CN103068815A - 制备2-(环己基甲基)-n-{2-[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的方法 - Google Patents

制备2-(环己基甲基)-n-{2-[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的方法 Download PDF

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Abstract

适用于工业规模制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺及其盐的方法，包括a)将(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷和胺保护的四氢喹啉-7-磺酰氯偶联以形成胺保护的N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺；b)将胺保护的N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺脱保护，以获得N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺或其盐；c)用环己基甲醛还原胺化N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺或其盐以形成2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺；d)任选地让2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺，或其水合物或溶剂合物与化学计算量或过量的成盐酸在溶剂中反应，以形成盐或该盐的水合物或溶剂合物；以及e)任选地重结晶步骤d)的产物。

Description

制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的方法
技术领域
本发明涉及制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺、其各种中间体及其药学上可接受的盐的方法。
背景技术
组胺H3受体见于中枢和周围神经系统。施用组胺H3受体配体可影响脑和周围神经系统中神经递质的分泌，因此对于几种疾病的治疗可能很有用，包括阿尔茨海默氏症和其他痴呆症、肥胖症、中枢神经系统疾病，如警醒症和睡眠疾病、发作性睡眠症、帕金森氏症、注意力缺乏型多动症、记忆和学习障碍、癫痫症、精神分裂症、中度认知障碍、抑郁症、焦虑症、心血管疾病和胃肠疾病。
作为例证，文献中发表的许多研究已经证明，在啮齿类模型中，组胺H3受体拮抗剂具有认知增强性质（参见如，Giovanni et al.,Behav.BrainRes.,1999,104,147-155）。这些报导进一步指出，拮抗剂和/或反向激动剂对于治疗神经性疾病如阿尔茨海默氏症和相关的神经变性疾病的认知缺陷可能很有用。阿尔茨海默氏症是老年痴呆的最常见的原因，通常有一种或多种症状，如记忆丧失、意识错乱、易怒和攻击性、情绪波动、语无伦次、长期记忆丧失、患病者的戒断症状，以及运动控制丧失。
式（I）的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺：
是一种具有反向激动剂特性的有效组胺H3受体拮抗剂。2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的制备、物理性质和有益的药理学性质在诸如WO2005/118547（也为US2007/0105834）中已有说明。
WO2005/118547叙述了一种一般的合成方法，它难以转化为工业规模用于大量生产。此合成方法让2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰氯与(+/-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷反应，其产物在甲醇和盐酸中脱保护。然后以手性层析分离对映异构体。生成的N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺在钯催化剂存在条件下与环己基甲醛发生还原胺化反应。2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺被以游离碱的形式分离并转化为盐。
本发明避免了(+/-)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺对映异构体的手性层析分离步骤，使得优化2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的合成方法供工业使用成为可能。本发明首先处理手性问题，让2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰氯和对映纯(>99%ee)的(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷偶联。这样一来，初始磺酰氯中有更多的1,2,3,4-四氢异喹啉部分可被加入到产物中。使用上面说明的合成方法，本材料的一半将与不希望有的N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的对映体一起被丢弃。
发明内容
相应地，本发明提供了一种适用于工业规模的以较高产率制备高纯度2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺及其盐的方法。
本发明还涉及合成的中间体，如式(III)的化合物2-(2,2,2-三氟乙酰基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的合成，其中Pg=COCF3，该中间体在2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺及其盐的制备方面很有用。
发明详述
定义及缩写词
如上文所用及贯穿本发明的说明，除非另有说明，下列缩略语应被理解为具有以下含义：
Figure BDA00002096397200031
“药学上可接受的”这一术语指在良好的医学判断范围内，相应于合理的收益/风险比，适宜于与人类或其他哺乳动物接触但无不当的毒性、刺激性、过敏反应等的那些化合物、材料、组合物、载体、填充剂、溶剂、稀释剂以及其他赋形剂。
本发明的一种制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺，或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的盐的溶剂合物或水合物的方法包括以下步骤：
a)将(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷和胺保护的四氢喹啉-7-磺酰氯偶联以形成胺保护的N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺；
b)将胺保护的N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺脱保护以获得N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺或其盐；
c)用环己基甲醛(cyclohexanecarboxaldehyde)还原胺化N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺或其盐以形成2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺；
d)任选地让2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺与化学计算量或过量的成盐酸在溶剂中反应，以形成盐或其水合物或溶剂合物；以及
e)任选地重结晶步骤d)的产物。
在本发明的一个方面，制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，或药学上可接受的盐的溶剂合物或水合物以及用于制备这类化合物的中间体的方法，列于方案1中：
方案1：
Figure BDA00002096397200041
如方案1所列，制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的盐的溶剂合物或水合物的方法包括以下步骤：
a)偶联(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷和胺保护的四氢喹啉-7-磺酰氯以形成式(III)的化合物，即胺保护的N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺，其中Pg代表胺保护基；
b)将该式(III)的化合物脱保护，即得式(II)的化合物N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺或其盐；
c)用环己基甲醛还原胺化式(II)的化合物，即得式(I)的化合物2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺；
d)任选地让式(I)的化合物与化学计算量或过量的成盐酸在溶剂中反应，以形成式(Ia)的盐，即2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺加成盐，或其水合物或溶剂合物；以及
e)任选地重结晶步骤d)的产物。
本发明的一个制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺，或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的盐的溶剂合物或水合物的具体的方法包括以下步骤：
a)在碱存在的情况下，将(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷和胺保护的四氢喹啉-7-磺酰氯偶联以形成胺保护的N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺；
b)在碱性条件下，在选自醇以及水与醚溶剂的组合的溶剂中，将胺保护的N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺脱保护，即得N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺或其盐；
c)在还原剂存在的条件下，在选自醇以及水与醚溶剂的组合的溶剂中，用环己基甲醛将N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺或其盐还原胺化，以形成2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺；
d)任选地让2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺，或其水合物或溶剂合物与化学计算量或过量的成盐酸在溶剂中反应，以形成盐或其水合物或溶剂合物；以及
e)任选地重结晶步骤d)的产物。
本发明的另一个制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺，或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的盐的溶剂合物或水合物的具体的方法包括以下步骤：
a)将(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷和2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-磺酰氯偶联以形成2-(2,2,2-三氟乙酰基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺。
b)使2-(2,2,2-三氟乙酰基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺脱保护以获得N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺或其盐；
c)用环己基甲醛还原胺化N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺或其盐以形成2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺；
d)任选地让2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺与化学计算量或过量的成盐酸在溶剂中反应，以形成盐或其水合物或溶剂合物；以及
e)任选地重结晶步骤d)的产物。
方案1中：
胺保护的N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺是在步骤a)中通过(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷和胺保护的1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰氯（如2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰氯）或由其他适当的胺保护基团（即在酸中稳定且在不会裂解磺酰胺键的条件下可以除去的胺保护基团）保护的1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰氯之间的偶联制备的。在另一个方面，2-(2,2,2-三氟乙酰基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺是在无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等或有机碱，如三乙胺等存在的情况下，在惰性溶剂，如卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等，或醚溶剂，如叔丁基甲醚或2-甲基四氢呋喃等溶剂中，于最好大约0°C到环境温度之间，例如大约25°C的温度下，通过(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷和2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰氯之间的偶联制备的。
因此，本发明的一个实施方案是制备2-(2,2,2-三氟乙酰基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的方法，其包括将2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰氯和(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷在碱存在的情况下，在惰性溶剂中偶联。本发明的另一个实施方案是制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的方法，其包括将2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰氯和(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷在碱存在的情况下，在惰性溶剂中偶联的步骤。
胺保护的1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰氯，如2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰氯，可通过商业渠道购得，或可按照本领域技术人员所了解的过程制备（参见如Blank,B.;Krog,A.J.;Weiner,G.;Pendleton,R.G.J.Med.Chem.1980,23,837-840）。例如，胺保护的1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰氯可通过让胺保护的1,2,3,4-四氢异喹啉在卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿或1.2-二氯乙烷中与过量的氯磺酸反应而制备。尤其是，2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰氯可通过让2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉与过量的氯磺酸在氯仿或二氯甲烷中，在大约0°C到大约5°C下反应数小时，然后在室温下反应数日而制备。将反应物倒入氯仿或二氯甲烷和碎冰的混合物中终止反应得到所需的磺酰氯溶液，除去溶剂后，磺酰氯可通过例如从叔丁基甲醚中重结晶而纯化。
胺保护的N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺，如2-(2,2,2-三氟乙酰基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺在步骤b)中的脱保护可利用本领域众所周知的脱保护技术进行。优选的是，可在碱性条件下，如在无机碱如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和碳酸钾存在的情况下除去保护基团。该反应优选在醇，如异丙醇、甲醇等，或水和醚溶剂如四氢呋喃和二烷的组合溶剂中，于大约0°C和大约混合物回流温度之间的温度，更优选的是在低于大约100°C的温度下进行。
因此，本发明的一个实施方案是制备N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的方法，其包括在碱存在的情况下，将2-(2,2,2-三氟乙酰基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺脱保护。本发明的另一个实施方案是制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的方法，其包括在碱存在的情况下，将2-(2,2,2-三氟乙酰基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺脱保护的步骤。
步骤c)涉及通过让N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺和环己基甲醛在还原剂如甲酸（如通过加入甲酸钠或甲酸钾等产生）存在的情况下，在有机溶剂如醇溶剂，如乙醇、甲醇、异丙醇等，或水与醚溶剂，如四氢呋喃或二
Figure BDA00002096397200081
烷等的组合溶剂，或乙腈与水或醇与水的组合溶剂中反应而形成2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺。该反应优选在大约0°C和大约混合物的回流温度之间的温度下，更优选的是，在低于约100°C的温度下进行。
2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的药学上可接受的盐，及其水合物和溶剂合物，包括常规的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的无毒性盐，其可用无机酸如盐酸，或有机酸如苯甲酸、富马酸、草酸以及L-酒石酸来形成。药学上可接受的盐可利用本领域众所周知的标准方法，例如在适宜的溶剂中或各种溶剂的组合中，通过式(I)的化合物与化学计算量或过量的所需的成盐酸反应来获得。例如，草酸盐可通过将式(I)的化合物溶于乙醇中并加入约1.1当量的草酸而制备，从而形成盐。在本发明的一个方面，获得了富马酸盐。在一个优选的方面，该富马酸盐是富马酸氢盐一水合物。
2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的药学上可接受的盐，或其水合物或溶剂合物被任选地重结晶。适宜的重结晶溶剂包括例如在反溶剂如甲苯或丙酮存在条件下的异丙醇和乙醇。
本发明的另一个方面是，上述方法进一步包括让2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的盐的溶剂合物或水合物与一种或多种药学上可接受的载体、填充剂(bulking agent)、溶剂、稀释剂以及其他赋形剂一起配制的步骤。在一个方面，该方法包括让2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物与一种或多种药学上可接受的载体、填充剂、溶剂、稀释剂以及其他赋形剂一起配制的步骤。
式(V)的化合物(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷，可按照方案2所示的步骤制备。
方案2：
Figure BDA00002096397200091
方案2中：
步骤1)将2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷与手性拆分剂如二对甲苯酰基-D-酒石酸在醇如乙醇、甲醇、异丙醇等及其组合(包括与水的组合)中混合。此溶剂优选是乙醇和水的组合。该反应优选在大约0°C和大约混合物的回流温度之间的温度，更优选的是，低于约100°C的温度下进行。
外消旋2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷初始材料可经商业途径获得（例如购自Anichem LLC,American Custom Chemicals Inc.,Acros,Aldrich），也可按照本领域熟练技术人员所了解的步骤制备（参阅，Turner,S.C.;Esbenshade,T.A.;Bennani,Y.L.;Hancock,A.A.Bioorg.Med.Chem.Lett.2003,13,2131-2135）。
步骤2)涉及将步骤1)的产物，例如(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷、O,O'-二对甲苯酰基-D-酒石酸盐，于大约室温和约100°C之间的温度，溶于强酸如浓HCl、HBr、H2SO4或H3PO4和非极性溶剂如叔丁基甲醚、乙酸异丙酯等的两相混合物中，以除去拆分剂。在一个方面，(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷是在水溶液中作为盐而分离。在另一个方面，通过加入碱如氢氧化钠而将(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷盐的酸性溶液碱化，使(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷作为可蒸馏的游离碱而分离。
以下实施例展示了如方案1和2所示的典型合成过程。应该理解，这些实施例仅属说明性质，并非意在以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
式(VI)的化合物：(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷，O,O’-二对甲苯酰基-D-酒石酸盐的制备
将乙醇（10370mL）和水（2080mL）混合，以制备含水乙醇储备液。将O,O'-二对甲苯酰基-D-酒石酸（1624g，4.203mol）和一部份上述含水乙醇储备液（9050mL）的混合物于约65°C在氮气下搅拌。另外，将外消旋2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷（700g，5.35mol）溶于一部份含水乙醇储备液（3400mL）中。然后在酒石酸溶液中滴加胺溶液，使温度维持在约65°C且在滴加期间无固体形成。将反应在约65°C维持不少于30分钟然后冷却至约0°C。以过滤收集沉淀物。让氮气流通过收集的固体直至其不再潮湿。将此固体在乙醇（15950mL）/水（2457mL）中重结晶，即得所需产物为无色固体：1322.4g（44%），>99.5%ee（对映体过量百分数）。
实施例2
式(V)的化合物：(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷的制备
将HCl（296mL，3.55mol)的水（517mL）溶液加入(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷、O,O'-二对甲苯酰基-D-酒石酸盐（900g，1.75mol)和MTBE（3.2L）的混合物中。搅拌45分钟后，分层。在水层中再加入一些MTBE（1.6L）。搅拌约10分钟后，分层。边搅拌边在约35分钟时间内将50%NaOH（476mL，9.19mol）水溶液加入酸水溶液层。将此混合物搅拌约35分钟，然后冷却至10°C。分离出有机层并在减压条件下蒸馏，即得206g（92%）所需产物。
实施例3
式(III)的化合物：2-(2,2,2-三氟乙酰基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的制备
制备(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷(172g,1.345mol)的水(400mL)溶液并将之在受控速率下加入到2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰氯(400g,1.22mol)的2-甲基四氢呋喃(1600mL)溶液中，以便将反应温度保持在-5°C和5°C之间。偶联完成后，反应混合物利用由碳酸钾(220g,1.59mol)和水(1L)制备的碳酸钾水溶液洗涤一次，以释放产物的游离碱。大多数2-甲基四氢呋喃通过真空蒸馏除去，仅剩下最小搅拌体积，并用乙醇(2L)更换。再次蒸馏，并持续到最小搅拌体积。用乙醇(1132mL)稀释2-(2,2,2-三氟乙酰基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的乙醇溶液，以获得产物的30wt%溶液，取得97%的产率，并接着进行下一步骤。
实施例4
式(II)的化合物：N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺二盐酸化物倍半水合物的制备
以将温度限制在不超过45°C的速率将45.7%的氢氧化钾溶液(105g,0.855mol)加入到2-(2,2,2-三氟乙酰基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺(1023.6,0.748mol)的30.66%(w/w)乙醇溶液中。冷却到室温后，以HPLC监控反应。脱保护反应完成时，通过滴加浓盐酸(194mL,2.35mol)将反应物酸化。于39-51°C之间，通过过滤移除沉淀的KCl。用乙醇(300mL)淋洗反应器，然后再用它淋洗收集的KCl。合并乙醇滤液，并将之倒回反应器中。将反应器加热到大约55°C并加入2-甲基四氢呋喃(375mL)。加入N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺二盐酸化物倍半水合物(1g)的晶种。冷却到大约-5°C后，过滤收集产物。产物用由2-甲基四氢呋喃(200mL)、乙醇(200mL)和水(5mL)配制的溶液淋洗。于40°C在真空烘箱中干燥后，分离出277g(87%)N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺二盐酸化物倍半水合物，为无色固体。
遵循本领域的熟练技术人员所了解的一般步骤，可获得N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺二盐酸化物倍半水合物的晶种。或者，按照上述步骤但不使用晶种，也可很容易地制备N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺二盐酸化物倍半水合物。
实施例5
式(I)的化合物：2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的制备
在热的SDA 3C乙醇(460mL)中，让N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺二盐酸化物倍半水合物(92g,0.217mol)与甲酸钾(33.6g,0.399mol)和环己基甲醛(39mL,0.322mol)反应。将反应容器加热到大约72°C，有CO2释出。用HPLC监视反应混合物是否反应完全。反应完全时，将反应冷却到约25°C，通过真空蒸馏和加水(280mL)共沸除去乙醇。通过加入浓盐酸(37.3mL,0.451mol)形成产物的盐酸盐，并用乙酸异丙酯(280mL)洗涤水溶液。水层用碳酸钠(92g,0.666mol)的水(100mL)溶液碱化。用乙酸异丙酯(460mL)萃取碱性水溶液。乙酸异丙酯层用水(3x460mL)洗涤，真空蒸馏除去乙酸异丙酯，并用SDA 3C乙醇(460mL)更换。得到的120.4g清澈微黄色溶液中，含有85.7g(91%)的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺。
实施例6
式(Ia)的化合物：2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物的制备
将2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺（532g，1.27mol）的SDA 3C乙醇（1056mL）溶液加入富马酸（302g，2.60mol）的水（624mL）悬浮液中。用丙酮(4L)稀释生成的溶液，然后冷却，并以经研磨的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物（4.2g）作为晶种。引晶后，搅拌此混合物使晶体生长，然后用丙酮（1990mL）进一步稀释。冷却后，过滤收集产物并用丙酮（1.500L）洗涤。分批将丙酮加入过滤干燥器过滤。每加入一批丙酮（1.5L）后，以2.6rpm转速搅拌，以确保产物和丙酮之间的良好接触。于40°C真空烘箱中，在氮气吹扫和真空（余压400mBar）条件下干燥此产物，然后让其于室温在空气中再水合，即得684.7g（85.8%）2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物。
根据上述步骤并遵循本领域熟练技术人员了解的一般程序，可获得2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物晶种。或者，按照上述步骤但不使用晶种，也可很容易地制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物。

Claims (21)

1.一种制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺，或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的盐的溶剂合物或水合物的方法，包括：
a)将(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷和胺保护的四氢喹啉-7-磺酰氯偶联以形成胺保护的N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺；
b)将胺保护的N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺脱保护，以获得N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺或其盐；
c)用环己基甲醛还原胺化N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺或其盐以形成2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺；
d)任选地让2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺，或其水合物或溶剂合物与化学计算量或过量的成盐酸在溶剂中反应，以形成盐或该盐的水合物或溶剂合物；以及
e)任选地重结晶步骤d)的产物。
2.依据权利要求1所述的方法，其中胺保护的四氢喹啉-7-磺酰氯为2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰氯，胺保护的N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺为2-(2,2,2-三氟乙酰基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺。
3.依据权利要求1所述的方法，其中步骤a)中的偶联是在无机或有机碱存在的情况下，在惰性溶剂中进行的。
4.依据权利要求3所述的方法，其中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和三乙胺。
5.依据权利要求1所述的方法，其中步骤b)中的脱保护是在碱性条件下、在醇中进行的。
6.依照权利要求1所述的方法，其中步骤c)的还原胺化是在有机溶剂中、在还原剂存在条件下进行的。
7.依照权利要求6所述的方法，其中的还原剂为甲酸。
8.依照权利要求1所述的方法，其中步骤d)中所形成的盐是药学上可接受的盐。
9.依照权利要求1所述的方法，进一步包括将2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的盐的溶剂合物或水合物与一种或多种药学上可接受的载体、填充剂、溶剂、稀释剂以及其他赋形剂进行配制。
10.依照权利要求1所述的方法，其中步骤d)所述的成盐酸是富马酸，以提供2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物。
11.依照权利要求10所述的方法，进一步包括将2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物与一种或多种药学上可接受的载体、填充剂、溶剂、稀释剂以及其他赋形剂进行配制。
12.依照权利要求1所述的方法，包括：
a)将(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷和2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-磺酰氯偶联，以形成2-(2,2,2-三氟乙酰基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺；
b)将2-(2,2,2-三氟乙酰基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺脱保护，以获得N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺或其盐；
c)用环己基甲醛还原胺化N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺或其盐，以形成2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺；
d)任选地将2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺与化学计算量或过量的成盐酸在溶剂中反应，以形成盐或该盐的水合物或溶剂合物；以及
e)任选地重结晶步骤d)的产物。
13.依照权利要求12所述的方法，进一步包括将2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的盐的溶剂合物或水合物与一种或多种药学上可接受的载体、填充剂、溶剂、稀释剂以及其他赋形剂进行配制。
14.依照权利要求12所述的方法，其中步骤d)所述的成盐酸是富马酸，以提供2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物。
15.依照权利要求14所述的方法，进一步包括将2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物与一种或多种药学上可接受的载体、填充剂、溶剂、稀释剂以及其他赋形剂进行配制。
16.依照权利要求1所述的方法，包括：
a)在碱存在的情况下，将(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷和胺保护的四氢喹啉-7-磺酰氯偶联，以形成胺保护的N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺。
b)在碱性条件下，在选自醇以及水与醚溶剂的组合的溶剂中，将胺保护的N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺脱保护，以获得N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺或其盐；
c)在还原剂存在的条件下，在选自醇以及水与醚溶剂的组合的溶剂中，用环己基甲醛将N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺或其盐还原胺化，以形成2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺；
d)任选地将2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺与化学计算量或过量的成盐酸在溶剂中反应，以形成盐或该盐的水合物或溶剂合物；以及
e)任选地重结晶步骤d)的产物。
17.化合物2-(2,2,2-三氟乙酰基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺。
18.制备2-(2,2,2-三氟乙酰基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的方法，包括在碱存在的情况下，在惰性溶剂中偶联2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰氯和(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷。
19.制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的方法，包括在碱存在的情况下，在惰性溶剂中偶联2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰氯和(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷的步骤。
20.制备N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的方法，包括在碱存在的条件下使2-(2,2,2-三氟乙酰基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺脱保护。
21.制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的方法，包括在碱存在的条件下，使2-(2,2,2-三氟乙酰基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺脱保护的步骤。
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