ES2359022T3 - Un procedimiento para la preparación de entacapona. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de N,N-dietil-2-ciano-3-(-3-alcoxi-4-hidroxi-5-nitrofenil-)-acrilamida, de fórmula (V) **Fórmula** en la que R es alquilo C1-C6, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (III), es decir N,N-dietil-cianoacetamida, **Fórmula** con un compuesto de fórmula (IV) **Fórmula** en la que R es alquilo C1-C6, en presencia de un agente básico fuerte.
Description
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de entacapona, en particular de la forma A polimórfica.
La entacapona, es decir la (E)-N,N-dietil-2-ciano-3-(-3,4-dihidroxi-5-nitrofenil-)-acrilamida, de fórmula (I)
es un inhibidor específico de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) usada en combinación con levodopa/carbidopa 10 en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson para potenciar la eficacia en el control muscular.
El documento US 5.446.194 divulga la preparación de entacapona de acuerdo con el siguiente Esquema 1, que implica la condensación de 3,4-hidroxi-5-nitrobenzaldehído de fórmula (II) con N,N,-dietilamino-ciano-acetamida de fórmula (III) en presencia de una cantidad catalítica de acetato de piperidina en etanol seco.
15 El 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldehído de fórmula (II) se prepara a partir de 5-nitrovainillina mediante desmetilación con ácido bromhídrico en ácido acético. La entacapona se comercializa como la forma cristalina A, con estereoquímica (E), conocida a partir del documento US 5.135.950.
De acuerdo con el documento WO 2005/063693, la preparación divulgada en el documento US 5.446.194 sufre tiempos de reacción extremadamente altos, de aproximadamente 80-100 horas; las reacciones no se completan y
20 los rendimientos no son muy buenos. Además, tanto el intermedio de fórmula (II) como el producto final requieren purificaciones repetidas debido a la elevada inestabilidad de los derivados de catecol, que sufren oxidación cuando se exponen al aire. En particular, el intermedio (II) requiere condiciones de almacenamiento específicas, es decir a una temperatura de 15ºC en estancias en oscuridad.
El documento WO 2005/063693 divulga una nueva alternativa sintética a la entacapona como se muestra en el 25 siguiente Esquema 2.
en el que R es metilo o etilo,
Esta ruta sintética comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) y un compuesto de fórmula (IV) en presencia de "catalizadores ácidos débiles” (literalmente), que, de acuerdo con los inventores, permiten operar en condiciones no agresivas para los frágiles intermedios de fórmula (IV) y (V). La misma referencia también comunica que el intermedio (V) es, de todas formas, altamente susceptible a la hidrólisis incluso en condiciones ácidas o básicas débiles.
No obstante, también este enfoque sintético tiene inconvenientes que limitan o dificultan la aplicación a escala industrial. Los compuestos de nitrofenol de fórmula (IV) y (V) y la propia entacapona son, de hecho, poco estables y el prolongado reflujo de la mezcla de reacción a 105-110ºC implica la formación de breas en cantidades considerables, lo que disminuye el rendimiento del producto aislado y hace necesarias las purificaciones del compuesto en bruto.
Otro inconveniente de la técnica anterior son las condiciones para la preparación de entacapona en su forma cristalina A. De acuerdo con el documento US 5.135.950, la forma cristalina A se obtiene mediante disolución en caliente y posterior cristalización del producto a partir de un ácido orgánico, por ejemplo ácido acético, en presencia de ácidos minerales fuertes, por ejemplo ácido bromhídrico. Dichas condiciones tienen el inconveniente de degradar parcialmente el producto final entacapona. Además, el producto se seca a partir de mezclas que contienen ácidos orgánicos y minerales, lo que implica problemas industriales, tal como tiempos prolongados necesarios para eliminar los disolventes de alta ebullición y la corrosión del aparato de secado.
El documento 2006/064296 resuelve en parte este problema realizando una cristalización en acetona en presencia de cantidades considerables de ácido acético. No obstante, el problema de purificar el producto final en presencia de un ácido orgánico de alta ebullición todavía no se ha solucionado.
Por tanto, existe la necesidad de un procedimiento aplicable a nivel industrial que proporcione altos rendimientos, use materiales de partida de costes bajos y disolventes que tengan poco impacto ambiental. Además, en particular, en lo que se refiere a la temperatura de reacción, la reacción de conversión del intermedio de fórmula (IV) en el intermedio de fórmula (V) se debería llevar a cabo en condiciones más suaves. Por último, las condiciones para la cristalización del producto final deberían evitar el uso de ácidos fuertes, ácidos orgánicos de alta ebullición y temperaturas altas.
En la actualidad, sorprendentemente se ha encontrado un procedimiento sintético para la preparación de entacapona, que implica tanto la condensación entre un compuesto de fórmula (III) y un compuesto de fórmula (IV), como se define en la presente memoria descriptiva, como la formación de entacapona en la forma cristalina A, en condiciones adecuadas para la escala industrial.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de N,N-dietil-2-ciano-3-(-3-alcoxi-4-hidroxi5-nitrofenil-)-acrilamida, de fórmula (V)
en la que R es alquilo C1-C6, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (III), es decir N,N-dietil-cianoacetamida,
con un compuesto de fórmula (IV)
10 en la que R es alquilo C1-C6, en presencia de un agente básico fuerte.
Un grupo alquilo C1-C6, que puede ser lineal o ramificado, es, por ejemplo, un grupo alquilo C1-C4; en particular metilo, etilo, propilo o terc-butilo; preferentemente metilo o etilo.
Ejemplos de ácidos básicos fuertes son hidróxidos de metales alcalino y alcalinotérreos, tales como hidróxidos de litio, sodio, potasio y calcio; alcóxidos de metales alcalino y alcalinotérreos, tales como metóxidos, etóxidos,
15 isopropóxidos y terc-butóxidos de sodio, potasio y magnesio; e isopropóxido de aluminio, preferentemente hidróxido sódico, hidróxido potásico y metóxido sódico; en particular hidróxido sódico.
El uso de un agente básico fuerte para llevar a cabo la condensación es particularmente sorprendente en cuanto a que, al contrario de lo que se conoce en la técnica anterior, tanto el intermedio de fórmula (IV) como el compuesto de fórmula (V) son estables incluso en condiciones fuertemente básicas.
20 Además, se ha descubierto que el uso de una base fuerte para llevar a cabo la condensación de compuestos de las fórmulas (III) y (IV) permite operar a temperaturas variables de aproximadamente -10 a 70ºC, preferentemente de aproximadamente 15 a 45ºC. La reacción efectuada en dichas condiciones evita un prolongado calentamiento a temperatura alta de las mezclas de reacción que contienen intermedios inestables (termolábiles) y, por tanto, su degradación.
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La reacción se puede llevar a cabo en, por ejemplo, un disolvente seleccionado de alcanol C1-C6, preferentemente metanol, etanol, isopropanol, sec-butanol o n-butanol; un disolvente aprótico dipolar, preferentemente dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N.N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona; un éter, preferentemente metilterc-butiléter o tetrahidrofurano; un glicol, opcionalmente parcial o completamente alquilado, preferentemente etilenglicol, etilenglicol mono y dimetiléter, dietilenglicol mono y dimetiléter o 1-metoxi-2-propanol; un disolvente clorado, preferentemente cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobencenos; un nitrilo, preferentemente acetonitrilo; o mezclas de dichos disolventes o mezclas de los mismos con agua; en particular mezclas de dos o tres de dichos disolventes, o mezclas de uno a tres de dichos disolventes con agua. Disolventes preferidos son metanol, etanol e isopropanol, y mezclas de los mismos con agua.
La proporción molar entre el agente básico y el compuesto de fórmula (IV) puede variar aproximadamente de 1 a 10, preferentemente aproximadamente de 1 a 2; más preferentemente aproximadamente 1,5.
Un compuesto resultante de fórmula (V) se puede convertir en entacapona de fórmula (1)
mediante desalquilación.
La funcionalidad fenol en un compuesto de fórmula (V) se puede desalquilar de acuerdo con procedimientos conocidos, preferentemente mediante reacción con tricloruro de aluminio y una trialquilamina.
Ejemplos preferidos de trialquilaminas son trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina; particularmente preferida es trietilamina.
La reacción se puede llevar a cabo en, por ejemplo, un disolvente clorado orgánico, preferentemente diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorobenceno o un diclorobenceno; un disolvente aromático, preferentemente tolueno o xileno; un disolvente alifático, preferentemente n-hexano, ciclohexano, heptano o éter de petróleo, preferentemente en un disolvente clorado o aromático; más preferentemente en diclorometano o tolueno.
La proporción molar entre la trialquilamina, particularmente trietilamina, y el compuesto (V) puede variar aproximadamente de 1 a 5, preferentemente aproximadamente de 2,5 -3,5.
La reacción se puede llevar a cabo en una proporción molar entre el intermedio (V) y tricloruro de aluminio variable de aproximadamente 1 a 5, preferentemente aproximadamente de 1 a 1,5; más preferentemente aproximadamente 1,2.
La reacción se puede realizar a una temperatura variable de aproximadamente 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferentemente de aproximadamente 35ºC a la temperatura de reflujo.
El producto entacapona, obtenido, por ejemplo, como se ha indicado con anterioridad, se puede recuperar, en la forma cristalográfica sustancialmente pura del polimorfo A, mediante cristalización en el disolvente en ausencia de ácidos orgánicos o minerales.
Por tanto, la invención también proporciona un procedimiento para aislar entacapona como la forma cristalográfica sustancialmente pura del polimorfo A, que comprende la cristalización de entacapona en metil-etil-cetona (2butanona), como el único disolvente.
La expresión “forma cristalográfica sustancialmente pura del polimorfo A" como se usa en la presente memoria descriptiva significa que la forma polimórfica A de (E )-N,N-dietil-2-ciano-3-(-3,4-dihidroxi-5-nitrofenil-)-acrilamida contiene, como máximo, 2,5% y, preferentemente, menos de 1,5% de otras formas polimórficas del isómero (Z).
De acuerdo con una característica preferida, dicho procedimiento de la invención comprende:
disolución de entacapona en 2-butanona, y o bien
a) enfriamiento rápido hasta aproximadamente 30-40ºC para obtener un precipitado, posterior calentamiento hasta aproximadamente 60ºC; agitación a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente una hora; posterior enfriamiento lento y recuperación del sólido resultante; o bien
b) enfriamiento hasta aproximadamente 60ºC y siembra con gérmenes cristalinos, agitación a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente una hora y posterior enfriamiento lento y recuperación del sólido resultante.
La disolución se lleva a cabo, preferentemente, mediante calentamiento a la temperatura de reflujo.
Las expresiones enfriamiento rápido y lento en la presente memoria descriptiva se usan de acuerdo con la práctica técnica habitual; por ejemplo, un enfriamiento lento se puede llevar a cabo en aproximadamente 3-4 horas o más.
El sólido resultante se puede recuperar con una de las técnicas conocidas, tales como filtración o centrifugación, preferentemente filtración, seguida por secado al vacío.
El producto resultante tiene un nivel de pureza alto, en cualquier punto igual o superior a 95%. La pureza de la entacapona resultante es, preferentemente, superior al 99,5%, más preferentemente igual o superior a 99,8%, siendo todas las impurezas (incluido el isómero Z) menos del 0,1%.
La velocidad de enfriamiento se puede ajustar de modo que proporcione entacapona de tamaños de partícula variables, con un volumen medio (d[4,3]) variable aproximadamente de 25 a 300 µm. Es más, el tamaño de partícula puede modificarse adecuadamente por medio de procedimientos de molturación, micronización y trituración fina conocidos.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención.
Ejemplo 1: Preparación de N,N-dietil-2-ciano-3-(-3-metoxi-4-hidroxi-5-nitrofenil-)-acrilamida; (V)
A una suspensión de 3-metoxi-4-hidroxi-5-nitro-benzaldehído (100 g, 0,507 mol) en metanol (0,5 l) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se añade N,N-dietilamino-ciano-acetamida (142 g, 1,01 mol) y una solución de hidróxido sódico (30,4 g, 0,761 mol) en metanol (0,5 l). La mezcla resultante se hace reaccionar en agitación mecánica durante 16 horas. Tras la finalización de la reacción, a la mezcla se añade gota a gota una solución de ácido clorhídrico al 20% (0,5 l), que se deja enfriar de forma espontánea hasta la temperatura ambiente. El producto resultante se filtra, lavando con agua (0,1 l tres veces), después se seca al aire. Se obtienen 155 g del producto. Rendimiento: 95%.
RMN de 1H-(300 MHz), δ (DMSO): 8,10 (d, 1 H); 7,85 (d, 1 H); 7,70 (s, 1 H); 3,40 (m, 4H); 1,15 (m, 6H).
Ejemplo 2: Preparación de N,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil-)-acrilamida (entacapona); (I)
Un matraz de fondo redondo en atmósfera de nitrógeno se carga con N,N-dietil-2-ciano-3-(-3-metoxi-4-hidroxi-5nitrofenil-)-acrilamida (134 g, 0,421 mol) disuelto en diclorometano (0,65 l) y trietilamina (128 g, 1,26 mol). La solución se enfría hasta 0-5ºC y se añade en porciones tricloruro de aluminio (67,4 g, 0,505 mol). Después, la mezcla se somete a reflujo durante 3-4 horas, hasta la finalización de la conversión. La mezcla de reacción se enfría hasta 0-5ºC, una solución de ácido clorhídrico al 20% (0,5 l) se añade gota a gota a la mezcla, que se deja en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido resultante se filtra, lavando con agua (0,1 l x 3) y se seca en un secador estático a presión reducida a 50ºC; se obtienen 126 g. Rendimiento: 98%.
RMN de 1H-(300 MHz), δ (DMSO): 7,90 (d, 1 H); 7,75 (d, 1 H); 7,60 (s, 1 H); 3,40 (m, 4H); 1,15 (m, 6H).
Ejemplo 3: Purificación de N,N-dietil-2-ciano-3-(-3,4-dihidroxi-5-nitrofenil-)-acrilamida (Entacapona).
En un matraz de fondo redondo en atmósfera de nitrógeno se carga N,N-dietil-2-ciano-3-(-3,4-hidroxi-5-nitrofenil-)acrilamida (210 g) en butanona (1,26 l) y la mezcla se somete a reflujo hasta obtener la disolución completa. La solución se enfría hasta 35-40ºC para precipitar el producto, después se calienta de nuevo a 60ºC durante aproximadamente 1 hora. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente en aproximadamente 5 horas, se enfría hasta 0-5ºC manteniendo esta temperatura durante aproximadamente 1 hora, después se filtra lavando con 2butanona enfriada hasta 0-5ºC (2 x 0,15 l). El producto se seca en un secador estático a 50ºC al vacío. Se obtienen 190 g. Rendimiento: 90%. El producto se analizó de acuerdo con los procedimientos comunicados en el documento US 5.135.950 y muestra sustancialmente las mismas características físicas que el polimorfo A, con estereoquímica (E), como se describe en el mismo, con una (d[4,3]) media de aproximadamente 210 µm.
Claims (13)
- REIVINDICACIONES1.-Un procedimiento para la preparación de N,N-dietil-2-ciano-3-(-3-alcoxi-4-hidroxi-5-nitrofenil-)-acrilamida, de fórmula (V)
imagen1 en la que R es alquilo C1-C6, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (III), es decir N,N-dietil-cianoacetamida,con un compuesto de fórmula (IV)imagen1 10 en la que R es alquilo C1-C6, en presencia de un agente básico fuerte. - 2.-Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente básico fuerte se selecciona de un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, un alcóxido de metal alcalino o alcalinotérreo e isopropóxido de aluminio.
- 3.-Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo se 15 selecciona de hidróxido sódico e hidróxido potásico.
- 4.-Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura variable de aproximadamente -10 a 70ºC.
- 5.-Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la reacción se lleva a cabo en un disolvente seleccionado de alcanol C1-C6, un disolvente aprótico dipolar, un éter, un glicol opcionalmente parcial o 20 completamente alquilado, un disolvente clorado, un nitrilo o mezclas de dichos disolventes o mezclas de los mismos con agua.
- 6.-Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el disolvente se selecciona de metanol, etanol, isopropanol y mezclas de los mismos con agua.
- 7.-Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la proporción molar entre el agente básico y el 25 compuesto de fórmula (IV) varía aproximadamente de 1 a 10.
- 8.-Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende la desalquilación de un compuesto de fórmula (V) para obtener entacapona.
- 9.-Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la desalquilación se lleva a cabo mediante reacción con tricloruro de aluminio y trietilamina.
- 10.-Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la proporción molar entre trietilamina y el 5 compuesto de fórmula (V) varía aproximadamente de 1 a 5.
- 11.-Un procedimiento para aislar entacapona en la forma cristalográfica sustancialmente pura de un polimorfo A, que se caracteriza porque la cristalización de entacapona es en metil-etil-cetona (2-butanona) como el único disolvente.
- 12.-Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, que comprende:10 disolución de entacapona en 2-butanona, y o biena) enfriamiento rápido hasta aproximadamente 30-40ºC para obtener un precipitado, posterior calentamiento hasta aproximadamente 60ºC; agitación a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente una hora; posterior enfriamiento lento y recuperación del sólido resultante; o bienb) enfriamiento hasta aproximadamente 60ºC y siembra con gérmenes cristalinos, agitación a15 aproximadamente 60ºC durante aproximadamente una hora y posterior enfriamiento lento y recuperación del sólido resultante.
- 13.-Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, que además comprende la cristalización de entacapona en metil-etil-cetona (2-butanona) para obtener entacapona en la forma cristalográfica sustancialmente pura del polimorfo A.20 14.-Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, llevándose a cabo dicho procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12.
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