CZ301922B6 - Zpusob prípravy kyseliny 1-(aminomethyl)cyklohexyloctové a meziprodukt pri její príprave - Google Patents
Zpusob prípravy kyseliny 1-(aminomethyl)cyklohexyloctové a meziprodukt pri její príprave Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301922B6 CZ301922B6 CZ20012070A CZ20012070A CZ301922B6 CZ 301922 B6 CZ301922 B6 CZ 301922B6 CZ 20012070 A CZ20012070 A CZ 20012070A CZ 20012070 A CZ20012070 A CZ 20012070A CZ 301922 B6 CZ301922 B6 CZ 301922B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- nitromethyl
- alkyl
- coor
- Prior art date
Links
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- KTVHUWOVEOQHPU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(nitromethyl)cyclohexyl]acetic acid Chemical class OC(=O)CC1(C[N+]([O-])=O)CCCCC1 KTVHUWOVEOQHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- -1 benzyl halide Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- UKYISVNNIPKTNG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylideneacetic acid Chemical compound OC(=O)C=C1CCCCC1 UKYISVNNIPKTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JCCOEMBKLSKROY-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[1-(nitromethyl)cyclohexyl]acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CC1(C[N+](=O)[O-])CCCCC1 JCCOEMBKLSKROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XBUDZAQEMFGLEU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetic acid;hydron;chloride Chemical class Cl.OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 XBUDZAQEMFGLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- RMUUHUOCTVAKGE-SOFGYWHQSA-N (Z)-2-(1-cyanocyclohexyl)but-2-enedioic acid Chemical class C(#N)C1(CCCCC1)/C(=C/C(=O)O)/C(=O)O RMUUHUOCTVAKGE-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAWPQJDOQPSNIQ-UHFFFAOYSA-N 2-Azaspiro[4.5]decan-3-one Chemical class C1NC(=O)CC21CCCCC2 JAWPQJDOQPSNIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- PYFQWDMBAIDELB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-(nitromethyl)cyclohexyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1(C[N+]([O-])=O)CCCCC1 PYFQWDMBAIDELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/50—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C205/51—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Je popsán nový zpusob prípravy kyseliny 1-(aminomethyl)cyklohexyloctové vzorce I, tj. gabapentinu pres nový meziprodukt, kterým je derivát kyseliny 1-(nitromethyl)cyklohexyloctové obecného vzorce II, kde R znamená vodík, benzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu nebo jejich deriváty substituované na aromatickém kruhu C.sub.1.n.-C.sub.4.n.alkylovou nebo C.sub.1.n.-C.sub.4.n.alkoxyskupinou.
Description
Způsob přípravy kyseliny l-(aminomethyl)cyklohexy loctové a meziprodukt při její přípravě
Oblast techniky
Vynález zahrnuje nový způsob přípravy kyseliny l-(aminomethyl)cyklohexyloctové vzorce l nh2
COOH přes nový meziprodukt, derivát kyseliny l-(nitromethyl)cyklohexyloctové obecného vzorce íl
NOj
0D.
COOR / kde R znamená vodík, benzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu nebo jejich deriváty substituované na aromatickém kruhu Ci-C4alkylovou nebo C|-C4alkoxy skupinou.
Dosavadní stav techniky
Kyselina l-(aminomethyl)cyklohexyloctová vzorce I má synonymum gebapentin a používá se jako účinná složka léčiv majících antagonistické účinky vůči GABA. V literatuře je popsáno několik způsobů syntézy výše uvedené sloučeniny.
V nej obvyklejších provedeních se meziprodukt hydro lyžuje kyselinou a vzniklá hydrochloridová sůl gabapentinu se převede pomocí íontoměniče na gabapentin. Tento způsob je popsaný v německém patentu DE 2 460 891, kde podle uvedeného způsobu se anhydrid kyseliny 1,1cyklohexyldioctové převede na hydroxamovou kyselinu a ta se transformuje Lossenovou degradací na hydrochloridovou sůl produktu. V patentu US 4 024 175 je popsaný způsob s použitím stejné výchozí složky, tj. anhydridu kyseliny 1,1-cyklohexyldioctové. Uvedený anhydrid se nejprve převede na monomethylester, který se dále zpracuje na azid monokyseliny. Hydrochlorid gabapentinu se připraví Curtiovým odbouráním.
Podobně se připraví hydrochlorid gabapentinu způsobem popsaným v evropském patentu
EP 414 274. Způsobem podle uvedeného vynálezu se alkylester kyseliny l-(nitromethyl)octové převede katalytickou hydrogenací na derivát 2-aza-spiro[4,5]dekan-3-onu. Z tohoto laktamového derivátu se získá hydrochlorid gabapentinu jeho zahříváním pri teplotě zpětného toku s kyselinou chlorovodíkovou a gabapentin se pak separuje použitím iontoméničové pryskyřice.
Výše uvedené způsoby mají následující nevýhody. Gabapentin se připraví ve formě hydrochloridové soli a volný gabapentin lze izolovat pouze pracným a drahým způsobem s použitím výměny iontů. Také zabránění nežádoucí tvorby laktamu vedlejší reakcí vyžaduje pracné a nákladné způsoby. Další nevýhody výše uvedených způsobů spočívají v použití nebezpečných chemických prostředků, například kyanidu draselného, azidu sodného a nákladného tlakového zařízení.
Způsob popsaný v evropském patentu EP 414 275 se vyhýbá tvorbě laktamu a přípravě hydrochloridu gabapentinu, a tím rovněž použití nákladného způsobu s výměnou iontů. Podle uvedeného způsobu se deriváty kyan-cyklohexan-maleinové kyseliny hydrolyzují pomocí báze, pak se
- 1 CZ 301922 B6 provede dekarboxylace a nakonec se nitril katalyticky hydrogenuje. Na druhé straně v uvedeném patentovém spise není popsaná syntéza derivátů kyan-cyklohexan-maleinové kyseliny, což je vícestupňový, zdlouhavý proces. Důležité je uvést, že syntéza esteru kyseliny maleinové je při použití cyklohexanonu jako výchozí složky čtyřstupňový způsob, takže syntéza gabapentinu tak zahrnuje celkem sedm stupňů. V uvedeném spise také není, na rozdíl od ostatních patentových spisů týkajících se syntézy gabapentinu, například EP 414 274, popsaná čistota získaného gabapentinu.
Cílem vynálezu je vypracovat ekonomický, průmyslově využitelný způsob syntézy gabapentinu, to který by eliminoval nevýhody výše uvedených způsobů a umožňoval jednoduchou přípravu velmi čistého konečného produktu vzorce I zahrnující menší počet stupňů a vysoký výtěžek.
Podstata vynálezu
Příprava gabapentinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí způsobem podle vynálezu se provede následujícím způsobem:
a) transformací alkylesteru cyklohexylidenoctové kyseliny obecného vzorce VI
(VI)
COOR.
kde R2 znamená C|~C4alkylovou skupinu, na alkyl ester kyseliny l-(nÍtromethyl)cyklohexyl-octové obecného vzorce V oc
NO.
COOR.
kde R2 má výše uvedený význam, nitromethanem v přítomnosti báze, dále hydrolýzou vodným methanol ickým roztokem hydroxidu draselného, hydrogenací získané l-(nitromethyl)cyklohexyloctové kyseliny vzorce Ha
Oc,
NO.
(lla)
COOH v přítomnosti katalyzátoru a případně transformací připravené sloučeniny na její farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo
b) hydrolýzou alkylesteru cyklohexylidenoctové kyseliny obecného vzorce VI 40
(VI)
COORj
-2CZ 301922 B6 kde R2 znamená Cj-C4alky lovou skupinu, vodným methanolickým roztokem hydroxidu draselného, kterou se získá kyselina cyklohexyli5 denoctová vzorce IV (IV)' >-< COOH reakci kyseliny vzorce IV s reakčním činidlem obecného vzorce R|-X, kde Ri znamená benzylovou skupinu, di fenyl methylovou skupinu nebo jejich deriváty substituované na aromatickém kruhu C]-C4alky lovou nebo Ci-C4alkoxyskupinou a X znamená atom halogenu, kterou se získá jako meziprodukt derivát kyseliny cyklohexylidenoctové obecného vzorce III
(lil)
COOR., kde Ri má výše uvedený význam, transformací tohoto meziproduktu na derivát kyseliny l-(nitromethyl)cyklohexyloctové obecného vzorce lib
kde Ri má výše uvedený význam, a hydrogenací získaného produktu v rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru a případně transformací získané sloučeniny na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález je založený na zjištění, že redukcí nových sloučenin obecného vzorce II při atmosférickém tlaku se přímo připraví čistý požadovaný konečný produkt.
Překvapivě bylo zjištěno, že při použití sloučenin obecného vzorce II jako výchozích složek 35 v redukčním stupni nevzniká laktamová sloučenina, ale přímo se získá velmi Čistý gabapentin.
Podle zkušeností z dosavadních postupů se tento proces nedal předvídat, protože z literatury je u tohoto typu sloučenin známá možnost tvorby laktamu (například EP 414 274).
Uvedený alkylester kyseliny cyklohexylidenoctové obecného vzorce VI, použitý jako výchozí 40 složka, se připraví známým způsobem, popsaným v literatuře, reakcí cyklohexanonu a příslušného esteru kyseliny diethylfosfonooctové.
V konečném hydrogenačním stupni je možné použít všechny katalyzátory obecně používané v hydrogenačních reakcích, jako katalyzátory na bázi vzácných kovů, například rhodia nebo
-3CZ 301922 B6 palladia, Raney-niklu nebo kobaltových katalyzátorů, v daném případě na nosiči, například na uhlíku, výhodně palladia na aktivním uhlí, a ještě výhodněji v množství 10 % sloučeniny určené k redukci.
Hydrogenace se provede v inertním organickém rozpouštědle, výhodně v Ci~C4alkoholu, ještě výhodněji v methanolu, při teplotě 10 až 50 °C, při tlaku 1 až 20 kPa, výhodně při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku.
Michaelova adiční reakce esteru kyseliny cyklohexylidenoctové s nitromethanem se provede ío v přítomnosti báze, výhodně v přítomnosti hydroxidu draselného.
Hydrolýza alkylesterové skupiny se provede pomocí báze, výhodně hydroxidem draselným ve vodném methanolickém roztoku při teplotě místnosti, a potom se kyselina uvolní 10% roztokem dihydrogenfosforečnanu.
Produkt se izoluje odfiltrováním katalyzátoru a zahuštěním filtrátu. Produkt získaný zahuštěním má čistotu 98 až 99 % a výtěžek je 50 až 70 %.
Způsob podle vynálezu má následující výhody:
- připravený produkt má vysokou čistotu,
- počet reakčních stupňů je menší než u známých způsobů,
- nevzniká laktamová sloučenina, která se obtížně odstraňuje,
- není zapotřebí ani speciální tlakové zařízení, ani drahé katalyzátory,
- konečný produkt se připraví bez použití obtížného a složitého způsobu s použitím iontoměničů,
- použití jedovatých nebo nebezpečných činidel není nutné.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a) Příprava kyseliny l-(nitromethyl)cyklohexyloctové
Roztok 4,3 g (0,02 mol) methyl-l-{nitromethyl)cyklohexy1-acetátu ve směsi 50 ml methanolu a 20 ml 10% vodného hydroxidu draselného se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a pak se methanol oddestiluje ve vakuu. Hodnota pH získaného vodného roztoku se upraví na 7 pomocí 10% vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného. Tento roztok se pak třikrát extrahuje
30 ml ethylacetátu, spojené organické podíly se vysuší síranem sodným a zahuštěním se získá
3,2 g (80 %) titulní sloučeniny ve formě oleje.
b) Příprava kyseliny l-(aminomethyl)cyklohexyloctové
Roztok 2,01 g (0,01 mol) kyseliny l-(nitromethyl)cyklohexyloctové v 50 ml methanolu se hydrogenuje v přítomnosti 0,2 g palladia na aktivním uhlí. Pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zahustí na 10 ml. Přidá se 20 ml tetrahydrofuranu, vysrážené krystaly se odfiltrují a vysušením se získá 1,3 g (80 %) titulní sloučeniny, T.t. 164 až 169 °C.
-4CZ 301922 B6
Příklad 2
Příprava kyseliny l-(aminomethyl)cyklohexyloctové
Roztok 5 g (0,017 mol) benzyl-l-(nitromethyl)cyklohexyl-acetátu v 50 ml methanolu se přidá ke směsi 0,5 g prehydrogenovaného palladia, 10% na aktivním uhlí, v 50 ml methanolu. Tato směs se hydrogenuje při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku až do odpovídající spotřeby vodíku a pak se katalyzátor odfiltruje, filtrát se zahustí na asi 15 ml a k vysrážení titulní sloučeniio ny se přidá 30 ml tetrahydrofuranu. Výtěžek: 1,5 g (51 %). T.t. 168 °C.
Claims (9)
1. Způsob přípravy kyseliny I-(aminomethyl)cyklohexyloctové vzorce I \-COOH (i) ajejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že zahrnuje a) transformaci alkylesteru cyklohexylidenoctové kyseliny obecného vzorce VI (VI)
COORj kde R2 znamená Ci-C4alkylovou skupinu, na alky lester kyseliny l-(nitromethyl)cyklohexyl-octové obecného vzorce V
OC
NO.
(V),
COOR.
kde R2 má výše uvedený význam, nitromethanem v přítomnosti báze, dále hydrolýzu vodným methanolickým roztokem hydroxidu draselného, hydrogenací získané l-(nitromethyl)cyklohexyloctové kyseliny vzorce Ha
OC,
NO.
(Ha)
COOH
-5CZ 301922 B6 v přítomnosti katalyzátoru a případně transformaci připravené sloučeniny na její farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo
b) hydrolýzu alkylesteru cyklohexylidenoctové kyseliny obecného vzorce VI (VI)
COORj kde R2 znamená C(-C4alkylovou skupinu, io vodným methanolickým roztokem hydroxidu draselného, kterou se získá kyselina cyklohexy lidenoctová vzorce IV (iv),
COOH
15 reakci kyseliny vzorce IV s reakčním činidlem obecného vzorce Rj-X, kde R] znamená benzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu nebo jejich deriváty substituované na aromatickém kruhu C(-C4alky lovou nebo C(^alkoxyskupinou a X znamená atom halogenu, kterou se získá jako meziprodukt derivát kyseliny cyklohexylidenoctové obecného vzorce III
OH)/
COOR,
25 kde R( má výše uvedený význam, transformaci tohoto meziproduktu na derivát kyseliny I-(nitromethyl)cyklohexyloctové obecného vzorce lib (llb)z kde Rj má výše uvedený význam, a hydrogenací získaného produktu v rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru a případně trans35 formaci získané sloučeniny na farmaceuticky přijatelnou sůl,
2. Způsob (b) podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako činidlo obecného vzorce Ri-Χ, se použije benzylhalogenid.
-6CZ 301922 B6
3. Způsob (b) podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako činidlo obecného vzorce Ri-X, se použije difenyl methyl halogen id.
4. Způsob podle některého z nároků laž3, vyznačující se tím, že hydrogenace se 5 provede v inertním organickém rozpouštědle.
5. Způsob podle některého z nároků laž 3, vyznačující se tím, že jako katalyzátor se použije palladium na aktivním uhlí.
io
6. Sloučenina obecného vzorce II
COOR kde R znamená vodík, benzylovou skupinu, difeny lmethy lovou skupinu nebo jejich deriváty sub15 stituované na aromatickém kruhu C[—C4alkylovou nebo Ci-C4alkoxy skupinou.
7. Kysel ina l-(nitromethyl)cyklohexyloctová.
8. Benzyi l-(nitromethyl)cykíohexyí-acetát.
9.
D i feny 1 methy 1-1-(n itromethy l)-cyklohexyl-acetát.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9803034A HU225502B1 (en) | 1998-12-29 | 1998-12-29 | Process for producing 1-(amino-metyl)-cyclohexene-acetic-acid and intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012070A3 CZ20012070A3 (cs) | 2001-09-12 |
| CZ301922B6 true CZ301922B6 (cs) | 2010-07-28 |
Family
ID=89997614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012070A CZ301922B6 (cs) | 1998-12-29 | 1999-12-23 | Zpusob prípravy kyseliny 1-(aminomethyl)cyklohexyloctové a meziprodukt pri její príprave |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6765114B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002533431A (cs) |
| CN (1) | CN1221525C (cs) |
| AT (1) | ATE250569T1 (cs) |
| AU (1) | AU1996300A (cs) |
| BG (1) | BG65056B1 (cs) |
| CA (1) | CA2349826C (cs) |
| CZ (1) | CZ301922B6 (cs) |
| DE (1) | DE69911646T2 (cs) |
| DK (1) | DK1140793T3 (cs) |
| EA (1) | EA003555B1 (cs) |
| EE (1) | EE04587B1 (cs) |
| ES (1) | ES2207979T3 (cs) |
| HU (1) | HU225502B1 (cs) |
| PL (1) | PL196854B1 (cs) |
| SK (1) | SK287019B6 (cs) |
| UA (1) | UA73108C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000039074A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL153441A0 (en) * | 2000-06-16 | 2003-07-06 | Teva Pharma | Stable gabapentin having ph within a controlled range |
| CA2660769C (en) * | 2006-06-30 | 2013-12-03 | Zach System S.P.A. | Process for preparing gabapentin |
| US20110190393A1 (en) * | 2008-06-03 | 2011-08-04 | Generics (Uk) Limited | Novel and efficient method for the synthesis of an amino acid |
| CN104974037B (zh) * | 2014-04-13 | 2019-04-30 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 一种含羧基多羰基姜黄素衍生物及其制备方法和应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2460891A1 (de) * | 1974-12-21 | 1976-07-01 | Goedecke Ag | Cyclische aminosaeuren |
| EP0414274A2 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-27 | Gödecke Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 1-Aminomethyl-1-cyclohexanessigsäure |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3253039A (en) * | 1962-02-05 | 1966-05-24 | Engelhard Ind Inc | Catalytic hydrogenation of organic nitrocompounds |
| US3594419A (en) * | 1968-04-15 | 1971-07-20 | Gulf Research Development Co | Process for converting nitroparaffins to amines |
| US3766271A (en) * | 1971-03-04 | 1973-10-16 | Texaco Inc | Homogeneous catalysts useful in the reduction of nitroparaffins to amines |
| US4894476A (en) * | 1988-05-02 | 1990-01-16 | Warner-Lambert Company | Gabapentin monohydrate and a process for producing the same |
| DE3928183A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Lactamfreie cyclische aminosaeuren |
| FI905584A (fi) | 1989-11-16 | 1991-05-17 | Lonza Ag | Foerfarande foer framstaellning av 1-(aminometyl)cyklohexanaettikssyra. |
| CA2303244C (en) * | 1997-10-27 | 2005-12-06 | Warner-Lambert Company | Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents |
-
1998
- 1998-12-29 HU HU9803034A patent/HU225502B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-23 EE EEP200100295A patent/EE04587B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 JP JP2000590987A patent/JP2002533431A/ja active Pending
- 1999-12-23 AT AT99963652T patent/ATE250569T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 DE DE69911646T patent/DE69911646T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-23 WO PCT/HU1999/000102 patent/WO2000039074A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-23 CA CA002349826A patent/CA2349826C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-23 SK SK937-2001A patent/SK287019B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 EA EA200100723A patent/EA003555B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 ES ES99963652T patent/ES2207979T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-23 UA UA2001075268A patent/UA73108C2/uk unknown
- 1999-12-23 PL PL348461A patent/PL196854B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 AU AU19963/00A patent/AU1996300A/en not_active Abandoned
- 1999-12-23 US US09/856,517 patent/US6765114B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-23 DK DK99963652T patent/DK1140793T3/da active
- 1999-12-23 CZ CZ20012070A patent/CZ301922B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 CN CNB998129593A patent/CN1221525C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-05-07 BG BG105491A patent/BG65056B1/bg unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2460891A1 (de) * | 1974-12-21 | 1976-07-01 | Goedecke Ag | Cyclische aminosaeuren |
| EP0414274A2 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-27 | Gödecke Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 1-Aminomethyl-1-cyclohexanessigsäure |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Justin S. Bryans a kol.: Investigation into the preferred conformation of gabapentin ..., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume 7, Issue 19, 7 October 1997, Pages 2481-2484 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL196854B1 (pl) | 2008-02-29 |
| EA003555B1 (ru) | 2003-06-26 |
| CN1221525C (zh) | 2005-10-05 |
| CZ20012070A3 (cs) | 2001-09-12 |
| DE69911646D1 (de) | 2003-10-30 |
| BG105491A (en) | 2001-12-29 |
| WO2000039074A1 (en) | 2000-07-06 |
| BG65056B1 (bg) | 2007-01-31 |
| CA2349826C (en) | 2009-05-12 |
| US6765114B1 (en) | 2004-07-20 |
| HUP9803034A2 (hu) | 2001-02-28 |
| JP2002533431A (ja) | 2002-10-08 |
| CN1325378A (zh) | 2001-12-05 |
| UA73108C2 (en) | 2005-06-15 |
| AU1996300A (en) | 2000-07-31 |
| HU9803034D0 (en) | 1999-02-01 |
| DE69911646T2 (de) | 2004-07-08 |
| ATE250569T1 (de) | 2003-10-15 |
| SK9372001A3 (en) | 2002-01-07 |
| DK1140793T3 (da) | 2004-02-02 |
| PL348461A1 (en) | 2002-05-20 |
| EE04587B1 (et) | 2006-02-15 |
| CA2349826A1 (en) | 2000-07-06 |
| SK287019B6 (sk) | 2009-09-07 |
| ES2207979T3 (es) | 2004-06-01 |
| HU225502B1 (en) | 2007-01-29 |
| EA200100723A1 (ru) | 2001-12-24 |
| EE200100295A (et) | 2002-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5805561B2 (ja) | ４−アルコキシ−シクロヘキサン−１−アミノ−カルボン酸 | |
| CZ384697A3 (cs) | Způsob přípravy kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové | |
| US5616799A (en) | Process for the preparation of glycoloylanilides | |
| CZ301922B6 (cs) | Zpusob prípravy kyseliny 1-(aminomethyl)cyklohexyloctové a meziprodukt pri její príprave | |
| US20050148792A1 (en) | Process for the preparation of gabapentin | |
| US6794542B2 (en) | Method for the preparation of enantiomerically enriched compounds | |
| HU214942B (hu) | Eljárás N-helyettesített glicin-észterek és glicin, továbbá ezekből indoxil- és indigószármazékok előállítására | |
| EP1140793B1 (en) | Process for the synthesis of 1-(aminomethyl)cyclohexyl-acetic acid | |
| US6958418B2 (en) | Process for preparing vanillylamine hydrochloride | |
| US7632953B2 (en) | Process for the preparation of gabalactam | |
| EP1721889A1 (en) | Process for the preparation of phenethylamine derivatives | |
| EP2240442B1 (en) | Preparation process useful in synthesis of atorvastatin | |
| JP2009512661A (ja) | 医薬活性化合物を得るのに有用なバリン誘導体を得る方法 | |
| JP3704738B2 (ja) | １−クロロ置換フェニルアルキルアミン類の製造方法 | |
| CA2461574C (en) | Process for preparing vanillylamine hyrochloride | |
| EP1651590B1 (en) | Process for the preparation of an imine intermediate | |
| DE69818653T2 (de) | Verfahren zur herstellung von (+/-)3-(3,4-dichlorophenol)-2-dimethylamino-2-methylpropan-1-ol oder cericlamin(inn) | |
| JPH10338666A (ja) | Ｎ，ｎ−ジアルキルアミノフェニルアルカノールの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20111223 |