UA73108C2 - Method of synthesis of 1-(aminomethyl)cyclohexyl-acetic acid and intermedier compounds - Google Patents
Method of synthesis of 1-(aminomethyl)cyclohexyl-acetic acid and intermedier compounds Download PDFInfo
- Publication number
- UA73108C2 UA73108C2 UA2001075268A UA2001075268A UA73108C2 UA 73108 C2 UA73108 C2 UA 73108C2 UA 2001075268 A UA2001075268 A UA 2001075268A UA 2001075268 A UA2001075268 A UA 2001075268A UA 73108 C2 UA73108 C2 UA 73108C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- acid
- nitromethyl
- alkyl
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- KTVHUWOVEOQHPU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(nitromethyl)cyclohexyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(C[N+]([O-])=O)CCCCC1 KTVHUWOVEOQHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- UKYISVNNIPKTNG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylideneacetic acid Chemical compound OC(=O)C=C1CCCCC1 UKYISVNNIPKTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- -1 benzyl halide Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- JCCOEMBKLSKROY-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[1-(nitromethyl)cyclohexyl]acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CC1(C[N+](=O)[O-])CCCCC1 JCCOEMBKLSKROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 3
- FADALHCOQAHQJK-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 2-[1-(nitromethyl)cyclohexyl]acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(=O)CC1(C[N+](=O)[O-])CCCCC1 FADALHCOQAHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XBUDZAQEMFGLEU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetic acid;hydron;chloride Chemical class Cl.OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 XBUDZAQEMFGLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- RMUUHUOCTVAKGE-SOFGYWHQSA-N (Z)-2-(1-cyanocyclohexyl)but-2-enedioic acid Chemical class C(#N)C1(CCCCC1)/C(=C/C(=O)O)/C(=O)O RMUUHUOCTVAKGE-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- XJLDYKIEURAVBW-UHFFFAOYSA-N 3-decanone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC XJLDYKIEURAVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDSFNOHWQKVVEB-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)morpholine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CN1CCOCC1 QDSFNOHWQKVVEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910001338 liquidmetal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- PYFQWDMBAIDELB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-(nitromethyl)cyclohexyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1(C[N+]([O-])=O)CCCCC1 PYFQWDMBAIDELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/50—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C205/51—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід належить до нового способу одержання 1-(амінометил)циклогексилоцтової кислоти формули (1) із 2 нового проміжного похідного 1-(нітрометил)циклогексилоцтової кислоти загальної формули (І), де К - являє собою водень, бензильну групу, дифенілметильну групу або їх похідні, заміщені в ароматичному кільці С4-С/ алкілом або алкоксі.
МН Мо, а сон Ф а сок що 70 1--«амінометил)циклогексилоцтова кислота формули (І), відома як габапентін (дарареріїп), є активним інгредієнтом САВА-антагоністичних лікарських засобів. Із рівня техніки відомо декілька способів синтезу цієї сполуки.
У більшості відомих способів проміжну сполуку гідролізують кислотою, при цьому габапентін одержують із утворюваної солі гідрохлориду габапентіну при використанні іонообмінної смоли. Згаданий спосіб описаний в ОЕ 12 2 АвО 891, у відповідності з ним ангідрид 1,1-циклогексилдіоцтової кислоти перетворюють у гідроксамову кислоту й останню перетворюють за допомогою реакції розкладання по Лозену у гідрохлоридну сіль продукту.
ОБ 4 024 175 описує спосіб, в якому використовують той же ангідрид 1,1-циклогексилдіоцтової кислоти як вихідного реагента. Ангідрид спочатку перетворюють у монометиловий ефір моносолі а потім із нього одержують моноазід монокислоти. Гідрохлорид габапентіна одержують із останнього за допомогою реакції розкладання за
Курциусом.
Таким же чином гідрохлорид утворюється способом, описаним у ЕР 414 274. У відповідності з цим винаходом алкіловий ефір 1-(нітрометил)оцтової кислоти перетворюють у похідне 2-аза-спіро|4,5)декан-3-она каталітичним гідруванням. Гідрохлорид габапентіна одержують із останнього похідного лактама шляхом його нагрівання із зворотнім холодильником у присутності соляної кислоти й габапентін виділяють з використанням іонообмінної с 29 смоли. Ге)
Недоліком згаданих вище способів є наступне. Габапентін утворюється у вигляді його гідрохлоридної солі й габапентін сам по собі може бути виділений лише з використанням трудомісткого й дорогоцінного іонообмінного методу. Для усунення небажаного утворення лактама при побочній реакції також вимагається трудомістка й дорогоцінна техніка. Наступним недоліком цих способів є використання небезпечних реагентів, а саме, ціаніда со калію, азіда натрію й дорогоцінного обладнання, стійкого до тиску. ав
Спосіб, описаний в ЕР 414 275 усуває утворення лактамної сполуки и гідрохлориду габапентіну, и таким чином застосування дорогоцінного іонообмінного методу. У відповідності до цього способу похідні - ціаноциклогексанмалеїнової кислоти гідролізують основою, декарбоксилують й нарешті нітрильну групу гідрують се у присутності каталізатора. З другого боку цей патент не описує синтез похідних ціаноциклогексанмалеїнової кислоти, який є багатостадійним, втомлюючим процесом. Важно відзначити, що синтез ефіру малеїнової кислоти в із циклогексанону включає чотири стадії, тому синтез габапентіну в цілому включає сім стадій. На противагу іншим патентам, які описують синтез габапентіну, наприклад ЕР 414 274 у даному патенті не приведена характеристика чистоти отриманого габапентіну. «
Завданням винаходу є розробка економічного, промисловозастосовуваного способу синтезу габапентіну, З 70 який усуває незручності приведених вище способів й робить можливим здійснення простого синтезу дуже с чистого кінцевого продукту формули (І) в декілька стадій з добрим виходом. з» Синтез габапентіну у відповідності до способу по винаходу заключається в наступному:
А) алкільний ефір циклогексиліденоцтової кислоти загальної формули (МІ) - де Ко являє С 4-С, алкільну групу - перетворюють в алкільний ефір 1-(нітрометил)циклогексилоцтової кислоти загальної формули (М) - де значення К» є тиким, як визначено вище - з нітрометаном у присутності основи, потім останній гідролізують і водно-метанольним розчином гідроксиду калію й одержану 1-(нітрометил)циклогексилоцтову кислоту формули оз (Па) гідрують у розчині у присутності каталізатора з одержанням потрібного продукту формули (1), або
Мо, -й СК же о Є ою су о 50
Мо, со СК тю р) алкільний ефір циклогексиліденоцтової кислоти загальної формули (МІ) - де значення Ко визначено вище - гідролізують водно-метанольним розчином гідроксиду калію й одержану циклогексиліденоцтову кислоту 29 формули (ІМ) піддають взаємодії з реагентом формули К.-Х - де Кі являє собою бензильну групу,
ГФ) дифенілметильну групу або при необхідності їх похідні, заміщені в ароматичному кільці Сі--С,. алкілом або алкоксі - з одержанням відповідної похідної циклогексиліденової кислоти загальної формули (ІІ) -- де значення о Кі є таким, як визначено вище - й цей проміжний продукт перетворюють у похідне 1-(нітрометил)циклогексилоцтової кислоти загальної формули (ПІБ) - де значення К. є таким, як визначено вище 60 з нітрометаном й наступним гідруванням у розчині у присутності каталізатора.
С- ап С- ах) сов, соон ра ат) б5 соов
Спосіб за винаходом представлений на Фіг.1
Винахід оснований на спостереженні що відновлення нових сполук загальної формули (ІІ) при атмосферному тискові безпосередньо приводить до утворення необхідного чистого кінцевого продукту.
Несподівано було виявлено, що використання сполучень загальної формули (11) як вихідних на стадії
Відновлення не приводить до утворення лактамної сполуки, але безпосередньо отримується дуже чистий габапентін. Цього не можна було чекати при вивченні попередніх способів, оскільки з рівня техніки відома здатність такого типу сполук до утворення лактаму (наприклад, ЕР 414 274).
Алкіловий ефір циклогексиліденоцтової кислоти загальної формули (МІ), який використовують як вихідну сировину, може бути отриманий у відповідності з відомим рівнем техніки за допомогою реакції циклогексанону й 7/о Відповідного ефіру діетилфосфонооцтової кислоти.
На останній стадії гідрування можуть бути застосовані будь-які каталізатори, які, як правило, застосовують у реакціях гідрування, каталізатори на основі рідких металів, наприклад, родію або палладію, нікель-Ренею або кобальтові каталізатори, у даному випадку на носієві, наприклад, вугіллі, краще, палладій на активованому вугіллі, ще краще у кількості 1095 від відновлюваної сполуки.
Гідрування проводять в інертному органічному розчиннику, краще в С 4-С; спирті, ще краще в метанолі, при 10-502С, під тиском 1-20кПа, краще при кімнатній температурі й під атмосферним тиском.
Конденсацію по Міхаелю ефіру циклогексиліденоцтової кислоти з нітрометаном проводять у присутності основи, краще гідроксиду калію.
Гідроліз алкільної групи проводять за допомогою основи, краще водно-метанольного гідроксиду калію при
Кімнатній темпеературі, потім кислоту вивільнюють 1095 водним розчином дигідрофосфату калію.
Після відфільтрування каталізатора продукт виділяють шляхом концентрування фільтрату. Продукт, одержаний при концентруванні, має чистоту 98-99965, вихід 50-70965.
Перевагами цього способу є: - одержаний продукт є дуже чистим; с кількість реакційних стадій менша, ніж у відомих способах; лактамна сполука, яку дуже важко видалити, не утворюється; о не потребується ні спеціального обладнання, стійкого до тиску, ані дорогоцінного каталізатора; кінцевий продукт може бути одержаний без застосування важкого й складного іонообмінного методу; не потрібно ядовитих або шкідливих речовин. Ге)
Приклади
Приклад 1 о а) Синтез 1-(нітрометил)циклогексилоцтової кислоти «--
Розчин 4,3г (0,02моль) метил-1-(нітрометил)циклогексилацетата у суміші ЗХОмл метанола й 20мл 1095 водного розчину гідроксиду калію перемішують при кімнатній температурі протягом 24год, потім метанол упарюють у і.
Зз5 вакуумі. Значення рН одержаного водного розчину доводять до 7 за допомогою 1095-ного водного розчину ча дигідрофосфату калію. Розчин тричі екстрагують ЗОмл етилацетату, органічні шари об'єднують, висушують над сульфатом натрію й концентрують з одержанням 3,2г (80905) згаданого у заголовку сполучення у вигляді масла.
Б) синтез 1-(амінометил)циклогексилоцтової кислоти
Розчин 2,01 (0,0моль) 1-(нітрометил)циклогексилоцтової кислоти в 5Омл метанола гідрують у присутності « 0,2 г палладію на активованому вугіллі при атмосферному тиску. Каталізатор відфільтровують й фільтрат у с концентрують до 1Омл. До залишку добавляють 20мл тетрагідрофурану й осаджені кристали відфільтровують, й висушують й одержують на виході 1,3 (8095) згаданого в заголовку сполузензії. Тдл: 164-16926. "» Приклад 2 синтез 1-(амінометил)циклогексилоцтової кислоти
Розчин 5г (0,017моль) бензил-1-(нітрометил)циклогексилацетата в 5О0мл метанола добавляють до суміші 0,5г -І 1095-ного попередньо гідрованого палладію на активованому вугіллі в Хо0мл метанолу. Цю суміш гідрують при кімнатній температурі під атмосферним тиском до тих пір, поки не використається розрахункова кількість кисню,
Мн потім каталізатор відфільтровують, й фільтрат концентрують до 15 мл й добавляють ЗОмл тетрагідрофурану для - осадження згаданої в заголовку сполуки. Вихід 0,5г (5190). Тдл: 16890. ші 70 Фа кон, о, МнагРаІс ін, «ЖК
ІЧ е) сную ля о тю Ф
Кто нан му 7 в» а дя о, (Ф) са сон сов, ан ке с (ів) 60 .
Фіг. 1
Claims (1)
- Формула винаходу бо 1. Спосіб одержання 1-(амінометил)циклогексилоцтової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, який відрізняється тим, що здійснюють а) перетворення алкілового ефіру циклогексилінденоцтової кислоти формули (МІ) - де Ко являє собоюС.-С.алкільну групу - в алкіловий ефір 1-(нітрометил)циклогексилоцтової кислоти формули (М) - де значення Ко» є таким, як визначено вище - за допомогою нітрометану у присутності основи, гідролізом водно-метанольним розчином гідроксиду калію й гідрування одержаної 1-(нітрометил)циклогексилоцтової кислоти формули (Іа) в присутності каталізатора й при необхідності переведення одержаної сполуки у фармацевтично придатну сіль або ; (М) (9:0/0)52) ; (М) (90/05) ; (Па) МО» СсооНн Б) гідроліз алкілового ефіру циклогексиліденоцтової кислоти формули (МІ) - де Ко являє собоюС.-Слалкільну групу - в циклогексиліденоцтову кислоту формули (ІМ) водно-метанольним розчином гідроксиду М калію, взаємодію одержаної кислоти формули (ІМ) з реагентом формули К.-Х - де К/ являє собою бензильну о групу, дифенілметильну групу або при необхідності їх похідні, заміщені в ароматичному кільці С--С.алкілом або алкокси, та Х являє собою атом галогену - з одержанням проміжного похідного циклогексиліденової кислоти формули (ІІ) - де значення К. є таким, як визначено вище - перетворення цього проміжного продукту у похідне 1-(нітрометил)циклогексилоцтової кислоти формули (ІБ) - де значення К 4 є таким, як визначено вище - й (2,0) гідрування останнього у розчиннику у присутності каталізатора й при необхідності переведення одержаної о сполуки у фармацевтично придатну сіль ; (М) -- й ( ) Ж м. сооНн (1) 7 , "сов З с І . сов2. Спосіб по п. 1, в якому на стадії б) як реагент формули К.-Х використовують бензилгалогенід. (95) 3. Спосіб по п. 1, в якому на стадії б) як реагент формули К.-Х використовують дифенілметилгалогенід.- 4. Спосіб по будь-якому з пунктів 1-3, в якому гідрування проводять в інертному органічному розчиннику.5. Спосіб по п. 1, в якому як каталізатор використовують палладій на активованому вугіллі. (ав) 6. Сполуки формули (ІІ) ; (І! со В мо сооКк Ге! де К являє собою водень, бензил, дифенілметильну групу або при необхідності їх похідні, заміщені в ароматичному кільці Сі-С.алкілом або алкокси. де 7. 1-(нітрометил)циклогексилоцтова кислота.8. Бензил-1-(нітрометил)циклогексилацетат. 60 9. Дифенілметил-1-(нітрометил)циклогексилацетат. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 6, 15.06.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9803034A HU225502B1 (en) | 1998-12-29 | 1998-12-29 | Process for producing 1-(amino-metyl)-cyclohexene-acetic-acid and intermediates |
| PCT/HU1999/000102 WO2000039074A1 (en) | 1998-12-29 | 1999-12-23 | Process for the synthesis of 1-(aminomethyl)cyclohexyl-acetic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73108C2 true UA73108C2 (en) | 2005-06-15 |
Family
ID=89997614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001075268A UA73108C2 (en) | 1998-12-29 | 1999-12-23 | Method of synthesis of 1-(aminomethyl)cyclohexyl-acetic acid and intermedier compounds |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6765114B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002533431A (uk) |
| CN (1) | CN1221525C (uk) |
| AT (1) | ATE250569T1 (uk) |
| AU (1) | AU1996300A (uk) |
| BG (1) | BG65056B1 (uk) |
| CA (1) | CA2349826C (uk) |
| CZ (1) | CZ301922B6 (uk) |
| DE (1) | DE69911646T2 (uk) |
| DK (1) | DK1140793T3 (uk) |
| EA (1) | EA003555B1 (uk) |
| EE (1) | EE04587B1 (uk) |
| ES (1) | ES2207979T3 (uk) |
| HU (1) | HU225502B1 (uk) |
| PL (1) | PL196854B1 (uk) |
| SK (1) | SK287019B6 (uk) |
| UA (1) | UA73108C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000039074A1 (uk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL153441A0 (en) * | 2000-06-16 | 2003-07-06 | Teva Pharma | Stable gabapentin having ph within a controlled range |
| CA2660769C (en) * | 2006-06-30 | 2013-12-03 | Zach System S.P.A. | Process for preparing gabapentin |
| US20110190393A1 (en) * | 2008-06-03 | 2011-08-04 | Generics (Uk) Limited | Novel and efficient method for the synthesis of an amino acid |
| CN104974037B (zh) * | 2014-04-13 | 2019-04-30 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 一种含羧基多羰基姜黄素衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3253039A (en) * | 1962-02-05 | 1966-05-24 | Engelhard Ind Inc | Catalytic hydrogenation of organic nitrocompounds |
| US3594419A (en) * | 1968-04-15 | 1971-07-20 | Gulf Research Development Co | Process for converting nitroparaffins to amines |
| US3766271A (en) * | 1971-03-04 | 1973-10-16 | Texaco Inc | Homogeneous catalysts useful in the reduction of nitroparaffins to amines |
| DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4894476A (en) * | 1988-05-02 | 1990-01-16 | Warner-Lambert Company | Gabapentin monohydrate and a process for producing the same |
| DE3928183A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Lactamfreie cyclische aminosaeuren |
| DE3928182A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Verfahren zur herstellung von gabapentin |
| FI905584A (fi) | 1989-11-16 | 1991-05-17 | Lonza Ag | Foerfarande foer framstaellning av 1-(aminometyl)cyklohexanaettikssyra. |
| CA2303244C (en) * | 1997-10-27 | 2005-12-06 | Warner-Lambert Company | Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents |
-
1998
- 1998-12-29 HU HU9803034A patent/HU225502B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-23 EE EEP200100295A patent/EE04587B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 JP JP2000590987A patent/JP2002533431A/ja active Pending
- 1999-12-23 AT AT99963652T patent/ATE250569T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 DE DE69911646T patent/DE69911646T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-23 WO PCT/HU1999/000102 patent/WO2000039074A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-23 CA CA002349826A patent/CA2349826C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-23 SK SK937-2001A patent/SK287019B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 EA EA200100723A patent/EA003555B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 ES ES99963652T patent/ES2207979T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-23 UA UA2001075268A patent/UA73108C2/uk unknown
- 1999-12-23 PL PL348461A patent/PL196854B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 AU AU19963/00A patent/AU1996300A/en not_active Abandoned
- 1999-12-23 US US09/856,517 patent/US6765114B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-23 DK DK99963652T patent/DK1140793T3/da active
- 1999-12-23 CZ CZ20012070A patent/CZ301922B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 CN CNB998129593A patent/CN1221525C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-05-07 BG BG105491A patent/BG65056B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL196854B1 (pl) | 2008-02-29 |
| EA003555B1 (ru) | 2003-06-26 |
| CN1221525C (zh) | 2005-10-05 |
| CZ20012070A3 (cs) | 2001-09-12 |
| DE69911646D1 (de) | 2003-10-30 |
| BG105491A (en) | 2001-12-29 |
| WO2000039074A1 (en) | 2000-07-06 |
| BG65056B1 (bg) | 2007-01-31 |
| CA2349826C (en) | 2009-05-12 |
| US6765114B1 (en) | 2004-07-20 |
| HUP9803034A2 (hu) | 2001-02-28 |
| JP2002533431A (ja) | 2002-10-08 |
| CN1325378A (zh) | 2001-12-05 |
| CZ301922B6 (cs) | 2010-07-28 |
| AU1996300A (en) | 2000-07-31 |
| HU9803034D0 (en) | 1999-02-01 |
| DE69911646T2 (de) | 2004-07-08 |
| ATE250569T1 (de) | 2003-10-15 |
| SK9372001A3 (en) | 2002-01-07 |
| DK1140793T3 (da) | 2004-02-02 |
| PL348461A1 (en) | 2002-05-20 |
| EE04587B1 (et) | 2006-02-15 |
| CA2349826A1 (en) | 2000-07-06 |
| SK287019B6 (sk) | 2009-09-07 |
| ES2207979T3 (es) | 2004-06-01 |
| HU225502B1 (en) | 2007-01-29 |
| EA200100723A1 (ru) | 2001-12-24 |
| EE200100295A (et) | 2002-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA73108C2 (en) | Method of synthesis of 1-(aminomethyl)cyclohexyl-acetic acid and intermedier compounds | |
| JPH07145122A (ja) | Ｎ−アルキル−α，β−不飽和カルボン酸アミドの製造方法 | |
| EP0347818B1 (en) | Process for preparing 3-pyrrolidinol | |
| JPH1087548A (ja) | １，３−シクロヘキサンジオン化合物の新規製造法 | |
| JP3814881B2 (ja) | シクロヘキシルアミノ酸類の製造方法 | |
| US7396959B2 (en) | Process for preparing symmetrical and unsymmetrical N,N-dihydrocarbylhydroxylamines | |
| EP1140793B1 (en) | Process for the synthesis of 1-(aminomethyl)cyclohexyl-acetic acid | |
| US4910343A (en) | Nitroamines | |
| EP0495756B1 (en) | Process for the preparation of N,N-dihydrocarbylhydroxylamines | |
| JP3529876B2 (ja) | ３−メチル−３−メトキシブタン酸。 | |
| JPH08109170A (ja) | ヘキサヒドロピリダジンの製造方法 | |
| US6403843B1 (en) | Process for the preparation of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanol | |
| JP4099630B2 (ja) | パーフルオロアルキル化合物の製造方法 | |
| US20020198401A1 (en) | Method for producing 2,3,5,6-tetrahalogen-xylylidene compounds | |
| RU2051906C1 (ru) | 2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он и диалкиловый эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты | |
| RU2263661C1 (ru) | Способ получения 1-м-феноксифенил-2-нитроалкенов | |
| JP2001302650A (ja) | エポキシシクロドデカンの製造法 | |
| KR100726673B1 (ko) | β-아미노산 또는 아미노알콜 유도체의 합성 중간체로유용한 β-아지도 카보닐 화합물의 제조방법 | |
| JPH05286890A (ja) | ２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸またはそのエステルの製造法 | |
| JP2004277326A (ja) | ２−テトラロン類の製造方法 | |
| JPH072766A (ja) | こはく酸イミドの製造方法 | |
| JPH09143158A (ja) | ２−アルキルインドリンの製造方法 | |
| JP2002316983A (ja) | ２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサンの製造方法 | |
| JPH06256269A (ja) | Ｎ，ｎ−ジイソプロピル−２−エチルヘキシルアミンの製造法 | |
| JPS60215647A (ja) | 芳香族α−オキシ酸の製造法 |