CN114835633B - 一种硝苯地平的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明医药技术领域，具体涉及一种硝苯地平的制备方法，包括以下步骤：化合物2进行溴代反应生成化合物3；在催化剂、还原剂和碱作用下，将化合物3和化合物4直接一步偶联还原去芳构化，制备得到化合物1。该制备方法具有操作简单，条件温和，杂质可控，质量优异等优点。

Description

一种硝苯地平的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，更具体涉及一种钙离子拮抗剂硝苯地平的制备方法。
背景技术
硝苯地平(Nifedipine)是目前临床上应用最广泛的二氢吡啶类降压药物之一。化学名为：2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基-)-1,4二氢-3,5-吡啶二甲酸二乙酯，CAS：21829-25-4，其化学结构式如下：
由于硝苯地平的分子结构中二氢吡啶环上共有两对左右对称结构的边链，因此，硝苯地平的合成方法一般都是采用经典Hantzsch反应。其合成路线如下：
其中鲁玲玲等在“1,4-二氢吡啶的合成研究进展”中，对2010年以来Hantzsch反应的绿色合成和新合成方法进行综述,全面地介绍了Hantzsch反应中绿色溶剂、绿色催化剂和绿色合成技术的应用,以及基于新砌块发展出合成1,4-DHPs的新反应研究现状,系统地分析了Hantzsch反应的绿色合成及新型反应的合成策略特点：如使用水作为溶剂或者无溶剂，离子液体，微波催化等。
虽然近年来不断有文献报道Hantzsch反应的改进点，但是大多都是集中在采用更加环保的溶剂，催化剂，离子液体等，其基本反应机理还是基于现有经典Hantzsch反应。现有文献也曾报道过Hantzsch反应存在的诸多缺陷，例如：CN1421434C曾报道邻氨基苯甲醛与氨反应产生一系列的醛亚胺副产物杂质A，杂质B，这些醛亚胺化衍生物后继续参与后续环合反应，不仅降低了主反应的收率、纯度，而且还能生成多种结构更为复杂的副产物，这些有关副产物难以除去，其中起始原料邻硝基苯甲醛还是基因毒性杂质，且残留较高，这些杂质往往会进一步影响后续原料药以及制剂的质量，给临床用药带来潜在安全隐患。CN102382040A也曾公开报道邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯、氨反应极其容易反应得到杂质C。
此外，Hantzsch反应一般采用邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、氨等多组分一步反应，由于多组分共同参与反应使得反应历程更加复杂，副产物的种类更多。目前已经公开报道的有杂质D，杂质E，杂质F，杂质G，杂质H，杂质I等。
根据现行药物注册管理相关办法，原料药中的单个杂质量如超过0.05％，应需要报告；单个杂质量如超过0.1％，就需要进行确证；单个杂质量如超过0.15％，则需要有安全性数据支持。采用经典Hantzsch反应合成硝苯地平会产生10多种不同结构类型的有关物质，如果每一个杂质都细致研究来源，追踪，控制，建立一整套所有杂质与原料药的分析方法是极其困难的，这也给仿制药的一致性评价带来诸多不确定因素，难于在质量与药效上达到原研药的同一水平。
因此，找到一条有效控制杂质含量，适合产业化生产的全新硝苯地平的制备方法是本领域目前急需解决的技术问题。
发明内容
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
一种硝苯地平的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)化合物2进行溴代反应生成化合物3；
(2)在催化剂，还原剂和碱的作用下，步骤(1)中所得化合物3和化合物4一步偶联还原去芳构化得到化合物1；
其反应式如下所示：
优选的，所述步骤(1)中使用的溴代试剂包括N-溴代丁二酰亚胺，二溴海因，液溴。
优选所述步骤(1)中使用的溴代试剂与化合物2摩尔比为1.2～1.5:1。
优选所述步骤(1)中使用的溶剂包括二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，其中化合物2与溶剂的质量体积比为1g:6-10mL
优选所述步骤(1)中反应温度为40～60℃，所述步骤(1)中反应时间为4～8h。
优选所述步骤(2)中偶联使用的催化剂为四三苯基膦钯和/或醋酸钯和/或双三苯基磷二氯化钯，其用量为化合物3的1％～5％wt。
优选所述步骤(2)中偶联使用的碱为碳酸钠，氢氧化钠，碳酸钾，氢氧化钾，其中化合物3与碱的摩尔比为1:2-4。
优选所述步骤(2)中偶联使用的溶剂包括THF，二氧六环，水，甲苯中的一种或两种组合，其中化合物3与溶剂的质量体积比为1g:10-20mL。
优选所述步骤(2)中反应的时间为4～8h，反应的温度为60～110℃。
优选所述步骤(2)中使用的还原剂包括硼烷四氢呋喃，三甲胺硼烷，其中化合物3与还原剂的摩尔比为1:1-5-2。
除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
本发明提供的本发明的积极进步效果在于：
1、本申请采用化合物2为起始原料，经溴代反应得到化合物3，该步反应的定位选择性非常高，只有吡啶的对位可以被溴取代，有效可以避免对溴取代物的产生。
2、在催化剂，还原剂和碱的作用下，将化合物3和化合物4一步偶联去芳构化合成得到硝苯地平，该法操作简便，反应条件温和，可有效避免采用Hantzsch反应带来诸多杂质困扰，能有效控制API原料药以及制剂的产品质量，提高临床用药安全标准。
附图说明
图1为硝苯地平核磁
图2为实施例2化合物I的液相谱图
图3为实施例3化合物I的液相谱图
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1：
(1)4-溴-2,6-二甲基吡啶-3,5-二甲酸二甲酯(化合物3)的制备
依次加入NBS(12g，1.5eq)，二氯甲烷(60ml)，降温至0℃，该温度下缓慢滴加化合物2(10g，44.8mmol，1eq)的二氯甲烷(50ml)溶液。加毕，搅拌反应1h。反应液加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭，分液，有机层饱和氯化钠洗涤(100ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色固体3(11.5g，收率85.0％)。
(2)1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯(化合物1)的制备
依次加入化合物3(5g，16.5mmol，1eq)和化合物4(4.1g，24.8mmol，1.5eq)混合，依次加入50ml四氢呋喃，50ml水，碳酸钾(6.8g，49.5mol，3eq)，氮气置换；加入四(三苯基膦)钯(0.1g，2％wt)，氮气置换，加热至60℃反应4h。TLC检测化合物3已基本消耗完全，反应液倒入100ml乙酸乙酯和100ml水中淬灭，搅拌1h，静置分层，有机层饱和氯化钠洗涤(100ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩得约5g固体。剩余物溶解于四氢呋喃(50ml)中，缓慢滴加硼烷四氢呋喃(1mol/L，16.6mmol，16.6ml)，加毕，升至室温搅拌1h。反应液倒入100ml乙酸乙酯和100ml水中淬灭，搅拌15min，静置分层，有机层饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得约4.9g固体。剩余物用乙醇精制得到化合物1约4g(收率73.2％)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.74～7.72(m,1H,Ar-H),7.60～7.56(m,3H,Ar-H),5.23(s,1H,NH),4.62(s,1H),3.68(s,6H),2.18(s,6H,CH3)。MS(ESI+)：m/z 347.35[M+H]+。
实施例2
(2)1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯(化合物1)的制备
依次加入化合物3(5g，16.5mmol，1eq)和化合物4(4.1g，24.8mmol，1.5eq)混合，依次加入50ml四氢呋喃，50ml水，碳酸钾(6.8g，49.5mol，3eq)，氮气置换；加入双三苯基磷二氯化钯(0.1g，2％wt)，氮气置换，加热至60℃反应4h。TLC检测化合物3已基本消耗完全，反应液倒入100ml乙酸乙酯和100ml水中淬灭，搅拌1h，静置分层，有机层饱和氯化钠洗涤(100ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩得约5g固体。剩余物溶解于四氢呋喃(50ml)中，缓慢滴加硼烷四氢呋喃(1mol/L，17mmol，17ml)，加毕，升至室温搅拌1h。反应液倒入100ml乙酸乙酯和100ml水中淬灭，搅拌15min，静置分层，有机层饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得约5g固体。剩余物用乙醇精制得到化合物1约4.1g，纯度99.90％(收率75.0％)。
实施例3
(2)1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯(化合物1)的制备
化合物3(5g，16.5mmol，1eq)和化合物4(4.1g，24.8mmol，1.5eq)混合，依次加入50ml四氢呋喃，50ml水，碳酸钾(6.8g，49.5mol，3eq)，氮气置换；加入双三苯基磷二氯化钯(0.1g，2％wt)，氮气置换，加热至60℃反应4h。TLC检测化合物3已基本消耗完全，反应液倒入100ml乙酸乙酯和100ml水中淬灭，搅拌1h，静置分层，有机层饱和氯化钠洗涤(100ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩得约5g固体。剩余物溶解于四氢呋喃(50ml)中，分批加入三甲胺硼烷(1.2g，16.6mmol，1.1eq)，加毕，升至室温搅拌1h。反应液倒入100ml乙酸乙酯和100ml水中淬灭，搅拌15min，静置分层，有机层饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得约5g固体。剩余物用乙醇精制得到化合物1约4.3g，纯度约99.90％(收率78.7％)。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种硝苯地平的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)化合物2进行溴代反应生成化合物3；
(2)在催化剂、还原剂和碱作用下，化合物3还原和化合物4偶联-还原去芳构化得到化合物1；其反应式如下所示：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中溴代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因或液溴，其中化合物2与溴代试剂摩尔比为1:1.2～1.5。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中溶剂选自二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，其中化合物2与溶剂的质量体积比为1g:6-10mL。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应温度为40～60℃，反应时间为4～8h。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中催化剂为四三苯基膦钯和/或醋酸钯和/或双三苯基磷二氯化钯，其用量为化合物3的1％～5％wt。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中偶联反应所用碱选自碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾或氢氧化钾，其中化合物3与碱的摩尔比为1:2-4。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中偶联溶剂选自THF、二氧六环、水、甲苯中的一种或两种组合，其中化合物3与溶剂的质量体积比为1g:10-20mL。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中反应时间为4～8h,反应温度为60～110℃。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中还原所用试剂为硼烷四氢呋喃或三甲胺硼烷，其中化合物3与还原剂的摩尔比为1:1-5-2。
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