CN1993314B - 非对映异构选择性还原胺化方法 - Google Patents
非对映异构选择性还原胺化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1993314B CN1993314B CN2005800262003A CN200580026200A CN1993314B CN 1993314 B CN1993314 B CN 1993314B CN 2005800262003 A CN2005800262003 A CN 2005800262003A CN 200580026200 A CN200580026200 A CN 200580026200A CN 1993314 B CN1993314 B CN 1993314B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ether
- general formula
- borohydride
- compound
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 title abstract 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 44
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 44
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- -1 aryl nitrile Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 19
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 11
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 8
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 7
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052792 caesium Chemical group 0.000 claims description 4
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical group [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940093916 potassium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 abstract description 17
- 238000011917 diastereoselective reduction Methods 0.000 abstract 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 24
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 18
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 13
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 10
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 9
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 9
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 7
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 7
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 6
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 5
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 4
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004367 cycloalkylaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 3
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012327 Ruthenium complex Substances 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 2
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical class N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 2
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- GYZZZILPVUYAFJ-UHFFFAOYSA-N phanephos Chemical compound C1CC(C(=C2)P(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=CC=C2CCC2=CC=C1C=C2P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GYZZZILPVUYAFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridine Chemical compound C1=CC=NC2=CC=CN=C21 VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(*)=N[C@@](*)C(O*)=O Chemical compound CC(*)=N[C@@](*)C(O*)=O 0.000 description 1
- OCOFSGKWJRAIKR-NHLWYUBBSA-N CC(C)C[C@@H](C(OC)=O)/N=C(/C(F)(F)F)\c1ccccc1 Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(OC)=O)/N=C(/C(F)(F)F)\c1ccccc1 OCOFSGKWJRAIKR-NHLWYUBBSA-N 0.000 description 1
- KKIYVNHGTSJPKQ-VHBIQUBJSA-N CC(C)[C@H](C1)C1(C(O)=O)N[C@H](C(F)(F)F)c1ccccc1 Chemical compound CC(C)[C@H](C1)C1(C(O)=O)N[C@H](C(F)(F)F)c1ccccc1 KKIYVNHGTSJPKQ-VHBIQUBJSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229940122156 Cathepsin K inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N L-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004062 acenaphthenyl group Chemical group C1(CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- HCAUQPZEWLULFJ-UHFFFAOYSA-N benzo[f]quinoline Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=N1 HCAUQPZEWLULFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical class N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004598 dihydrobenzofuryl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004582 dihydrobenzothienyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000058 esterolytic effect Effects 0.000 description 1
- ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N ethyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)N ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CJGXMNONHNZEQQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 CJGXMNONHNZEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N isopropyl-benzene Natural products CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N oxazaborolidine Chemical compound B1CCON1 BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/20—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明叙述了一种还原胺化的方法，借此在碱性条件下使全氟的酮或缩酮与α-氨基酯结合形成金属羧酸盐。根据不同的还原条件对金属羧酸盐进行非对映体选择性的还原能够得到两种非对映异构体。
Description
发明背景
本发明叙述了一种还原胺化的方法，借此在碱性条件下使全氟化的酮或缩酮与α-氨基酯结合，形成亚胺金属羧酸盐。根据还原条件，亚胺金属羧酸盐的非对映异构选择性还原能够得到两种非对映异构体。可将这样的非对映异构体进一步进行取代，提供出可用于治疗骨质疏松症和骨关节炎的选择性组织蛋白酶K抑制剂。
先有技术涉及到了氨基酯的亚胺，而本发明涉及到羧酸盐的亚胺。另外，以前报道的底物不含氟化的亚胺取代基。在此处所述条件下得到的选择性远高于在先有技术中所具有的选择性。
本发明解决了两个问题。在先有技术中需要的是从在α位带有氟原子的酮或缩酮制造亚胺。这是一种艰难的转化，这是因为最初形成的半缩醛胺中间体的稳定性，它很难脱水而形成亚胺。这个问题原先是通过使用强酸性溶液和高温来解决的，这一般会导致原料分解，使所需亚胺的产率低。本发明的方法使用了碱性条件来制造亚胺，具有许多优点，这包括：在温和得多的条件(在20～50℃之间，在MeO-M+或M+ 2CO3 ＝存在下)下形成亚胺，这就能够更为有效地进行回收(～90％)；由此条件允许更为广泛的底物；以及亚胺产物是稳定的羧酸盐，将其还原能够得到相应的取代氨基酸产物。这就避免了能够导致氨基酸立体中心差向立体异构化作用的成问题的酯水解的步骤。再有，通过精心选择还原条件，能够从同样的亚胺金属羧酸盐得到两种氨基酸非对映异构体。
发明概要
由本发明提供了一种用以制备结构式IA和IB化合物的方法：
该方法包括如下步骤：
a.在碱和溶剂存在下，使酮与通式II的α-氨基酯结合，形成通式III的亚胺金属羧酸盐，
以及
b.将通式III的亚胺金属羧酸盐还原，得到通式IA或IB的化合物；
其中R1是C1～5烷基、C3～8环烷基、芳基或杂芳基；
R2是C1～5烷基、C1～5卤代烷基、C3～8环烷基、芳基烷基、芳基或杂芳基；
R3是C1～5烷基、C1～5卤代烷基、C3～8环烷基、芳基、杂芳基、CF3、CHF2、CH2F或C2F5；
R4是C1～5烷基；
M是氢、锂、钠、钾或铯。
本发明的详细叙述
由本发明提供了结构式IA和IB化合物的制造方法：
该方法包括如下步骤：
a.在碱和溶剂存在下使酮或缩酮与通式II的α-氨基酯结合，形成通式III的亚胺金属羧酸盐，
以及
b.将通式III的亚胺金属羧酸盐还原，得到通式IA或IB的化合物；
其中R1是C1～5烷基、C3～8环烷基、芳基或杂芳基；
R2是C1～5烷基、C1～5卤代烷基、C3～8环烷基、芳基烷基、芳基或杂芳基；
R3是C1～5烷基、C1～5卤代烷基、C3～8环烷基、芳基、杂芳基、CF3、CHF2、CH2F或C2F5；
R4是C1～5烷基；
M是氢、锂、钠、钾或铯。
在本发明的一个实施方案中，R3是CF3、CHF2、CH2F或C2F5；
在本发明的一个实施方案中，M是钾。
在碱和溶剂存在下，酮或缩酮与通式II的α-氨基酯结合，形成通式III的亚胺金属羧酸盐。在本发明的一个类别中，碱是金属碳酸盐或烷氧化物，溶剂是醇、醚、酯或酰胺。在本发明的一个子类别中，醇是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、三氟乙醇、丁醇、异戊醇、2-甲氧基乙醇或者它们的混合物。在本发明的一个子类别中，醚是四氢呋喃(THF)、乙醚、二异丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚(TBME)、二甲氧基乙烷或它们的混合物。在本发明的一个子类别中，酯是乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯或它们的混合物。在本发明的一个子类别中，酰胺是二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮或它们的混合物。在本发明的一个实施方案中，碱是碳酸钾、甲氧化钾或磷酸钾，而溶剂是甲醇。在本发明的一个类别中，在大约15℃至大约80℃进行此结合。在本发明的一个子类别中，温度为大约30℃至大约60℃。
在本发明的一个方面，不分离出通式III的亚胺金属羧酸盐，用在醚类溶剂中制备的金属硼氢化物进行还原，得到通式IA的化合物。在本发明的一个类别中，金属硼氢化物是硼氢化钙、硼氢化镁、硼氢化锌或硼氢化锆。在本发明的一个子类别中，金属硼氢化物是硼氢化锌。在本发明的一个类别中，醚类溶剂是四氢呋喃(THF)、乙醚、二丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚(TBME)、二甲氧基乙烷、乙二醇二甲醚或它们的混合物。在本发明的另一个类别中，在醚类溶剂中添加助溶剂。在本发明的又一个类别中，此助溶剂是C1～4烷基腈或芳基腈。在本发明的一个子类别中，助溶剂是乙腈。在本发明的一个类别中，助溶剂的体积是50～95vol％。在本发明的一个子类别中，助溶剂的体积是85～95vol％。
在本发明的一个类别中，在大约25℃至大约-40℃的温度下进行还原，得到通式IA的化合物。在本发明的一个子类别中，在大约0℃至大约-40℃的温度下进行还原，得到通式IA的化合物。
在本发明的另一方面，在溶剂中使用金属硼氢化物进行通式III的金属羧酸盐的还原，得到通式IB化合物。在本发明的一个类别中，金属硼氢化物是硼氢化锂、硼氢化钠或硼氢化钾。在本发明的一个子类别中，金属硼氢化物是硼氢化钠。在本发明的一个类别中，溶剂是四氢呋喃。在本发明的一个类别中，加入1～10vol％的水作为助溶剂。在本发明的一个类别中，在大约25℃至大约0℃的温度下进行还原。
在本发明的另一方面，用氢和手性金属催化剂进行还原，得到通式IB的化合物。在本发明的一个类别中，手性金属催化剂来源于铱、铑或钌络合物和膦配位体。在本发明的一个子类别中，手性金属催化剂是(phanephos)Rh(COD)Cl或(i-Pr-ferrolane)Rh(COD)Cl。
在本发明的另一方面，用硼的氢化物和手性路易斯(Lewis)酸催化剂进行还原得到通式IB的化合物。在本发明的一个类别中，硼的氢化物是儿茶酚硼烷。在本发明的另一方面，手性路易斯酸催化剂是C1～4烷基-CBS-
唑硼烷(oxazaborolidine)。在本发明的一个子类别中，手性路易斯酸是甲基-CBS-
唑硼烷。
由本发明提供了结构式IC和ID的化合物的制备方法：
该方法包括：
a.在碱和溶剂存在下，使酮或缩酮与通式IV的α-氨基酯结合，形成通式V的亚胺金属羧酸盐，
以及
b.将通式V的亚胺金属羧酸盐还原，得到通式IC或ID的化合物；
其中，R1是C1～5烷基、C3～8环烷基、芳基或杂芳基；
R2是C1～5烷基、C1～5卤代烷基、C3～8环烷基、芳基烷基、芳基或杂芳基；
R3是C1～5烷基、C1～5卤代烷基、C3～8环烷基、芳基、杂芳基、CF3、CHF2、CH2F或C2F5；
R4是C1～5烷基；
M氢、锂、钠、钾或铯。
在本发明的一个实施方案中，R3是CF3、CHF2、CH2F或C2F5；
在本发明的一个实施方案中，M是钾。
在碱和溶剂存在下，酮或缩酮与通式IV的α-氨基酯结合，形成通式V的亚胺金属羧酸盐。在本发明的一个类别中，碱是金属碳酸盐或烷氧化物，溶剂是醇、醚、酯或酰胺。在本发明的一个子类别中，醇是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、三氟乙醇、丁醇、异戊醇、2-甲氧基乙醇或者它们的混合物。在本发明的一个子类别中，醚是四氢呋喃(THF)、乙醚、二异丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚(TBME)、二甲氧基乙烷或它们的混合物。在本发明的一个子类别中，酯是乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯或它们的混合物。在本发明的一个子类别中，酰胺是二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮或它们的混合物。在本发明的一个实施方案中，碱是碳酸钾、甲氧化钾，而溶剂是甲醇。在本发明的一个类别中，在大约15℃至大约80℃进行此结合。在本发明的一个子类别中，温度为大约30℃至大约60℃。
在本发明的一个方面，不分离出通式V的亚胺金属羧酸盐，用在醚类溶剂中制备的金属硼氢化物进行还原，得到通式IC的化合物。在本发明的一个类别中，金属硼氢化物是硼氢化钙、硼氢化镁、硼氢化锌或硼氢化锆。在本发明的一个子类别中，金属硼氢化物是硼氢化锌。在本发明的一个类别中，醚类溶剂是四氢呋喃(THF)、乙醚、二异丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚(TBME)、二甲氧基乙烷、乙二醇二甲醚或它们的混合物。在本发明的另一个类别中，在醚类溶剂中添加助溶剂。在本发明的又一个类别中，此助溶剂是C1～4烷基腈或芳基腈。在本发明的一个子类别中，助溶剂是乙腈。在本发明的一个类别中，助溶剂的体积是50～95vol％。在本发明的一个子类别中，助溶剂的体积是85～95vol％。
在本发明的一个类别中，在大约25℃至大约-40℃的温度下进行还原，得到通式IC的化合物。在本发明的一个子类别中，在大约0℃至大约-40℃的温度下进行还原，得到通式IA的化合物。
在本发明的另一方面，在溶剂中使用金属硼氢化物进行通式V的金属羧酸盐的还原，得到通式ID化合物。在本发明的一个类别中，金属硼氢化物是硼氢化锂、硼氢化钠或硼氢化钾。在本发明的一个子类别中，金属硼氢化物是硼氢化钠。在本发明的一个类别中，溶剂是四氢呋喃。在本发明的一个类别中，加入1～10vol％的水作为助溶剂。在本发明的一个类别中，在大约25℃至大约0℃的温度下进行还原。
在本发明的另一方面，用氢和手性金属催化剂进行还原，得到通式ID的化合物。在本发明的一个类别中，手性金属催化剂来源于铱、铑或钌络合物和膦配位体。在本发明的一个子类别中，手性金属催化剂是(phanephos)Rh(COD)Cl或(i-Pr-ferrolane)Rh(COD)Cl。
在本发明的另一方面，用硼的氢化物和手性路易斯酸催化剂进行还原，得到通式ID的化合物。在本发明的一个类别中，硼的氢化物是儿茶酚硼烷。在本发明的另一方面，手性路易斯酸催化剂是C1～4烷基-CBS-唑硼烷。在本发明的一个子类别中，手性路易斯酸是甲基-CBS-
唑硼烷。
在本文中使用的术语“烷基”，将意味着从直链或支链的非环状饱和烃中，在概念上除去一个氢原子得到的一价取代基(即-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3等)。
术语“环烷基”将意味着总碳原子数3～8个(除非另外指出)或者在此范围内的任何数的环状烷基环(即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)。
正如在本文中使用的，“芳基”意味着在每个环中最多12个原子的任何稳定单环或双环碳环，其中至少一个环是芳香族的。这样的芳香族基团的例子包括苯基、萘基、四氢化萘基、茚满基、联苯基、菲基、蒽基或苊基。在芳基取代基是双环且一个环是非芳香族的情况下，应该理解是通过芳香环连接的。
正如在本文中使用的，术语“杂芳的”表示在每个环中最多10个原子的稳定单环、双环或三环，其中至少一个环是芳香的，并含有1～4个选自O、N和S的杂原子。在此定义的范围内，杂芳基包括但不限于：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并
唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、二氢吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、异丙苯呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘吡啶基(naphthpyridinyl)、二唑基、
唑基、
唑啉、异唑啉、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并
唑基、二氢吲哚基、二氢喹啉基、亚甲基二氧苯、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、唑基和四氢喹啉。在杂芳基取代基是双环且一个环是非芳香族或不含杂原子的情况下，应该理解，是通过芳香环或通过含杂原子的环连接的。如果杂芳基含有氮原子，应该理解，其相应的N-氧化物也包括在此定义中。
如同现有技术的专业人员所理解的，在本文中使用的“卤代”或“卤素”意味着包括氯、氟、溴和碘。术语“酮”羰基(C＝O)。正如在本文中使用的，术语“烷氧基”意味着如上所定义的烷基通过氧原子与分子的其余部分相连接的烷基部分。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基等。
术语“卤代烷基”意味着如上所定义的烷基(除非另有说明)被1～5个，优选1～3个卤素取代的基团。代表性的例子包括但不限于三氟甲基、二氯乙基等。
术语“芳烷基”包括如上所定义的烷基部分和包括其中芳基如上定义的芳基部分。芳烷基的例子包括但不限于苄基、氟代苄基、氯代苄基、苯乙基、苯丙基、氟代苯乙基和氯代苯乙基。烷芳基的例子包括但不限于甲苯基、乙苯基和丙苯基。
在下面的示意式和实施例中，各种试剂的符号和缩写具有如下的意义：
CH3CN：乙腈
DCHA：二环己基胺
HCl：盐酸
K2CO3：碳酸钾
MeOH：甲醇
TBME：甲基叔丁基醚
THF：四氢呋喃
Zn(BH4)2：硼氢化锌
NaBH4：硼氢化钠
示意式1和2叙述了α-氨基酯与酮或缩酮在碱性条件下缩合，以高的产率形成了稳定可分离的亚胺羧酸盐。在选择的还原条件下对亚胺进行随后的处理，以高的产率和选择性得到相应取代氨基的顺式(syn)或反式(anti)非对映异构体。因此，通过审慎地选择α-氨基酯对映体和还原条件，本方法能够很容易地提供全部4种取代氨基酸的非对映异构体。
示意式1
R5和R6各自独立地是氢或烷基。
示意式2
下面的实施例进一步详细说明本发明化合物的制备方法。现有技术的专业人员将很容易理解，可以对下面的制备操作条件和方法进行已知的变更来制备这些化合物。除非另有规定，所有的温度都是℃。
实施例1
N-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基(ethylidene))-L-缬氨酸钾盐
在L-缬氨酸乙酯(3.21g，22.1mmol)和K2CO3(2.90g，20.9mmol)在MeOH(50mL)中的混合物里加入2，2，2-三氟苯基乙酮(4.24g，24.3mmol)。将混合物温热到50℃18h。再将混合物冷却到20～25℃，过滤并浓缩。将残渣悬浮在TBME(100mL)中，过滤得到白色固体状标题化合物。
实施例2
N-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基)-L-亮氨酸钾盐
在L-亮氨酸乙酯(3.52g，22.1mmol)和K2CO3(2.90g，20.9mmol)在MeOH(50mL)中的混合物里加入2，2，2-三氟苯基乙酮(4.24g，24.3mmol)。将混合物温热到50℃18h。再将混合物冷却到20～25℃，过滤并浓缩。将残渣悬浮在TBME(100mL)中，过滤得到白色固体状标题化合物。
实施例3
4-氟-N-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)-L-亮氨酸钾盐
在L-4-氟亮氨酸乙酯(3.92g，22.1mmol)和K2CO3(2.90g，20.9mmol)在MeOH(50mL)中的混合物里加入2，2，2-三氟苯基乙酮(4.24g，24.3mmol)。将混合物温热到50℃18h。再将混合物冷却到20～25℃，过滤并浓缩。将残渣悬浮在TBME(100mL)中，过滤得到白色固体状标题化合物。
实施例4
N-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基)-L-苯丙氨酸钾盐
在L-苯丙氨酸乙酯(4.27g，22.1mmol)和K2CO3(2.90g，20.9mmol)在MeOH(50mL)中的混合物里加入2，2，2-三氟苯基乙酮(4.24g，24.3mmol)。将混合物温热到50℃18h。再将混合物冷却到20～25℃，过滤并浓缩。将残渣悬浮在TBME(100mL)中，过滤得到白色固体状标题化合物。
实施例5
(2S)-2-{[(1Z)-2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基]氨基}-丁酸钾盐
在2S-氨基丁酸乙酯(2.90g，22.1mmol)和K2CO3(2.90g，20.9mmol)在MeOH(50mL)中的混合物里加入2，2，2-三氟苯基乙酮(4.24g，24.3mmol)。将混合物温热到50℃18h。再将混合物冷却到20～25℃，过滤并浓缩。将残渣悬浮在TBME(100mL)中，过滤得到白色固体状标题化合物。
实施例6
N-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基)-L-丙氨酸钾盐
在L-丙氨酸乙酯(2.59g，22.1mmol)和K2CO3(2.90g，20.9mmol)在MeOH(50mL)中的混合物里加入2，2，2-三氟苯基乙酮(4.24g，24.3mmol)。将混合物温热到50℃18h。再将混合物冷却到20～25℃，过滤并浓缩。将残渣悬浮在TBME(100mL)中，过滤得到白色固体状标题化合物。
实施例7
N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-缬氨酸
将N-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基)-L-缬氨酸钾盐(50mg，0.161mmol)与硼氢化钠(24.3mg，0.642mmol)结合。在此混合物中加入THF(1.0mL)和水(40μL)，在20-25℃下搅拌反应1h。用1N的NaOH(2mL)终止反应，用TBME萃取水层一次。用1N的HCl(5mL)酸化水层再用TBME(2×10mL)萃取。用盐水(5mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩，得到白色固体状标题化合物。产物的19F NMR指出非对映异构体比是65∶1。
实施例8
N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-亮氨酸
将N-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基)-L-亮氨酸钾盐(50mg，0.154mmol)与硼氢化钠(24.3mg，0.615mmol)结合。在此混合物中加入THF(1.0mL)和水(40μL)，在20～25℃下搅拌反应1h。用1N的NaOH(2mL)终止反应，用TBME萃取水层一次。用1N的HCl(5mL)酸化水层再用TBME(2×10mL)萃取。用盐水(5mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩，得到白色固体状标题化合物。产物的19F NMR指出非对映异构体比是59∶1。
实施例9
4-氟-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-缬氨酸
将4-氟-N-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基)-L-缬氨酸钾盐(50mg，0.146mmol)与硼氢化钠(22.0mg，0.582mmol)结合。在此混合物中加入THF(1.0mL)和水(40μL)，在20～25℃下搅拌反应1h。用1N的NaOH(2mL)终止反应，用TBME萃取水层一次。用1N的HCl(5mL)酸化水层再用TBME(2×10mL)萃取。用盐水(5mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩，得到白色固体状标题化合物。产物的19F NMR指出非对映异构体比是71∶1。
实施例10
N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-苯丙氨酸
将N-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基)-L-苯丙氨酸钾盐(50mg，0.139mmol)与硼氢化钠(21.1mg，0.557mmol)结合。在此混合物中加入THF(1.0mL)和水(40μL)，在20～25℃下搅拌反应1h。用1N的NaOH(2mL)终止反应，用TBME萃取水层一次。用1N的HCl(5mL)酸化水层再用TBME(2×10mL)萃取。用盐水(5mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩，得到白色固体状标题化合物。产物的19F NMR指出非对映异构体比是61∶1。
实施例11
N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-乙基甘氨酸
将(2S)-2-{[(1Z)-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基]氨基}-丁酸钾盐(50mg，0.168mmol)与硼氢化钠(25.4mg，0.673mmol)结合。在此混合物中加入THF(1.0mL)和水(40μL)，在20～25℃下搅拌反应1h。用1N的NaOH(2mL)终止反应，用TBME萃取水层一次。用1N的HCl(5mL)酸化水层再用TBME(2×10mL)萃取。用盐水(5mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩，得到白色固体状标题化合物。产物的19F NMR指出非对映异构体比是20∶1。
实施例12
N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-丙氨酸
将N-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基)-L-乙基丙氨酸钾盐(50mg，0.176mmol)与硼氢化钠(26.7mg，0.706mmol)结合。在此混合物中加入THF(1.0mL)和水(40μL)，在20～25℃下搅拌反应1h。用1N的NaOH(2mL)终止反应，用TBME萃取水层一次。用1N的HCl(5mL)酸化水层再用TBME(2×10mL)萃取。用盐水(5mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩，得到白色固体状标题化合物。产物的19F NMR指出非对映异构体比是6∶1。
实施例13
N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-缬氨酸
将氯化锌(II)(204mg，1.5mmol)和硼氢化钠(113mg，3.0mmol)悬浮在DME(1.5mL)中并搅拌18h。将得到的悬浮液冷却到-40℃，加入N-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基)-L-缬氨酸钾盐(311mg，1.0mmol)在CH3CN(15mL)和MeOH(1.5mL)中的悬浮液。3h之后，加入1N的HCl(20mL)，用TBME(3×20mL)萃取混合物。用盐水(10mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物。产物的19F NMR指出非对映异构体比是33∶1。
实施例14
N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-亮氨酸
将氯化锌(II)(204mg，1.5mmol)和硼氢化钠(113mg，3.0mmol)悬浮在DME(1.5mL)中并搅拌18h。将得到的悬浮液冷却到-40℃，加入N-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基)-L-亮氨酸钾盐(325mg，1.0mmol)在CH3CN(15mL)和MeOH(1.5mL)中的悬浮液。3h之后，加入1N的HCl(20mL)，用TBME(3×20mL)萃取混合物。用盐水(10mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物。产物的19F NMR指出非对映异构体比是18∶1。
实施例15
4-氟-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-亮氨酸
将氯化锌(II)(204mg，1.5mmol)和硼氢化钠(113mg，3.0mmol)悬浮在DME(1.5mL)中并搅拌18h。将得到的悬浮液冷却到-40℃，加入4-氟-N-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基)-L-亮氨酸钾盐(343mg，1.0mmol)在CH3CN(15mL)和MeOH(1.5mL)中的悬浮液。3h之后，加入1N的HCl(20mL)，用TBME(3×20mL)萃取混合物。用盐水(10mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物。产物的19F NMR指出非对映异构体比是25∶1。
实施例16
N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-苯丙氨酸
将氯化锌(II)(204mg，1.5mmol)和硼氢化钠(113mg，3.0mmol)悬浮在DME(1.5mL)中并搅拌18h。将得到的悬浮液冷却到-40℃，加入N-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基)-L-苯丙氨酸钾盐(359mg，1.0mmol)在CH3CN(15mL)和MeOH(1.5mL)中的悬浮液。3h之后，加入1N的HCl(20mL)，用TBME(3×20mL)萃取混合物。用盐水(10mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物。产物的19F NMR指出非对映异构体比是17∶1。
实施例17
2-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-苯乙基氨基]-(2S)-丁酸
将氯化锌(II)(204mg，1.5mmol)和硼氢化钠(113mg，3.0mmol)悬浮在DME(1.5mL)中并搅拌18h。将得到的悬浮液冷却到-40℃，加入(2S)-2-{[(1Z)-2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基]氨基}丁酸钾盐(297mg，1.0mmol)在CH3CN(15mL)和MeOH(1.5mL)中的悬浮液。3h之后，加入1N的HCl(20mL)，用TBME(3×20mL)萃取混合物。用盐水(10mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物。产物的19F NMR指出非对映异构体比是11∶1。
实施例18
N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-丙氨酸
将氯化锌(II)(204mg，1.5mmol)和硼氢化钠(113mg，3.0mmol)悬浮在DME(1.5mL)中并搅拌18h。将得到的悬浮液冷却到-40℃，加入N-(2，2，2-三氟-1-苯基亚乙基)-L-丙氨酸钾盐(283mg，1.0mmol)在CH3CN(15mL)和MeOH(1.5mL)中的悬浮液。3h之后，加入1N的HCl(20mL)，用TBME(3×20mL)萃取混合物。用盐水(10mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物。产物的19F NMR指出非对映异构体比是6∶1。
实施例19
4-氟-N-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4’-(甲基磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-L-亮氨酸二环己基胺盐
在200mL的容器中加入2，2，2-三氟-1-[4’-(甲基磺酰基)-联苯-4-基]-乙烷-1，1-二醇(9.08g，26.2mmol)、F-亮氨酸乙酯硫酸盐(8.66g，31.5mmol)、碳酸钾(14.5g，104.9mmol)和甲醇(27.3mL)。将混合物加热到50℃，陈化4h然后冷却到5℃。
在500mL的容器中加入氯化锌(7.15g，52.5mmol)和二甲氧基乙烷(40.9mL)。将混合物冷却到-10℃，分批加入硼氢化钠(3.97g，104.9mmol)。在-10℃下陈化混合物1h，加入乙腈(63.6mL)，保持温度低于0℃。
然后将亚胺混合物转移到硼氢化物溶液中，转移的速度要保持温度在-5℃和+5℃之间。然后在-5℃和+5℃之间陈化反应1.5h，缓慢加入丙酮(33.9mL)终止反应，再将其温热到20℃。加入TBME(60.6mL)、2M的HCl(181.7mL)和去离子水(63.6mL)并将混合物陈化30min。分离有机相，用TBME(45.4mL)重复萃取水相。合并两次TBME相，用水(45.4mL×4)洗涤，用TBME(139.3mL)稀释。然后在20℃下在30min中加入二环己基胺(5.23g，28.8mmol)。在20℃下陈化浆液状产物1h，过滤并用TBME(36.3mL)洗涤。在30℃下真空干燥到恒重后，得到白色粉末状标题化合物。
Claims (12)
1.通式IA或IB的化合物的制备方法：
该方法包括如下步骤：
a.在碱和溶剂存在下，使酮或缩酮与通式II的α-氨基酯结合，形成通式III的化合物，
以及
b.将通式III的化合物还原，得到通式IA或IB的化合物；
其中，R1是芳基；
R2是C1～5烷基、C1～5卤代烷基或芳基烷基；
R3是C1～5卤代烷基；
R4是C1～5烷基；
其中所述芳基是指在每个环中最多12个原子的任何稳定单环或双环碳环，其中至少一个环是芳香族的，在芳基取代基是双环且一个环是非芳香族的情况下，是通过芳香环连接的；
M是氢、锂、钠、钾或铯，
其中所述还原采用选自下列的还原条件：
不分离出通式III的化合物，用在醚类溶剂中制备的金属硼氢化物进行还原，得到通式IA的化合物，所述金属硼氢化物是硼氢化钙、硼氢化镁、硼氢化锌或硼氢化锆，并且所述醚类溶剂是四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷或它们的混合物；或
在溶剂中使用金属硼氢化物进行通式III的化合物的还原，得到通式IB的化合物，所述金属硼氢化物是硼氢化锂、硼氢化钠或硼氢化钾，并且所述溶剂是四氢呋喃。
2.权利要求1的方法，其中该碱是金属的碳酸盐或烷氧化物，该溶剂是醇、醚、酯或酰胺。
3.权利要求1的方法，其中该碱是碳酸钾、甲氧化钾或磷酸钾，该溶剂是甲醇。
4.权利要求1的方法，其中在15℃至80℃的温度下进行步骤a。
5.权利要求4的方法，其中的温度是30℃至60℃。
6.权利要求1的方法，其中通式III的化合物不被分离，用在醚类溶剂中制备的金属硼氢化物进行还原得到通式IA的化合物，其中金属硼氢化物是硼氢化钙、硼氢化镁、硼氢化锌或硼氢化锆，醚类溶剂是四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷或它们的混合物。
7.权利要求6的方法，其中加入体积50～95vol％的助溶剂。
8.权利要求7的方法，其中该助溶剂是C1～4烷基或芳基腈。
9.权利要求1的方法，其中在25℃至一40℃的温度下进行步骤b。
10.权利要求1的方法，其中R3是CF3、CHF2、CH2F或C2F5。
11.权利要求1的方法，其中所述二甲氧基乙烷是乙二醇二甲醚。
12.权利要求6的方法，其中所述二甲氧基乙烷是乙二醇二甲醚。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59860304P | 2004-08-04 | 2004-08-04 | |
| US60/598,603 | 2004-08-04 | ||
| PCT/US2005/027308 WO2006017455A2 (en) | 2004-08-04 | 2005-07-29 | Diastereoselective reductive amination process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1993314A CN1993314A (zh) | 2007-07-04 |
| CN1993314B true CN1993314B (zh) | 2011-11-02 |
Family
ID=35538972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2005800262003A Active CN1993314B (zh) | 2004-08-04 | 2005-07-29 | 非对映异构选择性还原胺化方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7183425B2 (zh) |
| EP (1) | EP1789379B1 (zh) |
| JP (1) | JP4769802B2 (zh) |
| CN (1) | CN1993314B (zh) |
| AU (1) | AU2005271620B2 (zh) |
| CA (1) | CA2575139A1 (zh) |
| WO (1) | WO2006017455A2 (zh) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008106059A1 (en) | 2007-02-26 | 2008-09-04 | Merck & Co., Inc. | Formulations for cathepsin k inhibitors |
| EP2039684A1 (de) * | 2007-09-18 | 2009-03-25 | Bayer CropScience AG | Verfahren zur Herstellung von 2,2-Difluorethylamin-Derivaten durch Imin-Hydrierung |
| EP2675440B1 (en) | 2011-02-14 | 2020-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| EP2808012A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-03 | ratiopharm GmbH | Method for producing dosage form comprising odanacatib |
| CN107001250B (zh) * | 2015-09-23 | 2018-12-21 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种制备奥当卡替中间体的方法 |
| CN105712812B (zh) * | 2016-01-25 | 2019-03-01 | 西北农林科技大学 | 利用不对称还原胺化反应制备的手性β-芳基胺类化合物及其方法 |
| US20210300863A1 (en) | 2018-08-02 | 2021-09-30 | Intervet Inc. | Process to make a selective cathepsin cysteine protease inhibitor |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4886813A (en) * | 1985-11-13 | 1989-12-12 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Proline derivatives |
| US20030232863A1 (en) * | 2002-03-05 | 2003-12-18 | Bayly Christopher I. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4535177A (en) * | 1983-11-14 | 1985-08-13 | Usv Pharmaceutical Corp. | N-substituted amino acid derivatives |
-
2005
- 2005-07-29 WO PCT/US2005/027308 patent/WO2006017455A2/en active Application Filing
- 2005-07-29 CA CA002575139A patent/CA2575139A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-29 EP EP05777430.9A patent/EP1789379B1/en not_active Not-in-force
- 2005-07-29 AU AU2005271620A patent/AU2005271620B2/en not_active Ceased
- 2005-07-29 CN CN2005800262003A patent/CN1993314B/zh active Active
- 2005-07-29 JP JP2007524894A patent/JP4769802B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-29 US US11/193,798 patent/US7183425B2/en active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4886813A (en) * | 1985-11-13 | 1989-12-12 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Proline derivatives |
| US20030232863A1 (en) * | 2002-03-05 | 2003-12-18 | Bayly Christopher I. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Gerd Hummel,et al.Solid-Phase Synthesis ofa1-Thio-β-D-GlcNAcCarbohydrateMimetic Library.JOURNAL OF CARBOHYDRATE CHEMISTRY22 7-8.2003,22(7-8),781-800. |
| Gerd Hummel,et al.Solid-Phase Synthesis ofa1-Thio-β-D-GlcNAcCarbohydrateMimetic Library.JOURNAL OF CARBOHYDRATE CHEMISTRY22 7-8.2003,22(7-8),781-800. * |
| Shun-ichi Yamada,et al.ASYMMETRIC TRANSAMINATION FROM AMINO ACIDS(I)ASYMMETRIC SYNTHESIS OF AMINO ACIDBYCHEMICAL TRANSAMINATIONFROM OPTICALLYACTIVE AMINO ACIDS TO α-KETOACID.Tetrahedron Letters 13.1976,(13),997-1000. |
| Shun-ichi Yamada,et al.ASYMMETRIC TRANSAMINATION FROM AMINO ACIDS(I)ASYMMETRIC SYNTHESIS OF AMINO ACIDBYCHEMICAL TRANSAMINATIONFROM OPTICALLYACTIVE AMINO ACIDS TO α-KETOACID.Tetrahedron Letters 13.1976,(13),997-1000. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2575139A1 (en) | 2006-02-16 |
| CN1993314A (zh) | 2007-07-04 |
| AU2005271620A1 (en) | 2006-02-16 |
| JP2008509140A (ja) | 2008-03-27 |
| US7183425B2 (en) | 2007-02-27 |
| AU2005271620B2 (en) | 2011-03-24 |
| JP4769802B2 (ja) | 2011-09-07 |
| US20060030731A1 (en) | 2006-02-09 |
| EP1789379B1 (en) | 2016-10-05 |
| WO2006017455A2 (en) | 2006-02-16 |
| EP1789379A2 (en) | 2007-05-30 |
| WO2006017455A3 (en) | 2006-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1993314B (zh) | 非对映异构选择性还原胺化方法 | |
| CN101460461B (zh) | 对映体富集的环β-芳基或杂芳基羧酸的制备方法 | |
| DK2235023T3 (en) | Effective method to induce enantioselectivity in PROCARBONYLFORBINDELSER | |
| CN105408302B (zh) | 制备纯化形式的胺化合物的方法 | |
| US8222452B2 (en) | Method for producing optically active amines | |
| CN111925356B (zh) | 手性喹啉-咪唑啉配体的合成方法及其应用 | |
| CN102026979B (zh) | 对映体三取代3，4-二氢-异喹啉衍生物的制备方法 | |
| CN109761884B (zh) | 一种手性胺b的制备方法及其应用 | |
| CN102083796B (zh) | 三取代3,4-二氢-1h-异喹啉化合物，其制备方法，及其用途 | |
| CN104619681A (zh) | (r)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的制造方法 | |
| CN103068815A (zh) | 制备2-(环己基甲基)-n-{2-[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的方法 | |
| CN105732445B (zh) | 达泊西汀中间体及其制备方法 | |
| CN105418477B (zh) | 降低雷迪帕韦中间体中非对映异构体杂质含量的方法 | |
| CN106748816A (zh) | 一种度鲁特韦关键中间体(r)‑3‑氨基丁醇的合成方法 | |
| JP2008526694A (ja) | 光学活性な環式アミンの製造方法 | |
| CN105111134A (zh) | 一种制备(r)-或(s)-3-氨基哌啶双盐酸盐的方法 | |
| CN104592222A (zh) | 抗血小板药物azd6482的制备方法 | |
| CN109928910A (zh) | 抗偏头痛药物阿莫曲坦的制备方法 | |
| CN1382123A (zh) | 吲哚衍生物或其盐的制造方法 | |
| CN108264489A (zh) | 一种在水中合成喹唑啉的方法 | |
| EP4103543B1 (en) | Process for the synthesis of s-beflubutamid using asymmetric hydrogenation | |
| CN107129501B (zh) | 2型糖尿病药物西他列汀制备新方法 | |
| CN114736134B (zh) | 一种(R)-β-羟基芳基丙酰胺类衍生物及制备方法 | |
| CN107628968B (zh) | 一种简便合成1-氨基-1-腈基-环丙烷的方法 | |
| CN103992270A (zh) | 2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SCHERING CORP (US) Free format text: FORMER OWNER: MSD CORP. Effective date: 20121026 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: MSD CORP. Free format text: FORMER NAME: SCHERING CORP (US) |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: New jersey, USA Patentee after: MERCK SHARP & DOHME Corp. Patentee after: MERCK FROSST CANADA Ltd. Address before: New jersey, USA Patentee before: SCHERING Corp. Patentee before: Merck Frosst Canada Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20121026 Address after: New jersey, USA Patentee after: SCHERING Corp. Patentee after: MERCK FROSST CANADA Ltd. Address before: New jersey, USA Patentee before: MERCK SHARP & DOHME Corp. Patentee before: Merck Frosst Canada Ltd. |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: New jersey, USA Patentee after: MERCK SHARP & DOHME Corp. Patentee after: MERCK FROSST CANADA LTD. Address before: New jersey, USA Patentee before: MERCK SHARP & DOHME Corp. Patentee before: Merck Frosst Canada Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20220907 Address after: new jersey Patentee after: MERCK SHARP & DOHME B.V. Patentee after: MERCK FROSST CANADA LTD. Address before: new jersey Patentee before: MERCK SHARP & DOHME Corp. Patentee before: MERCK FROSST CANADA LTD. |