TWI389886B - 環狀胺化合物 - Google Patents

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Description

環狀胺化合物
本發明是關於具有鈣感應受體(calcium-sensing receptor：CaSR，以下簡稱為鈣受體)拮抗作用之化合物。
已知骨頭為了自身的形態變化及血中鈣濃度的維持，是經常反覆地形成及吸收，進行再構築的動態器官。正常的骨頭，經由成骨細胞(osteoblast)的骨形成與經由破骨細胞(osteoclast)的骨吸收呈平衡關係而保持一定的骨量。另一方面，骨形成與骨吸收之平衡關係瓦解後，造成骨質疏鬆症等之骨代謝異常(非專利文獻1、2)。
已有諸多報告全身性的荷爾蒙或局部性的細胞激素是作為調節骨代謝之因子，經由這些因子的共同作用進行骨的形成與維持(非專利文獻1、3)。雖已廣知骨質疏鬆症的發病是因年齡增加之骨組織的變化，其發病機制分岐地涵蓋性荷爾蒙的分泌降低及其受體異常、骨頭局部內的細胞激素表現變動、老化基因的表現、破骨細胞(osteoclast)及成骨細胞(osteoblast)的分化或機能不全等，故難以理解其為單純因年齡增加之生理現象。原發性骨質疏鬆症一般區分為因雌激素分泌降低之停經後骨質疏鬆症以及因年齡增加之老人性骨質疏鬆症，然而為了其發病機制的解明及治療藥的開發，對於骨吸收與骨形成之調節機制的基礎硏究必須有進展。
破骨細胞(osteoclast)是來自造血幹細胞之多核的細胞，經由在與骨的接著面釋放氯離子及氫離子，使細胞與骨之接著面的間隙酸性化，同時分泌組織蛋白醇K(cathepsin K)等之酸性蛋白酶(非專利文獻4)。此結果引起骨基質蛋白質及磷酸鈣的分解，發生鈣往血中移動。
正常哺乳動物的血清鈣濃度，嚴格地維持在約9~1omg/dl(約2.5mM)(鈣恆定(calcium homeostasis))。副甲狀腺荷爾蒙(parathyroid hormone：PTH)在鈣恆定的維持上是扮演中心角色的荷爾蒙，血中Ca2+ 濃度降低時，會立即促進副甲狀腺分泌PTH。如此所分泌之PTH，具有在骨中經由促進骨吸收而使Ca2+ 往血中移動，在腎臟中經由促進遠曲小管(distal convoluted tubule)的Ca2+ 再吸收而使血中Ca2+ 濃度上升的活性。
已知對人或動物間歇投與PTH會增加骨量，故已被臨床應用作為骨質疏鬆症治療藥。已有報告在動物實驗中，對皆已摘出甲狀腺/副甲狀腺之大鼠持續投與牛PTH(1-84)後，大腿骨之海綿骨(spongy bone)的骨形成及骨吸收同時亢進，骨量淨值減少；然而皮下間歇投與則未見骨吸收的亢進，只見骨形成的亢進而骨量增加(非專利文獻5)。此外，已有報告對已摘出卵巢的大鼠從手術後第4週間歇投與人PTH(1-34)15週，投與開始後第5週至第10週可看見骨形成的亢進及骨吸收的抑制，骨量增加至假手術組(sham)的約2倍(非專利文獻6)。該報告暗示PTH不僅可預防骨質疏鬆症模式的骨量減少，也對已顯著發生骨量減少的動物具有骨量的回復效果。
PTH製劑是在以停經後骨質疏鬆症患者作為對象之臨床試驗中，已被確認有顯著降低骨折率效果的骨質疏鬆症治療藥，由於為生物製劑而有缺點。亦即必須採用注射為投與手段，對多數患者而言，有帶來痛苦的問題。因此期待開發出可間歇地上升血中PTH濃度之可經口投與的藥劑。
鈣受體是主要表現在副甲狀腺細胞的G蛋白偶合受體(G protein-coupled receptor)，感應血中Ca2+ 濃度來調節PTH分泌(非專利文獻7)。人類鈣受體由1078個胺基酸所構成，除副甲狀腺以外，已報告也表現在腎臟、甲狀腺C細胞、腦、骨髓細胞。鈣受體與配位體(ligand)Ca2+ 結合後，與G蛋白偶合而活化磷脂酶，導致三磷酸肌醇的產生、細胞內Ca2+ 濃度的上升，此結果使PTH的分泌被抑制(非專利文獻8)。因此，阻害鈣受體活化之藥劑，亦即對鈣受體拮抗的藥劑，可促進PTH自副甲狀腺細胞分泌，期待在生物體內使血中PTH濃度上升。此時，血中PTH濃度的上升並非持續，若為暫時性的上升，則可考慮期待具有與PTH之間歇投與同樣地增加骨量的效果。
另一方面，具有環狀胺構造之化合物已知有以下所示之化合物(專利文獻1)，但與本發明之化合物在其他構造上有許多不同的部分。
[先行技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1]Endocrinological Review,(1992)13,p66-80
[非專利文獻2]Principles of Bone Biology,Academic Press,New York,(1996)p87-102
[非專利文獻3]Endocrinological Review,(1996)17,p308-332
[非專利文獻4]American Journal of Physiology,(1991)260,C1315-C1324
[非專利文獻5]Endocrinology,1982,110,506-512
[非專利文獻6]Endocrinology,1993,132,823-831
[非專利文獻7]Brown,E.M.、「Homeostatic mechanisms regulating extracellular and intracellular calcium metabolism in the parathyroids」、(US)、Raven press,1994,19
[非專利文獻8]Nature,1993,366,575-580
[專利文獻]
[專利文獻1]WO2004/106295(US 2004259860)
本發明之課題為提供顯示鈣受體拮抗作用，且安全性高可經口投與之新穎低分子化合物。
阻害鈣受體活化之藥劑，亦即對鈣受體拮抗的藥劑，可促進PTH自副甲狀腺細胞分泌，期待在生物體內使血中PTH濃度上升。此時，血中PTH濃度的上升並非持續，若為暫時性的上升，則可考慮期待具有與PTH之間歇投與同樣地增加骨量的效果。
本發明者們以開發具有鈣受體拮抗作用治療藥為目的，精心硏究的結果是發現安全性高且可經口投與之新穎環狀胺化合物，而完成本發明。
本發明之環狀胺化合物是具有鈣受體拮抗作用之化合物。「具有鈣受體拮抗作用」是指經由細胞外Ca2+ 誘發而使1個或1個以上的鈣受體活性減少之意。
亦即本發明為：
(1)具有一般式(I)之化合物或其藥理上容許的鹽。
[式中，各取代基定義如下：R1 ：氫原子、羥基、鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷基或鹵C1-C6烷氧基、芳基；R2a 及R2b ：各自為相同或不同之氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷基或鹵C1-C6烷氧基、氰基；R3 ：C1-C6烷基或鹵C1-C6烷基；A：單鍵、取代苯基或伸乙烯基；B：單鍵、氧原子或硫原子；Ar：可經選自由鹵素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷基及鹵C1-C6烷氧基所組群組之基取代的芳基；Z：-COOH、-SO2 NHRZ 或四唑基；RZ ：氫原子或C1-C6烷基；m：0、1、2、3、4、5、或、6]。
適宜作為本發明者有以下之態樣。
(2)(1)記載之化合物或其藥理上容許的鹽，其中R1 為氫原子。
(3)(1)或(2)記載之化合物或其藥理上容許的鹽，其中R2a 及R2b 各自為相同或不同之氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
(4)選自(1)-(3)中任一項記載之化合物或其藥理上容許的鹽，其中A為單鍵，B為單鍵。
(5)選自(1)-(3)中任一項記載之化合物或其藥理上容許的鹽，其中A為伸乙烯基，B為單鍵。
(6)選自(1)-(5)中任一項記載之化合物或其藥理上容許的鹽，其中Ar為可經選自由甲基、乙基、氟原子及氯原子所組群組之基取代的苯基。
(7)選自(1)-(6)中任一項記載之化合物或其藥理上容許的鹽，其中n為0或1。
(8)選自(1)-(7)中任一項記載之化合物或其藥理上容許的鹽，其中m為2、3、或4。
(9)選自(1)-(8)中任一項記載之化合物或其藥理上容許的鹽，其中R3 為甲基或乙基。
(10)選自(1)-(9)中任一項記載之化合物或其藥理上容許的鹽，其中Z為-COOH。
(11)選自以下之化合物群之化合物或其藥理上容許的鹽：(2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙-2-烯酸、3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸、3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-6-甲基苯基}丙酸、3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-5-甲基苯基}丙酸、3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-4-甲基苯基}丙酸、3-{2-氟-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸、3-{3-氟-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸、3-{4-氟-2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸、3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基}丙酸、3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-5-(三氟甲基)苯基}丙酸、3-{4-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸、4-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丁酸、5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}戊酸、3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-氟-4-甲基苄基)氮雜環丁烷-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸、5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-氟-4-甲基苄基)氮雜環丁烷-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}戊酸、3-{2-氯-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸、3-{4-氟-2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)丙基]苯基}丙酸、3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氯-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-4,5-二氟苯基}丙酸、3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3,4-二氯苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-4,5-二氟苯基}丙酸、3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(4-氯-3-乙基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-6-甲基苯基}丙酸、3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(4-氯-3-氟苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-4-氟苯基}丙酸、3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氯-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)丙基]-4,5-二氟苯基}丙酸、3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(4-氯-3-氟苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)丙基]-4,5-二氟苯基}丙酸。
[註]氮雜環丁烷(azetidine)
(12)選自(1)-(11)中任一項記載之化合物或其藥理上容許的鹽，可用於作為鈣受體拮抗劑。
(13)一種醫藥組成物，含有選自(1)-(11)中任一項記載之化合物或其藥理上容許的鹽作為有效成分。
(14)(13)記載之醫藥組成物，其可用於作為鈣受體拮抗劑。
(15)(13)記載之醫藥組成物，其可用於治療或預防異常骨或礦物質恆定性所附帶之疾病。
(16)(15)記載之醫藥組成物，其中異常骨或礦物質恆定性所附帶之疾病為副甲狀腺機能低下症、骨肉瘤、牙周疾病、骨折性治癒、變形性關節症、類風濕性關節炎、柏哲德氏症(Paget’s disease)、惡性腫瘤及骨折性治癒所附帶之體液性高血鈣症或骨質疏鬆症。
(17)(15)記載之醫藥組成物，其中異常骨或礦物質恆定性所附帶之疾病為骨質疏鬆症。
(18)一種骨代謝之改善方法，其特徵為對哺乳動物投與有效量之(13)記載之醫藥組成物。
(19)一種骨質疏鬆症之預防方法或治療方法，其特徵為對哺乳動物投與有效量之(13)記載之醫藥組成物。
本發明之化合物或其藥理上容許的鹽，經由作用為鈣受體拮抗劑而有用於異常骨或礦物質恆定性所附帶之疾病，例如副甲狀腺機能低下症、骨肉瘤、牙周疾病、骨折性治癒、變形性關節症、類風濕性關節炎、柏哲德氏症(Paget’s disease)、惡性腫瘤及骨折性治癒所附帶之體液性高血鈣症及骨質疏鬆症的治療或預防。
 [實施發明之態樣]
以下說明本發明。
具有一般式(I)之化合物，較佳為具有以下取代基之組合的化合物。
R1 為氫原子；R2a 及R2b 各自為相同或不同之氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R3 為甲基或乙基；A為單鍵或伸乙烯基，B為單鍵；Ar為可經選自由甲基、氟原子及氯原子所組群組之基取代的苯基；Z為-COOH；n為0或1；m為2、3、或4。
具有一般式(I)之化合物，更佳為實施例記載之化合物。
所謂「鹵素原子」是例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，較佳為氟原子或氯原子。
所謂「C1-C6烷基」是碳原子數1至6個的直鏈或分枝鏈烷基，較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基或第三丁基，更佳為甲基。
所謂「C1-C6烷氧基」是氧原子結合於上記C1-C6烷基之基，較佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或第三丁氧基，更佳為甲氧基。
所謂「鹵C1-C6烷基」是鹵素原子取代於上記C1-C6烷基之基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等，較佳為三氟甲基。
所謂「鹵C1-C6烷氧基」是鹵素原子取代於上記C1-C6烷氧基之基，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基等，較佳為三氟甲氧基。
所謂「治療」意指治癒或改善疾病或症狀，或抑制症狀。
所謂「其藥理上容許的鹽」表示可使用為醫藥的鹽。本發明之化合物具有酸性基或鹼性基時，由於經由與鹼或酸反應可成為鹼性鹽或酸性鹽，而表示其鹽。
本發明化合物之藥理上容許的「鹼性鹽」，較佳為鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之類的鹼金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽之類的鹼土類金屬鹽；N-甲基嗎福啉鹽、三乙基胺鹽、三丁基胺鹽、二異丙基乙基胺鹽、二環己基胺鹽、N-甲基哌啶鹽、吡啶鹽、4-吡咯啶基吡啶鹽、甲基吡啶鹽之類的有機鹼鹽類；或甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之類的胺基酸鹽，較佳為鹼金屬鹽。
本發明化合物之藥理上容許的「酸性鹽」，較佳為氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之類的氫鹵酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽之類的低級烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽之類的芳基磺酸鹽；醋酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽等之有機酸鹽；以及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之類的胺基酸鹽，最佳為氫鹵酸鹽。
本發明之化合物或其藥理上容許的鹽，放置於大氣中或經由再結晶吸收水分，而有附著吸收水成為水合物之情形，如此之各種水合物、溶劑化物及結晶多形之化合物也包括於本發明。
本發明之化合物、其鹽或彼等之溶劑化物，因取代基的種類及組合可存在順式、反式等之幾何異構物、互變異構物或d體、1體等光學異構物等之各種異構物，然而本發明之化合物未特別限定時，也包括全部這些異構物、立體異構物及任何比率之此等異構物及立體異構物的混合物。這些異構物的混合物可經由公知的分割手段分離。
本發明之化合物也包括標識體，亦即本發明化合物的1或2個以上的原子經同位元素(例如2 H、3 H、13 C、14 C、35 S等)取代之化合物。
此外，本發明也包括本發明化合物之藥理上許容的前藥。所謂藥理上許容的前藥，是指一化合物具有基可經由水解或在生理學條件下變換為本發明之化合物的胺基、羥基、羧基等。形成該等前藥之基有記載於Prog. Med.，第5卷第2157-2161頁，1985年及「醫藥品的開發」(廣川書店，1990年)第7卷，分子設計，第163-198頁之基。作為該前藥，更具體為本發明之化合物存在胺基時，可舉出該胺基經醯基化、烷基化、磷酸化之化合物(例如該胺基經二十一醯基化、丙胺醯基化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-酮基-1,3-二氧戊烷-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯離胺酸基甲基化、三甲基乙醯基氧基甲基化、第三丁基化之化合物等)等；本發明之化合物存在羥基時，可舉出該羥基經醯基化、烷基化、磷酸化、硼酸化之化合物(例如該羥基經乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、丁二醯基化、反丁烯二醯基化、丙胺醯基化、二甲胺基甲基羰基化之化合物等)等。此外，本發明之化合物存在羧基時，可舉出該羧基經酯化、醯胺化之化合物(例如該羧基經乙酯化、苯酯化、羧甲酯化、二甲胺基甲酯化、三甲基乙醯基氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、醯胺化或甲基醯胺化之化合物等)等。
此外，本發明也包括本發明之化合物的官能基經所謂的等價基取代之化合物。所謂的等價基例如記載於The Practice of Medicinal Chemistry(Camille Georges Wermuth,Academic Press,1996)。特別是羧基之等價基記載於The Practice of Medicinal Chemistry，p. 215-217。
(製造法)
本發明之化合物，利用其基本骨架或取代基種類之特徵，可適用各種公知的合成法來製造。公知的方法，例如記載於「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」，第2版，ACADEMIC PRESS,INC.，1989年；「Comprehensive Organic Transformations」，VCH Publishers Inc.，1989年等之方法。
此時依照官能基的種類，在原料乃至中間體階段以適當保護基保護該官能基，或預先取代為可容易轉化為該官能基之基，有製造技術上的效果。
此等官能基，有例如胺基、羥基、羧基等，彼等之保護基有例如記載於T.W. Greene及P.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版，1999年)」之保護基，可依照此等之反應條件適宜地選擇使用。若經由此等方法，導入該取代基進行反應後，視需要除去保護基，或經由轉化為所要的基可得到所要的化合物。
此外，本發明化合物的前藥，與上記保護基同樣地，可在原料乃至中間體階段導入特定的基，或使用所得之本發明化合物進行反應來製造。反應為一般的酯化、醯胺化、脫水、加氫等，可經由應用當業者公知的方法來進行。
以下說明本發明之化合物的製造方法。但製造方法在任何方面不限於下記之方法。
A法為製造化合物(a-7)之方法。
A法
[式中，R1 、Ar、n表示與上記同意義，PGa表示胺基的保護基。]
A-1步驟：羧酸與羥基胺之縮合反應，從化合物(a-1)製造化合物(a-2)的步驟。
A-2步驟：使格林納試劑(Grignard reagent)與化合物(a-2)反應，製造酮化合物(a-3)之步驟。A-3步驟是還原化合物(a-3)而得到化合物(a-4)之步驟。
A-1步驟至A-3步驟是依照Zhou等人之Heteroatom Chemistry 2003,14,603-606所記載的方法進行。
A-4步驟至A-6步驟是從化合物(a-4)製造化合物(a-7)的步驟。A-4步驟及A-5步驟之Barton-McCombie反應是依照Mulzer等人之J.Org.Chem.1986,51c5294-5299記載的方法進行。
A-6步驟是依照Protective Groups in Organic Synthesis(第3版，1999年)記載的方法將保護基脫保護來進行。
又，化合物(a-7)亦可以B法合成。
B法
[式中，R1 、Ar、n、PGa表示與上記同意義，Ph表示苯基。]
B-1　步驟：將化合物(b-1)磷酸酯化以製造化合物(b-2)的步驟。
B-2步驟：與上述A-2步驟同樣地經由使用格林納試劑(Grignard reagent)來製造化合物(a-3)的步驟。
B-3　步驟：將化合物(a-3)的酮進行苄基化以製造化合物(a-6)的步驟。
B-4　步驟：與上述A-6步驟同樣地依照Protective Groups in Organic Synthesis(第3版，1999年)所記載之方法，經由將保護基脫保護來進行。
B-1步驟至B-4步驟是依照WO2004/106295第16頁記載之反應例及Yang等人之Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,1225-1228所記載的方法來進行。
C法是製造本發明之化合物(c-10)的方法。
C法
[式中，R1 、R3 、Ar、m、n表示與上記同意義，R2 表示與上記R2a 或R2b 同意義，PGc表示羧基的保護基，L1 、L2 表示取代反應的脫離基。]
C-1步驟：使用取代苯甲酸化合物(c-1)與N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽來製造化合物(c-2)的步驟，依照Kunishima等人之Tetrahedron 1999,55,13159-13170所記載的方法進行。
C-2步驟：可與上述A-2步驟同樣地進行，從化合物(c-2)製造化合物(c-3)的步驟。再者，於C-3步驟將化合物(c-3)還原為化合物(c-4)後，於C-4步驟將化合物(c-4)與化合物(c-5)反應來製造化合物(c-6)。
C-2步驟至C-4步驟是依照WO02/14259第40頁記載的反應例來進行。更詳細為C-2步驟是依照WO02/14259第49頁記載的實施例23步驟2來進行。C-3步驟是依照WO02/14259第66頁記載之實施例21步驟1來進行。C-4步驟是依照WO02/14259第50頁記載的實施例1步驟2來進行。
C-5步驟至C-7步驟使是使用化合物(c-7)及(a-7)，從化合物(c-6)製造化合物(c-10)的步驟，依照WO04/106280第61頁記載的反應例來進行。更詳細為C-5步驟是依照WO04/106280第67頁記載的實施例1步驟2來進行。C-6步驟是依照WO04/106280第68頁記載的實施例1步驟4來進行。C-7步驟是依照WO04/106280第68頁記載的實施例1步驟5來進行。
D法是製造本發明之化合物(d-2)的方法。
D法
[式中，R1 、R2 、R3 、Ar、m、n、PGc表示與上記同意義。]
D-1步驟：將化合物(c-9)還原為化合物(d-1)之步驟，依照WO2005/077886第16頁記載的實施例2來進行。
D-2步驟：將化合物(d-1)水解為化合物(d-2)之步驟，與先前C-7步驟同樣地進行。
E法是製造化合物(e-2)的方法。
E法
[式中，Ar表示與上記同意義，PGh表示羥基的保護基。]
E-1步驟：經由通常的方法將化合物(e-1)之羥基的保護基脫保護，製造化合物(e-2)的步驟。
F法是製造本發明化合物之製造中間體化合物(c-3)’`的方法。
F法
[式中，R3 、L1 、PGh表示與上記同意義，R2 ’表示C1-C6烷基或鹵C1-C6烷基。]
F-1步驟：將化合物(f-1)之羥基的保護基脫保護，製造化合物(f-2)的步驟。
F-2步驟：使化合物(f-2)的羥基與烷基化試藥反應，製造化合物(c-3)’的步驟。
G法是製造本發明化合物之製造中間體化合物(c-1)的方法。
G法
[式中，R2 、L1 、PGc表示與上記同意義。]
G-1步驟：在鈀觸媒的存在下對化合物(g-1)進行CO插入反應，製造化合物(g-2)的步驟。
G-2步驟：將化合物(g-2)的胺基變換為脫離基，製造化合物(g-3)的步驟。
G-3步驟：經由將化合物(g-3)之羧基的保護基脫保護，製造化合物(c-1)的步驟。
H法是製造本發明化合物之製造中間體化合物(c-3)”的方法。
H法
[式中，R2 、L1 、PGc表示與上記同意義，X表示鹵基。]
H-1步驟：在鈀觸媒的存在下使有機錫化合物對化合物(h-1)反應，製造化合物(h-2)的步驟。
H-2步驟：經由與上述G-2步驟同樣地進行反應，製造化合物(c-3)”的步驟。
I法是製造本發明化合物之製造中間體化合物(c-3)的方法。
I法
[式中，R2 、R3 、L1 表示與上記同意義。]
I-1步驟：將化合物(c-1)的羧基還原，製造化合物(i-1)的步驟。
I-2步驟：將化合物(i-1)的羥基氧化為醛，製造化合物(i-2)的步驟。
I-3步驟：經由使格林納試劑(Grignard reagent)對化合物(i-2)反應，製造化合物(i-3)的步驟。
I-4步驟：將化合物(i-3)的羥基氧化為酮，製造化合物(c-3)的步驟。
J法是製造本發明化合物之製造中間體化合物(c-4)’的方法。
J法
[式中，R2 、L1 表示與上記同意義。]
J-1步驟：使有機鋅試藥與化合物(i-2)的醛基反應，製造化合物(c-4)’的步驟。
K法是製造本發明化合物之製造中間體化合物(d-1)的方法。
K法
[式中，R1 、R2 、R3 、Ar、PGc、m、n表示與上記同意義。]
K-1步驟：以與上述D-1步驟同樣的方法，經由還原化合物(c-8)，製造化合物(k-1)的方法。
K-2步驟：以與上述C-6步驟同樣的方法，使化合物(k-1)與化合物(a-7)反應，製造化合物(d-1)的方法。
L法是製造本發明之化合物(1-4)的方法。
L法
[式中，R1 、R2 、R3 、Ar、L1 、m、n表示與上記同意義，E表示羧基或羧基之等價基，PG表示羧基或羧基之等價基的保護基。]
L-1步驟：使化合物(c-6)與化合物(l-1)反應，製造化合物(l-2)的步驟，可以與上述C-5步驟同樣的方法進行。
L-2步驟：使化合物(l-2)與化合物(a-7)反應，製造化合物(l-3)的步驟，可以與上述C-6步驟同樣的方法進行。
L-3步驟：經由將化合物(l-3)的保護基脫保護，製造化合物(l-4)的步驟，可以與上述C-7步驟同樣的方法進行。
M法是製造本發明之化合物(m-2)的方法。
M法
[式中，R1 、R2 、R3 、Ar、m、n、E、PG表示與上記同意義。]
M-1步驟：從化合物(l-3)製造化合物(m-1)的方法，可以與D-1步驟同樣的方法進行。
M-2步驟：從化合物(m-1)製造化合物(m-2)的方法，可以與D-2同樣的方法進行。
N法是製造本發明化合物之製造中間體化合物(n-4)的方法。
N法
[式中，R1 、R2 、R3 、Ar、m、n、PGc、PGh、X表示與上記同意義，Alkyl表示C1-C6烷基。]
N-1步驟：保護化合物(d-1)的2級羥基，製造化合物(n-1)的步驟。
N-2步驟及N-3步驟：將化合物(n-1)階段性地烷基化之步驟，製造化合物(n-3)的步驟。
N-4步驟：將化合物(n-3)之2級羥基的保護基脫保護，製造化合物(n-4)的步驟。
O法是製造本發明化合物之製造中間體化合物(o-5)的方法。
O法
[式中，R1 、R2 、R3 、Ar、m、n、PGh表示與上記同意義。]
O-1步驟：使化合物(c-6)與化合物(a-7)反應，製造化合物(o-1)的方法，可與C-6步驟同樣地進行。
O-2步驟：保護化合物(o-1)的2級羥基，製造化合物(o-2)的方法，可與N-1步驟同樣地進行。
O-3步驟：在鈀觸媒之存在下，使有機錫化合物對化合物(o-2)反應，製造化合物(o-3)的步驟。
O-4步驟：經由對化合物(o-3)進行氫硼化-氧化反應等，導入1級羥基來製造化合物(o-4)的步驟。
O-5步驟：對於化合物(o-4)的1級羥基進行醚化反應，導入羧基等來製造化合物(o-5)的步驟。
以上記之方法所製造之本發明的化合物，可經由公知的方法，例如萃取、沈澱、蒸餾、色層分析、分別再結晶、再結晶等單離、純化。
此外，本發明之具有一般式(I)之化合物或製造的中間體具有不對稱碳原子時，存在有光學異構物。這些光學異構物經由與適切鹽再結晶之分別再結晶(鹽分割)或管柱色層分析等之常用方法，可單離、純化個別的異構物。從外消旋體分割光學異構物之方法的參考文獻可舉出J.Jacques等人之「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」。
將本發明之化合物或其藥理上容許的鹽投與哺乳動物(特別是人)時，可以經口或非經口投與全身或局部。
本發明之醫藥組成物可依照投與方法選擇適當形態，可經由通常使用之各種製劑的調製法來製造。
作為經口用之醫藥組成物的形態，可舉出錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、水劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、酏劑等。這些形態之醫藥的調製，可視需要使用適宜選擇自通常使用之賦形劑、結合劑、崩壞劑、潤滑劑、膨潤劑、助膨潤劑、塗覆劑、塑化劑、安定劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、助溶劑、懸浮化劑、乳化劑、甘味劑、保存劑、緩衝劑、稀釋劑、濕潤劑等作為添加劑，依照常法來進行。
作為非經口用之醫藥組成物的形態，可舉出注射劑、軟膏劑、凝膠劑、乳霜劑、濕布劑、貼附劑、噴霧劑、吸入劑、噴劑、點眼劑、點鼻劑、栓劑、吸入劑等。這些形態之醫藥的調製，可視需要使用適宜選擇自通常使用之安定化劑、防腐劑、助溶劑、保濕劑、保存劑、抗氧化劑、著香劑、凝膠化劑、中和劑、助溶劑、緩衝劑、等張劑、界面活性劑、著色劑、緩衝化劑、增稠劑、濕潤劑、填充劑、吸收促進劑、懸浮化劑、結合劑等作為添加劑，依照常法來進行。
具有一般式(I)之化合物或其藥理上容許的鹽的投與量，依據症狀、年齡、體重、組合投與之藥劑的種類或投與量等而異，但通常具有一般式(I)之化合物的換算量，成人一人(體重約60kg者)一回是在0.001mg~1000mg的範圍，可全身的或局部的一日一回至數回、經口或非經口投與，或較佳為在一日1小時~24小時之範圍內靜脈內持續投與。
再者，本發明之醫藥組成物，在不損及本發明效果之範圍中，視需要可併用其他的有效成分來使用。
本發明也包括前記疾病的防止方法及/或治療方法，其特徵為投與本發明化合物或其藥理上容許的鹽。
再者，本發明也包括本發明化合物、其藥理上容許的鹽用於製造前記醫藥組成物之使用。
製劑例1(散劑)
以攪拌器混合本發明之化合物5g、乳糖895g以及玉米澱粉100g得到散劑。
製劑例2(顆粒劑)
混合本發明之化合物5g、乳糖865g以及低取代度羥丙基纖維素100g後，添加10%羥丙基纖維素水溶液300g並捏合。押出此後使用造粒機造粒，乾燥得到顆粒劑。
製劑例3(錠劑)
以攪拌器混合本發明之化合物5g、乳糖90g、玉米澱粉34g、結晶纖維素20g以及硬脂酸鎂1g後，以錠劑機打錠得到錠劑。
(試驗例1) 以細胞內鈣上升為指標之對於鈣感應受體(CaSR)之阻害活性的評價
使用安定表現人類鈣感應受體(CaSR)之已轉形CHO細胞(CHO/hCaSR)，對於提高細胞外鈣濃時所誘導之細胞內鈣上升，可被受試化合物抑制多少為指標來評價CaSR拮抗劑活性。
以含10%胎牛血清之F12培養基(Invitrogen製)將CHO/hCaSR調製為2×105 細胞/ml之物，以50μl/井體積置入384井平板，在CO2 培養器中培養一晚。完全除去培養上清液，以25μl/井添加含有螢光細胞內鈣指示藥Calcium 3(Molecular devices製)之分析緩衝液(20mM HEPES、2.5mM之含有彼落喜錠(probenecid)的HBSS(不含Ca、Mg)，pH7.4)，在CO2 培養器中靜置1小時。又依照分析套組FLIPR Calcium 3 Assay Kit(Molecular devices製)添附之手冊調製Calcium 3。靜置1小時後，添加以25μl/井之使用分析緩衝液將受試化合物調製成2.1~20,000nM(終濃度1.05~10,000nM)濃度的溶液，在CO2 培養器中靜置15分鐘。然後添加以25μl/井之使用分析緩衝液調製成8.1nM(終濃度2.7nM)的CaCl2 溶液，使用螢光影像板讀取機(FLIPR，Molecular devices製)經時地測定所引起的細胞內Ca上升(螢光強度)。從所得數據，計算添加CaCl2 溶液前的螢光強度與添加CaCl2 溶液後之最大螢光強度的差，算出受試化合物的50%阻害濃度(IC50 )。
本試驗中實施例1、2、3、4、6、8、9、13、14、15、18、19、20、21、22、23、26、27、29、30、31、32、33、34、38、39、42、43、44、45、46、47、48、49、53、54、55、57、58、60、61、62、63、64、65、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、83、84、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178所示之化合物顯示IC50 1.6μg/ml以下的阻害活性。
(試驗例2) 使用大鼠之PTH分泌促進作用的評價
在乙醚麻醉下由頸靜脈對絕食一晚之10~14週齡雌性F344大鼠(日本Charles River)採血，調製投與前血清。然後使用溶劑(含有5%DMA之0.5%甲基纖維素水溶液)以3mg/5ml/kg的用量經口投與受試化合物。投與受試化合物之5、15、30、60、120、240分鐘後，在乙醚麻醉下進行頸靜脈採血，調製血清。使用大鼠Intact PTH ELISA套組(Immutopics製)測定血清中的PTH濃度。
本試驗中實施例2、3、4、6、8、9、13、14、15、18、19、21、22、23、26、27、29、34、43、44、45、46、47、53、54、55、57、63、64、65、69、78、80、84、89、90、91、92、93、95、96、97、100、114、115、116、118、119、120、126、127、128、129、130、132、133、136、144、145、149、150、152、156、159、162、163、165、166、167、168、169、171、173、174、176、177所示之化合物，0分鐘時血清中PTH濃度為100pg/ml以下，在5分鐘乃至15分鐘後上升至400pg/ml以上，240分鐘後降低至150pg/ml以下。
平均±S.D.，n=3
[實施例] 實施例1 (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙-2-烯酸 (1a)(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄醯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
氬氛圍氣下，在冰冷下滴下溴(3-氟-4-甲基苯基)鎂的0.5M四氫呋喃溶液(20mL，10mmol)於(2S)-2-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.35g，9.10mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液。滴下後，在室溫攪拌16小時後，添加飽和檸檬酸水溶液(40mL)。以乙酸乙酯(30mL×3)萃取所得混合物後，合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠色層分析(正己烷/乙酸乙酯=6/4)純化殘渣，得到1.35g之褐色油狀物之標題化合物(產率48%)。
(1b)(2S)-2-[(3-氟-4-甲基苯基)(羥基)甲基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在冰冷下添加硼氫化鈉(0.20g，5.23mmol)於實施例1(1a)所得之(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄醯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.35g，4.38mmol)的甲醇(5mL)溶液後，在室溫攪拌0.5小時。於反應液添加水(20mL)，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取後，合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠色層分析(正己烷/乙酸乙酯=3/1)純化殘渣，得到1.30g之橙色油狀物之標題化合物(產率(96%)。
(1c)(2S)-2-{(3-氟-4-甲基苯基)[(1H-咪唑-1-基羰硫基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將實施例1(1b)所得之(2S)-2-[(3-氟-4-甲基苯基)(羥基)甲基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.30g，4.19mmol)、1,1’-硫羰基二咪唑(1.12g，6.28mmol)及4-(二甲胺基)吡啶(0.05g，0.42mmol)溶解於四氫呋喃(8.4mL)，加熱回流下攪拌16小時。將反應液放冷至室溫後，添加水(20mL)，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取後，合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱色層分析(正己烷/乙酸乙酯=2/1)純化殘渣，得到0.83g之黃色臘狀物之標題化合物(產率47%)。
(1d)(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將實施例1(1c)所得之(2S)-2-{(3-氟-4-甲基苯基)[(1H-咪唑-1-基羰硫基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.83g，1.98mmol)、氫化三丁基錫(1.73g，5.94mmol)及2,2’-偶氮二(異丁腈)(0.07g，0.40mmol)的甲苯(4mL)溶液，加熱回流下攪拌6小時。將反應液放冷至室溫後，添加水(20mL)，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取後，合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱色層分析(正己烷/乙酸乙酯=4/1)純化殘渣，得到0.33g之無色油狀物之標題化合物(產率57%)。
(1e)(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶
於實施例1(1d)所得之(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.95g，3.24mmol)的二氯甲烷(9mL)溶液，添加三氟乙酸(2.40mL，32.3mmol)，在室溫攪拌2小時。減壓下濃縮反應液，於殘渣添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，以二氯甲烷(20mL×3)萃取後，以硫酸鈉乾燥有機層後，減壓下蒸餾去除溶劑，得到0.44g之黃色油狀物之標題化合物(產率71%)。
(1f)(2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙-2-烯酸甲酯
將WO2004/106280記載之(2E)-3-(2-{(1R)-1-[(2R)-環氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸甲酯(237mg，0.90mmol)、實施例1(1e)所得之(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶(167mg，0.86mmol)及過氯酸鋰(55mg，0.52mmol)的甲苯(9mL)混合液，在室溫攪拌16小時。於反應液添加水(10mL)，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取後，合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱色層分析(乙酸乙酯)純化殘渣，得到238mg之黃色油狀物之標題化合物(產率61%)。
(1g)(2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙-2-烯酸
將2N-氫氧化鈉水溶液(0.36mL，0.72mmol)添加於實施例1(1f)所得之(2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙-2-烯酸甲酯(111mg，0.24mmol)的四氫呋喃(0.72mL)及甲醇(0.72mL)之混合溶液，在室溫攪拌16小時。減壓下濃縮反應液，於殘渣添加水(10mL)，接著添加1N-氯化氫水溶液(0.72mL)後，以乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑，得到71mg之白色非晶形狀物質之標題化合物(產率67%)。
實施例2 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸 (2a)3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸甲酯
將10%鈀-碳(濕，50wt%、63mg)添加於實施例1(1f)所得之(2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙-2-烯酸甲酯(127mg，0.28mmol)的乙醇(2.8mL)溶液，常壓下氫化3小時。以賽力特矽藻土(Celite)過濾反應液，以乙醇洗淨後，減壓下蒸餾去除溶劑，得到115mg之無色油狀物之標題化合物(產率90%)。
(2b)3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸
使用實施例2(2a)所得之3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸甲酯，與實施例1(1g)記載之方法同樣地進行反應，得到黃色非晶形狀物質之標題化合物(產率68%)。
實施例3 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-6-甲基苯基}丙酸 (3a)(1R)-1-(2-溴-3-甲基苯基)乙醇
將(+)-B-氯二異松蒎烯基硼烷(8.46g，26.4mmol)溶解於四氫呋喃(150mL)，冷卻至-20℃後，對此緩慢滴下US2007/167506A1專利申請案記載之1-(2-溴-3-甲基苯基)乙酮(4.30g，20.3mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液，攪拌18小時。添加二乙醇胺(6.38g，60.8mmol)，將反應液放冷至室溫後，在室溫攪拌3小時。減壓下濃縮反應液，添加正己烷(100mL)，過濾去除析出之固體後，減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱色層分析(正己烷/乙酸乙酯=4/1)純化殘渣，得到4.30g之白色固體之標題化合物(產率99%，95.6%ee)。
(3b)(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴-3-甲基苯基)乙氧基]甲基}環氧乙烷
將實施例3(3a)所得之(1R)-1-(2-溴-3-甲基苯基)乙醇(2.00g，9.30mmol)及3-硝基苯磺酸(R)-環氧丙酯(3.13g，12.1mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(45mL)，添加氫化鈉(608mg，含量55%，14.0mmol)，在室溫攪拌2小時。添加水於反應液，以乙酸乙酯萃取後，以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱色層分析(正己烷/乙酸乙酯=4/1)純化殘渣，得到1.51g之無色油狀物之標題化合物(產率60%)。
(3c)(2E)-3-(2-甲基-6-{(1R)-1-[(2R)-環氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸乙酯
將實施例3(3b)所得之(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴-3-甲基苯基)乙氧基]甲基}環氧乙烷(1505mg，5.57mmol)、丙-2-烯酸乙酯(910μL,8.36mmol)、乙酸鈀(II)(126mg，0.56mmol)、三(2-甲基苯基)膦(170mg，0.56mmol)及碳酸鉀(1537mg，11.1mmol)懸浮於丙腈-水(2：1)混合溶劑(27.5mL)，加熱回流下攪拌5小時。將反應液放冷至室溫後，使用Millicup-LH過濾，以乙酸乙酯洗淨。以水及飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱色層分析(正己烷/乙酸乙酯=4/1)純化殘渣，得到1025mg之淡黃色油狀物之標題化合物(產率63%)。
(3d)(2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基)氧基)乙基]-6-甲基苯基}丙-2-烯酸乙酯
使用實施例3(3c)所得之(2E)-3-(2-甲基-6-{(1R)-1-[(2R)-環氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸乙酯，與實施例1(1f)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率79%)。
(3e)3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-6-甲基苯基}丙酸乙酯
使用實施例3(3d)所得之(2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-6-甲基苯基}丙-2-烯酸乙酯，與實施例2(2a)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率90%)。
(3f)3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-6-甲基苯基}丙酸
使用實施例3(3e)所得之3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-6-甲基苯基}丙酸乙酯，與實施例1(1g)記載之方法同樣地進行反應，得到白色非晶形狀物質之標題化合物(產率76%)。
實施例4 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-5-甲基苯基}丙酸 (4a)(1R)-1-(2-溴-4-甲基苯基)乙醇
使用WO2001/049649記載之1-(2-溴-4-甲基苯基)乙酮(3.47g，16.4mmol)，與實施例3(3a)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率99%，95.3%ee)。
(4b)(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴-4-甲基苯基)乙氧基]甲基}環氧乙烷
使用實施例4(4a)所得之(1R)-1-(2-溴-4-甲基苯基)乙醇，與實施例3(3b)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率57%)。
(4c)(2E)-3-(3-甲基-6-{(1R)-1-[(2R)-環氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸乙酯
使用實施例4(4b)所得之(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴-4-甲基苯基)乙氧基]甲基}環氧乙烷，與實施例3(3c)記載之方法同樣地進行反應，得到淡黃色油狀物質之標題化合物(產率51%)。
(4d)(2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-5-甲基苯基}丙-2-烯酸乙酯
使用實施例4(4c)所得之(2E)-3-(3-甲基-6-{(1R)-1-[(2R)-環氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸乙酯，與實施例1(1f)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(定量的)。
(4e)3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-5-甲基苯基}丙酸乙酯
使用實施例4(4d)所得之(2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-5-甲基苯基}丙-2-烯酸乙酯，與實施例2(2a)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率73%)。
(4f)3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-5-甲基苯基}丙酸
使用實施例4(4e)所得之3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-5-甲基苯基}丙酸乙酯，與實施例1(1g)記載之方法同樣地進行反應，得到白色非晶形狀物質之標題化合物(產率91%)。
實施例5 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-4-甲基苯基}丙酸 (5a)(1R)-1-(2-溴-5-甲基苯基)乙醇
使用J.Org.Chem.1960,25,1016-1020記載之1-(2-溴-5-甲基苯基)乙酮，與實施例3(3a)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率96%，95.4%ee)。
(5b)(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴-5-甲基苯基)乙氧基]甲基}環氧乙烷
使用實施例5(5a)所得之(1R)-1-(2-溴-5-甲基苯基)乙醇，與實施例3(3b)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率66%)。
(5c)(2E)-3-(4-甲基-2-{(1R)-1-[(2R)-環氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸乙酯
使用實施例5(5b)所得之(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴-5-甲基苯基)乙氧基]甲基}環氧乙烷，與實施例3(3c)記載之方法同樣地進行反應，得到淡黃色油狀物之標題化合物(產率78%)。
(5d)(2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-4-甲基苯基}丙-2-烯酸乙酯
使用實施例5(5c)所得之(2E)-3-(4-甲基-2-{(1R)-1-[(2R)-環氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸乙酯，與實施例1(1f)記載之方法同樣地進行反應，得到淡黃色油狀物之標題化合物(產率84%)。
(5e)3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯
使用實施例5(5d)所得之(2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-4-甲基苯基}丙-2-烯酸乙酯，與實施例2(2a)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率92%)。
(5f)3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-4-甲基苯基}丙酸
使用實施例5(5e)所得之3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯，與實施例1(1g)記載之方法同樣地進行反應，得到白色非晶形狀物質之標題化合物(產率92%)。
實施例6 3-{2-氟-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸 (6a)(1R)-1-(2-溴-3-氟苯基)乙醇
使用Tetrahedron Lett.1995,36,881-884記載之1-(2-溴-3-氟苯基)乙酮，與實施例3(3a)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率99%，96.3%ee)。
(6b)(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴-3-氟苯基)乙氧基]甲基}環氧乙烷
使用實施例6(6a)所得之(1R)-1-(2-溴-3-氟苯基)乙醇，與實施例3(3b)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率55%)。
(6c)(2E)-3-(2-氟-6-{(1R)-1-[(2R)-環氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸乙酯
使用實施例6(6b)所得之(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴-3-氟苯基)乙氧基]甲基}環氧乙烷，與實施例3(3c)記載之方法同樣地進行反應，得到淡黃色油狀物之標題化合物(產率85%)。(6d)(2E)-3-{2-氟-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙-2-烯酸乙酯
使用實施例6(6c)所得之(2E)-3-(2-氟-6-{(1R)-1-[(2R)-環氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸乙酯，與實施例1(1f)記載之方法同樣地進行反應，得到淡黃色油狀物之標題化合物(產率82%)。
(6e)3-{2-氟-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸乙酯
使用實施例6(6d)所得之(2E)-3-{2-氟-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙-2-烯酸乙酯，與實施例2(2a)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率93%)。
(6f)3-{2-氟-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸
使用實施例6(6e)所得之3-{2-氟-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸乙酯，與實施例1(1g)記載之方法同樣地進行反應，得到白色非晶形狀物質之標題化合物(產率94%)。
實施例7 3-{3-氟-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸 (7a)(1R)-1-(2-溴-4-氟苯基)乙醇
使用WO2008/025509記載之1-(2-溴-4-氟苯基)乙酮，與實施例3(3a)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率99%，95.6%ee)。
(7b)(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴-4-氟苯基)乙氧基]甲基}環氧乙烷
使用實施例7(7a)所得之(1R)-1-(2-溴-4-氟苯基)乙醇，與實施例3(3b)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率58%)。
(7c)(2E)-3-(3-氟-6-{(1R)-1-[(2R)-環氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸乙酯
使用實施例7(7b)所得之(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴-4-氟苯基)乙氧基]甲基}環氧乙烷，與實施例3(3c)記載之方法同樣地進行反應，得到淡黃色油狀物之標題化合物(產率78%)。
(7d)(2E)-3-{3-氟-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-苯基}丙-2-烯酸乙酯
使用實施例7(7c)所得之(2E)-3-(3-氟-6-{(1R)-1-[(2R)-環氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸乙酯，與實施例1(1f)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率76%)。
(7e)3-{3-氟-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸乙酯
使用實施例7(7d)所得之(2E)-3-{3-氟-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙-2-烯酸乙酯，與實施例2(2a)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率92%)。
(7f)3-{3-氟-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸
使用實施例7(7e)所得之3-{3-氟-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸乙酯，與實施例1(1g)記載之方法同樣地進行反應，得到白色非晶形狀物質之標題化合物(產率91%)。
實施例8 3-{4-氟-2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸 (8a)(1R)-1-(2-溴-5-氟苯基)乙醇
使用1-(2-溴-5-氟苯基)乙酮，與實施例3(3a)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率96%，95.7%ee)。
(8b)(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴-5-氟苯基)乙氧基]甲基}環氧乙烷
使用實施例8(8a)所得之(1R)-1-(2-溴-5-氟苯基)乙醇，與實施例3(3b)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率77%)。
(8c)(2E)-3-(4-氟-2-{(1R)-1-[(2R)-環氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸乙酯
使用實施例8(8b)所得之(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴-5-氟苯基)乙氧基]甲基}環氧乙烷，與實施例3(3c)記載之方法同樣地進行反應，得到淡黃色油狀物之標題化合物(產率54%)。
(8d)(2E)-3-{4-氟-2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙-2-烯酸乙酯
使用實施例8(8c)所得之(2E)-3-(4-氟-2-{(1R)-1-[(2R)-環氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸乙酯，與實施例1(1f)記載之方法同樣地進行反應，得到淡黃色油狀物之標題化合物(產率83%)。
(8e)3-{4-氟-2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸乙酯
使用實施例8(8d)所得之(2E)-3-{4-氟-2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙-2-烯酸乙酯，與實施例2(2a)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率78%)。
(8f)3-{4-氟-2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸
使用實施例8(8e)所得之3-{4-氟-2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸乙酯，與實施例1(1g)記載之方法同樣地進行反應，得到白色固體之標題化合物(產率96%)。
實施例9 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基}丙酸 (9a) 1-[2-溴-3-(三氟甲基)苯基]乙酮
將2-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(2.50g，9.29mmol)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.18g，12.1mmol)、N-甲基嗎福啉(2.1mL，18.6mmol)及4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎福啉氯(3.78g，12.1mmol)的乙腈(45mL)混合液在室溫攪拌18小時。減壓下濃縮反應液，於所得殘渣添加1N-氯化氫水溶液，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。將殘渣溶解於四氫呋喃(90mL)，在-20℃添加溴化甲鎂-四氫呋喃溶液(0.93M)(13.0mL，12.1mmol)後，在室溫攪拌18小時。將反應液注入1N-氯化氫水溶液，以乙酸乙酯萃取後，以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱色層分析(正己烷/乙酸乙酯=4/1)純化殘渣，得到1.27g之無色油狀物之標題化合物(產率44%)。
(9b)(1R)-1-[2-溴-3-(三氟甲基)苯基]乙醇
使用實施例9(9a)所得之1-[2-溴-3-(三氟甲基)苯基]乙酮，與實施例3(3a)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率99%，97.5%ee)。
(9c)(2R)-2-({(1R)-1-[2-溴-3-(三氟甲基)苯基]乙氧基}甲基)環氧乙烷
使用實施例9(9b)所得之(1R)-1-[2-溴-3-(三氟甲基)苯基]乙醇，與實施例3(3b)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率55%)。
(9d)(2E)-3-[2-{(1R)-1-[(2R)-環氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}-6-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯
使用實施例9(9c)所得之(2R)-2-({(1R)-1-[2-溴-3-(三氟甲基)苯基]乙氧基}甲基)環氧乙烷，與實施例3(3c)記載之方法同樣地進行反應，得到淡黃色油狀物之標題化合物(產率25%)。
(9e)(2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基}丙-2-烯酸乙酯
使用實施例9(9d)所得之(2E)-3-[2-{(1R)-1-[(2R)-環氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}-6-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯，與實施例1(1f)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率91%)。
(9f)3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基}丙酸乙酯
使用實施例9(9e)所得之(2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基}丙-2-烯酸乙酯，與實施例2(2a)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率88%)。
(9g)3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基}丙酸
使用實施例9(9f)所得之3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基}丙酸乙酯，與實施例1(1g)記載之方法同樣地進行反應，得到白色固體之標題化合物(產率56%)。
實施例10 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-5-(三氟甲基)苯基}丙酸 (10a)1-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]乙酮
使用2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸，與實施例9(9a)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率84%)。
(10b)(1R)-1-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]乙醇
使用實施例10(10a)所得之1-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]乙酮，與實施例3(3a)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率99%，94.7%ee)。
(10c)(2R)-2-({(1R)-1-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]乙氧基}甲基)環氧乙烷
使用實施例10(10b)所得之(1R)-1-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]乙醇，與實施例3(3b)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率70%)。
(10d)(2E)-3-[2-{(1R)-1-[(2R)-環氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯
使用實施例10(10c)所得之(2R)-2-({(1R)-1-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]乙氧基}甲基)環氧乙烷，與實施例3(3c)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率83%)。
(10e)(2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-5-(三氟甲基)苯基}丙-2-烯酸乙酯
使用實施例10(10d)所得之(2E)-3-[2-{(1R)-1-[(2R)-環氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯，與實施例1(1f)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率89%)。
(10f)3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-5-(三氟甲基)苯基}丙酸乙酯
使用實施例10(10e)所得之(2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-5-(三氟甲基)苯基}丙-2-烯酸乙酯，與實施例2(2a)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率99%)。
(10g)3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-5-(三氟甲基)苯基}丙酸
使用實施例10(10f)所得之3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-5-(三氟甲基)苯基}丙酸乙酯，與實施例1(1g)記載之方法同樣地進行反應，得到白色非晶形狀物質之標題化合物(產率99%)。
實施例11 3-{4-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸 (11a)(2R)-2-{[(1R)-1-(4-溴苯基)乙氧基]甲基}環氧乙烷
使用(1R)-1-(4-溴苯基)乙醇，與實施例3(3b)記載之方法同樣地進行反應，得到淡黃色油狀物之標題化合物(產率35%)。
(11b)(2R)-1-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙氧基]-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]丙烷-2-醇
使用實施例11(11a)所得之(2R)-2-{[(1R)-1-(4-溴苯基)乙氧基]甲基}環氧乙烷，與實施例1(1f)記載之方法同樣地進行反應，得到淡黃色油狀物之標題化合物(產率70%)。
(11c)(2E)-3-{4-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙-2-烯酸乙酯
使用實施例11(11b)所得之(2R)-1-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙氧基]-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]丙烷-2-醇，與實施例3(3c)記載之方法同樣地進行反應，得到淡褐色油狀物之標題化合物(產率76%)。
(11d)3-{4-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸乙酯
使用實施例11(11c)所得之(2E)-3-{4-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙-2-烯酸乙酯，與實施例2(2a)記載之方法同樣地進行反應，得到淡黃色油狀物之標題化合物。本化合物未經純化用於接下的反應。
(11e)3-{4-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸
使用實施例11(11d)所得之3-{4-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸乙酯，與實施例1(1g)記載之方法同樣地進行反應，得到淡褐色非晶形狀物質之標題化合物(二步驟產率72%)。
實施例12 4-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丁酸 (12a)(3E)-4-(2-{(1R)-1-[(2R)-環氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丁-3-烯酸甲酯
使用WO2004/094362記載之(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴苯基)乙氧基]甲基}環氧乙烷(257mg，1.00mmol)及丁-3-烯酸甲酯，與實施例3(3c)記載之方法同樣地進行反應，得到黃色油狀物之標題化合物(產率65%)。
(12b)(3E)-4-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丁-3-烯酸甲酯
使用實施例12(12a)所得之(3E)-4-(2-{(1R)-1-[(2R)-環氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丁-3-烯酸甲酯，與實施例1(1f)記載之方法同樣地進行反應，得到淡褐色油狀物之標題化合物(產率74%)。
(12c)4-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丁酸甲酯
使用實施例12(12b)所得之(3E)-4-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丁-3-烯酸甲酯，與實施例2(2a)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率79%)。
(12d)4-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丁酸
使用實施例12(12c)所得之4-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丁酸甲酯，與實施例1(1g)記載之方法同樣地進行反應，得到無色非晶形狀物質之標題化合物(產率93%)。
實施例13 5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}戊酸 (13a)(4E)-5-(2-{(1R)-1-[(2R)-環氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)戊-4-烯酸乙酯
使用WO2004/094362記載之(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴苯基)乙氧基]甲基}環氧乙烷及戊-4-烯酸乙酯，與實施例3(3c)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率82%)。
(13b)(4E)-5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}戊-4-烯酸乙酯
使用實施例13(13a)所得之(4E)-5-(2-{(1R)-1-[(2R)-環氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)戊-4-烯酸乙酯，與實施例1(1f)記載之方法同樣地進行反應，得到淡褐色油狀物之標題化合物(產率85%)。
(13c)5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}戊酸乙酯
使用實施例13(13b)所得之(4E)-5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}戊-4-烯酸乙酯，與實施例2(2a)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率61%)。
(13d)5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}戊酸
使用實施例　13(13c)所得之5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}戊酸乙酯，與實施例1(1g)記載之方法同樣地進行反應，得到無色非晶形狀物質之標題化合物(產率95%)。
實施例14 3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-氟-4-甲基苄基)氮雜環丁烷-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸 (14a)(2S)-2-[(3-氟-4-甲基苯基)羰基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
使用Eur.J.Med.Chem.2000,35,979-988.記載之(2S)-2-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯，與實施例1(1a)記載之方法同樣地進行反應，得到淡黃色油狀物之標題化合物(87%)。
(14b)(2S)-2-[(3-氟-4-甲基苯基)(羥基)甲基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
使用實施例14(14a)所得之(2S)-2-[(3-氟-4-甲基苯基)羰基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯，與實施例1(1b)記載之方法同樣地進行反應，分別得到無色油狀物之標題化合物之非鏡像異構物A(產率79%)及非鏡像異構物B(產率16%)。
(14c)(2S)-2-{(3-氟-4-甲基苯基)[(1H-咪唑-1-基羰硫基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
使用實施例14(14b)所得之(2S)-2-[(3-氟-4-甲基苯基)(羥基)甲基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(非鏡像異構物A)，與實施例1(1c)記載之方法同樣地進行反應，得到無色非晶形狀物質之標題化合物(產率92%)。
(14d)(2R)-2-(3-氟-4-甲基苄基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
使用實施例14(14c)所得之(2S)-2-{(3-氟-4-甲基苯基)[(1H-咪唑-1-基羰硫基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯，與實施例1(1d)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率86%)。
(14e)(2R)-2-(3-氟-4-甲基苄基)氮雜環丁烷
使用實施例14(14d)所得之(2R)-2-(3-氟-4-甲基苄基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯，與實施例1(1e)記載之方法同樣地進行反應，得到淡褐色固體之標題化合物(產率93%)。
(14f)(2E)-3-(2-{(1R)-1-[(2R)-環氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸乙酯
使用WO2004/094362記載之(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴苯基)乙氧基]甲基}環氧乙烷，與實施例3(3c)記載之方法同樣地進行反應，得到黃色油狀物之標題化合物(產率95%)。
(14g)(2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-三氟-4-甲基苄基)氮雜環丁烷-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙-2-烯酸乙酯
使用實施例14(14f)所得之(2E)-3-(2-{(1R)-1-[(2R)-環氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙-2-烯酸乙酯及實施例14(14e)所得之(2R)-2-(3-氟-4-甲基苄基)氮雜環丁烷，與實施例1(1f)記載之方法同樣地進行反應，得到淡黃色油狀物之標題化合物(產率31%)。
(14h)3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-氟-4-甲基苄基)氮雜環丁烷-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸乙酯
使用實施例14(14g)所得之(2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-三氟-4-甲基苄基)氮雜環丁烷-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙-2-烯酸乙酯，與實施例2(2a)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率59%)。
(14i)3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-氟-4-甲基苄基)氮雜環丁烷-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸
使用實施例14(14h)所得之3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-氟-4-甲基苄基)氮雜環丁烷-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸乙酯，與實施例1(1g)記載之方法同樣地進行反應，得到淡黃色非晶形狀物質之標題化合物(產率96%)。
實施例15 5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-氟-4-甲基苄基)氮雜環丁烷-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}戊酸 (15a)(4E)-5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-氟-4-甲基苄基)氮雜環丁烷-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}戊-4-烯酸乙酯
使用實施例13(13a)所得之(4E)-5-(2-{(1R)-1-[(2R)-環氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)戊-4-烯酸乙酯及實施例14(14e)所得之(2R)-2-(3-氟-4-甲基苄基)氮雜環丁烷，與實施例1(1f)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率46%)。
(15b)5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-氟-4-甲基苄基)氮雜環丁烷-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}戊酸乙酯
使用實施例15(15a)所得之(4E)-5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-氟-4-甲基苄基)氮雜環丁烷-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}戊-4-烯酸乙酯，與實施例2(2a)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率91%)。
(15c)5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-氟-4-甲基苄基)氮雜環丁烷-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}戊酸
使用實施例15(15b)所得之5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-氟-4-甲基苄基)氮雜環丁烷-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}戊酸乙酯，與實施例1(1g)記載之方法同樣地進行反應，得到無色非晶形狀物質之標題化合物(產率96%)。
實施例1-15記載之化合物的構造式及物理化學數據示於以下文中。
經由與上記實施例1-3記載之方法同樣的方法，製造以下的合成中間體。
亦即，若為實施例號碼1(1a)-2時，表示與實施例1(1a)之步驟同樣地進行製造。以下同樣地，附加分支號碼之實施例號碼的化合物，表示與其對應之實施例記載的步驟同樣地進行製造。
以下所示實施例16-77之化合物，是依照先前記載之實施例1-15所記載的步驟來進行製造。
以下所示實施例78-155之化合物，是依照先前記載之實施例1-15記載的步驟來進行製造。實施例1-77則例如實施例3之製造步驟3(c)、3(d)、3(e)般，依照序號(1)偶合反應、(2)烯烴的氫化、(3)酯的水解來進行製造，而實施例78-155的差異僅為依照序號(1)烯烴的氫化、(2)偶合反應、(3)酯的水解來進行製造。
實施例156 (156b)3-{4-氯-5-氟-2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸乙酯
將實施例156(156a)所得之(2E)-3-{4-氯-5-氟-2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙-2-烯酸乙酯(320mg，0.61mmol)溶解於乙醇(20mL)，添加銠/氧化鋁(96mg)，氫氛圍氣下在室溫攪拌45分鐘。以賽力特矽藻土(Celite)過濾反應液後，減壓下蒸餾去除溶劑，以鹼性矽膠管柱色層分析(正己烷/乙酸乙酯=1/1)純化殘渣，得到310mg之無色油狀物質之標題化合物(產率97%)。
又，實施例156(156a)是經由與上述實施例同樣的方法來進行製造。
以下所示實施例157-167之化合物，是依照上述實施例156記載的步驟來進行製造。
實施例168 (168b)3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(4-氯-3-氟苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥基丙基}氧基)乙基]-6-甲氧基苯基}丙酸乙酯
於實施例168(168a)所得之(2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(4-氯-3-氟苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥基丙基}氧基)乙基]-6-甲氧基苯基}丙-2-烯酸乙酯(516mg，992.3μmol)的四氫呋喃(10mL)與乙醇(2mL)的混合溶液，添加氯化鎳(II)6水合物(117.9mg，496.1μmol)及7,7,8,8-四氰基苯醌二甲烷(101.3mg，496.1μmol)，冰冷下攪拌5分鐘。攪拌後，在冰冷下緩慢滴下硼氫化鈉(150mg，3.97mmol)的四氫呋喃(5mL)與乙醇(1mL)之混合溶液。滴下後，在室溫攪拌1小時後，於反應液添加水(20mL)並過濾，減壓下蒸餾去除溶劑。以乙酸乙酯(40mL×2)萃取殘渣後，以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱色層分析(正己烷/乙酸乙酯=2/1)純化殘渣，得到253mg之無色油狀物的標題化合物(產率49%)。
又，實施例168(168a)是經由與上述實施例同樣的方法來進行製造。
以下所示實施例169-177之化合物，是依照上述實施例168所記載的步驟來進行製造。
實施例178 (2R )-1-[(2S )-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-3-[(1R )-1-{2-[2-(2H -四唑-5-基)乙基]苯基}乙氧基]丙烷-2-醇 (178a)5-乙烯基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-2H-四唑
將WO2009/10530記載之5-乙烯基-2H -四唑(5.85g、60.9mmol)、[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(12.9mL，73.1mmol)以及碳酸鉀(16.8g，122mmol)溶解於N ,N -二甲基甲醯胺(300mL)，氮氛圍氣下在室溫攪拌22小時。於反應液添加乙酸乙酯/己烷(1：1，V/V)及水將溶液分層，以乙酸乙酯乙酸乙酯/己烷(1：1，V/V)萃取水層。合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱色層分析(己烷：乙酸乙酯為100：0-70：30，V/V)純化殘渣，得到6.31g之無色油狀物之標題化合物(產率46%)。
(178b)5-[(E )-2-(2-{(1R )-1-[(2R )-環氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)乙烯基]-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H -四唑
使用實施例178(178a)所得之5-乙烯基-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基-2H-四唑，與實施例3(3c)記載之方法同樣地進行反應，得到黃色油狀物之標題化合物(產率88%)。
(178c)(2R )-1-[(2S )-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-3-[(1R )-1-{2-[(E )-2-(2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H -四唑-5-基)乙烯基]苯基}乙氧基]丙烷-2-醇
使用實施例178(178b)所得之5-[(E )-2-(2-{(1R )-1-[(2R )-環氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)乙烯基]-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H -四唑，與實施例1(1f)記載之方法同樣地進行反應，得到黃色油狀物之標題化合物(產率99%)。
(178d)(2R )-1-[(2S )-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-3-[(1R )-1-{2-[2-(2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H -四唑-5-基)乙基]苯基}乙氧基]丙烷-2-醇
使用實施例178(178c)所得之(2R )-1-[(2S )-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-3-[(1R )-1-{2-[(E )-2-(2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H -四唑-5-基)乙烯基]苯基}乙氧基]丙烷-2-醇，與實施例2(2a)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率90%)。
(178e)(2R )-1-[(2S )-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-3-[(1R )-1-{2-[2-(2H -四唑-5-基)乙基]苯基}乙氧基]丙烷-2-醇甲酸鹽
將實施例178(178d)所得之(2R )-1-[(2S )-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-3-[(1R )-1-{2-[2-(2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H -四唑-5-基)乙基]苯基}乙氧基]丙烷-2-醇(530mg、0.887mmol)溶解於四氫呋喃(3.5mL)，添加氟、化四丁基銨的1.0M-四氫呋喃溶液(2.92mL，2.92mmol)，在45℃攪拌27小時。冷卻反應液至室溫，減壓下蒸餾去除溶劑後，添加乙酸乙酯及1N-氯化氫水溶液中和，以乙酸乙酯萃取後，減壓下蒸餾去除溶劑。以逆相HPLC(管柱：Develosil(NOMURA CHEMICAL)28mmX10cm；流速：25mL/min；移動相：0.1%甲酸水溶液：0.1%甲酸乙腈溶液為55：45，V/V)純化殘渣，得到229mg之無色非晶形狀物質之標題化合物(產率50%)。
實施例179 3-{2-[(1R)-1({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}-2,2-二甲基丙酸 (179a)3-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸甲酯
於實施例2(2a)所得之3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸甲酯(596mg，1.30mmol)的N,N-二甲基甲醯胺溶液，添加咪唑(221mg，3.25mmol)及第三丁基(氯)二甲基矽烷(294mg，1.95mmol)，在室溫攪拌。攪拌24小時後，於反應液添加乙酸乙酯，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥有機層後，減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠色層分析(正己烷/乙酸乙酯=85/15)純化殘渣，得到676mg之淡黃色油狀物之標題化合物(產率91%)。
(179b)3-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]丙基}氧基)乙基]苯基}-2-甲基丙酸甲酯
在-78℃添加正丁基鋰的2.69M-己烷溶液(1.20mL，3.23mmol)於二異丙基胺(0.45mL，3.23mmol)，攪拌15分鐘，添加無水四氫呋喃(2mL)，進一步在-78℃攪拌15分鐘。接著添加實施例179(179a)所得之3-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸甲酯(615mg，1.08mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液，在-78℃攪拌0.5小時後，添加碘化甲烷(0.6mL，6.46mmol)，在室溫攪拌17小時。反應終了後，添加水，以乙酸乙酯萃取後，減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠色層分析(正己烷/乙酸乙酯=85/15)純化殘渣，得到446mg之之無色油狀物標題化合物(產率70%)。
(179c)3-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]丙基}氧基)乙基]苯基}-2,2-二甲基丙酸甲酯
在-78℃添加正丁基鋰的2.69M-己烷溶液(0.57mL，1.52mmol)於二異丙基胺(0.21mL，1.52mmol)，攪拌15分鐘。於此添加無水四氫呋喃(1.5mL)，在-78℃攪拌15分鐘。接著添加實施例179(179b)所得之3-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]丙基}氧基)乙基]苯基}-2-甲基丙酸甲酯(445mg，0.76mmol)的四氫呋喃溶液(1mL)，在-78℃攪拌1小時後，添加碘化甲烷(0.14mL，2.28mmol)，在室溫攪拌17小時。反應終了後，添加水，以乙酸乙酯萃取後，減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠色層分析(正己烷/乙酸乙酯=85/15)純化殘渣，得到309mg之淡黃色油狀物之標題化合物(產率68%)。
(179d)3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}-2,2-二甲基丙酸甲酯
於實施例179(179c)所得之3-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]丙基}氧基)乙基]苯基}-2,2-二甲基丙酸甲酯(308mg，0.51mmol)的THF溶液(3.1mL)，添加四丁基氟化銨的1M-四氫呋喃溶液(0.72mL，0.72mmol)，在室溫攪拌。攪拌2小時後，追加四丁基氟化銨的1M-四氫呋喃溶液(1.5mL，1.50mmol)，進一步攪拌48小時。反應終了後，添加水(5mL)，以乙酸乙酯萃取後，減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠色層分析(正己烷/乙酸乙酯=3/7)純化殘渣，得到206mg之淡黃色油狀物之標題化合物(產率83%)。
(179e)3-{2-[(1R)-1({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}-2,2-二甲基丙酸
使用實施例179(179d)所得之3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}-2,2-二甲基丙酸甲酯，與實施例1(1g)記載之方法同樣地進行反應，得到非晶形狀物質之標題化合物(定量的)。
實施例180 (2-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}乙氧基)乙酸 (180a)(2R)-1-[(1R)-1-(2-溴苯基)乙氧基]-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]丙烷-2-醇
使用WO2004/106280記載之(2R)-2-{[(1R)-1-(2-溴苯基)乙氧基]甲基}環氧乙烷及實施例1(1e)所得之(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶，與實施例1(1f)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率92%)。
(180b)(2S)-1-[(2R)-3-[(1R)-1-(2-溴苯基)乙氧基]-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基]-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶
使用實施例180(180a)所得之(2R)-1-[(1R)-1-(2-溴苯基)乙氧基]-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]丙烷-2-醇，與實施例179(179a)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率85%)。
(180c)(2S)-1-{(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-[(1R)-1-(2-乙烯基苯基)乙氧基]丙基}-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶
將實施例180(180b)所得之(2S)-1-[(2R)-3-[(1R)-1-(2-溴苯基)乙氧基]-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基]-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶(1712mg，3.03mmol)溶解於1,4-二烷(30mL)，添加三丁基(乙烯基)錫(1.33mL，4.55mL)及四(三苯基膦)鈀(347mg，0.30mmol)，在100℃攪拌16小時。將反應液放冷至室溫後，減壓下蒸餾去除溶劑，以矽膠管柱色層分析(正己烷/乙酸乙酯=4/1)及鹼性矽膠管柱色層分析(正己烷/乙酸乙酯=4/1)純化殘渣，得到1210mg之無色油狀物之標題化合物(產率78%)。
(180d)2-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]丙基}氧基)乙基]苯基}乙醇
將實施例180(180c)所得之(2S)-1-{(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-[(1R)-1-(2-乙烯基苯基)乙氧基]丙基}-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶(1.20g，2.35mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)，在0℃添加9-硼二環[3,3,1]壬烷的0.5M-四氫呋喃溶液(5.6mL，2.82mmol)後，升溫至室溫後攪拌16小時。特別是過硼酸鈉水合物(1.40g，14mmol)溶解於水(20mL)之溶液，慢慢滴下反應液後，在室溫攪拌2小時。以乙酸乙酯萃取反應液後，以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。以鹼性矽膠管柱色層分析(正己烷/乙酸乙酯=3/1)純化殘渣，得到1.05g之無色油狀物之標題化合物(產率84%)。
(180e)(2-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]丙基}氧基)乙基]苯基}乙氧基)乙酸乙酯
將實施例180(180d)所得之2-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]丙基}氧基)乙基]苯基}乙醇(545mg，1.03mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，在0℃添加二乙酸銠二聚體(46mg，0.10mmol)及重氮乙酸乙酯(267μL，2.58mmol)，攪拌1.5小時。於反應液添加乙醇來停止反應，減壓下蒸餾去除溶劑。以鹼性矽膠管柱色層分析(正己烷/乙酸乙酯=4/1)純化殘渣，得到565mg之無色油狀物之標題化合物(產率89%)。
(180f)(2-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}乙氧基)乙酸乙酯
使用實施例180(180e)所得之(2-{2-[(1R)-1-({(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]丙基}氧基)乙基]苯基}乙氧基)乙酸乙酯，與實施例179(179d)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率45%)。
(180g)(2-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}乙氧基)乙酸
使用實施例180(180f)所得之(2-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}乙氧基)乙酸乙酯，與實施例1(1g)記載之方法同樣地進行反應，得到白色非晶形狀物質之標題化合物(產率44%)。
實施例178-180記載之化合物的構造式及物理化學數據示於以下文中。
(參考例) 參考例1 (2S,4R)-4-(苄基氧基)-2-[甲氧基(甲基)羰基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
冰冷下添加N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(4.60g，24.0mmol)與1-羥基苯并三唑水合物(3.68g，24.0mmol)於(4R)-4-(苄基氧基)-1-(第三丁氧基羰基)-L-脯胺酸(6.43g，20.0mmol)、二甲基羥基胺鹽酸鹽(2.34g，24.0mmol)、二異丙基乙基胺(4.18mL，24.0mmol)的二氯甲烷溶液(65mL)，在室溫攪拌16小時。於反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)及水(50mL)淬冷後，以二氯甲烷萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠色層分析(正己烷/乙酸乙酯=45/55)純化殘渣，得到7.15g之無色油狀物之標題化合物(產率98%)。
參考例2 (3R,5R)-5-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-3-醇鹽酸鹽
添加2M-鹽酸/乙醇溶液(15mL)於依照實施例1(1e)-20合成之(2R,4R)-4-(苄基氧基)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶(1.45g，4.84mmol)，生成懸濁液。於此添加甲醇(10mL)為均一溶液後，添加20%水酸化鈀-碳(濕，50wt%，483mg)，常壓下氫化16小時。過濾反應液後，減壓下蒸餾去除溶劑。於所得殘渣添加二乙基醚為懸浮液後，濾取，以二乙基醚洗淨，得到1.13g之白色固體之標題化合物(產率95%)。
參考例3 1-(2-溴-3-乙氧基苯基)乙酮 (3a)2-溴-N ,3-二甲氧基-N -甲基苯甲醯胺
將2-溴-3甲氧基苯甲酸(14.2g，61.5mmol)溶解於乙腈(250mL)，於此添加4-甲基嗎福啉(13.5mL，123mmol)、N -甲氧基甲胺鹽酸鹽(7.19g，73.8mmol)以及4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎福啉-4-鎓氯(20.4g，73.8mmol)，在室溫攪拌17小時。添加1N -氯化氫水溶液於反應液，以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱色層分析(己烷：乙酸乙酯為85：15~25：75，V/V)純化殘渣，得到16.8g之無色油狀物的標題化合物(定量的)。
(3b)1-(2-溴-3-甲氧基苯基)乙酮
氮氛圍氣下將參考例3(3a)所得之2-溴-N ,3-二甲氧基-N -甲基苯甲醯胺(16.8g，61.5mmol)溶解於四氫呋喃(300mL)，在0℃滴下溴化甲鎂的1.0M-四氫呋喃溶液(123mL，123mmol)。滴下後，將反應液升溫至室溫並攪拌15小時。添加乙酸乙酯及1N -氯化氫水溶液於反應液將溶液分層，以乙酸乙酯萃取水層。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨合併的有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱色層分析(己烷：乙酸乙酯為100：0~60：40，V/V)純化殘渣，得到12.7g之無色油狀物的標題化合物(產率90%)。
(3c)1-(2-溴-3-羥苯基)乙酮
氮氛圍氣下參考例3(3b)所得之1-(2-溴-3-甲氧基苯基)乙酮(30.5g，229mmol)溶解於二氯甲烷(500mL)，在-80℃以5小時滴下三溴膦的1.0M-二氯甲烷溶液(293mL，293mmol)，滴下後在-40℃攪拌17小時。然後冷卻反應液至-80℃後，滴下甲醇(500mL)，滴下後升溫至-40℃並攪拌3小時。將反應液升溫至室溫直到溶液變為綠色，減壓下蒸餾去除溶劑，添加乙醇、以乙酸乙酯/己烷(1：1，V/V)萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和後，減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱色層分析(己烷：乙酸乙酯為100：0~55：45，V/V)純化殘渣，得到13.5g之無色油狀物的標題化合物(產率47%)。
(3d)1-(2-溴-3-乙氧基苯基)乙酮
氮氛圍氣下參考例3(3c)所得之1-(2-溴-3-羥苯基)乙酮(6.50g，30.2mmol)以及碳酸鉀(8.36g，60.5mmol)溶解於N ,N -二甲基甲醯胺(60mL)，在室溫攪拌10分鐘。然後添加碘乙烷(3.14mL，39.3mmol)，進一步攪拌21小時。添加乙酸乙酯/己烷(1：1，V/V)及水於反應液將溶液分層，以乙酸乙酯/己烷(1：1，V/V)萃取水層。合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱色層分析(己烷：乙酸乙酯為100：0~85：15，V/V)純化殘渣，得到4.89g之無色油狀物的標題化合物(產率67%)。
參考例4 1-[2-溴-3-(二氟甲氧基)苯基]乙酮
將參考例3(3c)所得之1-(2-溴-3-羥苯基)乙酮(6.50g，30.2mmol)及碘化銅(I)(2.51g，13.2mmol)溶解於乙腈(150mL)，然後一邊加熱二氟(氟磺醯基)乙酸(50.0g，281mmol)至55℃一邊以1小時30分鐘滴下溶解於乙腈(50mL)的溶液。滴下後在55℃攪拌反應液3小時後，將反應液冷卻至室溫，添加水然後以乙酸乙酯/己烷(2：1，V/V)萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱色層分析(中性矽膠，己烷：乙酸乙酯為100：0~75：25，V/V；以及鹼性矽膠，己烷：乙酸乙酯為100：0~50：50，V/V)純化殘渣，得到1.53g之無色油狀物的標題化合物(產率18%)。
參考例5 1-(2-溴-5-氟-3-甲氧基苯基)乙酮 (5a)2-溴-4-氟-6-甲氧基苯胺
將4-氟-2-甲氧基苯胺(8.25g，58.5mmol)溶解於二氯甲烷(200mL)，在-78℃添加N-溴丁二醯亞胺(11.4g，64.3mmol)並攪拌2小時後，進一步在0℃攪拌1.5小時。減壓下濃縮反應液，以矽膠管柱色層分析(正己烷/乙酸乙酯=4/1)純化殘渣，得到4.80g之無色油狀物的標題化合物(產率37%)。
(5b)1-(2-胺基-5-氟-3-甲氧基苯基)乙酮
於參考例5(5a)所得之2-溴-4-氟-6-甲氧基苯胺(4.80g，21.8mmol)的1-4-二烷(200mL)溶液，添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(11.1mL，32.7mmol)以及四(三苯基膦)鈀(2.52g，2.18mmol)，在100℃攪拌16小時。將反應液放冷至室溫後，添加1N-氯化氫水溶液(100mL)，攪拌2小時。減壓下濃縮反應液，使用1N-氫氧化鈉水溶液中和後，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱色層分析(正己烷/乙酸乙酯=4/1)純化殘渣，得到2.80g之黃色固體的標題化合物(產率70%)。
(5c)1-(2-溴-5-氟-3-甲氧基苯基)乙酮
將參考例5(5b)所得之1-(2-胺基-5-氟-3-甲氧基苯基)乙酮(2.66g，14.2mmol)懸浮於10%溴化氫水溶液(22mL)，在0℃緩慢滴下9%亞硝酸鈉水溶液(11mL，14.4mmol)。在0℃攪拌反應液1小時後，添加已溶解溴化銅(I)(2.24g，15.7mmol)於47%溴化氫水溶液(15mL)的溶液，在110℃加熱回流2小時。將反應液放冷至室溫後，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱色層分析(正己烷/乙酸乙酯=4/1)純化殘渣，得到2.15g之淡黃色固體的標題化合物(產率61%)。
參考例6 1-(2-溴-3-氟-4-甲基苯基)乙酮 (6a)6-溴-2-氟-3-甲基苯胺
使用2-氟-3-甲基苯胺，與參考例5(5a)記載之方法同樣地進行反應，得到淡紅色固體之標題化合物(產率60%)。
(6b)2-氟-3-甲基苯胺
將參考例6(6a)所得之6-溴-2-氟-3-甲基苯胺(9.00g，44.1mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺與甲醇的1：1混合液(130mL)，添加[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(Ⅱ)-二氯甲烷複合物(10.8g，13.2mmol)以及N,N-二異丙基乙基胺(23mL，132.3mmol)，於一氧化碳氛圍氣下在85℃激烈攪拌2小時。將反應液放冷至室溫後，添加乙酸乙酯及水，使用Millicup-LH過濾，以乙酸乙酯洗淨。以乙酸乙酯萃取濾液，以飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下蒸餾去除溶劑後，以矽膠管柱色層分析(正己烷/乙酸乙酯=4/1)純化殘渣，得到5.70g之無色固體的標題化合物(產率71%)。
(6c)2-溴-3-氟-N-甲氧基-N,4-二甲基苯甲醯胺
將參考例6(6b)所得之2-氟-3-甲基苯胺(5.70g，31.1mmol)溶解於乙腈(75mL)，在0℃添加亞硝酸第三丁酯(4.85mL)及溴化銅(Ⅱ)(7.65g，34.3mmol)後，在65℃攪拌2小時。放冷至室溫後，添加1N-氯化氫水溶液，以乙酸乙酯萃取後，以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。將殘渣溶解於四氫呋喃-甲醇-水的4：1：1混合溶液(200mL)，添加氫氧化鋰‧1水合物(1.38g，33.0mmol)，在室溫攪拌4小時。添加1N-氯化氫水溶液中和後，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。將殘渣溶解於乙腈(200mL)，添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(3.80g，39.0mmol)、N-甲基嗎福啉(6.6mL，60.0mmol)及4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎福啉氯(12.2g，39.0mmol)，在室溫攪拌18小時。減壓下濃縮反應液，於所得殘渣添加1N-氯化氫水溶液，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱色層分析(正己烷/乙酸乙酯=3/2)純化殘渣，得到5.58g之無色油狀物的標題化合物(產率65%)。
(6d)1-(2-溴-3-氟-4-甲基苯基)乙酮
使用參考例6(6c)所得之2-溴-3-氟-N-甲氧基-N,4-二甲基苯甲醯胺，與參考例3(3b)記載之方法同樣地進行反應，得到無色油狀物之標題化合物(產率92%)。
參考例7 1-(2-溴-3-氯苯基)丁-1-酮 (7a)(2-溴-3-氯苯基)甲醇
於2-溴-4-氯苯甲酸(5.0g，21.24mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液添加硼烷-四氫呋喃複合物的0.99M-四氫呋喃溶液(32.2mL，21.24mmol)後，在室溫攪拌4小時。反應液在減壓下蒸餾去除溶劑後，冰冷下慢慢添加水(50mL)。以二氯甲烷(50mL×2)萃取所得之混合物後，以飽和碳酸氫鈉(50mL)洗淨有機層。合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑，得到4.73g之白色固體之標題化合物(定量的)。
(7b)2-溴-3-氯苯醛
在冰冷下添加1,1,1-三(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜戊環-3-(1H)-酮(10.8g，25.49mmol)於參考例7(7a)所得之(2-溴-3-氯苯基)甲醇(4.73g，21.24mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液後，在室溫攪拌2小時。於反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)與飽和硫代硫酸鈉水溶液(30mL)的混合液，在室溫攪拌0.5小時。以二氯甲烷(90mL×2)萃取所得混合物後，合併有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠色層分析(正己烷/乙酸乙酯=5/1)純化殘渣，得到4.36g之白色固體的標題化合物(產率94%)。
(7c)1-(2-溴-3-氯苯基)丁-1-醇
氬氛圍氣下，於正丙基氯化鎂的2.0M二乙基醚溶液(12.42mL，24.93mmol)添加氯化鋅(0.68g，4.97mmol)後，在室溫攪拌。攪拌0.5小時，在冰冷下滴下參考例7(7b)所得之2-溴-3-氯苯醛(4.36g，19.87mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液。在冰冷下攪拌2小時後，添加飽和氯化銨水溶液(20mL)。以乙酸乙酯(20mL×2)萃取所得之混合物後，合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠色層分析(正己烷/乙酸乙酯=5/1)純化殘渣，得到3.23g之黃色油狀物之標題化合物(產率62%)。
(7d)1-(2-溴-3-氯苯基)丁-1-酮
使用參考例7(7c)所得之1-(2-溴-3-氯苯基)丁-1-醇，與參考例7(7a)記載之方法同樣地進行反應，得到黃色油狀物之標題化合物(產率94%)。
參考例8 (1R)-1-(2-溴-5-氟苯基)丙烷-1-醇
參考Chirality,2005,17,476-480，在冰冷下滴下二乙基鋅的1.06M-己烷溶液(18.6mL，19.7mmol)於1-[(S)-(2-甲氧基苯基){[(1S)-1-苯基乙基]胺基}甲基]-2-萘酚(0.38g，0.99mmol)的甲苯(5ml)溶液後，在室溫攪拌1小時。攪拌後在冰冷下添加2-溴-5-氟苯醛(2.0g，9.85mmol)，在室溫攪拌16小時。於反應液添加1N-氯化氫水溶液，以二氯甲烷萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱色層分析(己烷/乙酸乙酯=5/1)純化殘渣，得到1.81g之透明油狀物質的標題化合物(產率79%)。
參考例9 1-溴-2-[(1R)-1-環丙基乙基]苯及1-溴-2-[(1S)-1-環丙基乙基]苯
將2-溴苯醛(3.00g，16.2mmol)溶解於四氫呋喃(50mL)，在室溫添加溴化環丙基鎂的1M-四氫呋喃溶液(19mL，19.0mmol)並攪拌3小時。於反應液添加1N-氯化氫水溶液，以乙酸乙酯萃取後，以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。以矽膠管柱色層分析(正己烷/乙酸乙酯=7/3)純化殘渣，得到3.00g之無色油狀外消旋體混合物的標題化合物。以超臨界液體色層分析(管柱：CHIRALPAK AD-H,2×25cm；移動相：10%MeOH於CO2 ；流速：20ml/min)光學分割外消旋體混合物，得到分別為無色油狀物之1.22g(RT：8.5分鐘，產率33%)的標題化合物1-溴-2-[(1R)-1-環丙基乙基]苯以及1.20g(RT：12.5分鐘，產率33%)的標題化合物1-溴-2-[(1S)-1-環丙基乙基]苯。
參考例10 3-(5-氯-2-{(1R)-1-[(2R)-環氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙酸乙酯
將實施例3(3c)-15所得之(2E)-3-(5-氯-2-{(1R)-1-[(2R)-環氧乙烷-2-基甲氧基]乙基}苯基)丙烯酸乙酯(822mg，2.65mmol)溶解乙醇(25mL)，添加銠/氧化鋁(246mg)，氫氛圍氣下在室溫攪拌5小時。以賽力特矽藻土(Celite)過濾反應液後，減壓下蒸餾去除溶劑，得到816mg之無色油狀物之標題化合物(產率99%)。
參考例所製造之化合物的構造式及物理化學數據示於以下文中。
此外，以與參考例記載之方法同樣的方法所製造之化合物，其構造式及物理化學數據亦示於以下表中。換言之，參考例號碼1-2至1-5之化合物，表示以與參考例1同樣的方法來製造。其他附加分支號碼所記載之化合物，同樣地，也表示以與參考例記載之方法同樣的方法來製造。

Claims (30)

  1. 一種以一般式(I)表示之化合物或其藥理上容許的鹽， [式中，各取代基定義如下：R1 ：氫原子、羥基、鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷基或鹵C1-C6烷氧基、芳基；R2a 及R2b ：各自為相同或不同之氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷基或鹵C1-C6烷氧基、氰基；R3 ：C1-C6烷基或鹵C1-C6烷基；A：單鍵或伸乙烯基；B：單鍵、氧原子或硫原子；Ar：可經選自由鹵素原子、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷基及鹵C1-C6烷氧基所組群組之基取代的芳基；Z：-COOH、-SO2 NHRZ 或四唑基；RZ ：氫原子或C1-C6烷基；m：0、1、2、3、4、5、或、6；以及n：0或1]。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許的鹽，其中R1 表示氫原子。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許的鹽，其中R2a 及R2b 各自為相同或不同，表示氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許的鹽，其中A為單鍵，B為單鍵。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許的鹽，其中A為伸乙烯基，B為單鍵。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許的鹽，其中Ar為可經選自由甲基、乙基、氟原子及氯原子所組群組之基取代的苯基。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許的鹽，其中n為1。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許的鹽，其中m為2、3、或4。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許的鹽，其中R3 表示甲基或乙基。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許的鹽，其中Z表示-COOH。
  11. 一種化合物，其係選自以下之化合物群或其藥理上容許的鹽， (2E)-3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙-2-烯酸、3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸、3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-6-甲基苯基}丙酸、3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-5-甲基苯基}丙酸、3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-4-甲基苯基}丙酸、3-{2-氟-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸、3-{3-氟-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸、3-{4-氟-2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸、3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基}丙酸、3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-5-(三氟甲基)苯基}丙酸、3-{4-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸、4-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶- 1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丁酸、5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}戊酸、3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-氟-4-甲基苄基)氮雜環丁烷-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸、5-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2R)-2-(3-氟-4-甲基苄基)氮雜環丁烷-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}戊酸、3-{2-氯-6-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸、3-{4-氟-2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氟-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)丙基]苯基}丙酸、3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氯-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-4,5-二氟苯基}丙酸、3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3,4-二氯苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-4,5-二氟苯基}丙酸、3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(4-氯-3-乙基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-6-甲基苯基}丙酸、3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(4-氯-3-氟苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-4-氟苯基}丙酸、3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(3-氯-4-甲基苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)丙基]-4,5-二氟苯基}丙酸、3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(4-氯-3-氟苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)丙基]-4,5-二氟苯基}丙酸。
  12. 一種醫藥組成物，其係包含如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許的鹽。
  13. 一種如申請專利範圍第12項之醫藥組成物之用途，其係用於製造改善骨代謝之藥物。
  14. 一種如申請專利範圍第12項之醫藥組成物之用途，其係用於製造治療骨質疏鬆症之藥物。
  15. 一種如申請專利範圍第12項之醫藥組成物之用途，其係用於製造治療異常骨或礦物質恆定性所附帶之疾病的藥物。
  16. 如申請專利範圍第15項之醫藥組成物之用途，其中異常骨或礦物質恆定性所附帶之疾病為副甲狀腺機能低下症、骨肉瘤、牙周疾病、骨折性治癒、變形性關節症、類風濕性關節炎、柏哲德氏症(Paget’s disease)、惡性腫瘤及骨折性治癒所附帶之體液性高血鈣症、或骨質疏鬆症。
  17. 一種如申請專利範圍第12項之醫藥組成物之用途，其係用於製造拮抗鈣受體之藥物。
  18. 一種化合物或其藥理上容許的鹽，其係為3-{2-[(1R)-1-({(2R)-3-[(2S)-2-(4-氯-3-氟苄基)吡咯啶-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]-4-氟苯基}丙酸。
  19. 如申請專利範圍第18項之化合物或其藥理上容許的鹽，其係為磷酸鹽。
  20. 一種醫藥組成物，其係含有如申請專利範圍第18項之化 合物或其藥理上容許的鹽。
  21. 如申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其中該藥理上容許的鹽係為磷酸鹽。
  22. 一種如申請專利範圍第20項之醫藥組成物之用途，其係用於製造改善骨代謝之藥物。
  23. 如申請專利範圍第22項之醫藥組成物之用途，其中該藥理上容許的鹽係為磷酸鹽。
  24. 一種如申請專利範圍第20項之醫藥組成物之用途，其係用於製造治療骨質疏鬆症之藥物。
  25. 如申請專利範圍第24項之醫藥組成物之用途，其中該藥理上容許的鹽係為磷酸鹽。
  26. 一種如申請專利範圍第20項之醫藥組成物之用途，其係用於製造治療異常骨或礦物質恆定性所附帶之疾病的藥物。
  27. 如申請專利範圍第26項之醫藥組成物之用途，其中該藥理上容許的鹽係為磷酸鹽。
  28. 如申請專利範圍第26項之醫藥組成物之用途，其中異常骨或礦物質恆定性所附帶之疾病為副甲狀腺機能低下症、骨肉瘤、牙周疾病、骨折性治癒、變形性關節症、類風濕性關節炎、柏哲德氏症(Paget’s disease)、惡性腫瘤及骨折性治癒所附帶之體液性高血鈣症、或骨質疏鬆症。
  29. 一種如申請專利範圍第20項之醫藥組成物之用途，其係用於製造拮抗鈣受體之藥物。
  30. 如申請專利範圍第29項之醫藥組成物之用途，其中該藥理上容許的鹽係為磷酸鹽。
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