2.34-2.52 (3H, m), 2.52-2.66 (2H, m), 2.67-2.78 (1 H, m), 2.78-2.87 (1H, m), 2.88-3.09 (4H, m), 3.26-3.33 (1H, m), 3.34-3.41 (1H, m), 3.81-3.89 (1H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.77 (1 H, q, J = 6.4 Hz), 7.12-7.29 (3H, m), 7.29-7.47 (5H, m). 0 Tabla 71 Tabla 72 Tabla 7 3 I 7.95 (1H, d, J = 15.6 Hz).
Tabla 74 Tabla 75 8(48a) 1 H-NMR (CDCI3) 8: 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.51-1.68 (1H, m), 1.97 (1H, ddd, J = 22.9, 14.4, 6.0 Hz), 2.23 (3H, d, J = 1.5 Hz), 2.36 (1 H, dd, J = 13.3, 8.9 Hz), 2.55 (1 H, dd, J = 12.7, 6.8 Hz), 2.73 (1H, ddt, J = 31.7, 12.3, 1.6 Hz), 2.80-2.85 (1H, br m), 2.95 (2H, dt, J = 12.9, 5.7 Hz), 3.03-3.10 (1H, m), 3.32 (1H, dd, J = 9.5, 6.3 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 9.5, 3.9 Hz), 3.41 (1H, ddd,J = 31.4, 12.7, 5.1 Hz), 3.79- 3.84 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.83 (1H, q, J = 6.5 Hz), 5.04 (1H, dt, J = 55.0, 5.2 Hz), 6.34 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.79 (1H, br s), 6.82 (1H, s), 7.06 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.30 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.40 ( H, td, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.46 (1 H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 7.7, 0.9 Hz), 8.12 (1 H, d, J = 15.6 Hz). 48(48b) 1H-NMR (CDCI3) d: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.51-1.67 (2H, m), 1.91-2.02 (1H, m), 2.23 (3H, d, J = 1.5 Hz), 2.36 (1 H, dd, J = 3.4, 9.0 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 12.8, 6.7 Hz), 2.57-2.61 (2H, m), 2.73 (1 H, ddt, J = 31.8, 12.4, 1.6 Hz), 2.90-2.98 (2H, m), 2.99 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.03-3.10 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J = 9.4, 6.5 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 9.5, 3.9 Hz), 3.41 (1 H, ddd, J = 31.9, 12.5, 4.9 Hz), 3.78-3.84 (1H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.76 (1H, q, J = 6.3 Hz), 5.04 (1 H, dt, J = 55.7, 5.0 Hz), 6.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.82 (1 H, s), 7.06 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.21 (1H, td, J = 7.4, 1.5 Hz), 7.26 (1 H, td, J = 7.4, 1.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 7.2, 1.6 Hz). 48(48c) ?-N R (CDC ) d: 1.42 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.67-1.84 (1H, m), 1.99-2.09 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.56-2.70 (4H, m), 2.86-3.00 (2H, m), 3.06- 3.25 (3H, m), 3.35-3.45 (4H, m), 3.60 (1H, ddd, J = 32.8, 13.3, 4.8 Hz), 3.84-3.90 (1 H, br m), 4.91 (1H, q, J = 6.4 Hz), 5.05 (1H, dt, J = 54.3, 4.5 Hz), 6.83 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.85 (1H, br s), 7.09 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.22-7.25 (3H, m), 7.39- 0 7.42 (1H, m). 49(49a) ?-N R (CDCI3) d: 1.34 (3H, 1, J = 7.1 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.68 (2H, dd, J = 7.6, 4.8 Hz), 2.22 (3H, s), 2.34 (1 H, dd, J = 13.1, 9.4 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 10.8, 3.4 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 12.6, 6.6 Hz), 2.90-2.96 (2H, m), 3.04- 3.12 ( H, m), 3.31-3.39 (3H, m), 3.82-3.87 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 6.7 Hz), 4.28-4.32 (1 H, m), 4.83 (1 H, q, J = 6.6 Hz), 6.34 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.80 (1 H, br s), 6.82 (1 H, s), 7.05 ( H, t, J = 7.8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.56 (1H, d, J 0 = 7.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 16.0 Hz).
Tabla 76 49(49b) H-N R (CDC ) d: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.65-1.70 (2H, m), 2.22 (3H, d, J = 1.7 Hz), 2.35 (1 H, dd, J = 13.4, 9.3 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 10.6, 3.3 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 12.2, 6.6 Hz), 2.57- 2.62 (2H, m), 2.90 (1H, dd, J = 12.7, 5.6 Hz), 2.95-3.00 (1H, m), 2.99 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.03-3.09 (1 H, m), 3.29 (1 H, dd, J = 9.4, 6.5 Hz), 3.34-3.38 (2H, m), 3.81-3.88 (1H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.28-4.32 (1H, m), 4.77 (1H, q, J = 6.3 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.82 (1H, s), 7.05 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.20 (1 H, dd, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.23-7.24 (1 H, m), 7.43 (1 H, dd, J = 7.7, 1.3 Hz).
Tabla 77 Tabla 78 Tabla 79 Tabla 80 Tabla 81 Tabla 82 Tabla 83 Tabla 84 Tabla 85 Tabla 86 Tabla 87 Tabla 88 Tabla 89 Tabla 91 Tabla 92 Los compuestos de los Ejemplos 78 a 115 descritos a continuación se produjeron con referencia a las etapas que se describieron en los Ejemplo 1 a 15 arriba. En los ejemplos 1 a 77, por ejemplo, las etapas de producción se llevan a cabo en el orden de (1) reacción de acoplamiento, (2 ) hidrogenacion de olefinas y (3 ) hidrólisis con éster, al igual que en las etapas de producción 3(c) , 3(d) y 3(e) del Ejemplo 3. Sin embargo, los Ejemplos 78 a 155 se distinguen en que las etapas de producción se llevan a cabo en el orden de (1) hidrogenacion de olefinas, (2) reacción de acoplamiento y (3 ) hidrólisis con éster .
Tabla 93 Tabla 94 80(80a) ?-NMR (CDCI3) d: 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.64-1.76 (5H, m), 2.23 (3H, s), 2.32- 2.47 (3H, m), 2.53-2.63 (2H, m), 2.65-2.73 (1 H, m), 2.82 (1 H, dd, J = 12.8, 5.5 Hz), 2.90 (1 H, dd, J = JL r r 13.3, 3.7 Hz), 2.97-3.11 (2H, m), 3.12-3.22 (1 H, m), 3.26-3.32 (1H, m), 3.36 (1 H, dd, J = 8.7, 3.7 Hz), 3.81-3.89 (1H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.77 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.78-6.84 (2H, m), 7.05 (1 H, 1, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz). 80(80b) ?-NMR (CDCI3) d: 1.37 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.71- 2.02 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.59-2.64 (2H, m), 2.72 (1H, dd, J = 12.9, 7.7 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 13.7, 10.3 Hz), 2.86-2.93 (1H, m), 3.05-3.18 (3H, m), 3.29- 3.35 (2H, m), 3.41-3.51 (3H, m), 3.61-3.66 (1H, m), 4.15-4.20 (1 H, m), 5.13 (1H, q, J = 6.3 Hz), 6.85-6.91 (2H, m), 7.10 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.27-7.29 (1H, m), 7.31-7.34 (1H, m).
Cl kC02H Tabla 95 H-N R (CDCI3) d: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39-1.48 (4H, m), 1.61-1.75 (3H, m), 2.32-2.48 (3H, m), 2.56- 2.63 (2H, m), 2.63-2.72 (1H, m), 2.77-2.92 (2H, m), 2.95-3.08 (3H, m), 3.26-3.32 (1H, m), 3.34-3.40 (1H, m), 3.80-3.88 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.77 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.97-7.05 (2H, m), 7.13-7.29 (4H, m), 7.41-7.46 (1 H, m).
Tabla 96 Tabla 97 Tabla 98 94(94a) ?-NMR (COCI3) d: 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39-1.52 (1H, m), 1.59-1.85 (5H. m), 2.22 (3H, s), 2.31-2.49 (3H, m), 2.51-2.65 (2H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 2.81-3.00 (4H, m), 3.01-3.08 (1H, m), 3.25 (1H, dd, J = 9.4, 6.4 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 9.4, 4.4 Hz), 3.82-3.90 (1 H, m), 4.1 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.48 (1 H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 6.78-6.85 (2H, m), 7.01-7.12 (2H, m), 7.14-7.20 (1 H, m), 7.36-7.42 (1 H, m). 0 94(94b) ?-N R (CDCI3) 5: 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54-2.10 (6H, m), 2.24 (3H, s), 2.47-2.70 (2H, m), 2.70-2.97 (3H, m), 2.98-3.11 (2H, m), 3.22-3.48 (5H, m), 3.71- 3.82 (1H, m), 4.23-4.36 (1 H, m), 4.65-4.73 (1H, m), 6.85-6.92 (2H, m), 7.09-7.17 (4H, m).
OH 0 97(97a) ?-NMR (CDCI3) d: 1.22-1.28 (3H, m), 1.36-1.50 (4H, m), 1.58-1.74 (3H, m), 2.31 (3H, s), 2.33-2.47 (3H, m), 2.54-2.62 (2H, m), 2.63-2.72 (1H, m), 2.77- 3.07 (5H, m), 3.28 (1 H, dd, J = 9.2, 6.9 Hz), 3.37 (1H, dd, J =9.2, 3.4 Hz), 3.80-3.87 (1H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.73 (1H, q, J = 6.3 Hz), 6.95- 7.01 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28-7.35 (3H, m). 0 97(97b) ?-NMR (CDCI3) d: 1.39 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.71- 2.05 (4H, m), 2.29 (3H, S), 2.52-2.67 (2H, m), 2.78- 2.92 (3H, m), 2.93-3.08 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 3.31-3.46 (3H, m), 3.64-3.73 (1H, m), 4.16-4.25 (1 H, m), 4.88 (1H, q, J = 6.3 Hz), 6.99-7.04 (2H, m), CO 7.06-7.10 (1H, m), 7.20-7.27 (1H, m), 7.31-7.35 (1 H, OH O m), 7.37 (1H, d, J = 8.3 Hz). 0 Tabla 100 Tabla 101 Tabla 103 Tabla 104 Tabla 105 Tabla 106 Tabla 107 121 ?-NM (CDCI3) d: 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.22 (121b) (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.62 (1 H, m), 1.64-1.77 (1H, m), 1.77-1.98 (3H, m), 1.98-2.09 (1 H, m), 2.46-2.56 (1H, m), 2.57-2.86 (5H, m), 2.88-2.97 (1 H, m), 2.98- 3.10 (2H, m), 3.21-3.46 (5H, m), 3.71-3.82 (1H, m), FA¿A. 4.21-4.31 (1H, m), 4.67-4.74 (1H, m), 6.96-7.06 (2H, OH m), 7.06-7.14 (2H, m), 7.22-7.30 (1H, m). 0 Tabla 108 Tabla 109 Tabla 110 Tabla 111 Tabla 112 Tabla 113 Tabla 114 Tabla 115 Tabla 116 Tabla 117 Tabla 118 Tabla 119 ?-NMR (CDCI3) d: 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.52- 1.61 (1H, m), 1.62-1.76 (2H, m), 1.77-1.99 (3H, m), 2.23 (3H, s), 2.44-2.62 (2H, m), 2.63-2.73 (1H, m), 2.73-2.93 (3H, m), 2.93-3.04 (1H, m), 3.05-3.14 (1H, m), 3.22-3.36 (2H, m), 3.37-3.62 (3H, m), 4.05- 4.16 (1H, m), 4.85-4.97 (1H, m), 6.65-6.71 (1H, m), 6.82-6.92 (3H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.7 Hz).
Ejemplo 156 (156b) 3-{4-Cloro-5-fluoro-2- [ (1R) -1- (1 (2R) -3- [ (2S) -2- (3- fluoro-4 -metilbencil) irrolidin-l-il] -2- hidroxipropil)oxi) etil] fenil)propanoato de etilo (2E) -3- {4-Cloro-5-f luoro-2- [ ( 1R) - 1- ( { ( 2R) - 3 - [ ( 2S ) -2- (3-f luoro-4-metilbencil) irrolidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] -2-fenil}propenoato de etilo (320 rag, 0.61 mmoles) , que había sido obtenido en el ejemplo 156(156a) se disolvió en etanol (20 ral) , se le agregó rodio/alúmina (96 mg) , y se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtró a través de Celite. El solvente se separó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con base de gel de sílice (n-hexano/ acetato de etilo = 1.1) para dar el compuesto del título como una sustancia incolora grasa (310 mg, rendimiento 97%) .
Además, en el Ejemplo 156 (156a) , la producción se llevó a cabo de la misma manera que la descrita anteriormente.
Los compuestos de los Ejemplos 157-167 descritos a continuación se produjeron con referencia a las etapas que se describieron en el Ejemplo 156 arriba.
Tabla 120 Tabla 121 Tabla 122 Tabla 123 Tabla 124 Tabla 125 Tabla 126 166 ?-N R (CDCI3) d: 1.36 (3H, d, J = 6.4 Hz), (166c) 1.85-2.02 (3H, m), 2.08-2.14 (1 H, m), 2.34 (3H, S), 2.51-2.58 (1H, m), 2.64-2.71 (1 H, m), 2.79- 2.86 (1 H, m), 2.93 (1 H, dd, J = 13.1 , 8.9 Hz), 2.98-3.05 (2H, m), 3.08-3.14 (1 H, m), 3.35-3.47 (5H, m), 3.85-3.92 (1 H, m), 4.36-4.41 (1 H, m), 4.91 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.90 (1 H, td, J = 8.3, 2.8 Hz), 7.02-7.07 (2H, m), 7.17 (2H, t, J = 7.1 C02H Hz), 7.23 (1H, s) Ejemplo 168 (168b) 3-(2- [ (IR) -1- (( (2R) -3- [ (2S) -2- (4-cloro-3- fluorobencil) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil}oxi) etil] -6- metoxifenil)propanoato de etilo A una solución de (2E) -3- {2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (4-cloro-3-fluorobenzilo) irrolidin-l-il] -2-hidroxipropil } oxi ) etil] - 6 -metoxifenil }prop-2 -enoato de etilo (516 mg, 992.3 pmoles) , que había sido obtenida en el ejemplo 168 (168a) , en mezcla de tetrahidrofurano (10 mi) y etanol (2 mi) se le agregó cloruro de níquel (II) hexahidratado (117.9 mg, 496.1 ymoles) y 7 , 7 , 8 , 8 - tetracianoquinodimetano (101.3 mg, 496.1 µp???e?) , y se agitó durante 5 minutos bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar, una solución de borohidruro de sodio (150 mg, 3.97 mmoles) en mezcla de tetrahidrofurano (5 mi) y etanol (1 mL) se añadió por goteo lentamente a la misma bajo enfriamiento con hielo. Después de la conclusión de la adición por goteo, la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se le añadió agua (20 mL) , y se filtró. El solvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (40 mL x 2) . Después de eso, las capas orgánicas se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 1/2) para dar el compuesto del título como una sustancia incolora grasa (253 mg, rendimiento 49%) .
Además, en el ejemplo 168 (168a), la producción se llevó a cabo en la misma forma que en el ejemplo anterior.
Los compuestos de los Ejemplos 169-177 descritos a continuación se produjeron en relación con las etapas que se describieron en el ejemplo 168 arriba.
Tabla 127 Tabla 128 Tabla 129 171 ?-NMR (CDCh) 8: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), (171a) 1.34 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.52-1 B9 (8H, m), 2.33 (3H, s), 2.46-2.57 (1H, m), 2.57-2.71 1 ? ci (1H, m), 2.92-3.09 (2H, m), 3.29-3.36 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.96-4.03 (1 H, m), 4.22- 4.30 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.55 OH / (1H, 1, J = 6.6 Hz), 6.61 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.03 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.12 (1H, d, J = /0 C02Et 7.4 Hz), 7.18 (1H, s), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 16.0 Hz). 171 ?-NMR (CDCI3) d: 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), (171b) 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40-1.49 (1H, m), 1.50-1.73 (4H, m), 1.74-1.84 (1H, m), 2.30- 2.40 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.43 (1H, dd, J = 12.4, 6.9 Hz), 2.50 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.62- 2.69 (1 H, m), 2.83 (1 H, dd, J = 12.6, 5.7 Hz), 2.88-2.96 (2H, m), 2.99-3.07 (2H, m), 3.25 (1H, dd, J = 9.6, 6.4 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 9.6, 4.1 Hz), 3.81-3.87 (1 H, m), 3.82 (3H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.52 (1 H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 6.77 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 6.93 (1 H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.14 (1 H, s), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz).
Tabla 130 Tabla 132 176 ?-NMR (CDCI3) d: 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), (176a) 1.42 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43-1.50 (1 H, m), 1.65-1.76 (3H, m), 2.32 (3H, s), 2.33-2.44 (2H, m), 2.46 (1H, dd, J = 12.3, 7.2 Hz), 2.67-2.74 (1 H, m), 2.82 (1 H, dd, J = 12.6, 5.7 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 13.2, 4.6 Hz), 3.01-3.06 (1H, m), 3.33 (1H, dd, J = 9.5, 6.6 02Et Hz), 3.40 (1H, dd, J = 9.5, 3.7 Hz), 3.83-3.87 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.80 (1H, q, J = 6.3 Hz), 6.27 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.14 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 10.9, 8.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 11.2, 7.7 Hz), 7.93 (1H, d, J = 15.8 Hz). 76 ?-NMR (CDCI3) d: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), (176b) 1.41 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.41 -1.50 (1 H, m), 1.64-1.76 (3H, m), 2.32 (3H, s), 2.33-2.46 (3H, m), 2.52-2.62 (2H, m), 2.67-2.74 (1H, m), 2.81 (1 H, dd, J = 12.6, 5.7 Hz), 2.85- 2.94 (3H, m), 3.01-3.06 (1H, m), 3.28 (1 H, dd, J = 9.5, 6.6 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 9.7, 02Et 4.0 Hz), 3.82-3.87 (1H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.70 (1 H, q, J = 6.2 Hz), 6.94 (1 H, dd, J = 7.7, 2.0 Hz), 6.96 (1 H, dd, J = 11.2, 7.7 Hz), 7.11 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 11.5, 8.6 Hz).
Tabla 133 Ejemplo 178 (2R) -1- [ (2S) -2- (3-Fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-l-il] -3- [ (1R) -l-{2- [2- (2H-tetrazol-5-il) etil] fenil>etoxi] ropan-2 -ol (178a) 5-Etenil-2- { [2- (trimebilsilil) etoxi] metil -2H-tetrazol 5-Etenil-2H-tetrazol (5.85 g, 60.9 mmoles) descrito en WO 2009/10530, [2- (clorometoxi) etil] (trimetil) silano (12.9 mL, 73.1 mmoles) , y carbonato de potasio (16.8 g, 122 mmoles) se disolvieron en ?,?-dimetil formamida (300 mL) y se agitaron durante 22 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se fraccionó al añadir acetato de etilo/hexano (1:1, V/V) y agua a los mismos, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo/hexano (1:1, V/V) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 100:0-70:30, V/V) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (6.31 g, rendimiento 46%) . (178b) 5 - [ (1E) -2- (2 - { (IR) -1- [ (2R) -Oxiran-2-ilmetoxi] etil } fenil) etenil] -2- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -2H-tetrazol Usando 5-etenil-2-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil-2H-tetrazol que se había obtenido en el ejemplo 178 (178a) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 3 (3c) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa amarilla (rendimiento 88) . (178c) (2R) -1- [ (2S) -2- (3-Fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-l-il] -3-[(lR)-l-{2-[€-2-(2-{[2- (trimetilsilil) etoxi] metoil} -2H-tetrazol-5-il) etenil] fenil) etoxi] propan-2-ol Usando 5- [ (E) -2- (2- { (IR) -1- [ (2R) -oxiran-2- ilmetoxi] etil}fenil) etenil] -2- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -2H-tetrazol que se había obtenido en el ejemplo 178 (178b) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lf) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa amarilla (rendimiento 99%) . (178d) (2R) -1- [ (2S) -2- (3-Fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-l-il] -3- [ (IR) -l-{2- [2- (2-( [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -2H-tetrazol-5-il) etil] fenil}etoxi] ropan-2-ol Usando (2R) -1- [ (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-l-il] -3-[(lR)-l-{2-[(E)-2-(2-{[2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -2H-tetrazol-5-il) etenil] fenil}etoxi] ropan-2-ol que se había obtenido en el ejemplo 178 (178c) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 2 (2a) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 90%) . (178e) Formiato de (2R) -1- [ (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil) irrolidin-1-il] -3- [ (Ir) -1- (2- [ (2- (2H-tetrazol-5-il) etil] fenil }etoxi] ropan-2-ol (2R) -1- [ (2S) -2- (3-Fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-l-il]-3-[(lR)-l-{2-[2-(2-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -2H-tetrazol -5- il ) etil] fenil } etoxi] propan-2 -ol (530 mg, 0.887 mmoles) que se había obtenido en el ejemplo 178 (178b) se disolvió en tetrahidrofurano (3.5 mL) , se le añadió una solución 1.0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (2.92 mL, 2.92 mmoles) , y se agitó durante 27 horas a 45°C. La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y el solvente se destiló bajo presión reducida. Al material resultante se le añadió acetato de etilo y solución acuosa 1N de clorhidrato para la neutralización y se extrajo con acetato de etilo. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (columna: Develosil (NOMURA CHEMICAL) 28 mm x 10 cm; velocidad de flujo: 25 mL/min; fase móvil: solución acuosa de ácido fórmico al 0.1%: solución de formiato de acetonitrilo al 0.1%, 55:45, V/V) para dar el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (229 mg, rendimiento 50%) .
Ejemplo 179 Ácido 3-(2- [ (IR) -1- (( (2R) -3- [ (2S) -2- (3 -fluoro-4 -metilbencil) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil}oxi) etil] fenil}- 2 , 2 -dimetilpropanoico (179a) 3 - { 2 - [ ( IR) -1- ({ (2R) -2 - { [ter- Butil (dimetil) silil] oxi) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4 -metilbencil) irrolidin-l-il] propil }oxi) etil] fenil jpropanoato de metilo Una solución de 3- {2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4 -metilbencil) pirrolidin- 1- il] -2- hidroxipropil}oxi) etil] fenil }propanoato de metilo (596 mg, 1.30 mmoles) que se había obtenido en el ejemplo 2 (2a), en N, N-dimetilformamida se le añadió imidazol (221 mg, 3.25 mmoles) y (cloro) dimetilsilano de ter-butilo (294 mg, 1.95 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 24 horas, la solución de reacción se le añadió acetato de etilo y se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 85/15) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa amarillo pálido (676 mg, rendimiento 91%) . (179b) 3-{2 - [ (IR) -1- ( { (2R) -2- ( [ter-butil (dimetil) silil] oxi} -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil ) pirrolidin-1- il] propil } oxi) etil] fenil } -2 -metilpropanoato de metilo A diisopropilamina (0.45 mL, 3.23 mmoles), se le añadió una solución 2.69 M de n-butil litio en hexano (1.20 mL, 3.23 mmoles) a -78°C seguida por agitación durante 15 minutos. Después de añadir tetrahidrofurano acuoso (2 mL) , la mezcla se agitó más durante 15 minutos a -78°C. Posteriormente, se añadió una solución de 3 - { 2 - [ ( IR) - 1- ( { (2R) -2- { [fcer-butil (dimetil) silil] oxi} -3- [ (2S) -2- (3- luoro-4 -metilbencil ) pirrolidin- 1- il]propil}oxi) etil] fenil }propanoato de metilo (615 mg, 1.08 mmoles) , que se había obtenido en el ejemplo 179 (179a), en tetrahidrofurano (1 mL) , y se agitó a -78°C durante 0.5 horas. Después de añadir yoduro de metilo (0.6 mL, 6.46 mmoles) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Una vez que se concluyó la reacción, se añadió agua. Después de extraer la mezcla con acetato de etilo, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 85/15) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (446 mg, rendimiento 70%) . (179c) 3 - { 2- [ ( IR) -1- ({ (2R) -2- { [ter- Butil (dimetil) silil] oxi) -3- [ (2S) -2- ( 3 -fluoro-4-metilbencil ) pirrolidin-1- il] propil }oxi) etil] fenil } -2 , 2 -dimetilpropanoato de metilo A diisopropilamina (0.21 mL, 1.52 mmoles), se le añadió una solución 2.69 M de n-butil litio en hexano (0.57 mL, 1.52 mmoles) seguida por agitación durante 15 minutos. Después de añadir tetrahidrofurano anhidro (1.5 mL) , la mezcla se agitó más durante 15 minutos a -78°C. Posteriormente se añadió a la misma una solución de 3-{2- [ (IR) -1- ( { (2R) -2- { (ter-butil (dimetil) silil] oxi} -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4 -metilbencil) pirrolidin- 1- il] ropil }oxi ) etil] fenil } -2 -metilpropanoato de metilo (445 mg, 0.76 mmoles), que había sido obtenida en el ejemplo 179 (179b) , en tetrahidrofurano (1 mL) , y se agitó a -78°C durante 1 hora. Luego de añadir yoduro de metilo (0.14 mL, 2.28 mmoles) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Después de concluir la reacción se añadió agua. Después de extraer la mezcla con acetato de etilo, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 85/15) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa amarillo pálido (309 mg, rendimiento 68%) . (179d) 3-{2 - [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-Fluoro-4-metilbencil ) pirrolidin-1- il] -2 -hidroxipropil }oxi ) etil] fenil } -2 , 2 -dimetilpropanoato de metilo A una solución de 3 - { 2 - [ ( IR) -1- ({ (2R) -2 - { [ ter-butil (dimetil) silil] oxi} -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil ) pirrolidin-1- il] ro il }oxi) etil] fenil } -2,2-dimetilpropanoato de metilo (308 mg, 0.51 mmoles), que se había obtenido en el ejemplo 179 (179c), en THF (3.1 mL) se le añadió una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (0.72 mL, 0.72 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, se añadió una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1.5 mL, 1.50 mmoles) y se agitó más durante 48 horas. Después de concluir la reacción, se añadió agua (5 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó en cromatografía con gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 3/7) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa amarillo pálido (206 mg , rendimiento 83%) . (179e) Ácido 3- {2- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-f luoro-4- met i Ibene i l)pirrolidin-l-il] - 2 -hidroxipropi 1 } oxi )etil]fenil)-2,2 -dimet i lpropanoico Usando 3-{2 - [(IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-f luoro - 4 -met i lbenc i 1 ) pi rrol i din - 1 - i 1 ] -2-hidroxipropi 1 }oxi) etil] fenil}-2, 2-dimetilpropanoato de metilo que se había obtenido en el ejemplo 179 (179d) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lg) para dar el compuesto del título como una sustancia amorfa (cuantitativo) .
Ejemplo 180 Ácido (2-{2- [(lR) -l- (((2R) -3- [(2S) -2- (3 -f luoro-4 - me t i lbenci 1 ) irrol idin- 1 - i 1 ] -2- hidroxipropil )oxi ) etil] f enil}etoxi) acético (180a) (2R)-1-[(1R)-1- ( 2 - Bromofeni 1 ) etoxi] -3- [ (2S) - 2- {3-fluoro-4-metilbencil)pirrolidin-l-i 1 ] propan- 2 - ol Usando ( 2 R) - 2 - { [ ( IR ) - 1 - ( 2 -bromofeni 1 ) etoxi ] meti 1 } oxi rano descrito en WO 2004/106280 y ( 2 S ) - 2 - ( 3 - f luoro - 4 -met i lbenc i 1 ) i rrol idina que se habían obtenido en el ejemplo 1 (le) , la reacción se lleva a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lf) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 92%) . (180b) (2S) -1- [ (2R) - 3- [(IR) -1- (2- Bromofenil ) etoxi] ~2-{ [ter-but i 1 ( dimet i 1) silil] oxijpropil] -2- (3-fluoro-4-metilbencil) pirrolidina Usando (2R)-l-[(lr)-l-(2 -bromofenil ) etoxi ] - 3 - [ (2S) -2 - (3 -f luoro-4-metilbencil) irrolidin-1-i 1 ] propan - 2 - ol que se había obtenido en el ejemplo 180 (180a) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 179 (179a) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 85%) . (180c) (2S) -1- { (2R) -2- ( [ter- Bu il (dimetil) silil] oxi} -3- [ (IR) -1- (2-etenilfenil) eto i] propi 1 }-2- (3-fluoro-4-metilbencil) pirrolidina (2S) -1- [ (2R) -3- [ (IR) -1- ( 2 - Bromof eni 1 ) etoxi] -2-{ [ter-butil(dimetil) silil] oxi }propil] -2- (3-fluoro-4 -me t i lbenc i 1 ) p i rrol i dina (1712 mg , 3.03 mmoles), que se había obtenido en el ejemplo 180 (180b) , se disolvió en 1,4-dioxano (30 mL) , se le añadió tributil (vinil ) estaño (1.33 mL, 4.55 mL) y tetrakistrifenil fosfina paladio (347 mg, 0.30 mmoles) , y se agitó durante 16 horas a 100°C. Después de enfriar la solución de reacción a la temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 4/1) y la cromatografía en columna con gel de sílice básica (n-hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (1210 mg, rendimiento 78%) . (180d) 2-{2-[(lR)-l-({(2R)-2-{ [ter- Butil (dimetil) silil] oxi} -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4-meti lbencil ) pirrolidin- 1 - il ] propil } oxi ) etil ] fenil ) etanol (2S) -1- { (2R) -2- { [ter-Butil (dimetil) silil] oxi } -3 - [ (IR) -1- (2-etenilfenil)etoxi] propil} -2- (3-fluoro-4-metilbencil) pirrolidina (1.20 g, 2.35 mmoles), que se había obtenido en el ejemplo 180 (180c), se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) y se le añadió una solución 0.5 M de 9 -borabiciclo [3 , 3 , 1] nonano en tetrahidrofurano (5.6 mL, 2.82 mmoles) . Después de lavar la temperatura a la temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 16 horas. Por separado, se añadió a la solución de reacción por goteo en pequeñas porciones una solución en la cual se había disuelto perborato de sodio hidratado (1.40 g, 14 mmoles) en agua (20 mL) , y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice básica (n-hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (1.05 g, rendimiento 84%) . (180e) (2-{2 - [ (IR) -1- ({ (2R) -2-{ [ter- Butil (dimetil) silil] oxi) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-1-il] propil }oxi ) etil] fenil }etoxi ) acetato de etilo 2 - { 2 - [ ( IR) -1- ({ (2R) - 2 - { [ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil ) irrolidin-1- il] ropil } oxi) etil] fenil } etanol (5 5 mg, 1.03 mmoles) , que se había obtenido en el ejemplo 180 (180d) , se disolvió en cloruro de metileno (5 mL) , se le añadió dímero de diacetato de rodio (46 mg, 0.10 mmoles) y diazoacetato de etilo (267 pL, 2.58 mmoles) a 0°C, y se agitó durante 1.5 horas. Se añadió etanol a la solución de reacción para concluir la reacción. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice básica (n-hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (565 mg, rendimiento 89%) . (180f) (2- {2- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-Fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] fenil } etoxi } acetato de etilo Usando (2 - { 2 - [ ( IR) - 1- ( { ( 2R) -2 - { [ ter-butil (dimetil) silil] oxi} -3- [ (2S) -2- (3 -fluoro-4 -metilbencil) irrolidin-l-il] propil }oxi) etil] fenil } etoxi) acetato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 180 (180e) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 179 (179d) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 45%) . (180g) Ácido (2- {2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4 -metilbencil ) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil }oxi) etil] feniljetoxi) acético Usando (2- {2 - [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3 -fluoro-4 -metilbencil ) pirrolidin-1- il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] feniljetoxi) acetato de etilo que se había obtenido en el ejemplo 180 (180f), la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 1 (lg) para dar el compuesto del título como una sustancia amorfa blanca (rendimiento 44%) .
Las estructuras y datos fisicoquímicos de los compuestos que se describieron en los ejemplos 178 a 180 se dan a continuación.
Tabla 134 Tabla 135 Tabla 136 179 ?-NMR (CDCI3) 5: 0.08 (3.0H, s), 0.11 (3.0H, S), 0.91 (179b) (4.5H, s), 0.92 (4.5H, s), 1.17-1.22 (3.0H, m), 1.36- 1.42 (3.5H, m), 1.56-1.66 (4.0H, m), 2.13 (1.0H, ddd, J = 16.9, 8.6, 2.6 Hz), 2.19 (1.0H, dd, J = 12.6, 5.2 C °T O F Hz), 2.22 (3.0H, d, J = 1.1 Hz), 2.27-2.33 (1.0H, m), 2.45-2.51 (1.0H, br m), 2.67-2.79 (1.5H, m), 2.88 (1.0H, dd, J = 13.5, 3.2 Hz), 2.92-3.08 (3.0H, m), 3.24-3.30 (1.0H, m), 3.43 (0.5H, dd, J = 9.5, 3.2 Hz), 3.46 (0.5H, dd, J = 9.7, 2.9 Hz), 3.61 (3.0H, s), 3.83- 3.89 (1.0H, m), 4.73 (1.OH, q, J = 6.3 Hz), 6.77-6.83 (2.0H, m), 7.00-7.04 (1.0H, m), 7.09 (1.0H, td, J = 4.7, 2.3 Hz), 7.13-7.18 (1.0H, m), 7.24 (1.0H, t, J = 7.4 Hz), 7.49-7.52 (1.0H, m). 179 ?-NMR (CDCI3) d: 0.08 (3H, s), 0.11 (3H, s), 0.92 (179c) (9H, s), 1.20 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.32-1.42 (1H, m), 1.36 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.53-1.67 (3H, m), 2.10-2.21 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.31 (1 H, dd, J = 13.3, 9.2 Hz), 2.45-2.52 (1H, m), 2.87 (1H, dd, J = 12.8, 4.1 Hz), 2.92-3.06 (4H, m), 3.28 (1 H, dd, J = 9.6, 6.0 Hz), 3.46 (1H, dd, J = 9.6, 2.7 Hz), 3.70 (3H, s), 3.82-3.88 (1 H, br m), 4.79 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.79-6.83 (2H, br m), 6.99-7.04 (2H, br m), 7.14 (1H, td, J = 7.4, 1.2 Hz), 7.21-7.25 (1 H, m), 7.53 (1 H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz). 179 ?-NMR (CDCI3) d: 1.21 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.41 (179d) (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43-1.49 (1H, m), 1.63-1.74 (3H, m), 2.23 (3H, d, J = 1.7 Hz), 2.34-2.44 (3H, m), 2.66- 2.72 (1 H, br m), 2.82 (1H, dd, J = 12.6, 5.7 Hz), 2.90 ca cr (1H, dd, J = 13.2, 4.6 Hz), 2.91 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.00 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.00-3.05 (1 H, br m), 3.31 (1H, dd, J = 9.2, 6.3 Hz), 3.35 (1 H, dd, J = 9.5, 4.3 Hz), 3.70 (3H, s), 3.80-3.85 (1H, br m), 4.83 (1 H, q, J = 6.5 Hz), 6.81 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 6.82 (1H, s), 7.02- 7.07 (2H, m), 7.17 (1 H, td, J = 7.4, 1.1 Hz), 7.26 (1H, td, J = 7.4, 1.1 Hz), 7.47 (1 H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz). 179 'H-NMR (CDCI3) d: 1.21 (3H, s), 1.34 (3H, d, J = 6.3 (179e) Hz), 1.37 (3H, s), 1.62-1.69 (1 H, m), 1.70-1.77 (1H, m), 1.79-1.91 (2H, m), 2.24 (3H, d, J = 1.7 Hz), 2.44 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 12.3, 6.0 Hz), ( 0 G F 2.67 (1 H, q, J = 9.0 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 13.7, 10.3 Hz), 2.93-2.99 (1H, br m), 3.22-3.31 (3H, m), 3.44- 3.49 (1H, br m), 3.54 (2H, d, J = 4.6 Hz), 4.02-4.06 (1H, br m), 5.21 (1H, q, J = 6.5 Hz), 6.83-6.88 (2H, m), 7.10 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.16-7.16 (2H, m), 7.20- 7.24 (1 H, m), 7.42 (1 H, d, J = 7.4 Hz).
OH Tabla 137 Tabla 138 (Ejemplos de referencia) Ejemplo de referencia 1 (2S, 4R) -4- (Benciloxi) - 2 - [metoxi (metil) carbonil] pirrolidin- 1- carboxilato de ter-butilo A una solución de (4R) -4- (benciloxi) -1- ( er-butoxicarbonil) -L-prolina (6.43 g, 20.0 mmoles) , clorhidrato de dimetilhidroxilamina (2.34 g, 24.0 mmoles) y diisopropiletilamina (4.18 mL, 24.0 mmoles) en diclorometano (65 mL) se le añadió clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) - ' -etilcarbodiimida (4.60 g, 24.0 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol hidratado (3.68 g, 24.0 mmoles) bajo enfriamiento con hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (10 mL) y agua (50 mL) para enfriamiento rápido seguida por extracción con diclorometano . La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 45/55) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (7.15 g, rendimiento 98%) .
Ejemplo de referencia 2 Clorhidrato de ( 3 R , 5R) - 5 - ( 3 - f luoro - 4 - metilbencil) pirrolidin-3-ol Al añadir una solución 2 M de ácido clorhídrico/etanol (15 mL) a ( 2R, 4R) - 4 - (benc i loxi ) - 2 - ( 3 - fluoro - 4 -met i lbenc i 1 ) pi rrol idina (1.45 g, 4.84 mmoles) que se había sintetizado de acuerdo con el ejemplo 1 (le) -20, se preparó una suspensión. Se añadió a la misma metanol (10 mL) para producir una solución homogénea. Se añadió a la misma hidróxido de paladio- carbón al 20% (húmedo, 50% en peso, 483 mg) para hidrogenación bajo presión atmosférica durante 16 horas. La solución de reacción se filtró. El solvente se destiló bajo presión reducida. Al residuo se le añadió éter dietílico para producir una suspensión, que después se filtró y se lavó con acetato de dietilo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.13 g, rendimiento 95%) .
Ejemplo de referencia 3 1- (2 -Bromo-3 -etoxi fenil) etanona (3a) 2-Bromo-N, 3 -dimetoxi -N-metilbenzamida Ácido 2-bromo-3-metoxibenzoico (14.2 g, 61.5 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (250 mL) , se le añadió 4-metilmorfolina (13.5 mL, 123 mmoles), clorhidrato de N-metoxi metanamina (7.19 g, 73.8 mmoles) y cloruro de 4- (4,6-dimetoxi-1, 3 , 5-triazin-2-il) -4 -metilmorfolin-4 - io (20.4 g, 73.8 mmoles), y se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. Se añadió a la solución de reacción una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico, la cual se extrajo después con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano : acetato de etilo, 85:15-25:75, V/V) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (16.8 g, cuantitativo) . (3b) 1- (2 -Bromo-3 -metoxi fenil ) etanona Bajo una atmósfera de nitrógeno, 2-bromo-N, 3-dimetoxi-N-metilbenzamida (16.8 g, 61.5 mmoles) que se había obtenido en el ejemplo de referencia 3 (3a) se disolvió en tetrahidrofurano (300 mL) , y se añadió por goteo una solución 1.0 M de bromuro de metil magnesio en tetrahidrofurano (123 mL, 123 mmoles) a 0°C. Una vez concluida la adición por goteo, la temperatura de la solución de reacción se elevó a la temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. A la solución de reacción se le añadió acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N para fraccionado, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con carbonato ácido de sodio saturado, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano : acetato de etilo, 100:0-60:40, V/V) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (12.7 g, rendimiento 90%). (3c) 1- (2-Bromo-3-hidroxi fenil ) etanona Bajo una atmósfera de nitrógeno, 1- (2 -bromo-3-metoxi fenil ) etanona (30.5 g, 229 mmoles) que se había obtenido en el ejemplo de referencia 3 (3b) se disolvió en cloruro de metileno (500 mL) , y se le añadió por goteo una solución 1.0 M de tribromo fosfina en diclorometano (293 mL, 293 mmoles) a -80°C durante 5 horas. Después de concluir la adición por goteo, la mezcla se agitó durante 17 horas a -40°C. Posteriormente, la solución de reacción se enfrió a -80°C y se le añadió por goteo metanol (500 mL) . Una vez concluida la adición por goteo, la temperatura se elevó a -40 °C seguida por agitación durante 3 horas. La temperatura de la solución de reacción se elevó a la temperatura ambiente. El solvente se destiló bajo presión reducida hasta que la solución se volviera verde. Después de añadir etanol , la mezcla se extrajo con acetato de etilo/hexano (1:1, V/V) . Después de la neutralización con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano : acetato de etilo, 100:0-55:45, V/V) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (13.5 g, rendimiento 47%). (3d) 1- (2-Bromo-3-etoxi fenil) etanona Bajo una atmósfera de nitrógeno, 1- (2 -bromo-3-hidroxi fenil ) etanona (6.50 g, 30.2 ramoles) , que se había obtenido en el ejemplo de referencia 3 (3c) , y carbonato de potasio (8.36 g, 60.5 mmoles) se disolvieron en N, -dimetil formamida (60 mL) , y se agitaron a temperatura ambiente durante 10 minutos. Posteriormente, se añadió a la mezcla yoduro de etilo (3.14 mL, 39.3 mmoles), la cual se agitó después más durante 21 horas. Se añadieron a la solución de reacción para el fraccionado acetato de etilo/hexano (1:1, V/V) y agua, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo/hexano (1:1, V/V) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano : acetato de etilo, 100:0-85:15, V/V) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (4.89 g, rendimiento 67%).
Ejemplo de referencia 4 1- [2-Bromo-3- (difluorometoxi) fenil] etanona 1- (2-Bromo-3-hidroxi fenil) etanona (6.50 g, 30.2 mmoles) , que se había obtenido en el ejemplo de referencia 3 (3c) , y yoduro de cobre (I) (2.51 g, 13.2 mmoles) se disolvieron en acetonitrilo (150 mL) , seguidos por la adición de una solución de ácido difluoro (fluorosulfonil) acético (50.0 g, 281 mmoles) disuelto en acetonitrilo (50 mL) durante 1 hora y 30 minutos bajo calentamiento a 55°C. Después de concluir la adición por goteo, la solución de reacción se agitó a 55°C durante 3 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, se le añadió agua y luego se extrajo con acetato de etilo/hexano (2:1, V/V) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gel de sílice neutro, hexano : acetato de etilo, 100:0-75:25, V/V y gel de sílice básico, hexano : acetato de etilo, 100:0-50:50, V/V) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (1.53 g, rendimiento 18%) .
Ejemplo de referencia 5 1- (2-Bromo-5-fluoro-3 -metoxi fenil) etanona (5a) 2-Bromo-4-fluoro-6-metoxi anilina 4 -Fluoro-2 -metoxi anilina (8.25 g, 58.5 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (200 mL) y se le añadió imida N-bromosuccínica (11.4 g, 64.3 mmoles) a -78°C seguida por agitación durante 2 horas. La mezcla se agitó más a 0°C durante 1.5 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (4.80 g, rendimiento 37%). (5b) 1- (2-Amino-5-fluoro-3-metoxi fenil) etanona A una solución de 2 -bromo-4 -fluoro- 6 -metoxi anilina (4.80 g, 21.8 mmoles), que se había obtenido en el ejemplo de referencia 5 (5a), en 1,4-dioxano (200 mL) , tributil(l-etoxivinil) estaño (11.1 mL, 32.7 mmoles) y tetrakistrifenil fosfina paladio (2.52 g, 2.18 mmoles) le fueron añadidos, y la mezcla se agitó durante 16 horas a 100°C. Después de enfriar la solución de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa de 1 N de cloruro de ácido (100 mL) y se agitó más durante 2 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se neutralizó al añadir solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio, y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el compuesto del título como una sustancia sólida amarilla (2.80 g, rendimiento 70%) . (5c) 1- (2-Bromo-5-fluoro-3-metoxi fenil) etanona 1- (2-Amino-5-fluoro- 3 -metoxi fenil ) etanona (2.66 g, 14.2 mmoles) , que se había obtenido en el ejemplo de referencia 5 (5b) , se suspendió en solución acuosa al 10% de bromuro de ácido (22 mL) . Después se añadió lentamente por goteo a la misma a 0°C una solución acuosa al 9% de nitrito de sodio (11 mL, 14.4 mmoles) . Después de agitar la solución de mezcla durante 1 hora a 0°C, una solución en la cual bromuro de cobre (I) (2.24 g, 15.7 mmoles) se disolvió en una solución acuosa al 47% de bromuro de ácido (15 mL) se añadió a la misma, y la mezcla se llevó a reflujo con calentamiento a 110°C durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (2.15 g, rendimiento 61%) .
Ejemplo de referencia 6 1- (2-Bromo-3-fluoro- 4 -metilfenil) etanona (6a) 6 -Bromo-2 -fluoro-3 -metilanilina Usando 2-fluoro-3-metilanilina, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo de referencia 5 (5a) para dar el compuesto del título como un sólido rojo pálido (rendimiento 60%) . (6b) 2-Fluoro-3-metilanilina 6-Bromo-2-fluoro-3-metilanilina (9.00 g, 44.1 mmoles) , que se había obtenido en el ejemplo de referencia 6 (6a), se disolvió en una mezcla 1:1 (130 mL) de N, -dimetil formamida y metanol , y se le añadió complejo de dicloruro de [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] aladio ( II ) -diclorometano (10.8 g, 13.2 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (23 mL, 132.3 mmoles). La mezcla se agitó vigorosamente a 85°C durante 2 horas bajo una atmósfera de monóxido de carbono. La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se le añadió acetato de etilo y agua, se filtró usando Millicup (marca registrada) -LH, y se lavó con acetato de etilo. La solución filtrada se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (5.70 g, rendimiento 71%). (6c) 2-Bromo-3-fluoro-N-metoxi-N, 4-dimetilbenzamida 2-Fluoro-3-metilanilina (5.70 g, 31.1 mmoles), que se había obtenido en el ejemplo de referencia 6 (6b) , se disolvió en acetonitrilo (75 mL) , se le añadió t-butil nitrito (4.85 mL) y bromuro de cobre (II) (7.65 g, 34.3 mmoles) a 0°C, y se agitó a 65°C durante 2 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadió a la mezcla una solución acuosa 1N de clorhidrato, la cual se extrajo después con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una solución mezclada de tetrahidrofurano-metanol-agua (4:1:1, 200 mL) , se le añadió hidróxido de litio monohidratado (1.38 g, 33.0 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se neutralizó al añadir solución acuosa 1 N de clorhidrato, y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (200 mL) , se le añadió clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (3.80 g, 39.0 mmoles), N-metilmorfolina (6.6 mL, 60.0 mmoles) y cloruro de 4- (4, 6-dimetoxi-1, 3 , 5-triazin-2-il) -4 -metilmorfolio (12.2 g, 39.0 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo resultante se le añadió solución acuosa 1 N de clorhidrato y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 3/2) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (5.58 g, rendimiento 65%). (6d) 1- (2 -Bromo-3 - fluoro-4 -metilfenil) etanona Usando 2 -bromo-3 -fluoro-N-metoxi-N, 4-dimetilbenzamida que se había obtenido en el ejemplo de referencia 6 (6c) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo de referencia 3 (3b) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (rendimiento 92%) .
Ejemplo de referencia 7 1- (2 -Bromo-3 -cloro fenil) butan- 1-ona (7a) (2-Bromo-3-cloro feni)metanol A una solución de ácido 2-bromo-4-cloro benzoico (5.0 g, 21.24 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mL) se le añadió una solución 0.99 M de complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano (32.2 mL, 21.24 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas . La solución de reacción se destiló bajo presión reducida para remover el solvente, y luego se le añadió lentamente agua (50 mL) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla obtenida se extrajo con diclorometano (50 mL x 2) . Después de eso, las capas orgánicas se lavaron con carbonato ácido de sodio saturado (50 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco (4.73 g, cuantitativo) . (7b) 2-Bromo-3-clorobenzaldehído A una solución de (2 -bromo- 3 -cloro fenil ) metanol (4.73 g, 21.24 mmoles), que se había obtenido en el ejemplo de referencia 7 (7a) , en cloruro de metileno (120 mL) se le añadió 1 , 1 , 1 -tris (acetoxi ) - 1 , 1 -dihidro- 1 , 2 -benciodoxol - 3 - ( 1H) -ona (10.8 g, 25.49 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se le añadió una mezcla de solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (60 mL) y solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio (30 mL) , y luego se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla obtenida se extrajo con diclorometano (90 mL x 2) . Después de eso, las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (4.36 g, rendimiento 94%) . (7c) 1- (2-Bromo-3-cloro fenil) butan-l-ol Bajo una atmósfera de argón, cloruro de zinc (0.68 g, 4.97 mmoles) se añadió a una solución 2.0 M de cloruro de n-propil magnesio en éter dietílico (12.42 mL, 24.93 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 0.5 horas, se añadió a la misma por goteo una solución de 2 -bromo-3 -clorobenzaldehído (4.36 g, 19.87 mmoles), que se había obtenido en el ejemplo de referencia 7 (7b) , en tetrahidrofurano (10 mL) . Después de agitar durante 2 horas bajo enfriamiento con hielo, se añadió a la misma una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 mL) . La mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 2) . Después de eso, las capas orgánicas se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (3.23 g, rendimiento 62%) . (7d) 1- (2 -Bromo-3 -cloro fenil ) butan- 1-ona Usando 1- (2-bromo-3-clorofenil) butan-l-ol que se había obtenido en el ejemplo de referencia 7 (7c) , la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo de referencia 7 (7a) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa amarilla (rendimiento 94%) .
Ejemplo de referencia 8 (IR) -1- (2-Bromo-5-fluorofenil) ropan- l-ol Con referencia a Chirality, 2005, 17, 476-480, una solución 1.06 M de dietil zinc en hexano (18.6 mi, 19.7 mmoles) se añadió por goteo bajo enfriamiento con hielo a una solución de 1- [ (S) - (2-metoxi fenil) { [ (1S) -1-feniletil] aminojmetil] -2 -naftol (0.38 g, 0.99 mmoles) en tolueno (5 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de agitar, a la mezcla se le añadió 2-bromo-5-fluorobenzaldehído (2.0 g, 9.85 mmoles) bajo enfriamiento con hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa 1N de clorhidrato y se extrajo con dielorómetano . La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de tilo = 5/1) para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa transparente (1.81 g, rendimiento 79%) .
Ejemplo de referencia 9 l-Bromo-2- [ (IR) - 1-ciclopropiletil] benceno y 1-bromo-2 - [ ( 1S) - 1-ciclopropiletil [benceno 2 -Bromobenzaldehído (3.00 g, 16.2 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (50 mL) y se le añadió una solución 1 M de bromuro de ciclopropil magnesio en tetrahidrofurano (19 mL, 19.0 mmoles) a temperatura ambiente, y se agitó durante 3 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa 1 N de clorhidrato y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 7/3) para dar el compuesto del título como una mezcla aceitosa incolora de enantiómeros (3.00 g) . La mezcla de enantiómeros se sometió a resolución óptica con base en cromatografía de líquidos supercrítica (columna: CHIRALPAK AD-H, 2 x 25 cm; fase móvil: 10% de MeOH en C02; velocidad de flujo: 20 mL/min) para dar 1 -bromo- 2- [ (IR) -1-ciclopropiletil] benceno (1.22 g, RT: 8.5 min, rendimiento 33%) y l-bromo-2- [ (1S) -1-ciclopropiletil] benceno (1.20 g, RT: 12.5 min, rendimiento 33%), ambos el presente compuesto, cada uno como una sustancia aceitosa incolora.
Ejemplo de referencia 10 3- (5-Cloro-2-{ (IR) -1- [ (2R) -oxiran-2- ilmetoxi] etil) fenil) propanoato de etilo A (2E) -3- (5-Cloro-2-{ (IR) -1- [ (2R) -oxiran-2-ilmetoxi] etil } fenil ) acrilato de etilo (822 mg, 2.65 mmoles), que se había obtenido en el ejemplo 3 (3c) -15, se disolvió en etanol (25 mL) , se le añadió rodio/alúmina (246 mg) , y se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtró usando Celite. El solvente se destiló bajo presión reducida para dar el compuesto del título como una sustancia aceitosa incolora (816 mg, rendimiento 99%).
Las estructuras y datos fisicoquímicos de los compuestos que se describieron en los ejemplos de referencia se dan a continuación.
Además, las estructuras y datos fisicoquímicos de los compuestos que se produjeron de acuerdo con los mismos métodos que los métodos descritos en los ejemplos de referencia se dan en la siguiente tabla. Específicamente, los compuestos del ejemplo de referencia No. 1-2 a 1-5 se produjeron de acuerdo con el mismo método que el método descrito en el ejemplo de referencia 1. Asimismo, los compuestos descritos con un número en el cual se agrega un número detrás del guión indican que los compuestos se producen de acuerdo con las mismas etapas que aquellas descritas en los ejemplos de referencia.
Tabla 139 Ejemplo de Referencia Estructura Datos No. 1 ?-N R (CDCI3) d: 1.42 (4.5H, s), 1.46 (4.5H, s), 2.00-2.06 (1.0H, m), 2.31-2.42 (1.0H, m), 3.20 (3.0H, s), 3.58 (0.5H, dd, J = 11.5, 2.3 Hz), 3.62-3.70 (1. OH, m), 3.71 (1.5H, s), 3.76 (0.5H, dt, J = 11.6, 1.9 Hz), 3.79 (1.5H, s), 4.16-4.19 (0.5H, m), 4.22-4.26 (0.5H, m), 4.46-4.57 (2.0H, m), 4.77 (0.5H, t, J = 7.2 Hz), 4.85 (0.5H, t, J = 6.6 Hz), 7.28-7.37 (5.0H, m). o= o Xo Tabla 140 3(3a) H-NMR (CDCI3) d: 3.11 (0.8H, brs), 3.39 (2.2H, s), 3.48 (2.2H, s), 3.92 (3.8H, s), 6.90-6.94 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz).
Tabla 141 (3b)-2 ?-NMR (CDCI3) & 2.29 (3H, d, J = 1.7 Hz), 2.62 (3H, s), 7.20 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 6.3 Hz). (3a)-3 ?-NMR (CDCI3) d: 3.19 (0.5H, s), 3.35 (2.5H, s), 3.58 (2.5H, s), 3.93 (0.5H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.58 (1 H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz). (3b)-3 ?-NMR (CDCI3) d: 2.67 (3H, s), 7.55 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.70 (1 H, s), 7.77 (1 H, d, J = 8.3 Hz). (3a)-4 ?-NMR (CDCI3) d: 2.37 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.34 (3H, br s), 3.55 (3H, br s), 7.12 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 8.3 Hz). (3b)-4 ?-NMR (CDCI3) S: 1.49 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.83 (1H, d, J = 4.6 Hz), 2.33 (3H, d, J = 2.3 Hz), 5.12-5.18 (1H, m), 7.21 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 8.3 Hz). (5a) ?-NMR (CDCI3) d: 3.84 (3H, s), 4.00 (2H, br s), 6.54 (1 H, dd, J = 10.3, 2.6 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz).
OMe (5b) ?-NMR (CDCI3) d: 2.54 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.43 (2H, br s), 6.66 (1H, dd, J = 9.6, 2.3 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 10.3, 2.3 Hz).
OMe (5c) ?-NMR (CDCI3) d: 2.60 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.68-6.73 (2H, m).
OMe (6a) ?-NMR (CDCIa) d: 2.29 (3H, d, J = 2.9 Hz), 3.68 (2H, br s), 6.52 (1 H, t, J = 8.6 Hz), 7.09 (1 H, dd, J = 8.6, .7 Hz).
F Tabla 142 (6b) ?-N R (CDCI3) d: 2.51 (3H, d, J = 2.6 Hz), 3.84 (3H, s), 4.00-4.10 (2H, br m), 6.58 (1 H, t, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.6 Hz).
F (6c) ?-NMR (CDCI3) d: 2.28 (3H, s), 3.25-3.60 (6H, br m), 6.97 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1 H, 1, J = 7.2 Hz).
F (6d) ?-NMR (CDCI3) d: 2.45 (3H, d, J = 2.3 Hz), 2.57 (3H, s), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.44-7.49 (1 H, m).
F (7a) 'H-NMR (CDCI3) d: 2.05 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.78 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (2H, d, J = 7.8 Hz).
Cl (7b) ?-NMR (CDCI3) d: 7.40 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.40 (1H, s).
Cl (7C) OH ?-NMR (CDCI3) d: 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40-1.68 (3H, m), 1.71-1.79 (1H, m), 1.99-2.01 (1H, m), 5.12-5.16 (1 H, m), 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.8 Hz).
Cl (7d) ?-NMR (CDCI3) d: 1.00 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.75 (2H, td, J = 14.7, 7.3 Hz), 2.86 (2H, t. J = 7.1 Hz), 7.14 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.8 Hz).
Cl (7a)-2 ?-NMR (CDCI3) d: 2.43 (3H, s), 4.77 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.18-7.25 (2H, m), 7.30 (1 H, d, J = 7.3 Hz).
Tabla 143 (7c)-4 ?-NMR (CDCI3) d: 1.45 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.98 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 5.12-5.18 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 9.5, 7.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 11.5, 8.6 Hz). (7d)-4 ?-N R (CDCI3) d: 2.64 (3H, s), 7.40 (1H, dd, J = 10.3, 8.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 9.5, 7.2 Hz).
Tabla 144 (7a)-5 ?-NMR (CDCIs) d: 1.95 (1 H, t, J = 6.2 Hz), 2.25 (3H, s), 4.68 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 10.1 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 6.9 Hz). 7(7b)-5 ?-NMR (CDCIj) 8: 2.34 (3H, s), 7.50 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 10.25 (1H, s). 7(7b)-6 1H-N R (CDCI3) d: 7.14-7.18 (1H, m), 7.47-7.50 (1H, m), 10.34 (1H, d, J = 2.9 Hz).
F 7(7c)-6 OH ?-NMR (CDCI3) 5: 1.47 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.98 (1H, d, J = 3.4 Hz), 5.21-5.27 (1H, m), 6.82 (1 H, td, J = 8.2, 3.1 Hz), 7.19-7.23 (1H, m).
F 7(7d)-6 ?-NMR (CDCI3) d: 2.63 (3H, S), 6.98-7.03 (2H, m).
F 7(7c)-7 ?-NMR (CDCI3) d: 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.61-1.72 (1 H, m), 1.78-1.88 <1H, m), 2.00 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.01-5.05 (1 H, m), 6.82 (1 H, td, J = 8.2, 2.9 Hz), 7.16 (1 H, dq, J = 9.5, 1.5 Hz).
F (7d)-7 'H-NMR (CDCI3) d: 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.90-6.93 (1 H, m), 6.97 (1 H, td, J = 8.0, 2.9 Hz).
F (7b)-8 ?-NMR (CDCI3) d: 1.43 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.07 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.8, 3.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.31 (1H, s). (7c)-8 ?-NMR (CDCI3) d: 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.95 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.03 (2H, q, J -» .0 Hz), 5.18 (1H, qd, J = 6.4, 3.7 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 8.7 Hz).
Tabla 145 (7d)-8 ?-NMR (CDCI3) d: 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.62 (3H, s), 4.02 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.84 (1 H, dd, J = 8.9, 3.2 Hz), 6.97 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 7.47 ( H, d, J = 8.9 Hz). (7c)-9 OH ?-NMR (CDCI3) d: 0.98 (3H, q, J = 7.5 Hz), 1.18-1.30 (1H, m), 1.42-1.59 (1H, m), 1.61-1.81 (2H, m), 1.98 (1H, br s), 5.10-5.15 (1H, m), 7.02-7.07 (1H, m), 7.30-7.38 (2H, m).
F (7d)-9 ?-N R (CDCI3) d: 1.00 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.75 (2H, td, J = 14.7, 7.6 Hz), 2.89 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.13-7.21 (2H, m), 7.32-7.37 (1H, m).
F (7c)-10 ?-N R (CDCI3) d: 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35-1.54 (2H, m), 1.55-1.58 (1H, m), 1.63-1.77 (1H, m), 1.88-1.91 (1H, m), 2.31 (3H, s), 5.03-5.07 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.34 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 7.8 Hz). (7d)-10 ?-N R (CDCI3) d: 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.73 (2H, td, J = 14.7, 7.3 Hz), 2.35 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, s). (7c)-11 OH ?-NMR (CDCI3) d: 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.37-1.59 (2H, m), 1.61-1.82 (2H, m), 1.92-1.97 (1 H, m), 3.90 (3H, s), 5.14-5.18 (1H, m), 6.82 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz).
OCH3 (7d)-11 ?-N R (CDCI3) d: 1.00 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.75 (2H, td, J = 14.9, 7.5 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.92 (3H, s), 6.87 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 6.95 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (1 H, t, J = 7.9 Hz).
OCH3 (7c)-12 OH ?-NMR (CDCI3) 5: 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38-1.60 (2H, m), 1.61-1.67 (1 H, m), 1.68-1.77 (1H, m), 1.99 (1 H, d, J = 4.1 Hz), 5.01-5.05 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.8 Hz). (7d)-12 'H-NMR (CDCIa) 5: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.74 (2H, td, J = 14.8, 7.5 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.25 (1 H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.2 Hz).
Tabla 146 (7c)-13 ?-NMR (CDCI3) 5: 1.33 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.94 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.50-4.59 (1H, m), 5.14-5.21 (1H, m), 6.67 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 7.14 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.7 Hz). (7d)-13 ?-NMR (CDCI3) 6: 1.33 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.62 (3H, s), 4.49-4.57 (1 H, m), 6.82 (1 H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 6.97 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 8.7 Hz). (7c)-14 ?-N R (CDCI3) d: 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.36-1.80 (4H, m), 1.98 (1H, br s), 5.02-5.05 (1 H, m), 6.85 (1H, dq, J = 9.9, 2.9 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.9, 3.2 Hz), 7.46 (1 H, dd, J = 8.7, 5.5 Hz). 7(7d)-14 ?-NMR (CDCI3) 5: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.74 (2H, td, J = 14.7, 7.3 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.01 (1H, td, J = 8.1 , 3.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.1, 3.2 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.7, 4.6 Hz).
Tabla 147 -2 ?-N R (CDCI3) d: 1.01 (3?, t, J = 7.3 Hz), 1.64-1.77 (1H, m), 1.78-1.90 (1H, m), 2.01 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.00-5.08 (1H, m), 7.00-7.08 (1H, m), 7.25-7.38 (2H, m). Pureza óptica: 87.3%ee F 8-3 ?-NMR (CDCI3) d: 0.99 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.65-1.87 (2H, m), 1.90-1.94 (1H, m), 2.31 (3H, s), 4.94-5.01 (1 H, m), 7.13 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.35 (1 H, s), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz). Pureza óptica: 90.1%ee x¿r -4 ?-NMR (CDCI3) 6: 1.01 (3H, 1, J = 7.3 Hz), 1.64-1.77 (1 H, m), 1.79-1.90 (1 H, m), 1.99 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.90 (3H, s), 5.05-5.12 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.3 ??),· 7.16 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.25-7.33 (1H, m).
Pureza óptica: 92.8%ee OMe -5 ?-NMR (CDCI3) d: 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25 (1H, t, J = 8.3 Hz), 1.59-1.75 (1H, m), 1.78-1.90 (1H, m), 2.42 (3H, s), 5.05-5.11 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20-7.27 (1 H, m), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz). Pureza óptica: 99.8%ee -6 'H-NMR (CDCI3) d: 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.62-1.74 (2H, m), 1.76-1.88 (1H, m), 4.92-4.99 (1H, m), 7.10 (1 H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, s). Pureza óptica: 99.8%ee 8-7 ?-NMR (CDCI3) d: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.61-1.74 (1 H, m), 1.74-1.86 (1H, m), 2.01 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.94-5.00 (1H, m), 7.32 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.8 Hz). Pureza óptica: 89.1%ee 8-8 ?-NMR (CDCI3) d: 0.97-1.07 (3H, m), 1.61-1.75 (1 H, m), 1.78-1.92 (1H, m), 1.95-2.03 (1H, m), 5.02-5.12 (1H, m), 7.22-7.33 (1H, m), 7.34-7.51 (2H, m). Pureza óptica: 88.1%ee Cl 8-9 'H-NMR (CDCI3) d: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59-1.71 (1 H, m), 1.74-1.85 (1H, m), 1.97 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.90-4.95 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 9.6, 7.3 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 11.5, 8.3 Hz). Pureza óptica: 87.2%ee Tabla 148 8-10 'H-NMR (CDCIj) d: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.62-1.73 f (1H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.93 (1H, d, J = 3.7 Hz), 2.24 I (3H, s), 4.90-4.95 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 6.9 Hz). Pureza óptica: 86.6%ee Tabla 149 Tabla 150 Tabla 151 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto caracterizado porque es representado por la siguiente Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: z en la fórmula, cada grupo sustituyente se define como sigue: R1 : un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo halogenoalquilo de C1-C6, un grupo halogenoalcoxi de C1-C6 o un grupo arilo; R2a y R2b: iguales o diferentes entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Cl-C6, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo halogenoalquilo de Cl-C6 , un grupo halogenoalcoxi de C1-C6 o un grupo ciano; R3 : un grupo alquilo de C1-C6 o un grupo halogenoalquilo de C1-C6; A: un enlace simple, un grupo fenileno sustituido, o un grupo vinileno,- B: un enlace simple, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; Ar: un grupo arilo que es sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo halogenoalquilo de C1-C6 y un grupo halogenoalcoxi de C1-C6; Z: -C0OH, -S02NHRz o un grupo tetrazolilo; R : un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cl- C6; m: 0, 1, 2, 3, 4 , 5 Ó 6.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 representa un átomo de hidrógeno .
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R2a y R2b, los cuales son idénticos o diferentes entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo trifluorometilo o un grupo trifluorometoxi .
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A es un enlace simple y B es un enlace simple.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A es un grupo vinileno y B es un enlace simple.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Ar es un grupo fenilo que es sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado de un grupo metilo, un grupo etilo, un átomo de flúor y un átomo de cloro.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque n es 0 ó 1.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque m es 2, 3 ó 4.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R3 representa un grupo metilo o un grupo etilo.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Z representa -COOH.
11. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del siguiente grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: ácido (2E) -3- {2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro- -metilbencil ) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil } oxi ) etil] fenil}prop-2-enoico, ácido 3-{2 - [(IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4 -metilbencil) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] fenil}propanoico, ácido 3- {2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4 -metilbencil) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil }oxi) etil] -6-metilfenil }propanoico, ácido 3- {2 - [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4 -metilbencil) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil }oxi) etil] -5-metilfenil}propanoico, ácido 3- {2 - [ (IR) -1- ( { (2R) -3 - [ (2S) -2- (3 -fluoro-4 -metilbencil) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil }oxi) etil] -4 -metilfenil }propanoico, ácido 3- { 2 - fluoro-6 - [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- ( 3 -fluoro-4 -metilbencil) irrolidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] fenil}propanoico, ácido 3- {3-fluoro-6- [ (IR) -1- ( { (2R) -3-P2S) -2- (3-fluoro-4 -metilbencil) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil }oxi ) etil] fenil }propanoico, ácido 3-{4-fluoro-2 - [ ( IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3 -fluoro-4-metilbencil) irrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil}oxi) etil] fenil}propanoico, ácido 3-{2 - [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil) irrolidin-l-il] -2 -hidroxipropiljoxi) etil] -6-(trifluorometil) fenil }propanoico, ácido 3-{2 - [(IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxipropiljoxi) etil] -5-(trifluorometil ) fenil }propanoico, ácido 3-{4- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil}oxi) etil] fenil }propanoico, ácido 4-{2- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropiljoxi) etil] fenil) butanoico, ácido 5- {2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (25) -2- (3-fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil }oxi) etil] fenil}pentanoico, ácido 3- {2 - [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2R) -2- (3-fluoro-4-metilbencil) azetidin-l-il] -2-hidroxipropill }oxi) etil] fenil }propanoico, ácido 5- {2 - [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2R) -2- (3-fluoro-4-metilbencil) azetidin-l-il] -2-hidroxipro il }oxi ) etil] fenil }pentanoico ácido 3- {2-cloro-6- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3- fluoro-4-metilbencil ) irrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil }oxi) etil] fenil }propanoico, ácido 3- {4-fluoro-2- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2 - (3-fluoro-4-metilbencil) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil }oxi) propil] fenil Jpropanoico, ácido 3-{2- [ (IR) -1- ({ (2R) -3- [ (2S) -2- (3-cloro-4-metilbencil ) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil }oxi ) etil] -4,5-difluorofenil Jpropanoico, ácido 3-{2-[(lR)-l-({(2R)-3-[(2S)-2-(3,4-diclorobencil) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil }oxi )etil]-4,5-difluorofenil }propanoico, ácido 3- {2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (4-cloro-3-etilbencil) pirrolidin-l-il] -2 -hidroxipropil }oxi ) etil] -6-metilfenil }propanoico, ácido 3-{2 - [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (4-cloro-3-fluorobencil) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil }oxi) etil] -4-fluorofenil Jpropanoico, ácido 3- {2 - [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (3-cloro-4-metilbencil ) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil }oxi) propil] -4,5-difluorofenil Jpropanoico, ácido 3- {2- [ (IR) -1- ( { (2R) -3- [ (2S) -2- (4-cloro-3-fluorobencil) pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropil }oxi) ropil] -4 , 5-difluorofenil }propanoico .
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es para usarse como un antagonista del receptor de calcio.
13. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno asociado con homeostasis ósea o mineral anormal.
14. El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde el trastorno asociado con homeostasis ósea o mineral anormal es hipoparatiroidismo ; osteosarcoma ; periodontitis ; sanación de fracturas de hueso; artritis deformante; artritis reumatoide; enfermedad de Paget; síndrome de hipercalcemia humoral asociado con tumores malignos y sanación de fracturas de hueso; u osteoporosis .
15. El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde el trastorno asociado con homeostasis ósea o mineral anormal es osteoporosis.
16. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un componente efectivo.
17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque es para usarse como un antagonista del receptor de calcio.
18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque es para usarse en el tratamiento o prevención de un trastorno asociado con homeostasis ósea o mineral anormal .
19. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el trastorno asociado con homeostasis ósea o mineral anormal es hipoparatiroidismo; osteosarcoma ; periodontitis ; sanación de fracturas de hueso; artritis deformante; artritis reumatoide; enfermedad de Paget; síndrome de hipercalcemia humoral asociado con tumores malignos y sanación de fracturas de hueso; u osteoporosis .
20. La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el trastorno asociado con homeostasis ósea o mineral anormal es osteoporosis .
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