JP2008007501A - メルカプト複素環化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】医薬および農薬の合成原料または中間体あるいはパーマネントウェーブ用薬剤として有用なメルカプト複素環化合物を入手容易な原料を用いて、高収率で生産性よく工業的に製造する方法を提供する。
【解決手段】式（１）（Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ¹−のいずれかの構造を
示す。Ｒ¹は炭素数１〜６の、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基を示す
。Ｙは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ²を示す。Ｒ²は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。Ｚ¹は少なくとも１つのメルカプト基を有する二価の有機残基を示す。）で
表されるメルカプト複素環化合物を、硫化金属または水硫化金属と、式（２）（ＸおよびＹは上記式（１）と同義であり、Ｚ²は少なくとも１つのハロゲン基を有する二価の有機
残基を示す。）で表される化合物とを、溶媒の存在下、ｐＨ７．０〜１１．０の条件下で反応させることにより製造する。

【選択図】なし

Description

本発明は、メルカプト複素環化合物を効率よく製造する方法に関するものである。

従来、メルカプト化合物は、各種の医薬や農薬の合成原料として広く使用されている。なかでもメルカプト複素環化合物は、医薬品としての有用性が高く認められているが（特許文献２）、その製造には、収率、原料の点で工業的に問題があった。

具体的には、メルカプト複素環化合物は、脱離性のある置換基（ハロゲン基、メシル基、トシル基など）を有する複素環化合物類とチオカルボン酸アルカリ塩類もしくはチオ尿素とを、予め置換反応を起こさせる置換基以外の置換基を保護した上で反応させた後、その脱保護反応を行うことで製造可能である（非特許文献１、特許文献１〜３）。しかしながら、チオ尿素を用いた製法では目的物の収率が低く、工業的製法としては実用的でない（特許文献１）。

また、チオカルボン酸アルカリ塩類を用いた製法においては、原料のチオカルボン酸アルカリ塩類が高価であることから、工業的実用レベルにおいては不十分である（非特許文献１、特許文献１〜３）。工業的実用性や経済性を考慮すると、チオカルボン酸アルカリ塩類に代表される高価な硫化剤ではなく、より安価な硫化金属類または水硫化金属類を硫化剤として用いた製法が望ましいが、従来の技術では、硫化剤として水硫化ナトリウムを用いた場合は低収率であった（非特許文献１）。
米国特許明細書３３２８４１５号公報 特表２００２−５４３０６９号公報 特開平４−１０３５８４号公報 GEORG FUCH，ARKIV FOR KEMI，１９６６，２６（Ｐ．１１１−１１６）

本発明は、医薬および農薬の合成原料または中間体あるいはパーマネントウェーブ用薬剤として有用なメルカプト複素環化合物を、入手容易な原料を用いて高収率で生産性よく工業的に製造する方法を提供することを課題とする。

本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、メルカプト複素環化合物を、安価かつ入手容易な原料から容易に製造する方法を見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、以下の［１］〜［１６］の事項に関するものである。

［１］下記式（１）

（Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ¹−のいずれかの構造を示す。Ｒ¹は炭素数１〜６の、アルキル基、アルコキシ基またはアルコキシアルキル基を示す。Ｙは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ²を示す。Ｒ²は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。Ｚ¹は
少なくとも１つのメルカプト基を有する二価の有機残基を示す。）
で表されるメルカプト複素環化合物の製造方法であって、
硫化金属または水硫化金属と、下記式（２）

（ＸおよびＹは上記式（１）と同義であり、Ｚ²は少なくとも１つのハロゲン基を有する
二価の有機残基を示す。）で表される化合物とを、溶媒の存在下、ｐＨ７．０〜１１．０の条件下で反応させることを特徴とするメルカプト複素環化合物の製造方法。

［２］前記式（１）中のＺ¹が１個のメルカプト基を有する二価の有機残基であり、か
つ該メルカプト基が前記メルカプト複素環化合物の２位の炭素原子に直接結合しており、前記式（２）中のＺ²が１個のハロゲン基を有する二価の有機残基であり、かつ該ハロゲ
ン基が前記式（２）で表される化合物の２位の炭素原子に直接結合していることを特徴とする［１］に記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。

［３］前記式（１）で表されるメルカプト複素環化合物が、２−メルカプト−４−ブチロラクトン（別名：２−メルカプト−４−ブタノリド）、２−メルカプト−４−メチル−４−ブチロラクトン、２−メルカプト−４−エチル−４−ブチロラクトン、２−メルカプト−４−ブチロチオラクトン、２−メルカプト−４−ブチロラクタム、Ｎ−メトキシ−２−メルカプト−４−ブチロラクタム、Ｎ−エトキシ−２−メルカプト−４−ブチロラクタム、Ｎ−メチル−２−メルカプト−４−ブチロラクタム、Ｎ−エチル−２−メルカプト−４−ブチロラクタム、Ｎ−（２−メトキシ）エチル−２−メルカプト−４−ブチロラクタム、Ｎ−（２−エトキシ）エチル−２−メルカプト−４−ブチロラクタム、２−メルカプト−５−バレロラクトン、２−メルカプト−５−バレロラクタム、Ｎ−メチル−２−メルカプト−５−バレロラクタム、Ｎ−エチル−２−メルカプト−５−バレロラクタム、Ｎ−（２−メトキシ）エチル−２−メルカプト−５−バレロラクタム、Ｎ−（２−エトキシ）エチル−２−メルカプト−５−バレロラクタムおよび２−メルカプト−６−ヘキサノラクタムからなる群より選ばれるメルカプト複素環化合物であることを特徴とする［１］に記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。

［４］前記硫化金属が、硫化アルカリ金属、硫化アルカリ土類金属、またはこれらの混合物であることを特徴とする［１］〜［３］のいずれかに記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。

［５］前記硫化金属が、硫化ナトリウム、硫化カリウム、硫化カルシウムおよび硫化マグネシウムからなる群より選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする［１］〜［３］のいずれかに記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。

［６］前記水硫化金属が、水硫化ナトリウムまたは水硫化カリウムであることを特徴とする［１］〜［３］のいずれかに記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。
［７］前記溶媒として、水と有機溶媒との重量比が１：０．１〜１０である混合溶媒を用いることを特徴とする［１］〜［６］のいずれかに記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。

［８］前記有機溶媒が、メタノール、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからなる群より選ばれる１種または２種以上の溶媒であることを特徴とする［７］に記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。

［９］前記反応開始から完了までの間に、無機酸または無機のアルカリを反応液に添加することによりｐＨを前記範囲内に調整することを特徴とする［１］〜［８］のいずれかに記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。

［１０］前記反応を４０℃以下で行うことを特徴とする［１］〜［９］のいずれかに記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。
［１１］前記硫化金属または水硫化金属を溶媒に溶解または分散させ、得られた溶液またはスラリーの温度を−２０〜４０℃に調整しながら、該溶液またはスラリーに、前記式（２）で表される化合物を添加することにより、前記反応を行うことを特徴とする［１］〜［１０］のいずれかに記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。

［１２］前記硫化金属または水硫化金属を溶媒に溶解または分散させ、得られた溶液またはスラリーのｐＨを７．５〜１１．０に調整した後、該溶液またはスラリーに、前記式（２）で表される化合物を添加することにより、前記反応を行うことを特徴とする［１］〜［１１］のいずれかに記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。

［１３］前記硫化金属または水硫化金属の溶液またはスラリーの温度を４０℃以下に調整しながら、該溶液またはスラリーに、無機酸を添加することにより該溶液またはスラリーのｐＨを前記範囲内に調整することを特徴とする［１２］に記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。

［１４］前記反応のために使用される、式（２）で表される化合物と、硫化金属または水硫化金属との当量比が１：０．８〜５．０であることを特徴とする［１］〜［１３］のいずれかに記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。

［１５］前記反応後の反応液のｐＨを２．０〜６．０に調整することを特徴とする［１］〜［１４］のいずれかに記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。
［１６］前記反応後の反応液に無機酸を添加することにより、該反応後の反応液のｐＨを前記範囲内に調整することを特徴とする［１５］に記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。

本発明の製造方法によれば、式（１）で表されるメルカプト複素環化合物を高収率で生産性よく得ることができる。また、本発明の製造方法には、保護基による保護及び脱保護という工程がないので、従来の製法に比べて短い工程で製造可能であり、しかも種々の置換基を有するハロゲノ複素環化合物類に適用可能であることから、工業的製法として極めて有用である。

以下、本発明について具体的に説明する。

＜メルカプト複素環化合物＞
本発明の製造方法で得られるメルカプト複素環化合物は、下記式（１）

（ただし、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ¹−のいずれかの構造を示す。Ｒ¹は炭素数１〜６の、アルキル基、アルコキシ基またはアルコキシアルキル基を示す。Ｙは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ²を示す。Ｒ²は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。Ｚ¹は少なくとも１つのメルカプト基を有する二価の有機残基を示す。）で表される化
合物である。

上記式（１）において、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ¹−のいずれかの構造
を示す。Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基または炭素数１
〜６のアルコキシアルキル基を示す。これらのうち、Ｒ¹としては、炭素数１〜４のアル
キル基、アルコキシ基およびアルコキシアルキル基が好ましく、なかでもメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエチル基およびエトキシエチル基などが工業的な原料入手や取り扱い性の点でより好ましい。

また、上記式（１）において、Ｙは、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ²を示す。Ｒ²は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。これらのうち、Ｒ²としては、水素原子、
メチル基およびエチル基などが工業的な原料入手の容易さや取り扱い性の点で好ましい。以上に挙げたもののうち、Ｙとしては酸素原子が工業的な原料入手や取り扱い性の点でより好ましい。

また、上記式（１）において、Ｚ¹は少なくとも１つのメルカプト基（−ＳＨ）を有す
る二価の有機残基を示す。メルカプト基は１つであっても複数個であってもよいが、１個がより好ましい。また、該有機残基Ｚ¹は炭化水素基にメルカプト基が結合したものであ
ることが好ましく、分岐、側鎖を有していてもよい。側鎖としてはアルキル基、アルケニル基などが挙げられる。

このような二価の有機残基としては、アルキレン基にメルカプト基が結合しているものが好ましく挙げられる。アルキレン基へメルカプト基が結合する位置に特に制限はない。
メルカプト基は直接アルキレン基に結合していても、さらに別のアルキレン基などを介して結合していてもよい（例えば、メルカプトエチル基がアルキレン基中の炭素原子に結合している等）。

ただし、メルカプト基が直接アルキレン基に結合していると、メルカプト基が環によって拘束される。上記式（１）の化合物をパーマネントウェーブ用の薬剤として用いる際には、毛髪のシスチン結合に対する上記式（１）の化合物中のメルカプト基の反応性が高くなる。したがって、メルカプト基は直接アルキレン基に結合しているほうが好ましい。

メルカプト基が直接アルキレン基に結合している場合、メルカプト基は原料化合物中のハロゲン基をメルカプト基へ置換する際の反応性の点から上記式（１）で表されるメルカプト複素環化合物の２位の炭素原子に結合していることが好ましい。「２位の炭素原子」とは式（１）においてＹが結合している炭素原子からみて−Ｘ−と反対側であり、１番目の炭素原子を言う。式（２）における「２位の炭素原子」の位置も同様とする。また、前記アルキレン基としては、主鎖の炭素数が２〜８、好ましくは３〜７のアルキレン基が望ましい。該アルキレン基が側鎖を有する場合、側鎖としては、炭素数１〜３のアルキル基、アルケニル基などが挙げられる。

本発明の製造方法により製造することができる上記式（１）で示されるメルカプト複素環化合物としては、
２−メルカプト−３−プロピオラクトン、２−メルカプト−２−メチル−３−プロピオラクトン、２−メルカプト−３−メチル−３−プロピオラクトン、２−メルカプト−３−エチル−３−プロピオラクトン、２−メルカプト−２，３−ジメチル−３−プロピオラクトン、２−メルカプト−３−プロピオラクタム、２−メルカプト−２−メチル−３−プロピオラクタム、２−メルカプト−３−メチル−３−プロピオラクタム、２−メルカプト−３−エチル−３−プロピオラクタム、２−メルカプト−２，３−ジメチル−３−プロピオラクタム、２−メルカプト−３−プロピオチオラクトン、２−メルカプト−２−メチル−３−プロピオチオラクトン、２−メルカプト−３−メチル−３−プロピオチオラクトン、２−メルカプト−３−エチル−３−プロピオチオラクトン、２−メルカプト−２，３−ジメチル−３−プロピオチオラクトン、
３−メルカプト−４−ブチロラクトン、２，３−ジメルカプト−４−ブチロラクトン、２，４−ジメルカプト−４−ブチロラクトン、３，４−ジメルカプト−４−ブチロラクトン、３−メルカプト−４−ブチロチオラクトン、３−メルカプト−４−ブチロラクタム、２，３−ジメルカプト−４−ブチロラクタム、２，４−ジメルカプト−４−ブチロラクタム、３，４−ジメルカプト−４−ブチロラクタム、
２−メルカプト−４−ブチロラクトン（別名：２−メルカプト−４−ブタノリド）、２−メルカプト−２−メチル−４，４−ジメチル−４−ブチロラクトン、２−メルカプト−３−（２−プロペニル）−４−ブチロラクトン、２−メルカプト−４−メチル−４−ブチロラクトン、２−メルカプト−２−メチル−４−ブチロラクトン、２−メルカプト−３−メチル−４−ブチロラクトン、２−メルカプト−４−メチル−４−ブチロラクトン、２−メルカプト−３，４−ジメチル−４−ブチロラクトン、２−メルカプト−２−エチル−４−ブチロラクトン、２−メルカプト−３−エチル−４−ブチロラクトン、２−メルカプト−４−エチル−４−ブチロラクトン、２−メルカプト−４−ブチロチオラクトン、２−メルカプト−２−メチル−４−ブチロチオラクトン、２−メルカプト−３−メチル−４−ブチロチオラクトン、２−メルカプト−４−メチル−４−ブチロチオラクトン、２−メルカプト−３，４−ジメチル−４−ブチロチオラクトン、２−メルカプト−２−エチル−４−ブチロチオラクトン、２−メルカプト−３−エチル−４−ブチロチオラクトン、２−メルカプト−４−エチル−４−ブチロチオラクトン、２−メルカプト−４−ブチロラクタム、２−メルカプト−２−メチル−４−ブチロラクタム、２−メルカプト−３−メチル−４−ブチロラクタム、２−メルカプト−４−メチル−４−ブチロラクタム、２−メルカプト−
３，４−ジメチル−４−ブチロラクタム、２−メルカプト−２−エチル−４−ブチロラクタム、２−メルカプト−３−エチル−４−ブチロラクタム、２−メルカプト−４−エチル−４−ブチロラクタム、

３−メルカプト−５−バレロラクトン、４−メルカプト−５−バレロラクトン、２，３−ジメルカプト−５−バレロラクトン、２，４−ジメルカプト−５−バレロラクトン、２，５−ジメルカプト−５−バレロラクトン、３，４−ジメルカプト−５−バレロラクトン、３−メルカプト−５−バレロチオラクトン、３−メルカプト−５−バレロラクタム、４−メルカプト−５−バレロラクタム、２，３−ジメルカプト−５−バレロラクタム、２，４−ジメルカプト−５−バレロラクタム、２，５−ジメルカプト−５−バレロラクタム、
２−メルカプト−５−バレロラクトン、２−メルカプト−２−メチル−５−バレロラクトン、２−メルカプト−３−メチル−５−バレロラクトン、２−メルカプト−４−メチル−５−バレロラクトン、２−メルカプト−５−メチル−５−バレロラクトン、２−メルカプト−２−エチル−５−バレロラクトン、２−メルカプト−３−エチル−５−バレロラクトン、２−メルカプト−４−エチル−５−バレロラクトン、２−メルカプト−５−エチル−５−バレロラクトン、２−メルカプト−５−バレロラクタム、２−メルカプト−２−メチル−５−バレロラクタム、２−メルカプト−３−メチル−５−バレロラクタム、２−メルカプト−４−メチル−５−バレロラクタム、２−メルカプト−５−メチル−５−バレロラクタム、２−メルカプト−２−エチル−５−バレロラクタム、２−メルカプト−３−エチル−５−バレロラクタム、２−メルカプト−４−エチル−５−バレロラクタム、２−メルカプト−５−エチル−５−バレロラクタム、２−メルカプト−５−バレロチオラクトン、２−メルカプト−２−メチル−５−バレロチオラクトン、２−メルカプト−３−メチル−５−バレロチオラクトン、２−メルカプト−４−メチル−５−バレロチオラクトン、２−メルカプト−５−メチル−５−バレロチオラクトン、２−メルカプト−２−エチル−５−バレロチオラクトン、２−メルカプト−３−エチル−５−バレロチオラクトン、２−メルカプト−４−エチル−５−バレロチオラクトン、２−メルカプト−５−エチル−５−バレロチオラクトン、

３−メルカプト−６−ヘキサノラクトン、４−メルカプト−６−ヘキサノラクトン、５−メルカプト−６−ヘキサノラクトン、２，３−ジメルカプト−６−ヘキサノラクトン、２，４−ジメルカプト−６−ヘキサノラクトン、２，５−ジメルカプト−６−ヘキサノラクトン、３−メルカプト−６−ヘキサノラクタム、４−メルカプト−６−ヘキサノラクタム、５−メルカプト−６−ヘキサノラクタム、２，３−ジメルカプト−６−ヘキサノラクタム、２，４−ジメルカプト−６−ヘキサノラクタム、２，５−ジメルカプト−６−ヘキサノラクタム、
２−メルカプト−６−ヘキサノラクトン、２−メルカプト−２−メチル−６−ヘキサノラクトン、２−メルカプト−３−メチル−６−ヘキサノラクトン、２−メルカプト−４−メチル−６−ヘキサノラクトン、２−メルカプト−５−メチル−６−ヘキサノラクトン、２−メルカプト−６−メチル−６−ヘキサノラクトン、２−メルカプト−６−ヘキサノラクタム、２−メルカプト−２−メチル−６−ヘキサノラクタム、２−メルカプト−３−メチル−６−ヘキサノラクタム、２−メルカプト−４−メチル−６−ヘキサノラクタム、２−メルカプト−５−メチル−６−ヘキサノラクタム、２−メルカプト−６−メチル−６−ヘキサノラクタム、２−メルカプト−６−ヘキサノチオラクトン、２−メルカプト−２−メチル−６−ヘキサノチオラクトン、２−メルカプト−３−メチル−６−ヘキサノチオラクトン、２−メルカプト−４−メチル−６−ヘキサノチオラクトン、２−メルカプト−５−メチル−６−ヘキサノチオラクトン、２−メルカプト−６−メチル−６−ヘキサノチオラクトン、
２−メルカプト−７−ヘプタノラクトン、２−メルカプト−７−ヘプタノチオラクトン、２−メルカプト−７−ヘプタノラクタム、
２−メルカプト−８−オクタノラクトン、２−メルカプト−８−オクタノチオラクトン
、２−メルカプト−８−オクタノラクタム、
２−メルカプト−９−ノナラクトン、２−メルカプト−９−ノナチオラクトン、２−メルカプト−９−ノナラクタム、およびこれらラクタム類のＮ−アルキル誘導体（たとえば、Ｎ−メチルあるいはＮ−エチル誘導体など）、Ｎ−アルコキシ誘導体（たとえば、Ｎ−メトキシあるいはＮ−エトキシ誘導体など）、Ｎ−アルキルアルコキシ誘導体（たとえば、Ｎ−（２−メトキシ）エチルあるいはＮ−（２−エトキシ）エチル誘導体など）などが挙げられる。

これらの中でも、本発明の製造方法は、３−メルカプト−４−ブチロラクトン、２，３−ジメルカプト−４−ブチロラクトン、２，４−ジメルカプト−４−ブチロラクトン、３−メルカプト−４−ブチロラクタム、２，３−ジメルカプト−４−ブチロラクタム、２，４−ジメルカプト−４−ブチロラクタム、２−メルカプト−４−ブチロラクトン（２−メルカプト−４−ブタノリド）、２−メルカプト−４−メチル−４−ブチロラクトン、２−メルカプト−４−エチル−４−ブチロラクトン、２−メルカプト−４−ブチロチオラクトン、２−メルカプト−４−ブチロラクタム、Ｎ−メトキシ−２−メルカプト−４−ブチロラクタム、Ｎ−エトキシ−２−メルカプト−４−ブチロラクタム、Ｎ−メチル−２−メルカプト−４−ブチロラクタム、Ｎ−エチル−２−メルカプト−４−ブチロラクタム、Ｎ−（２−メトキシ）エチル−２−メルカプト−４−ブチロラクタム、Ｎ−（２−エトキシ）エチル−２−メルカプト−４−ブチロラクタム、
２，３−ジメルカプト−５−バレロラクトン、２，４−ジメルカプト−５−バレロラクトン、２，５−ジメルカプト−５−バレロラクトン、３−メルカプト−５−バレロラクタム、４−メルカプト−５−バレロラクタム、２，３−ジメルカプト−５−バレロラクタム、２，４−ジメルカプト−５−バレロラクタム、２，５−ジメルカプト−５−バレロラクタム、２−メルカプト−５−バレロラクトン、２−メルカプト−５−バレロラクタム、Ｎ−メチル−２−メルカプト−５−バレロラクタム、Ｎ−エチル−２−メルカプト−５−バレロラクタム、Ｎ−（２−メトキシ）エチル−２−メルカプト−５−バレロラクタム、Ｎ−（２−エトキシ）エチル−２−メルカプト−５−バレロラクタムおよび２−メルカプト−６−ヘキサノラクタムの工業的製造に好適に用いることができる。

さらに、これらの中でも本発明の製造方法は２−メルカプト−４−ブチロラクトン（２−メルカプト−４−ブタノリド）、２−メルカプト−４−メチル−４−ブチロラクトン、２−メルカプト−４−エチル−４−ブチロラクトン、２−メルカプト−４−ブチロチオラクトン、２−メルカプト−４−ブチロラクタム、Ｎ−メトキシ−２−メルカプト−４−ブチロラクタム、Ｎ−エトキシ−２−メルカプト−４−ブチロラクタム、Ｎ−メチル−２−メルカプト−４−ブチロラクタム、Ｎ−エチル−２−メルカプト−４−ブチロラクタム、Ｎ−（２−メトキシ）エチル−２−メルカプト−４−ブチロラクタム、Ｎ−（２−エトキシ）エチル−２−メルカプト−４−ブチロラクタム、２−メルカプト−５−バレロラクトン、２−メルカプト−５−バレロラクタム、Ｎ−メチル−２−メルカプト−５−バレロラクタム、Ｎ−エチル−２−メルカプト−５−バレロラクタム、Ｎ−（２−メトキシ）エチル−２−メルカプト−５−バレロラクタム、Ｎ−（２−エトキシ）エチル−２−メルカプト−５−バレロラクタムおよび２−メルカプト−６−ヘキサノラクタムの工業的製造により好適に用いることができる。

＜ハロゲノ複素環化合物＞
本発明の製造方法において、メルカプト複素環化合物の製造原料として用いられるハロゲノ複素環化合物は下記式（２）

（ただし、ＸおよびＹは上記式（１）と同義であり、Ｚ²は少なくとも１つのハロゲン基
を有する二価の有機残基を示す。）で表される化合物である。
上記式（２）のハロゲノ複素環化合物は、硫化金属または水硫化金属と反応して上記式（１）のメルカプト複素環化合物となるので、上記式（２）中のＸおよびＹは目的とする上記式（１）の化合物のＸおよびＹとそれぞれ同じものとなる。

また、上記式（２）において、Ｚ²は上記式（１）中のＺ¹と同じでないことを条件として、少なくとも１つのハロゲン基（本発明では、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ａｔのいずれかを示す）を有する二価の有機残基を示す。Ｚ²のハロゲン基は、上記ハロゲノ複
素環化合物と硫化金属または水硫化金属との反応により、上記式（１）で表されるメルカプト複素環化合物のメルカプト基へと置換されるため、当該ハロゲン基の数および位置は上記式（１）中のＺ¹のメルカプト基の数および位置に対応しており、Ｚ²とＺ¹とは、そ
れぞれハロゲン基を有するか、メルカプト基を有するかの点でのみ異なっている。言い換えれば、Ｚ²のハロゲン基以外の部位と、Ｚ¹のメルカプト基以外の部位とは同一である。

従って、上記式（２）で表される化合物としては、目的とする上記式（１）で表される化合物のメルカプト基がハロゲン基となっているものを選択すればよい。例えば、２−メルカプト−４−ブチロラクトンを目的物とする場合には、式（２）で表される化合物としては２−クロロ−４−ブチロラクトン、２−ブロモ−４−ブチロラクトン、２−ヨード−４−ブチロラクトンなどのいずれかを選択すればよい。また、２，３−ジメルカプト−５−バレロラクタムを目的物とする場合は、式（２）で表される化合物として２，３−ジクロロ−５−バレロラクタム、２，３−ジブロモ−５−バレロラクタム、２，３−ジヨード−５−バレロラクタムなどのいずれかを選択すればよい。

なお、上記ハロゲン基としては、反応性、入手性の面から、−Ｂｒが好ましい。
上記式（２）で表されるハロゲノ複素環化合物は、市販品として入手可能であるほか、既知の方法に準じて製造可能である。例えば、市販のラクトン誘導体、チオラクトン誘導体および環状ケトン誘導体を使用して、米国特許明細書４２４７４６８号、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７．３０．１９９５−１９９８、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００３．１４．２５８７−２５９４、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００５．４６．３０４１−３０４４等に記載の方法に準じて、上記式（２）で示されるハロゲノ複素環化合物を合成できる。

＜硫化金属または水硫化金属＞
本発明の製造方法で目的とするメルカプト複素環化合物（上記式（１））は、対応するハロゲノ複素環化合物(上記式（２）)と硫化金属または水硫化金属との反応によって製造できる。

硫化金属としては、硫化アルカリ金属および硫化アルカリ土類金属が挙げられ、好ましくは硫化ナトリウム、硫化カリウム、硫化マグネシウム、硫化カルシウムである。これら
のうち、安価ならびに工業的な入手が容易である点から、硫化ナトリウム、硫化カリウムがより好ましい。

また、水硫化金属としては、水硫化アルカリ金属などが挙げられ、安価ならびに工業的な入手が容易である点から、水硫化ナトリウム、水硫化カリウムが好ましい。

＜溶媒＞
上記式（２）で表される化合物と、硫化金属または水硫化金属との反応に使用される溶媒としては、水；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのモノアルコール類；プロピレングリコールなどの多価アルコール類；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類；１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−tert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられ、これらは１種単独でも２種以上を併せて使用することもできる。これらのうち、反応収率および溶媒由来の副生物に対する分離操作を考慮すると、水、メタノール、アセトン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドンからなる群の中から１種あるいは２種以上を併せて使用することがより好ましい。

溶媒の使用量は、少ないほど副反応が進行しやすく、その場合には上記式（１）で表されるメルカプト複素環化合物の収率が低下するおそれがある。その一方、溶媒の使用量が多いと、副反応が抑制され、上記式（１）で表されるメルカプト複素環化合物の収率は向上するが、反応液の濃度が希釈されるため、生産性は低下するおそれがある。そのため、溶媒の使用量は、反応収率および生産性との兼ね合いで決定することが好ましい。具体的には、たとえば、上記式（２）で表されるハロゲノ複素環化合物１００質量部に対して、溶媒を１００〜２０００質量部で使用する態様などが挙げられる。

また、上述した溶媒として、２種以上の溶媒からなる混合溶媒を使用する場合には、水と上述した有機溶媒とを混合した混合溶媒が好ましい。この場合、目的物の収率向上の点から、水と組み合わせる有機溶媒としては、上述した有機溶媒のうち、メタノール、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからなる群より選ばれる１種または２種以上が好ましく、１，２−ジメトキシエタンがより好ましい。

水と有機溶媒との混合比率としては、水：有機溶媒の重量比で、好ましくは１：０．１〜１０であり、より好ましくは１：０．１〜７．０、さらに好ましくは１：０．１〜５．０である。

＜反応時のｐＨ＞
上記式（２）で表されるハロゲノ複素環化合物と、硫化金属もしくは水硫化金属との反応は、該ハロゲノ複素環化合物と硫化金属もしくは水硫化金属とを溶媒の存在下で接触させること、好ましくは、該硫化金属または水硫化金属を上述した溶媒に溶解または分散させ、得られた溶液またはスラリーと、該ハロゲノ複素環化合物とを接触させることにより行うとよい。

ｐＨ調整前の硫化金属もしくは水硫化金属の溶液またはスラリーのｐＨは１４前後であるが、ハロゲノ複素環化合物との反応の際には、反応液のｐＨを７．０〜１１．０に保ち、このｐＨ条件下で反応させることが重要である。該反応液のｐＨ値は、好ましくはｐＨ７．０〜１０．０、さらに好ましくはｐＨ７．０〜９．５であるとよい。ｐＨ値が７．０未満の場合には、原料の転化率が上がらずに収率が低くなる傾向があり、１１．０を超え
る場合には、生成した目的物が副反応により分解して収率が低くなる傾向がある。

反応液のｐＨ値の測定は、市販のｐＨメーターを使用して行えばよい。pＨを測定する
際の温度はそのときの反応液の温度でよく、ｐＨを測定するために反応液の温度を変える必要はない。すなわち、本発明において反応液のpH値は、当該反応中に、その温度にて測定した値である。

反応液のｐＨ調整は、
（ｉ）あらかじめ、硫化金属または水硫化金属の溶液あるいはスラリーに、上記ハロゲノ複素環化合物と反応させた際の反応液のｐＨ変化を見越して、酸を添加することで該溶液あるいはスラリーのｐＨを調整しておく等して、反応の事前に行ってもよいし、
(ii)反応中に反応液に酸あるいはアルカリを添加しながら行ってもよく、
あるいは、
(iii)上記（ｉ）および(ii)の操作を組み合わせてもよい。

あらかじめｐＨ調整した硫化金属または水硫化金属の溶液あるいはスラリーを使用する場合には、上記ハロゲノ複素環化合物の添加中および添加後の反応液のｐＨが上記所定のｐＨ範囲内となるように、硫化金属または水硫化金属の溶液あるいはスラリーのｐＨを調整しておくことが好ましい。

すなわち、反応中に反応液のｐＨが低下することを見越してｐＨを調整しておくことが望ましく、具体的には、硫化金属または水硫化金属の溶液あるいはスラリーのｐＨを７．５〜１１．０、好ましくは８．０〜１０．０に調整しておくとよい。

このように調整しておくことにより、反応中の反応液のｐＨを７．０〜１１．０に保つことができ、高収率で上記式（１）で表されるメルカプト複素環化合物を製造することができる。

ｐＨ調整のために添加する酸としては、無機酸および有機酸が挙げられる。これらのうち、有機副生物が生じない点から無機酸（鉱酸）が好ましく、工業的に入手容易な塩酸、硫酸、硝酸のいずれかを使用するのがより好ましい。この場合、塩酸、硫酸、硝酸を１種で使用してもよいし、２種以上を併せて使用してもよい。

反応前にｐＨ調整を行う場合には、硫化金属または水硫化金属の溶液あるいはスラリーの温度を４０℃以下に保ちながら実施することが好ましく、２５℃以下がより好ましく、１５℃以下がさらに好ましい。該温度の下限値は使用する溶媒によっても異なり、特に限定されないが、一般には−２０℃以上であるとよい。この場合、ｐＨの測定は該温度で行えばよい。

また、反応中に反応液のｐＨを、ｐＨ７．０〜１１．０に調整するには、反応液中に入れたｐＨメーター計を使用して、ｐＨの変動に従い酸あるいはアルカリを供給することで上記のｐＨ範囲を保持することで行う。

酸としては、無機酸または有機酸を用いることができる。これらのうち、有機副生物が生じない点から無機酸（鉱酸）が好ましく、工業的に入手容易な塩酸、硫酸、硝酸のいずれかを使用するのがより好ましい。この場合、塩酸、硫酸、硝酸を１種で使用してもよいし、２種以上を併せて使用してもよい。

また、アルカリをｐＨ調整に用いる場合には、工業的に汎用な無機のアルカリが好ましく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水硫化ナトリウム、硫化ナ
トリウム、硫化カリウム、水硫化カリウムなどの水溶液が好ましい。

なお、これらのｐＨ調整の際、中和により硫化水素ガスが発生するため、硫化水素ガスの系外放出を防ぎ、ｐＨ調整に必要な酸の使用総量を抑制し、主反応収率も向上させるという観点から、閉鎖系の反応器を用いることが好ましい。

＜反応操作＞
上記式（２）で表されるハロゲノ複素環化合物の、硫化金属もしくは水硫化金属の溶液またはスラリーへの添加方法に関しては、該ハロゲノ複素環化合物が、２−ハロゲノ−４−ブチロラクトン、２−ハロゲノ−４−チオラクトン、２−ハロゲノ−４−エチル−４−ブチロラクトン、２−ハロゲノ−４−メチル−４−ブチロラクトンなどの常温で液体の化合物である場合には、溶媒に希釈してから添加してもよく、そのまま添加してもよい。ただし、局所的濃度勾配による副反応を抑制するためには、溶媒で希釈してから添加する方法が好ましい。同様に、常温で固体のハロゲノ複素環化合物についても溶媒で希釈してから添加する方法が好ましい。これらの希釈に使用する溶媒としては、上述した反応に使用される溶媒のうち、いずれか１種以上の有機溶媒が好ましく挙げられる。該有機溶媒を使用して、ハロゲノ複素環化合物を溶解して、溶液の状態で、硫化金属または水硫化金属の溶液あるいはスラリーに添加すると良い。

上記式（２）で表されるハロゲノ複素環化合物を、硫化金属もしくは水硫化金属の溶液またはスラリーに添加する際の温度は、目的物であるメルカプト複素環化合物の収率に大きく影響するため、事前に硫化金属または水硫化金属の溶液あるいはスラリーを冷却しておくことが好ましく、同様に反応中においても反応液を冷却しながら、上記式（２）で示されるハロゲノ複素環化合物を添加することが好ましい。その際の設定温度としては、通常は４０℃以下、好ましくは２５℃以下、より好ましくは１５℃以下、さらに好ましくは５℃以下である。設定温度の下限値は特に限定されないが、目的物の生産性を勘案すると−２０℃以上であるとよい。

また、上記添加操作を含め、上記式（２）で表されるハロゲノ複素環化合物と、硫化金属もしくは水硫化金属との反応完了までの操作全体を通じて、反応系を４０℃以下の温度に保つことが望ましい。また、上記式（２）で表されるハロゲノ複素環化合物と硫化金属もしくは水硫化金属の溶液またはスラリーとの反応時の圧力は、０．０９〜０．５０ＭＰａが好ましく、０．１０〜０．３０ＭＰａがより好ましい。圧力が０．０９ＭＰａ未満の場合、目的物の選択率が下がる傾向がある。また圧力が０．５０ＭＰａを超える場合は特殊な反応器が必要になり、工業的な製造には適さない。

また、上記反応に供される、上記式（２）で表されるハロゲノ複素環化合物と硫化金属もしくは水硫化金属との当量比（ハロゲノ複素環化合物：硫化金属もしくは水硫化金属）は１：０．８〜５．０であることが好ましく、１：１．０〜５．０であることがより好ましい。ハロゲノ複素環化合物に対する硫化金属または水硫化金属の当量比が上記下限値未満では、目的物である上記式（１）で表されるメルカプト複素環化合物の収率低下が生じる場合がある。また、ハロゲノ複素環化合物に対する硫化金属または水硫化金属の当量比が５．０を超えると、反応収率は高い値を示すが、過剰分の硫化金属または水硫化金属の処理工程に要するコストが増えるとともに、反応液のｐＨ調整のために大量の酸を要することになる結果、反応液の濃度が低下して、生産性が悪化し、工業的な価値が低くなる傾向がある。

反応後の反応液には、上記式（１）で表されるメルカプト複素環化合物および該メルカプト複素環化合物のチオラートアニオン体などが含まれる。反応後の反応液は、中性〜アルカリ性であり、目的物であるメルカプト複素環化合物の酸化反応が進行しやすくなって
いる。また、上記式（１）で表されるメルカプト複素環化合物のなかでも、特にラクトン骨格を有する化合物は、加水分解反応がおこりやすい。

そこで、このような酸化反応による収率低下を抑制するために、反応後の反応液にすみやかに酸を添加することでｐＨをより酸性側にした状態で、その後の回収および精製操作を行うことが好ましい。この場合、好ましいｐＨ値の範囲は２．０〜６．０である。

反応後の反応液のｐＨ調整のために添加する酸としては、汎用の無機酸および有機酸が挙げられる。これらのうち、有機副生物が生じない点から無機酸（鉱酸）が好ましく、工業的に入手容易な塩酸、硫酸、硝酸からなる群の中から１種単独あるいは２種以上を併せて使用することがより好ましい。

また、ｐＨ調整の際に局所的低ｐＨ領域における加水分解反応がおこるのを抑制するため、溶液の温度を２５℃以下に保ちながら酸の添加を実施すると良い。好ましくは１５℃以下が良く、さらに好ましくは５℃以下が良い。２５℃を超える温度になると加水分解が進行しやすくなる。温度の下限値には特に制限は無い。反応液が凍結せずにｐＨを調整できればよい。

ついで、目的物であるメルカプト複素環化合物の回収および精製操作について説明する。
上記反応後の反応液をｐＨ調整した後、このｐＨ調整後の反応液に、該反応液と相溶しない有機溶媒を添加して、上記式（１）で表されるメルカプト複素環化合物を含む有機相を抽出する。

抽出に使用する有機溶媒としては、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、イソプロピルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ヘキサノール、オクタノールが挙げられ、これらの中から１種単独でも２種以上を併せて使用することもできる。安全性、工業的な取り扱い易さという観点から、好ましくは、ＭＴＢＥ、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチルからなる群の中から１種単独あるいは２種以上を併せて使用すると良い。

また、反応における溶媒種および溶媒の使用量、硫化金属または水硫化金属の使用量などによっては、反応後の反応液に無機塩が析出している場合がある。この場合には、望ましくは上記抽出操作の前に、これらを遠心分離あるいは吸引濾過により除去するとよい。遠心分離機内あるいは吸引濾過でのロート上のケーキは、抽出に使用する有機溶媒で洗浄すると良い。

次いで、抽出した有機相の有機溶媒を留去するが、抽出した有機相の有機溶媒を留去する際の留去液の液温度は１００℃以下が良く、好ましくは７０℃以下が良い。また、抽出に使用した有機溶媒の沸点を勘案して、減圧条件下にて溶媒を留去してもよい。

抽出溶媒として使用した有機溶媒を留去した後の溶液に含まれる、上記式（１）で表されるメルカプト複素環化合物は、そのままカラムクロマトグラフィーにより分離精製してもよい。上記式（１）の化合物が液体の場合には、蒸留精製により精製してもよい。蒸留精製を行う場合には、目的物であるメルカプト複素環化合物の熱分解を防ぐため、減圧条件下で行うことが好ましく、蒸留精製する液の温度は２００℃以下を保つように減圧度を調整すると良い。特に、液の温度が１５０℃以下となるように減圧度を調整することが好ましい。また、結晶化可能な化合物の場合には、再結晶により精製してもよい。

以下、実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、以下の例中、特に明示しない限り、「％」は質量基準である。

以下の例中における、高速液体クロマトグラフィー分析（以下、ＨＰＬＣという。）の条件は以下の通りである。
カラム：昭和電工株式会社製 Ｓｈｏｄｅｘ ＮＮ−８１４（長さ２０ｃｍ、内径０．５ｃｍ）
カラム温度：４０℃
溶離液：０．１％Ｈ₃ＰＯ₄、８ｍＭ−ＫＨ₂ＰＯ₄
流量：１．５ｍＬ/ｍｉｎ
検出：ＲＩ、ＵＶ（検出波長２１０ｎｍ）
また、以下の例中、ｐＨ値は以下のｐＨメーターを用いて測定した。

ｐＨ計：東京硝子器械株式会社製、デジタルｐＨコントローラー 型式：FD-02
ｐＨ電極：東京硝子器械株式会社製、ｐＨコントローラー用電極 型式：CE-108C

［実施例１］
２−メルカプト−４−ブチロラクトンの製造
７０％水硫化ナトリウム（４９ｇ、０．６ｍｏｌ、純正化学株式会社製）を１，２−ジメトキシエタン（３４ｇ、純正化学株式会社製、特級）と精製水（蒸留後にイオン交換フィルターを通した水、３４ｇ）との混合溶媒に室温にて溶解した。当溶液を氷冷、常圧条件下（１０℃以下、約０．１０ＭＰａ）、撹拌しながら塩酸（１８ｇ、純正化学株式会社製、特級３５％〜３７％）を加え、ｐＨ８．９に調整した。溶液の温度が１０℃以下を維持するように冷却しながら、２−ブロモ−４−ブチロラクトン（３４ｇ、０．２ｍｏｌ、東京化成株式会社製）を約２０分かけて滴下した。滴下完了後の反応液を２分間撹拌した。なお、２−ブロモ−４−ブチロラクトン滴下開始〜滴下完了後の撹拌までの間の反応液のｐＨは、７．５〜８．９の範囲内であった。

その後、溶液の温度が１０℃以下になるように冷却しながら、塩酸（２４ｇ）を約５分かけて加え、溶液のｐＨを４．０に調整した。溶液中に析出した無機塩を吸引濾過により除去した後、濾液側に酢酸エチル（２０ｇ、純正化学株式会社製、特級）を加えて有機相を抽出した。得られた水相を酢酸エチル（３４ｇ）で再抽出した。これらの抽出した有機相を合わせて、減圧下に濃縮、蒸留精製することで２−メルカプト−４−ブチロラクトン（１９ｇ、ｂｐ．９４℃／０．３ｋＰａ、収率７８％）を得た。

［実施例２］
２−メルカプト−４−メチル−４−ブチロラクトンの製造
２−ブロモ−４−ブチロラクトンの替わりに、２−ブロモ−４−メチル−４−ブチロラクトン（３６ｇ、０．２ｍｏｌ、アルドリッチ社製）を使用した以外は、実施例１に従って２−メルカプト−４−メチル−４−ブチロラクトン（２０ｇ、ｂｐ．７３℃／０．４ｋＰａ、収率７７％）を合成した。なお、２−ブロモ−４−メチル−４−ブチロラクトン滴下開始〜滴下完了後の撹拌までの間の反応液のｐＨは、７．４〜８．９の範囲内であった。

［実施例３］
２−メルカプト−４−エチル−４−ブチロラクトンの製造
（１）２−ブロモ−４−エチル−４−ブチロラクトンの製造
４−エチル−４−ブチロラクトン（４６ｇ、０．４ｍｏｌ、アルドリッチ社製）に９０％三臭化リン（２ｇ、０．０７ｍｏｌ、和光純薬工業株式会社製）を室温にて加え、１０
分間撹拌した。反応液を１００℃に加熱し、臭素（６４ｇ、０．４ｍｏｌ、純正化学株式会社製）を滴下ロートより１時間かけて滴下した。滴下完了後、反応液を１時間、１００℃で撹拌した。

反応後の反応液を室温まで冷却後、水（１００ｇ）を少しずつ加えて１０分間撹拌した。更に、酢酸エチルを２００ｇ加えて抽出した。有機相の分離により得られる水相を酢酸エチル（９０ｇ）で再抽出した。

これらの抽出した有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウム（純正化学株式会社製）にて乾燥後、硫酸ナトリウムを濾過除去した有機相を、減圧下に濃縮・蒸留することで、２−ブロモ−４−エチル−４−ブチロラクトン（５０ｇ、ｂｐ．１０４℃／０．４ｋＰａ、収率６５％）を得た。

（２）２−メルカプト−４−エチル−４−ブチロラクトンの製造
２−ブロモ−４−ブチロラクトンの替わりに、上記２−ブロモ−４−エチル−４−ブチロラクトン（３９ｇ、０．２ｍｏｌ）を使用して、実施例１に準じて反応させ、反応後の液を実施例１に準じて、ｐＨ調整、吸引濾過、抽出操作を行った後、蒸留精製し、２−メルカプト−４−エチル−４−ブチロラクトン（２２ｇ、ｂｐ．９１℃／０．４ｋＰａ、収率７５％）を得た。なお、２−ブロモ−４−エチル−４−ブチロラクトン滴下開始〜滴下完了後の撹拌までの間の反応液のｐＨは、７．６〜８．９の範囲内であった。

［実施例４］
２−メルカプト−４−ブチロチオラクトンの製造
（１）２−ブロモ−４−ブチロチオラクトンの製造
４−ブチロチオラクトン（１００ｇ、０．９８ｍｏｌ、アルドリッチ社製）を酢酸エチル（９０ｇ、純正化学株式会社製）に溶解し、６３℃に加温した。臭素（１８０ｇ、１．１ｍｏｌ、純正化学株式会社製）を滴下ロートより１５分かけて滴下した。滴下完了後、反応液を２４時間、６３℃で撹拌した。

反応後の反応液を室温まで冷却後、水（５００ｇ）を少しずつ加えて１０分間撹拌した。更に、酢酸エチルを１０００ｇ加えて抽出した。
有機相の分離により得られる水相を酢酸エチル（９００ｇ）で再抽出した。これらの抽出した有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウム（純正化学株式会社製）にて乾燥後、硫酸ナトリウムを濾過により除去した有機相を減圧下に濃縮・蒸留することで、２−ブロモ−４−ブチロチオラクトン（６６ｇ、ｂｐ．６２℃／０．２ｋＰａ、収率３７％）を得た。

（２）２−メルカプト−４−ブチロチオラクトンの製造
上記２−ブロモ−４−ブチロチオラクトン（３６．２ｇ、０．２ｍｏｌ）を使用して、実施例１に準じて反応させ、反応後の液を実施例１に準じて、ｐＨ調整、吸引濾過、抽出操作を行った後、蒸留精製し、２−メルカプト−４−ブチロチオラクトン（２１．４ｇ、ｂｐ．６２℃／０．２ｋＰａ、収率８０％）を得た。なお、２−ブロモ−４−ブチロチオラクトン滴下開始〜滴下完了後の撹拌までの間の反応液のｐＨは、７．５〜８．９の範囲内であった。

［実施例５］
２−メルカプト−６−ヘキサノラクタムの製造
（１）２−ブロモ−６−ヘキサノラクタムの製造
臭素（２４０ｇ、１．５ｍｏｌ、純正化学株式会社製）のベンゼン（５０ｇ、純正化学社製）溶液を氷冷下１０℃まで冷却した。冷却した液に９０％三臭化リン（４５０ｇ、１．６ｍｏｌ、和光純薬製）を、反応液温１０℃以下を保ちながら加え、６０分間撹拌した
。市販の６−ヘキサノラクタム（８５ｇ、０．７５ｍｏｌ、東京化成株式会社、製品名ε−カプロラクタム）のベンゼン（２２０ｇ）溶液を、反応液温１０℃以下を保ちながら滴下ロートより上記反応液に３０分かけて滴下した。

滴下完了後、反応液を４５℃に加温して５．５時間撹拌した。反応後の反応液を１０００ｇの氷に空け、得られるベンゼン相を分液回収した。回収したベンゼン相を減圧下に濃縮することで、粗結晶として２−ブロモ−６−ヘキサノラクタム（粗結晶として５３．５ｇ）を得た。

（２）２−メルカプト−６−ヘキサノラクタムの製造
上記２−ブロモ−６−ヘキサノラクタムの粗結晶（３９ｇ）を使用して、実施例１に準じて反応させ、反応後の液を実施例１に準じて、ｐＨ調整、吸引濾過、抽出操作を行った後、反応液を減圧下に約半量となるまで濃縮した。濃縮した液に、酢酸エチル（３３０ｇ、純正化学株式会社製、特級）を加えて抽出した。得られた水相を酢酸エチル（３３０ｇ）で再抽出した。これらの抽出した有機相を合わせて、減圧下に濃縮することで粗結晶として２−メルカプト−６−ヘキサノラクタムを得た。２−メルカプト−６−ヘキサノラクタムの粗結晶は、ヘキサン：酢酸エチル（体積比２：１）を移動相とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、２−メルカプト−６−ヘキサノラクタムの結晶（２６．１ｇ、０．１８ｍｏｌ、６−ヘキサノラクタムからの収率２４％）を得た。なお、２−ブロモ−６−ヘキサノラクタム滴下開始〜滴下完了後の撹拌までの間の反応液のｐＨは、７．６〜８．９の範囲内であった。

［実施例６］
Ｎ−メチル−２−メルカプト−４−ブチロラクタムの合成
（１）２，４−ジブロモ酪酸ブロミドの製造
２，４−ジブロモ酪酸ブロミドを、Ａ．Ｋａｍａｌらの方法（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＡｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００３，１４，２５８７−２５９４）に準じて、下記の方法により４−ブチロラクトンより合成した。

４−ブチロラクトン（１００ｇ、１．１５ｍｏｌ、東京化成株式会社製）に三臭化リン（１２．５ｇ、０．０４６ｍｏｌ、東京化成株式会社製）を加えた。
上記の溶液に、約１０℃以下を保ちながら、臭素（２００ｇ、１．２５ｍｏｌ、和光純薬株式会社）を、溶液を撹拌下、約２ｈｒかけて滴下した。滴下後、７０℃に昇温して、臭素（２００ｇ、１．２５ｍｏｌ、和光純薬株式会社）を約３０分間かけて滴下した。滴下完了後の液を８０℃に昇温した後に、８０℃で３時間撹拌した。

反応終了後の反応液の下部にガラス管を挿入し、ガラス管より窒素を吹き込むことで、未反応の臭素と反応により生成する臭化水素を除去した。この反応液を減圧下に蒸留することで、２，４−ジブロモ酪酸ブロミド（１９０ｇ、０．６１ｍｏｌ、ｂｐ．８７−８８℃／０．７ｋＰa、収率５３％）を得た。

（２）Ｎ−メチル−２−ブロモ−４−ブチロラクタムの合成
Ｎ−メチル−２−ブロモ−４−ブチロラクタムを、Ａ．Ｋａｍａｌらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００３，１４，２５８７−２５９４）に準じて、下記の方法により２，４−ジブロモ酪酸ブロミドより合成した。

４０％メチルアミン水溶液（３１．６ｇ、０．４ｍｏｌ、純正化学株式会社）と水１３．２ｇとの混合溶液を１０℃以下に冷却した溶液に、１０℃以下を保つように２，４−ジブロモ酪酸ブロミド（１４８ｇ、０．４８ｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。滴下完了後に３０℃に昇温して、３０分間撹拌した。反応液にクロロホルム２００ｇを加えて、有
機相を抽出した。分離した有機相に硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。

硫酸マグネシウムを濾過により除去して得られた有機相を濃縮して得られる粗結晶をジエチルエーテル−ヘキサンの１：１溶液で洗浄して、Ｎ−メチル−２，４−ジブロモ酪酸アミド（８５．６ｇ、０．３３ｍｏｌ、ｍｐ．５４℃、収率６９％）を得た。得られた結晶をＴＨＦ（７２０ｇ、純正化学株式会社製、特級）に溶解した。

溶解した溶液を氷冷下１０℃以下としてから６０％ＮａＨ ｉｎ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ（２６．４ｇ、０．６６ｍｏｌ、純正化学株式会社）を約１５分かけて少しずつ加えた。添加後に室温まで昇温して、２時間撹拌した。反応後の反応液を約１／３重量となるまで濃縮した後に、濃縮残渣を氷水（４００ｇ）に入れ、クロロホルム４００ｇで抽出した。得られたクロロホルム相を濃縮して得られる濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することでＮ−メチル−２−ブロモ−４−ブチロラクタム（４５．６ｇ、０．２５ｍｏｌ、収率７７％）を得た。

（３）Ｎ−メチル−２−メルカプト−４−ブチロラクタムの合成
７０％水硫化ナトリウム（１９．１ｇ、０．２４ｍｏｌ、純正化学株式会社製）を１，２−ジメトキシエタン（１３．１ｇ、純正化学株式会社製、特級）と精製水（蒸留後にイオン交換フィルターを通した水、１３．１ｇ）との混合溶媒に室温にて溶解した。当溶液を氷冷、常圧条件下（１０℃以下、約０．１０ＭＰａ）、撹拌しながら塩酸（８．８ｇ、純正化学株式会社製、特級３５％〜３７％）を加えることで、ｐＨ８．９に調整、溶液の温度を氷冷下にて１０℃以下まで冷却した。溶液の温度が１０℃以下を維持するように冷却しながら、冷却した溶液にＮ−メチル−２−ブロモ−４−ブチロラクタム（３５．６ｇ、０．２ｍｏｌ）とＤＭＦ（１５６ｇ）との混合液を約３０分かけて滴下した。滴下完了後の反応液を５分間撹拌した。なお、Ｎ−メチル−２−ブロモ−４−ブチロラクタム滴下開始〜滴下完了後の撹拌までの間の反応液のｐＨは、７．６〜８．９の範囲内であった。

その後、溶液の温度が１０℃以下になるように冷却しながら、塩酸（８．８ｇ）を約２分かけて加え、溶液のｐＨを６．０に調整した。溶液中に析出した無機塩を吸引濾過により除去した後、濾液側に酢酸エチル（３１０ｇ、純正化学株式会社製、特級）を加えて有機相を抽出した。得られた水相を酢酸エチル（５５０ｇ）で再抽出した。これらの抽出した有機相を合わせて、減圧下に濃縮した。濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することでＮ−メチル−２−メルカプト−４−ブチロラクタム（２０．６ｇ、０．１５７ｍｏｌ、収率７８％）を得た。

［実施例７］
２−メルカプト−４−ブチロラクタムの合成
（１）２−ブロモ−４−ブチロラクタムの合成
実施例６に記載の方法により得られた２，４−ジブロモ酪酸ブロミドを使用し、４０％メチルアミン水溶液の代わりにアンモニア水を使用した以外は、実施例６に従って２，４−ジブロモ酪酸アミド（７３．５ｇ、０．３０ｍｏｌ、ｍｐ．７９℃、収率６３％）を得た。得られた結晶をＴＨＦ（６５０ｇ、純正化学株式会社、特級）に溶解した。溶解した溶液を氷冷下１０℃以下としてから６０％ＮａＨ ｉｎ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ（２４ｇ、０．６０ｍｏｌ、純正化学株式会社）を約１５分かけて少しずつ加えた。添加後に室温まで昇温して、２時間撹拌した。反応後の液を約１／３重量となるまで蒸発、濃縮した後に、濃縮残渣を氷水（３６０ｇ）に入れ、クロロホルム（３６０ｇ）で抽出した。得られたクロロホルム相を蒸発濃縮して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで２−ブロモ−４−ブチロラクタム（３７．９ｇ、０．２３ｍｏｌ、収率２７％）を得た。

（２）２−メルカプト−４−ブチロラクタムの合成
Ｎ−メチル−２−ブロモ−４−ブチロラクタムの替わりに２−ブロモ−４−ブチロラクタム（３２．８ｇ、０．２ｍｏｌ）を使用した以外は、実施例６に従って２−メルカプト−４−ブチロラクタム（１８．１ｇ、０．１５ｍｏｌ、収率７７％）を合成した。なお、２−ブロモ−４−ブチロラクタム滴下開始〜滴下完了後の撹拌までの間の反応液のｐＨは、７．６〜８．９の範囲であった。

［実施例８］
Ｎ−エチル−２−メルカプト−４−ブチロラクタムの合成
（１）Ｎ−エチル−２−ブロモ−４−ブチロラクタムの合成
実施例６に記載の方法により得られた２，４−ジブロモ酪酸ブロミドを使用して、４０％メチルアミン水溶液のかわりに７０％エチルアミン水溶液を使用した以外は、実施例６に従ってＮ−エチル−２，４−ジブロモ酪酸アミド（９１．７ｇ、０．３３６ｍｏｌ、収率７０％）を得た。得られたＮ−エチル−２，４−ジブロモ酪酸アミド（８１．９ｇ、０．３０ｍｏｌ）を使用して、実施例７に準じて反応させ、Ｎ−エチル−２−ブロモ−４−ブチロラクタム（４０．９ｇ、０．２１ｍｏｌ、収率７１％）を得た。

（２）Ｎ−エチル−２−メルカプト−４−ブチロラクタムの合成
Ｎ−メチル−２−ブロモ−４−ブチロラクタムの替わりにＮ−エチル−２−ブロモ−４−ブチロラクタム（３８．４ｇ、０．２ｍｏｌ）を使用した以外は、実施例６に従ってＮ−エチル−２−メルカプト−４−ブチロラクタム（２３．８ｇ、０．１６ｍｏｌ、収率８２％）を合成した。なお、Ｎ−エチル−２−ブロモ−４−ブチロラクタム滴下開始〜滴下完了後の撹拌までの間の反応液のｐＨは、７．５〜８．９の範囲内であった。

［実施例９］
Ｎ−メトキシ−２−メルカプト−４−ブチロラクタムの合成
（１）Ｎ−メトキシ−２−ブロモ−４−ブチロラクタムの合成
Ｎ−メトキシ−２−ブロモ−４−ブチロラクタムを、生田らの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８７，３０．１９９５−１９９８）に準じて、下記の方法により２，４−ジブロモ酪酸ブロミドを使用して合成した。

Ｏ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩（５２ｇ、０．６２ｍｏｌ、純正化学株式会社製）と精製水（蒸留後にイオン交換フィルターを通した水、１００ｇ）とクロロホルム（５００ｍＬ、純正化学株式会社製、特級）を氷冷条件下において攪拌し、これに２，４−ジブロモ酪酸ブロミド（１６９ｇ、０．５５ｍｏｌ）とクロロホルム（１００ｍＬ）との混合溶液を加えた後、ＮａＯＨ（５０ｇ）を溶かした１００ｍＬの水溶液を反応温度が１０℃以下になるように冷却しながら滴下した。

滴下終了後、反応液のクロロホルム層を分離し、その層を０．５Ｎの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水によってこの順に洗った後、硫酸マグネシウムによって乾燥した。この溶液を減圧下に濃縮し、Ｎ−メトキシ−２，４−ジブロモ酪酸アミドを含むオイル（１３０ｇ）を得た。これを特に精製することなく次の反応に用いた。

得られたＮ−メトキシ−２，４−ジブロモ酪酸アミドを含むオイル（１３０ｇ）をベンゼン（５００ｍＬ）に溶解させた後、冷却を行いながら１５℃〜２０℃で水素化ナトリウム（１２ｇ）をゆっくりと添加した。添加終了後の反応液に氷を入れて、過剰の水素化ナトリウムを分解し、その溶液を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムによって乾燥した。この溶液を減圧下に濃縮し、次いでシリカゲル−アセトン/ベンゼン系カラムクロマ
トグラフィーで精製を行い、Ｎ−メトキシ−２−ブロモ−４−ブチロラクタム（３９ｇ、０．２ｍｏｌ、２，４−ジブロモ酪酸ブロミドからの収率３６％）を得た。

（２）Ｎ−メトキシ−２−メルカプト−４−ブチロラクタムの合成
Ｎ−メチル−２−ブロモ−４−ブチロラクタムの替わりにＮ−メトキシ−２−ブロモ−４−ブチロラクタム（３９ｇ、０．２ｍｏｌ）を使用した以外は、実施例６に準じて、Ｎ−メトキシ−２−メルカプト−４−ブチロラクタム（２３．８ｇ、０．１６ｍｏｌ、収率８１％）を合成した。なお、Ｎ−メトキシ−２−ブロモ−４−ブチロラクタム滴下開始〜滴下完了後の撹拌までの間の反応液のｐＨは、７．５〜８．９の範囲内であった。

［実施例１０］
Ｎ−エトキシ−２−メルカプト−４−ブチロラクタムの合成
（１）Ｎ−エトキシ−２−ブロモ−４−ブチロラクタムの合成
実施例６に記載の方法により得られた２，４−ジブロモ酪酸ブロミド（１６９ｇ、０．５５ｍｏｌ）を使用し、Ｏ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩のかわりにＯ−エチルヒドロキシアミン塩酸塩（６１ｇ、０．６２ｍｏｌ、和光純薬工業株式会社製）を使用した以外は、実施例９に従って、Ｎ−エトキシ−２，４−ジブロモ酪酸アミドを含むオイル（１３７ｇ）を得た。これを特に精製することなく次の反応に用いた。

得られたＮ−エトキシ−２，４−ジブロモ酪酸アミドを含むオイル（１３７ｇ）をベンゼン（５００ｍＬ）に溶解させた後、冷却を行いながら１５℃〜２０℃で水素化ナトリウム（１２ｇ）をゆっくりと添加した。添加終了後の反応液に氷を入れて、過剰の水素化ナトリウムを分解し、その溶液を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムによって乾燥した。この溶液を減圧下にて濃縮し、次いでシリカゲル−アセトン/ベンゼン系カラムクロ
マトグラフィーで精製を行い、Ｎ−エトキシ−２−ブロモ−４−ブチロラクタム（４２ｇ、０．２０ｍｏｌ、２，４−ジブロモ酪酸ブロミドからの収率３７％）を得た。

（２）Ｎ−エトキシ−２−メルカプト−４−ブチロラクタムの合成
Ｎ−メチル−２−ブロモ−４−ブチロラクタムの替わりにＮ−エトキシ−２−ブロモ−４−ブチロラクタム（４２ｇ、０．２ｍｏｌ）を使用した以外は、実施例６に準じてＮ−エトキシ−２−メルカプト−４−ブチロラクタム（２４．８ｇ、０．１５ｍｏｌ、収率７７％）を合成した。なお、Ｎ−エトキシ−２−メルカプト−４−ブチロラクタム滴下開始〜滴下完了後の撹拌までの間の反応液のｐＨは、７．６〜８．９の範囲内であった。

［実施例１１〜１５］
事前に調整する水硫化ナトリウム溶液のｐＨ値を、表１に従い変化させて反応を行ったほかは、実施例１に記載の方法に準じて２−メルカプト−４−ブチロラクトンを合成した。その結果を表１に示す。なお、表１中の転化率、ＳＨ選択率、ＭＳ選択率、ＤＳ選択率は、いずれもＨＰＬＣの測定結果から算出した。

［比較例１〜２］
事前に調整する水硫化ナトリウム溶液のｐＨ値をｐＨ６．５、１３．０の２点に変化させて反応を行ったほかは、実施例１に記載の方法に準じて２−メルカプト−４−ブチロラクトンを合成した。その結果を表１の比較例１〜２に示す。なお、表１中の転化率、ＳＨ選択率、ＭＳ選択率、ＤＳ選択率は、いずれもＨＰＬＣの測定結果から算出した。

［比較例３］
塩酸によるｐＨ調整をせずに実施例1に記載の方法に準じて水硫化ナトリウム溶液を用
意すると、本溶液のｐＨは１４．０であった。本溶液を使用し実施例１に記載の方法に準じて２−メルカプト−４−ブチロラクトンを合成した。その結果を表１の比較例３に示す。なお、表１中の転化率、ＳＨ選択率、ＭＳ選択率、ＤＳ選択率は、いずれもＨＰＬＣの測定結果から算出した。

［実施例１６〜２１］
反応前の水硫化ナトリウム溶液のｐＨを８．５に調整し、使用する硫化金属または水硫化金属と２−ブロモ−４−ブチロラクトンとの当量比を、表２に従い変化させたほかは、実施例１で記載した方法に準じて反応を行い、２−メルカプト−４−ブチロラクトンを合成した。その結果を表２に示す。なお、表２中の転化率、ＳＨ選択率、ＭＳ選択率、ＤＳ選択率は、いずれもＨＰＬＣの測定結果から算出した。２−ブロモ−４−ブチロラクトン滴下開始〜滴下完了後の撹拌までの間の反応液のｐＨはいずれの実施例でも７．０〜１１．０の範囲内であった。

［実施例２２〜３２］
溶媒のスクリーニングの為、実施例２２〜３２を行った。これらの実施例では、溶媒間の効果の差を明確にする為、水硫化ナトリウムと２−ブロモ−４−ブチロラクトンとの当量比を１：１、反応直前の水硫化ナトリウム溶液のｐＨを１１．０とした。具体的には以下の手順で行った。

７０％水硫化ナトリウム（１８ｇ、０．２２ｍｏｌ、純正化学株式会社製）を、表３に記載の各種有機溶媒（６８ｇ、純正化学株式会社製、特級）、または精製水（蒸留後にイオン交換フィルターを通した水、６８ｇ）、または各種有機溶媒（３４ｇ、純正化学株式会社製、特級）と精製水（蒸留後にイオン交換フィルターを通した水、３４ｇ）との混合溶媒に、室温にて添加し溶解させた。

得られた溶液に氷冷、常圧条件下（１０℃以下、約０．１０ＭＰａ）、撹拌しながら塩酸を加えることで、反応直前の該溶液のｐＨを１１．０に調整した後、溶液の温度を氷冷下にて１０℃以下まで冷却した。

ついで、溶液の温度が１０℃以下を維持するように冷却しながら、２−ブロモ−４−ブチロラクトン（３４ｇ、０．２ｍｏｌ、東京化成株式会社製）を約２０分かけて滴下した。２−ブロモ−４−ブチロラクトン滴下開始〜滴下完了後の撹拌までの間の反応液のｐＨは、いずれの場合も７．０〜１１．０の範囲内であった。

使用した溶媒を変えた結果を表３に示す。なお、表３中のＳＨ選択率、ＭＳ選択率は、いずれもＨＰＬＣの測定結果から算出した。

［実施例３３〜３６］
反応中の反応液の温度を、表４に従い変化させたほかは、実施例１で記載した方法に準じて反応を行い、２−メルカプト−４−ブチロラクトンを合成した。その結果を表４に示す。ただし、表４中のＳＨ反応収率は、ｐＨを４．０に調整した時点の溶液をサンプリングし、そのＨＰＬＣの測定結果から算出したものである。

［実施例３７〜４１］
実施例１で記載した２−メルカプト−４−ブチロラクトンの合成方法において、反応後の反応液のｐＨ調整時のｐＨ値を、表５に従い変えた溶液を、２５℃あるいは５０℃で３時間放置した場合のＳＨ（２−メルカプト−４−ブチロラクトン）保存安定性を評価した。なお、ＳＨ保存安定性は、反応後の反応液のｐＨ調整直後のＳＨ濃度と放置後のＳＨ濃度をＨＰＬＣにて測定し、ｐＨ調整直後のＳＨ濃度を１００％としたときの相対値（％）で示した。

その結果を表５に示す。

表５より、反応後にｐＨ２．０〜６．０に調整した溶液中では、ＳＨの分解反応が抑制されていることがわかる。
［実施例４２］
２−メルカプト−４−ブチロラクトンの製造 （Ｎａ₂Ｓ使用）
硫化ナトリウム・９水和物（１４４ｇ、０．６ｍｏｌ、純正化学株式会社製）を１，２−ジメトキシエタン（３４ｇ、純正化学株式会社製、特級）と精製水（蒸留後にイオン交換フィルターを通した水、３４ｇ））との混合溶媒に室温にて溶解した。当溶液を氷冷、常圧条件下（１０℃以下、約０．１０ＭＰａ）、撹拌しながら塩酸（７９ｇ、純正化学株式会社製、特級３５％〜３７％）を加え、ｐＨ８．９に調整した。溶液の温度が１０℃以下を維持するように冷却しながら、２−ブロモ−４−ブチロラクトン（３４ｇ、０．２ｍｏｌ、東京化成株式会社製）を約２０分かけて滴下した。滴下完了後の反応液を２分間撹拌した。なお、２−ブロモ−４−ブチロラクトン滴下開始〜滴下完了後の撹拌までの間の反応液のｐＨは、７．５〜８．９の範囲内であった。

その後、溶液の温度が１０℃以下になるように冷却しながら、塩酸（２４ｇ）を約５分かけて加え、溶液のｐＨを４．０に調整した。溶液中に析出した無機塩を吸引濾過により除去した後、濾液側に酢酸エチル（２０ｇ、純正化学株式会社製、特級）を加えて有機相を抽出した。得られた水相を酢酸エチル（３４ｇ）で再抽出した。これらの抽出した有機相を合わせて、減圧下に濃縮、蒸留精製することで２−メルカプト−４−ブチロラクトン（１７ｇ、ｂｐ．９４℃／０．３ｋＰａ、収率７２％）を得た。

［実施例４３］
２−メルカプト−４−ブチロラクトンの製造 （ＣａＳ使用）
硫化カルシウム（４３．３ｇ、０．６ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ製）を１，２−ジメトキシエタン（３４ｇ、純正化学株式会社製、特級）と精製水（蒸留後にイオン交換フィルターを通した水、３４ｇ）との混合溶媒に室温にて溶解した。当溶液を氷冷、常圧条件下（１０℃以下、約０．１０ＭＰａ）、撹拌しながら塩酸（７８ｇ、純正化学株式会社製、特級３５％〜３７％）を加え、ｐＨ８．９に調整した。溶液の温度が１０℃以下を維持するように冷却しながら、２−ブロモ−４−ブチロラクトン（３４ｇ、０．２ｍｏｌ、東京化成株式会社製）を約２０分かけて滴下した。滴下完了後の反応液を２分間撹拌した。なお、２−ブロモ−４−ブチロラクトン滴下開始〜滴下完了後の撹拌までの間の反応液のｐＨは、７．５〜８．９の範囲内であった。

その後、溶液の温度が１０℃以下になるように冷却しながら、塩酸（２４ｇ）を約５分かけて加え、溶液のｐＨを４．０に調整した。溶液中に析出した無機塩を吸引濾過により除去した後、濾液側に酢酸エチル（２０ｇ、純正化学株式会社製、特級）を加えて有機相を抽出した。得られた水相を酢酸エチル（３４ｇ）で再抽出した。これらの抽出した有機相を合わせて、減圧下に濃縮、蒸留精製することで２−メルカプト−４−ブチロラクトン（１５ｇ、ｂｐ．９４℃／０．３ｋＰａ、収率６３％）を得た。

Claims (16)

1. 下記式（１）
   

   

   （Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ¹−のいずれかの構造を示す。Ｒ¹は炭素数１〜６の、アルキル基、アルコキシ基またはアルコキシアルキル基を示す。Ｙは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ²を示す。Ｒ²は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す。Ｚ¹は
   少なくとも１つのメルカプト基を有する二価の有機残基を示す。）
   で表されるメルカプト複素環化合物の製造方法であって、
   硫化金属または水硫化金属と、下記式（２）
   

   

   （ＸおよびＹは上記式（１）と同義であり、Ｚ²は少なくとも１つのハロゲン基を有する
   二価の有機残基を示す。）で表される化合物とを、溶媒の存在下、ｐＨ７．０〜１１．０の条件下で反応させることを特徴とするメルカプト複素環化合物の製造方法。
2. 前記式（１）中のＺ¹が１個のメルカプト基を有する二価の有機残基であり、かつ該メ
   ルカプト基が前記メルカプト複素環化合物の２位の炭素原子に直接結合しており、
   前記式（２）中のＺ²が１個のハロゲン基を有する二価の有機残基であり、かつ該ハロゲ
   ン基が前記式（２）で表される化合物の２位の炭素原子に直接結合していることを特徴とする請求項１に記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。
3. 前記式（１）で表されるメルカプト複素環化合物が、２−メルカプト−４−ブチロラクトン（別名：２−メルカプト−４−ブタノリド）、２−メルカプト−４−メチル−４−ブチロラクトン、２−メルカプト−４−エチル−４−ブチロラクトン、２−メルカプト−４−ブチロチオラクトン、２−メルカプト−４−ブチロラクタム、Ｎ−メトキシ−２−メルカプト−４−ブチロラクタム、Ｎ−エトキシ−２−メルカプト−４−ブチロラクタム、Ｎ−メチル−２−メルカプト−４−ブチロラクタム、Ｎ−エチル−２−メルカプト−４−ブチロラクタム、Ｎ−（２−メトキシ）エチル−２−メルカプト−４−ブチロラクタム、Ｎ−（２−エトキシ）エチル−２−メルカプト−４−ブチロラクタム、２−メルカプト−５−バレロラクトン、２−メルカプト−５−バレロラクタム、Ｎ−メチル−２−メルカプト−５−バレロラクタム、Ｎ−エチル−２−メルカプト−５−バレロラクタム、Ｎ−（２−メトキシ）エチル−２−メルカプト−５−バレロラクタム、Ｎ−（２−エトキシ）エチル−２−メルカプト−５−バレロラクタムおよび２−メルカプト−６−ヘキサノラクタムからなる群より選ばれるメルカプト複素環化合物であることを特徴とする請求項１または２に記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。
4. 前記硫化金属が、硫化アルカリ金属、硫化アルカリ土類金属、またはこれらの混合物であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。
5. 前記硫化金属が、硫化ナトリウム、硫化カリウム、硫化カルシウムおよび硫化マグネシウムからなる群より選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。
6. 前記水硫化金属が、水硫化ナトリウムまたは水硫化カリウムであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。
7. 前記溶媒として、水と有機溶媒との重量比が１：０．１〜１０である混合溶媒を用いることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。
8. 前記有機溶媒が、メタノール、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからなる群より選ばれる１種または２種以上の溶媒であることを特徴とする請求項７に記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。
9. 前記反応開始から完了までの間に、無機酸または無機のアルカリを反応液に添加することによりｐＨを前記範囲内に調整することを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。
10. 前記反応を４０℃以下で行うことを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。
11. 前記硫化金属または水硫化金属を溶媒に溶解または分散させ、得られた溶液またはスラリーの温度を−２０〜４０℃に調整しながら、該溶液またはスラリーに、前記式（２）で表される化合物を添加することにより、前記反応を行うことを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。
12. 前記硫化金属または水硫化金属を溶媒に溶解または分散させ、得られた溶液またはスラリーのｐＨを７．５〜１１．０に調整した後、該溶液またはスラリーに、前記式（２）で表される化合物を添加することにより、前記反応を行うことを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。
13. 前記硫化金属または水硫化金属の溶液またはスラリーの温度を４０℃以下に調整しながら、該溶液またはスラリーに、無機酸を添加することにより該溶液またはスラリーのｐＨを前記範囲内に調整することを特徴とする請求項１２に記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。
14. 前記反応のために使用される、式（２）で表される化合物と、硫化金属または水硫化金属との当量比が１：０．８〜５．０であることを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。
15. 前記反応後の反応液のｐＨを２．０〜６．０に調整することを特徴とする請求項１〜１４のいずれかに記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。
16. 前記反応後の反応液に無機酸を添加することにより、該反応後の反応液のｐＨを前記範
    囲内に調整することを特徴とする請求項１５に記載のメルカプト複素環化合物の製造方法。