KR20030070608A - 1-알킬-3-아릴-5-디플루오로메톡시-1ｈ-피라졸의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 1-알킬-3-아릴-5-디플루오로메톡시-1H-피라졸의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 제1반응 단계에서, 하기 화학식 Ⅱ의 β-케토 에스테르를 히드라진과 반응시키고, 얻어진 반응 생성물을 클로로디플루오로메탄 및 화합물 R1-L(여기서, R1은 C1-C4-알킬이고, L은 친핵적 치환 반응의 이탈기임)과 연속적으로 반응시키는 것을 특징으로 한다.
<화학식 Ⅰ>
<화학식 Ⅱ>
식 중, 아릴은 일치환 또는 다치환된 페닐 환이고, R1은 상기한 바와 같다.
Description
상기 화학식 Ⅰ의 1-알킬-3-아릴-5-디플루오로메톡시-1H-피라졸은 중요한 제초제이다. 종래 기술에서, 이들은
1. 3-아릴-3-옥소프로피온산 에스테르 Ⅱ(하기에서는 β-케토 에스테르 Ⅱ로도 언급됨)를 알킬히드라진과 반응시키는 단계 및
2. 피라졸 질소에 알킬로 치환된 생성된 3-아릴-5-히드록시-1H-피라졸을 할로디플루오로메탄과 반응시키는 단계를 포함하는 합성법에 의해 지금까지 제조되어 왔다.
식 중, Ra는 예를 들어 C1-C4-알킬이고, 아릴은 상기한 바와 같은 의미를 갖는다.
이러한 방법들이 예를 들어 EP-A 443059, EP-A 361114, JP 03072460, JP 04225937 및 JP 06199804에 개시되어 있다.
이런 처리에는 두가지 중대한 단점이 있다. 첫째로는, 1 단계에서 매우 고가의 알킬히드라진이 사용되어야 한다는 것이다. 둘째로는, Ⅱ와 알킬히드라진의 반응에서 원하는 1-알킬-3-아릴-5-히드록시-1H-피라졸 Ⅳ이외에도 상당량의 이성체 Ⅴ가 생성된다는 점이다.
일반적으로, 원하는 생성물 Ⅳ 대 원하지 않는 이성체 Ⅴ의 비는 단지 3:1 미만이다. 더욱이, 사용된 고가의 알킬히드라진을 기준으로 한 1 단계에서의 고리화 수율은 낮다. 또한, 이들의 유사한 물성 때문에, 히드록시피라졸 이성체 Ⅳ와 Ⅴ의 분리는 매우 복잡하다. Ⅳ와 달리, Ⅴ는 표적 생성물 Ⅰ의 후처리 중에 추가의 문제를 야기시키는 N-디플루오로메틸피라졸론을 형성하려는 경향이 강하기 때문에, 이성체 혼합물 Ⅳ+Ⅴ와 할로디플루오로메탄의 반응 생성물(2 단계)을 분리하는 것 또한 순조롭지 않다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 1-알킬-3-아릴-5-디플루오로메톡시-1H-피라졸의 제조 방법에 관한 것이다.
식 중, 아릴은 일치환 또는 다치환된 페닐 환이고, R1은 C1-C4-알킬이다.
본 발명의 목적은 처음에 정의된 1-알킬-3-아릴-5-디플루오로메톡시-1H-피라졸 Ⅰ을 알킬히드라진을 사용하지 않고 적어도 필적할만하게 양호한 총수율로 얻는 화합물 Ⅰ의 제조 방법을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 3-아릴-3-케토프로피온산 에스테르 Ⅱ를 히드라진과 반응시켜 양호한 수율로 얻어질 수 있는 하기 화학식 Ⅲ의 3-아릴-5-히드록시-1H-피라졸 또는 그의 호변체인 하기 화학식 Ⅲa의 3-아릴피라졸-5-온을 알킬화제와 반응시켜 높은 선택도로 1-알킬-3-아릴-5-히드록시-1H-피라졸 Ⅳ로 전환시킬 수 있으며, 또한 화합물 Ⅲ 또는 Ⅲa를 클로로디플루오로메탄과 반응시켜 양호한 선택도로 하기 화학식 Ⅵ의 디플루오로메톡시피라졸을 제조할 수 있으며, 이들에 대해서는 알킬화제와 반응시켜 1-알킬-3-아릴-5-디플루오로메톡시-1H-피라졸 Ⅰ로 선택적으로 양호한 수율로 전환시킬 수 있다는 것을 알게 되었다.
따라서, 본 발명은 제1반응 단계에서 화학식 Ⅱ의 β-케토 에스테르를 히드라진과 반응시켜 화학식 Ⅲ의 히드록시피라졸을 생성하고, 후속적으로 이를 제2 및 제3반응 단계에서 클로로디플루오로메탄 및 화합물 R1-L(여기서, R1은 상기한 바와 같고, L은 친핵적으로 치환될 수 있는 이탈기임)과 연속적으로 반응시키는 것을 포함하는, 처음에 정의된 화학식 Ⅰ의 1-알킬-3-아릴-5-디플루오로메톡시-1H-피라졸의 제조 방법에 관한 것이다. 여기에서, 1 단계에서 얻어진 히드록시피라졸 Ⅲ을 먼저 화합물 R1-L과 반응시키고, 그후에 적당한 경우 그의 이성체 Ⅴ와의 혼합물로서의 생성된 1-알킬화된 히드록시피라졸 Ⅳ를 클로로디플루오로메탄과 반응시키는 것이 가능하다(하기에서는 변형법 A로 언급함). Ⅲ을 먼저 클로로디플루오로메탄과 반응시키고, 생성된 디플루오로메톡시피라졸 Ⅵ을 화합물 R1-L과 반응시켜 화합물 Ⅰ을 제조하는 것도 가능하다(하기에서는 변형법 B로 언급함).
원칙상, 친핵적으로 치환 가능한 이탈기 L이란 친핵성 N-원자에 의한 아민의알킬화 조건하에서 치환될 수 있다고 공지된 모든 기들을 의미하는 것으로 이해된다. 이들에는 특히 할로겐 원자들인 염소, 브롬 및 요오드, 알킬- 및 아릴술포네이트기, 예를 들어 페닐술포네이트, 톨릴술포네이트(토실레이트) 및 메실레이트, 카르복실레이트기, 예컨대 아세테이트, 또한 알킬 술페이트기, 예컨대 메틸 술페이트 및 에틸 술페이트, 및 또한 디알킬옥소늄기, 예컨대 메르바인(Meerwein) 염에서의 디메틸옥소늄기 또는 디에틸옥소늄기가 포함된다. 바람직한 L기는 요오드, 브롬, 염소 및 OSO2-OR1과 [O(R1)2]+기이다. 특히 R1이 메틸기인 경우, OSO2-OR1기가 특히 바람직하다.
다른 의미의 예들은 다음과 같다:
C1-C4-알킬: 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸;
C1-C6-알킬: 상기한 C1-C4-알킬, 및 또한 예를 들어 n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 또는 1-에틸-3-메틸프로필;
C1-C4-알콕시 및 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬과 C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬의알콕시 잔기: 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 또는 1,1-디메틸에톡시;
C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬: 상기한 C1-C4-알콕시로 치환된 C1-C4-알킬 즉, 예를 들어 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, (1-메틸에톡시)메틸, 부톡시메틸, (1-메틸프로폭시)메틸, (2-메틸프로폭시)메틸, (1,1-디메틸에톡시)메틸, 2-(메톡시)에틸, 2-(에톡시)에틸, 2-(프로폭시)에틸, 2-(1-메틸에톡시)에틸, 2-(부톡시)에틸, 2-(1-메틸프로폭시)에틸, 2-(2-메틸프로폭시)에틸, 2-(1,1-디메틸에톡시)에틸, 2-(메톡시)프로필, 2-(에톡시)프로필, 2-(프로폭시)프로필, 2-(1-메틸에톡시)프로필, 2-(부톡시)프로필, 2-(1-메틸프로폭시)프로필, 2-(2-메틸프로폭시)프로필, 2-(1,1-디메틸에톡시)프로필, 2-(메톡시)부틸, 2-(에톡시)부틸, 2-(프로폭시)부틸, 2-(1-메틸에톡시)부틸, 2-(부톡시)부틸, 2-(1-메틸프로폭시)부틸, 2-(2-메틸프로폭시)부틸, 2-(1,1-디메틸에톡시)부틸;
C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬: C1-C4-알콕시카르보닐로 치환된 C1-C4-알킬 즉, 예를 들어 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 프로폭시카르보닐메틸, (1-메틸에톡시)카르보닐메틸, 부톡시카르보닐메틸, (1-메틸프로폭시)카르보닐메틸, (2-메틸프로폭시)카르보닐메틸, (1,1-디메틸에톡시)카르보닐메틸, 2-(메톡시카르보닐)에틸, 2-(에톡시카르보닐)에틸, 2-(프로폭시카르보닐)에틸, 2-(1-메틸에톡시카르보닐)에틸, 2-(부톡시카르보닐)에틸, 2-(1-메틸프로폭시카르보닐)에틸, 2-(2-메틸프로폭시카르보닐)에틸, 2-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)에틸, 2-(메톡시카르보닐)프로필, 2-(에톡시카르보닐)프로필, 2-(프로폭시카르보닐)프로필, 2-(1-메틸에톡시카르보닐)프로필, 2-(부톡시카르보닐)프로필, 2-(1-메틸프로폭시카르보닐)프로필, 2-(2-메틸프로폭시카르보닐)프로필, 2-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)프로필, 2-(메톡시카르보닐)부틸, 2-(에톡시카르보닐)부틸, 2-(프로폭시카르보닐)부틸, 2-(1-메틸에톡시카르보닐)부틸, 2-(부톡시카르보닐)부틸, 2-(1-메틸프로폭시카르보닐)부틸, 2-(2-메틸프로폭시카르보닐)부틸, 2-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)부틸;
C1-C6-알킬카르보닐: 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, 이소부티릴, 피발로일, n-헥세노일;
C2-C6-알케닐: 예를 들어, 에테닐, 프로프-1-엔-3-일, 부트-1-엔-4-일, 1-메틸프로프-2-엔-1-일, 2-메틸프로프-2-엔-1-일, 2-부텐-1-일, 1-펜텐-3-일, 1-펜텐-4-일, 2-펜텐-4-일, 1-메틸부트-2-엔-1-일, 2-메틸부트-2-엔-1-일, 3-메틸부트-2-엔-1-일, 1-메틸부트-3-엔-1-일, 2-메틸부트-3-엔-1-일, 3-메틸부트-3-엔-1-일, 1,1-디메틸프로프-2-엔-1-일, 1,2-디메틸프로프-2-엔-1-일, 1-에틸프로프-2-엔-1-일, 헥스-3-엔-1-일, 헥스-4-엔-1-일, 헥스-5-엔-1-일, 1-메틸펜트-3-엔-1-일, 2-메틸펜트-3-엔-1-일, 3-메틸펜트-3-엔-1-일, 4-메틸펜트-3-엔-1-일, 1-메틸펜트-4-엔-1-일, 2-메틸펜트-4-엔-1-일, 3-메틸펜트-4-엔-1-일, 4-메틸펜트-4-엔-1-일, 1,1-디메틸부트-2-엔-1-일, 1,1-디메틸부트-3-엔-1-일, 1,2-디메틸부트-2-엔-1-일, 1,2-디메틸부트-3-엔-1-일, 1,3-디메틸부트-2-엔-1-일, 1,3-디메틸부트-3-엔-1-일, 2,2-디메틸부트-3-엔-1-일, 2,3-디메틸부트-2-엔-1-일, 2,3-디메틸부트-3-엔-1-일,3,3-디메틸부트-2-엔-1-일, 1-에틸부트-2-엔-1-일, 1-에틸부트-3-엔-1-일, 2-에틸부트-2-엔-1-일, 2-에틸부트-3-엔-1-일, 1,1,2-트리메틸프로프-2-엔-1-일, 1-에틸-1-메틸프로프-2-엔-1-일 또는 1-에틸-2-메틸프로프-2-엔-1-일;
C2-C6-알키닐: 예를 들어, 에티닐, 프로파르길, 부트-1-인-3-일, 부트-1-인-4-일, 부트-2-인-1-일, 펜트-1-인-3-일, 펜트-1-인-4-일, 펜트-1-인-5-일, 펜트-2-인-1-일, 펜트-2-인-4-일, 펜트-2-인-5-일, 3-메틸부트-1-인-3-일, 3-메틸부트-1-인-4-일, 헥스-1-인-3-일, 헥스-1-인-4-일, 헥스-1-인-5-일, 헥스-1-인-6-일, 헥스-2-인-1-일, 헥스-2-인-4-일, 헥스-2-인-5-일, 헥스-2-인-6-일, 헥스-3-인-1-일, 헥스-3-인-2-일, 3-메틸펜트-1-인-3-일, 3-메틸펜트-1-인-4-일, 3-메틸펜트-1-인-5-일, 4-메틸펜트-2-인-4-일 또는 4-메틸펜트-2-인-5-일.
아릴에 대해 적합한 치환기는 원칙상 반응 조건하에서 비활성이고 알킬화제 R1-L 및 할로디플루오로메탄에 관하여 특히 비반응성인 모든 원자들 또는 원자단들이다. 여기에서, 인접한 탄소 원자에 부착된 2개의 치환기들이 3, 4 또는 5원의 포화 또는 불포화 쇄를 형성하는 것도 가능하다. 또한, 쇄는 쇄원으로서 예를 들어 질소, 황 또는 산소와 같은 1 또는 2개의 헤테로원자 및(또는) 1 또는 2개의 카르보닐 또는 티오카르보닐 관능기를 포함할 수 있다. 적합한 치환기의 예로는 할로겐, 추가로 할로겐, 페닐, C1-C4-알콕시기, C1-C4-알콕시카르보닐기 또는 C1-C4-알킬카르보닐옥시기로 치환될 수 있는 C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, NO2,COOR5, OR6, C(O)R7, SOnR8및 SOnNR9R10(여기서, R5, R6, R7, R8, R9및 R10은 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C3-C4-알케닐, C3-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬로 구성된 군 중에서 선택되고, n은 0, 1 또는 2 임), 또한 NH(CO-R12) 및 N(CO-R12)2(여기서, R12는 R6에 대해 상기한 바의 의미 중 한가지이며, 특히 C1-C4-알킬임)이 있다. 쇄의 예로는 1,3-프로필렌, 1,4-부틸렌, 1,3-디옥시프로필렌, 1-옥시-1,4-부틸렌 등이 있다.
본원에 기재된 모든 반응은 그러한 반응에 통상적인 반응기에서 수행되고, 반응을 연속적으로 또는 회분식으로 수행하는 것이 가능하다. 일반적으로, 해당 반응은 대기압하에서 수행된다. 저비점 용매의 경우에는, 해당 반응을 초대기압하에서 수행하는 것도 가능하다.
본 발명에 따른 방법의 1 단계에서의 3-아릴-5-히드록시피라졸 Ⅲ의 제조는 화학식 Ⅱ의 β-케토 에스테르로부터 출발하는 N-치환된 피라졸론 또는 히드록시피라졸론의 제조와 유사하게 수행되며, 이때 β-케토 에스테르 Ⅱ는 종래 기술과는 달리 알킬히드라진과 반응되는 것이 아니라, 순수한 형태로서 또는 히드라진 수화물로서의 히드라진과 반응된다.
히드라진 또는 당량의 히드라진 수화물을 적어도 등몰량 또는 과량 사용하는 것이 바람직하고, 비교적 과도한 과량, 예를 들어 β-케토 에스테르 Ⅱ 1몰을 기준으로 20몰% 이상은 일반적으로 필요하지 않다. 히드라진은 화합물 Ⅱ 1몰 당 1.01내지 1.1몰, 특히 약 1.05몰 사용하는 것이 바람직하다.
Ⅱ와 히드라진의 반응은 유기 용매에서 바람직하게 수행된다. 적합한 유기 용매의 예로는 양성자성 극성 용매, 예를 들어 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 지방족 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 또는 tert-부탄올, 방향족 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 쿠멘, 클로로벤젠, 니트로벤젠 또는 tert-부틸벤젠, 비양성자성 극성 용매, 예를 들어 환식 또는 비환식 에스테르, 예컨대 디에틸 에테르, tert-부틸메틸 에테르(MTBE), 테트라히드로푸란(THF) 또는 디옥산, 환식 또는 비환식 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 테트라메틸우레아, 및 또한 상기한 용매의 혼합물이 있다. 반응은 바람직하게는 양성자성 극성 용매, 특히 C1-C4-알칸올, 특히 바람직하게는 에탄올에서 수행된다.
이 반응은 바람직하게는 0℃가 넘는 온도에서, 특히 10℃ 이상, 특히 바람직하게는 15℃ 이상에서 수행된다. 일반적으로, 만약 반응이 대기압하에서 수행된다면 상한 온도는 해당 용매의 비점이 된다. 바람직하게, 반응 온도는 100℃, 특히 60℃, 특히 바람직하게는 40℃의 온도를 초과하지 않는다. 실용적인 이유에서, 반응은 종종 실온에서 수행된다.
에스테르 Ⅱ의 반응성과 반응 온도에 따라, 완전한 전환을 위해 필요한 반응 시간은 1 내지 48시간의 범위이고, 바람직하게는 10 내지 15시간의 범위이다.
반응 혼합물의 후처리 및 히드록시피라졸 Ⅲ(또는 그의 호변체 Ⅲa)의 단리는 용매를 제거하는 통상적인 방법, 예를 들어 추출, 증류 또는 여과에 의해 수행된다. 예를 들어 결정화 또는 크로마토그래피법법에 의해 추가의 정제를 수행할 수 있다. 그러나, 생성물은 종종 추가의 정제 단계가 필요없는 순도로 얻어진다. 이것은 양성자성 극성 용매가 사용될 때 특히 그렇다. 이러한 용매들 중에서, 히드록시피라졸 Ⅲ은 일반적으로 난용성이며, 여과에 의해 단리될 수 있을 정도로 충분히 순수한 형태로 반응 용액으로부터 결정화된다. 본 발명에 따른 방법의 1 단계에 의해 일반적으로 60% 이상의 양호한 수율 내지 매우 양호한 수율로 히드록시피라졸 Ⅲ이 제공된다.
본 발명에 따른 방법에서는, 히드록시피라졸 Ⅲ의 제조 후에 알킬화 단계에의해 치환기 R1을 도입하고 디플루오로메틸기를 도입한다.
변형법 A에서의 히드록시피라졸 Ⅲ 또는 변형법 B에서의 디플루오로메톡시피라졸 Ⅵ과 알킬화제 R1-L의 반응은 비양성자성 유기 용매, 예를 들어 1 단계에서 언급된 방향족 탄화수소류 중 하나, 환식 또는 비환식 에테르 또는 환식 또는 비환식 아미드, 또는 이러한 용매들의 혼합물 중에서 바람직하게 수행된다. 방향족 탄화수소류, 특히 크실렌 및 톨루엔과 같은 알킬방향족 화합물이 바람직하다.
알킬화제 R1-L은 바람직하게는 C1-C4-알킬 염화물, C1-C4-알킬 브롬화물, C1-C4-알킬 요오드화물, 및 특히 디-C1-C4-알킬 황산염으로 구성된 군으로부터 선택되고, 각각의 1차 알킬 화합물, 특히 메틸 화합물이 특히 바람직하다. 매우 특히 바람직한 알킬화제 R1-L은 황산디메틸이다.
일반적으로, 알킬화제 R1-L은 해당 피라졸 Ⅲ 또는 Ⅵ 1몰 당 등몰량 이상, 바람직하게는 2몰 이하, 특히 1.6몰 이하가 사용된다. 특히 바람직하게는, 알킬화제 R1-L은 변형법 A에서는 화합물 Ⅲ 1몰 당 1.4 내지 1.6몰의 양으로 사용되고, 변형법 B에서는 화합물 Ⅵ 1몰 당 1.0 내지 1.3몰의 양으로 사용된다.
피라졸 Ⅲ 또는 Ⅵ과 R1-L의 반응은 보조 염기의 부재 또는 존재하에 수행될 수 있다. Ⅲ과 R1-L의 반응은 바람직하게는 보조 염기의 존재하에 수행되고, Ⅵ과 R1-L의 반응은 바람직하게는 보조 염기의 부재하에 수행된다.
적합한 보조 염기로는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화칼슘, 또한 바람직하게는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 탄산염, 특히 탄산나트륨 또는 탄산칼륨이 있다. 보조 염기는 바람직하게는 해당 피라졸 Ⅲ 또는 Ⅵ을 기준으로 하여 아화학량론적인 양(염기 당량으로 계산됨)으로, 바람직하게는 0.3 내지 0.5 당량으로 사용된다.
Ⅲ 또는 Ⅵ과 R1-L의 반응은 일반적으로 0℃ 이상 내지 해당 용매의 비점이하의 온도, 바람직하게는 20℃ 내지 120℃, 특히 70℃ 내지 120℃의 범위에서 수행된다.
필요한 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 12 시간, 바람직하게는 1 내지 6시간의 범위이다.
일반적으로, 반응 후에, 암모니아, 암모늄염, 예컨대 염화암모늄 또는 황산암모늄, 또는 지방족 또는 지환족 아민을 반응 혼합물에 첨가하여 잉여의 알킬화제 R1-L을 제거한다. 반응 혼합물을 알칼리 금속 수산화물, 바람직하게는 수용액의 형태로 처리하는 것도 가능하다. 종종, 알킬화제는 암모니아 수용액 또는 1차 또는 2차 지방족 또는 지환족 아민, 예를 들어 디에틸아민을 사용하여 제거된다. 알킬 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같이 비교적 휘발성인 화합물의 경우에는, 알킬화제를 제거할 필요가 없다.
반응 혼합물의 후처리 및 N-알킬화된 피라졸 Ⅳ 또는 Ⅰ의 단리는 용매를 제거하는 통상적인 방법, 예를 들어 추출, 증류 또는 여과에 의해 수행된다. 추가의 정제는, 예를 들어 결정화 또는 크로마토그래피법에 의해 수행될 수 있다.
놀랍게도, Ⅱ와 알킬히드라진의 반응과 비교하여 변형법 A에서의 Ⅲ의 알킬화는 그의 이성체 Ⅴ에 비해 Ⅳ의 형성에 대해 상당히 높은 선택도, 예를 들어 4:1 및 그 이상으로 일어나서, 상대적으로 덜 복잡한 방법으로 조 생성물로부터 화합물 Ⅳ를 단리하는 것이 가능하다. 예를 들어 Ⅳ는 반응 혼합물을 바람직하게는 pH 2 미만, 예를 들어 pH 1로 산성화시킴으로써 단리할 수 있다. 결국, 화합물 Ⅳ는 반응 용액으로부터 고체로 침전된다. 그후에 이 고체는, 예를 들어 유기 용매, 바람직하게는 적어도 부분적으로 물과 혼화성인 극성 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 에테르, 예를 들어 THF, MTBE 또는 디옥산, 및 아미드, 예를 들어 DMF, DMAA 또는 NMP, 특히 바람직하게는 이러한 용매들과 물의 혼합물, 특히 수성 에탄올로부터의 결정화에 의해 정제될 수 있다. 더욱이, 본 발명에 따른 변형법 A에의해 얻어질 수 있는 Ⅱ를 기준으로 한 Ⅳ의 수율은 Ⅱ와 알킬히드라진의 반응에서보다 상당히 더 높다. 또한, 고가의 알킬히드라진을 사용하지도 않는다.
또한, 변형법 B에 따른 Ⅵ의 알킬화에 의해 특히 양호한 수율 및 높은 선택도로 화합물 Ⅰ이 얻어지며, 원하지 않는 하기 화학식의 이성체 5-아릴-1-알킬-3-디플루오로메톡시피라졸은 무시할 만한 양으로만 형성된다.
원칙적으로, Ⅲ 또는 Ⅳ와 클로로디플루오로메탄의 반응은 처음에 언급된 문헌들에 이미 개시되어 있다. 이점에 있어서, 이들 문헌들은 참고로 본원에 포함된다.
Ⅲ 또는 Ⅳ의 반응은 일반적으로, 예를 들어 적어도 당량의 클로로디플루오로메탄을 기체로서 반응 혼합물에 첨가함으로써 수행된다. 바람직하게는, 과량의 클로로디플루오로메탄이 사용된다. 일반적으로, Ⅲ 또는 Ⅳ 1몰 당 10몰 이상의 과량이 사용될 필요는 없다. 바람직하게는 3 내지 7몰의 클로로디플루오로메탄이 사용된다. 변형법 A에서는, 피라졸 Ⅳ 1몰 당 클로로디플루오로메탄이 8몰 과량, 특히 6몰 과량을 초과하지 않는 것이 바람직하다.
원칙상, 염기의 존재하에 Ⅲ 또는 Ⅳ와 클로로디플루오로메탄의 반응을 수행하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 적합한 보조 염기로는 유기화합물, 바람직하게는 지방족 또는 지환족 아민, 예컨대 디에틸아민, 트리에틸아민, 시클로헥실아민 등, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨또는 수산화칼슘, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 및 또한 알칼리 금속 알콕사이드, 예컨대 메톡시화나트륨, 메톡시화칼륨, 에톡시화나트륨 또는 에톡시화칼륨이 있다. 특히 바람직한 염기는 알칼리 금속 수산화물, 특히 수산화나트륨 및 수산화칼륨이다. 보조 염기는 해당 피라졸 Ⅲ 또는 Ⅳ를 기준으로 하여(염기 당량으로서 계산된) 당량 이상, 바람직하게는 과량, 예를 들어 1.5 내지 2.0몰의 양으로 사용되는 것이 바람직하다. Ⅲ의 디플루오로메틸화(변형법 B)는 8 이상의 제어된 pH, 예를 들어 pH 8 내지 pH 12-13의 범위에서 바람직하게 수행된다.
일반적으로, 클로로디플루오로메탄과의 반응은 유기 용매에서, 바람직하게는 적어도 부분적으로 물과 혼화성인 극성 유기 용매, 예컨대 에테르, 예를 들어 THF, MTBE 또는 디옥산, 및 아미드, 예를 들어 DMF, DMAA 또는 NMP, 및 이들의 용매와 물의 혼합물에서 수행된다. 환식 에테르 70부피% 이상, 99부피% 이하, 특히 85 내지 95부피%와 물 5 내지 15부피% 혼합물 및 상기한 아미드류가 특히 바람직하다.
반응은 바람직하게는 40℃ 초과의 온도에서, 특히 60℃ 이상에서, 특히 바람직하게는 70℃ 내지 90℃의 범위에서 수행된다.
반응 혼합물의 후처리 및 디플루오로메틸화된 피라졸 Ⅰ 또는 Ⅵ의 단리는 용매를 제거하는 통상적인 방법, 예를 들어 추출, 증류 또는 여과에 의해 수행된다. 추가의 정제는, 예를 들어 결정화 또는 크로마토그래피법법에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 R1이 메틸인 화합물을 제조하는 데 특히 적합하다.
아릴은 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 2 또는 3개의 상기한 치환기를 가지며, 인접한 탄소 원자에 부착된 2개의 치환기가 3, 4 또는 5원의 포화 또는 불포화 쇄를 형성할 수도 있는 페닐이 바람직하다. 쇄는 또한 쇄원으로서 1 또는 2개의 헤테로원자, 예를 들어 질소, 황 또는 산소, 및(또는) 1 또는 2개의 카르보닐 또는 티오카르보닐 관능기를 함유할 수 있다.
바람직한 치환기는 할로겐, 할로겐, 페닐 또는 C1-C4-알콕시기로 비치환 또는 치환될 수 있는 C1-C4-알킬, 알케닐, 알키닐, NO2, COOR5또는 OR6기(여기서, R5및 R6은 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C3-C4-알케닐, C3-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬로 구성된 군으로부터 선택됨)이다. 본 방법은 아릴이 하기 화학식의 기인 화합물 Ⅰ을 제조하는 데 특히 적합하다.
식 중, R2및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 상기한 치환기 중의 하나이고, 특히
R2는 수소, 특히 플루오르 또는 염소이고,
R3은 수소, C1-C4-알킬, NO2, COOR5또는 OR6(여기서, R5및 R6은 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C3-C4-알케닐, C3-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬임)이다.
R3은 바람직하게는 수소 또는 OR6기이다. R6은 바람직하게는 C1-C4-알킬, C3-C4-알키닐, C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬이다. R3은 특히 수소이다.
본 발명에 따른 방법의 변형법 B에서 중간체로 얻어진 하기 화학식 Ⅵa의 화합물은 신규하며 또한 본 발명의 주제 일부를 형성한다.
식 중, R2및 R3은 상기한 의미를 갖는다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. 그러나, 어떠한 제한이 부과된 것으로써 이해되어서는 안된다.
하기 실시예에서 사용된 출발 물질은 상응하는 2,4-디할로아세토페논과 각각 탄산디메틸 및 탄산디에틸의 염기성 축합반응으로 얻어질 수 있는 메틸 3-(2,4-디클로로페닐)-3-옥소프로피오네이트 또는 에틸 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-옥소프로피오네이트이었다.
실시예 1:
3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-디플루오로메톡시-1-메틸-1H-피라졸(변형법 B)
1.1 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-히드록시-1H-피라졸
먼저 에틸 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-옥소프로피오네이트 428.4g을 에탄올 1400mL중에 충전시켰다. 15분에 걸쳐, 히드라진 수화물 92g을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 침전된 고체를 여과 제거하고, 여과액을 그의 원래 부피의 1/3로 농축하였다. 혼합물을 2일동안 밤새도록 더 교반하고, 생성된 고체를 흡입 여과로 제거하고, 여과액을 다시 원래 부피의 1/3로 농축하였다. 이로써 총량 289.1g(77.7%)의 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-히드록시-1H-피라졸을 무색의 고형분으로 생성하였다. M.p.:194℃
1.2 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-디플루오로메톡시-1H-피라졸
먼저 1.1 단계에서 얻어진 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-히드록시-1H-피라졸 64g을 디옥산 600mL중에 충전시켰다. 물 70mL중 수산화나트륨 24g의 용액을 첨가하고, 혼합물을 환류온도에서 가열하였다. 교반하면서, 기체 클로로디플루오로메탄 238.7g(2.76몰, 9.2당량)을 첨가하고, 첨가하는 동안 pH를 계속 모니터링하고, 중성 범위(pH 9 미만)에 이르렀을 때, 추가량의 NaOH 용액을 첨가하여 pH를 약 12로 증가시켰다. 6시간 후에, 혼합물을 냉각시키고, 물 1800mL를 첨가하고, 혼합물을 각 경우 MTBE 500mL로 두번 추출하였다. 합한 유기상을 물과 염화나트륨 포화 용액 각각 500mL로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 이로써 조 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-디플루오로메톡시-1H-피라졸 58.7g을 생성하였다. 이 혼합물 32.3g을 감압하에 증류하여, 표제 화합물 11.6g을 순도 86%의 오일로서 생성하였다. 수율: 22.9%
1.3 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-디플루오로메톡시-1-메틸-1H-피라졸
먼저 1.2 단계에서 얻어진 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-디플루오로메톡시-1H-피라졸(순도 86%) 11.6g을 톨루엔 100mL중에 충전시켰다. 황산디메틸 6.2g을 적가하고, 혼합물을 3시간동안 환류온도에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, NH4Cl 포화 수용액 25mL를 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 교반하고, 유기상을 분리 제거하고, 중성이 될 때까지 물로 세척하였다. Na2SO4로 건조하고 농축하여 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-디플루오로메톡시-1-메틸-1H-피라졸 11.3g을 순도 82.4%(GC)의 오일로서 생성하였다. 수율: 88.6%
실시예 2:
3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-디플루오로메톡시-1-메틸-1H-피라졸(변형법 A):
2.1 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-히드록시-1-메틸-1H-피라졸
먼저 실시예 1.1에서 얻어진 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-히드록시-1H-피라졸 50g을 톨루엔 1500mL중에 충전시켰다. 그후에 황산디메틸 35.5g을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류온도에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 암모니아를 사용하여 알칼리성으로 만들고, 밤새도록 교반하고, 염산을 첨가하여 산성화시켰다. 그후에 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과 제거 하였다. 건조한 후에, 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-히드록시-1-메틸-1H-피라졸 49.4g을 조 생성물(NMR에 따른 순도 약 80%, 본질상 출발 물질의 불순도)로서 얻고, 톨루엔으로부터 재결정하여 95%가 넘는 순도로 정제하였다. 수율 49.4g, 74.1%. M.p.: 204℃
2.2 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-디플루오로메톡시-1-메틸-1H-피라졸
먼저 실시예 2.1에서 얻어진 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-히드록시-1-메틸-1H-피라졸 57.1g을 디옥산 500mL중에 충전시켰다. H2O 50mL 중 NaOH 18.8g의 용액을 첨가하고, 혼합물을 환류온도에서 가열하고, 기체 클로로디플루오로메탄 85g(0.98몰, 즉 3.9당량)을 투입하였다. 혼합물을 물 1.5L에 붓고, MTBE 500mL로 두번 추출하고, 합한 유기상을 한번은 물 500mL로 추출하고 한번은 염화나트륨 포화 용액 500mL로 추출하였다. 유기상을 건조하고 농축하여 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-디플루오로메톡시-1-메틸-1H-피라졸 57.6g을 순도 53%의 오일로서 얻고, 이를 진공 증류에 의해 추가로 정제하였다. 이로써 표제 화합물을 순도 94%, 수율 43.8%로 생성하였다.
비교예 1: 메틸히드라진을 사용한 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-히드록시-1-메틸-1H-피라졸의 제조
먼저 에틸 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-옥소프로피오네이트 1000g을 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 2500mL중에 충전시키고, 메틸히드라진(H2O 중 35%) 650g을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류온도에서 가열하고, 냉각시키고 물 5L 와 에틸 아세테이트 300mL의 혼합물에 부었다. 추가로 에틸 아세테이트 약간을 결정질 물질이 형성될 때까지 생성된 점액질의 침전물에 첨가하고, 그후에 여과 제거 하였다. 감압하에 건조한 후 얻어진 생성물은 표제 화합물을 이성체 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-히드록시-1-메틸-1H-피라졸과 몰비 2.5:1의 혼합물 형태로 함유하였다. 에틸 아세테이트/에탄올(부피비 7:3)로부터 결정화하여 표제 화합물 209g을 순도 약 98%(수율 22.5%)로 생성하였다.
실시예 3:
3-(2,4-디클로로페닐)-5-디플루오로메톡시-1-메틸-1H-피라졸(변형법 B)
3.1 3-(2,4-디클로로페닐)-5-히드록시-1H-피라졸
먼저 메틸 3-(2,4-디클로로페닐)-3-옥소프로피오네이트 970g을 에탄올 4000mL중에 충전시켰다. 15분에 걸쳐서, 히드라진 수화물 201g을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 침전된 고체를 여과 제거하고, 여과액을 그의 원래 부피의 1/3로 농축하였다. 여과액을 2일 동안 밤새도록 더 교반하고, 생성된 고체를 흡입 여과로 제거하고, 여과액을 그의 원래 부피의 1/3로 다시 농축하였다. 이로써 총량 714.2g(79.4%)의 3-(2,4-디클로로페닐)-5-히드록시-1H-피라졸을 무색의 고형분으로서 생성하였다. M.p.: 198℃
3.2 3-(2,4-디클로로페닐)-5-디플루오로메톡시-1H-피라졸
먼저 실시예 3.1에서 얻어진 3-(2,4-디클로로페닐)-5-히드록시-1H-피라졸 237g을 디옥산 2160mL중에 충전시켰다. 물 250mL 중 수산화나트륨 84g의 용액을 첨가하고, 혼합물을 환류온도에서 가열하였다. 교반하면서, 기체 클로로디플루오로메탄 620g(7.17몰, 6.9당량)을 투입하고, 첨가하는 동안 pH를 계속 모니터링하고, 중성 범위(pH 9)에 이르렀을 때 추가의 NaOH 용액을 첨가하여 pH를 12로 증가시켰다. 6시간 후에, 혼합물을 냉각시키고, 물 1.7L를 첨가하고, 혼합물을 각각 MTBE 500mL로 세번 추출하였다. 합한 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 용액 각각 1500mL로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔여물을 시클로헥산 500mL에 현탁시키고, 가열하여 환류시키고, 불용해성 입자들을 여과 제거하였다. 잔여물을 비등하는 시클로헥산 200mL로 1회 이상 추출하였다. 합한 여과액을 농축하여 표제 화합물을 얻었다. 이로써 3-(2,4-디클로로페닐)-5-디플루오로메톡시-1H-피라졸 136.7g을 고형분으로서 생성하였다. (수율 47.3%).
3.3 3-(2,4-디클로로페닐)-5-디플루오로메톡시-1-메틸-1H-피라졸
먼저 실시예 3.2에서 얻어진 3-(2,4-디클로로페닐)-5-디플루오로메톡시-1H-피라졸 457.2g을 톨루엔 2300mL중에 충전시켰다. 황산디메틸 227.3g을 적가하고,혼합물을 3시간동안 환류온도에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, NH4Cl 포화 수용액 500mL를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 유기상을 분리 제거하고, 중성 상태가 될 때까지 물로 세척하였다. Na2SO4로 건조하고 농축하여 3-(2,4-디클로로페닐)-5-디플루오로메톡시-1-메틸-1H-피라졸 377.8g을 순도 92.9%(GC)로 얻었다. 수율: 73.1%. M.p.: 35℃.
실시예 4:
3-(2,4-디클로로페닐)-5-디플루오로메톡시-1-메틸-1H-피라졸(변형법 A)
4.1 3-(2,4-디클로로페닐)-5-히드록시-1-메틸-1H-피라졸
먼저 실시예 3.1에서 얻어진 3-(2,4-디클로로페닐)-5-히드록시-1H-피라졸 30g을 톨루엔 750mL중에 충전시켰다. 황산디메틸 23.1g과 탄산칼륨 7.5g을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류온도에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 암모니아를 사용하여 알칼리성으로 만들고 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 염산(pH 약 1)을 첨가하여 산성화시키고, 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과 제거 하였다. 건조하여 3-(2,4-디클로로페닐)-5-히드록시-1-메틸-1H-피라졸(GC에 따른 순도 99.2%, 수율 66.8%) 21.4g을 생성하였다. M.p.: 128℃.
4.2 3-(2,4-디클로로페닐)-5-디플루오로메톡시-1-메틸-1H-피라졸
먼저 실시예 4.1에서 얻어진 3-(2,4-디클로로페닐)-5-히드록시-1-메틸-1H-피라졸 9g을 디메틸아세트아미드 50mL중에 충전시키고, 탄산칼륨 5.4g을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 가열하고, 기체 클로로디플루오로메탄 48g을 1시간에 걸쳐 투입하였다. 혼합물을 물 800mL에 붓고, MTBE 300mL로 두번 추출하고, 합한 유기상을 한번은 물 100mL로 추출하고 한번은 염화나트륨 포화 용액 100mL로 추출하였다. 유기상을 건조 및 농축하여 3-(2,4-디클로로페닐)-5-디플루오로메톡시-1-메틸-1H-피라졸 10.2g을 순도 56%(표제 화합물을 기준으로 한 수율 50.2%)로 얻고, 이를 진공 증류로 더 정제 하였다.
비교예 2: 메틸히드라진을 사용한 3-(2,4-디클로로페닐)-5-히드록시-1-메틸-1H-피라졸의 제조
먼저 메틸 3-(2,4-디클로로페닐)-3-옥소프로피오네이트 1980g을 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 3000mL중에 충전시켰다. 30분에 걸쳐서, 메틸히드라진(H2O 중 51%) 728g을 적가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 환류온도에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 6L와 에틸 아세테이트 600mL의 혼합물에 붓고, 침전된 고체를 흡입 여과로 제거하였다. 고체를 에틸 아세테이트/에탄올(부피비 7:3)로부터 재결정하고 감압하에 건조하였다. 이로써 몰비 3:1인 3-(2,4-디클로로페닐)-5-히드록시-1-메틸-1H-피라졸과 5-(2,4-디클로로페닐)-3-히드록시-1-메틸-1H-피라졸의 혼합물 894g을 순도 약 80%로 생성하였다. 에틸 아세테이트/에탄올(부피비 7:5)로부터 반복적으로 분별 재결정하여 순수한 표제 화합물(순도 98% 초과) 444.5g을 생성하였다. 수율 24.1%.
Claims (12)
- 제1반응 단계에서, 하기 화학식 Ⅱ의 β-케토 에스테르를 히드라진과 반응시켜 하기 화학식 Ⅲ의 히드록시피라졸을 얻고, 이를 클로로디플루오로메탄 및 알킬화제 R1-L(여기서, R1은 C1-C4-알킬이고, L은 친핵적으로 치환될 수 있는 이탈기임)과 연속적으로 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 Ⅰ의 1-알킬-3-아릴-5-디플루오로메톡시-1H-피라졸의 제조 방법.<화학식 Ⅰ><화학식 Ⅱ><화학식 Ⅲ>식 중, 아릴은 일치환 또는 다치환된 페닐 환이고,R1은 상기한 바와 같고,Ra는 C1-C4-알킬이다.
- 제1항에 있어서, 히드록시피라졸 Ⅲ을 먼저 화합물 R1-L과 반응시키고, 생성된 하기의 1-알킬-3-아릴-5-히드록시피라졸 Ⅳ를 클로로디플루오로메탄과 반응시키는 방법.<화학식 Ⅳ>
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 히드록시피라졸 Ⅲ 또는 Ⅳ와 클로로디플루오로메탄의 반응을 염기의 존재하에 수행하는 방법.
- 제3항에 있어서, 염기를 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 금속 탄산염으로 구성된 군으로부터 선택하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 아릴이 하기 화학식으로 정의되는 것인 방법.식 중, R2는 수소, 플루오르 또는 염소이고,R3은 수소, C1-C4-알킬, NO2, COOR5또는 OR6(여기서, R5및 R6은 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C3-C4-알케닐, C3-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬임)이다.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, L이 요오드, 브롬, 염소 및 OSO2-OR1또는 [O(R1)2]+기로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 화합물 R1-L이 황산디메틸인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 Ⅲ 또는 Ⅳ와 알킬화제R1-L의 반응을 염기의 존재하에 수행하는 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 알킬화제 R1-L을 화합물 Ⅲ 또는 Ⅳ 1몰 당 1 내지 2몰의 양으로 사용하는 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 디플루오로메탄을 화합물 Ⅲ 또는 Ⅳ 1몰 당 3 내지 10몰의 양으로 사용하는 방법.
- 하기 화학식 Ⅵa의 디플루오로메톡시피라졸.<화학식 Ⅵa>식 중, R2는 수소, 플루오르 또는 염소이고,R3은 수소, C1-C4-알킬, NO2, COOR5또는 OR6(여기서, R5및 R6은 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C3-C4-알케닐, C3-C4-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C4-알킬임)이다.
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