CN103275075A

CN103275075A - 佐米曲普坦及其制备方法

Info

Publication number: CN103275075A
Application number: CN2013102513036A
Authority: CN
Inventors: 赵东明; 方专; 王敬; 江威; 张莲莲; 董国明
Original assignee: CHENGDU TIANTAISHAN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: CHENGDU TIANTAISHAN PHARMACEUTICAL CO LTD
Priority date: 2013-06-24
Filing date: 2013-06-24
Publication date: 2013-09-04
Anticipated expiration: 2033-06-24
Also published as: CN103275075B

Abstract

本发明涉及佐米曲普坦及其制备方法。具体地说，本发明涉及制备佐米曲普坦的方法，其包括以下步骤：(1)使(S)-3-(4-硝基苯基)-2-氨基-1-丙醇在有机溶剂中在碱性试剂存在下与三光气反应，经环合得到(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮；(2)使(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮在溶剂中在催化剂存在下氢化还原，得到(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮；(3)使(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮在酸性溶液中在重氮化试剂存在下进行重氮化反应，得到(S)-4-(4-肼基苄基)-2-噁唑烷酮；(4)使(S)-4-(4-肼基苄基)-2-噁唑烷酮与4-(N,N-二甲基)-氨基-二乙缩丁醛反应生成佐米曲普坦。本发明方法得到的产物具有高的纯度。

Description

佐米曲普坦及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种用于治疗或预防偏头痛的药物及其制备方法，特别是涉及一种用于治疗偏头痛的佐米曲普坦及其制备方法，本发明方法制备的佐米曲普坦具有良好的特点。

背景技术

偏头痛为临床常见病、多发病之一，其发生率约为10%。国际头痛协会将偏头痛定义为间歇性的头痛发作并伴有自主神经失调。临床上表现为阵发性头痛：常伴有眩晕、听力丧失等。我国偏头痛的发病率为4.2%～14.6%，男女比例为1：4。随着生活节奏的加快和工作压力的增大，偏头痛在中国的发病率呈现不断上升的态势，已成为困扰人们的常见病、多发病。国内一项调查共抽样访问了3377人，发现9.7%的人患有偏头痛。流行病学调查发现：约有6%的男性和17%的女性患有偏头痛，多发年龄为25～55岁。偏头痛严重影响了患者的生活质量和工作效率，给家庭和社会造成巨大的负担。偏头痛的高发病率及高效药物的缺乏，使得偏头痛治疗药物的市场巨大，前景广阔。由此可见，开发有效的偏头痛治疗药物，具有重大意义，也是十分迫切和必要的。

临床常用的急性偏头痛发作治疗药物有：非甾体类消炎镇痛药，如阿司匹林、布洛芬、消炎痛等；麦角胺制剂，如酒石酸麦角胺及其复方制剂等；5-HT1受体激动剂。其中，镇痛药通常会加重恶心等伴随症状，有时镇痛药与抗偏头痛药物合用会造成头痛更如剧烈；麦角胺制剂是有效的血管收缩剂，且作用持续时间亦较长，但对脑血管没有选择性，血浆水平及生物活性较低，副作用较多。

佐米曲普坦(zolmitriptan，Zomig)，其化学名为：(S)-4-[[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-2-噁唑烷酮，分子式C16H21N3O2，分子量287.36，其化学结构式如下：

佐米曲普坦由英国葛兰素威康公司研制，为一高选择性的5-HT1B/1D受体激动剂，用于治疗各种偏头痛的急性发作，其作用机制为通过直接刺激颅内血管系统的5-HT1B/1D受体，使大脑和硬脑脊膜异常膨胀的血管收缩，还可能作用于三叉神经细胞核尾侧以及三叉神经的突触，抑制炎性神经递质的释放。1997年在英国首次上市，1998年在美上市，欧盟成员德国、芬兰和丹麦等均有销售。规格有2.5mg和5mg两种片剂。

佐米曲普坦是一种新型、高效、特异性治疗急性偏头痛的药物，是高选择性的5HT1B/1D受体激动剂，通过激动5-HT1受体引起血管收缩并抑制神经肽的释放，从而缓解偏头痛的发作。药理学研究结果显示：佐米曲普坦不但可控制脑外周血流，而且可作用于大脑的疼痛中枢，从而起到治疗偏头痛的作用。研究表明：刺激三叉神经节或偏头痛发作时，脑血流增加，降钙素基因相关肽(CGRP)释放，颈外静脉中CGRP及VIP(血管活性肠肽)增加。佐米曲普坦具有外周和中枢双重作用，可选择性地收缩颅内血管特别是颅动脉，控制脑外周血流，另外可抑制血管活性物质的释放如CGRP、神经递质A及P物质，使硬脑膜动脉血管收缩，减少无菌性炎症，起到治疗偏头痛的作用。

佐米曲普坦的药动学和药效学特点：佐米曲普坦口服生物利用度约为40%～60%，不受进食影响；平均达峰时间为1.25小时，随后有4-6h的吸收平稳期；佐米曲普坦大部分经肝脏代谢。

佐米曲普坦治疗有效率为56%～71%。常见不良反应有恶心、畏光、惧声等，程度随剂量呈依赖性增加。佐米曲普坦治疗丛集性头痛急性发作有较好疗效。对124名患者进行了研究，其中73%的患者为急性发作，27%为慢性。结果表明：10mg佐米曲普坦和安慰剂治疗急性发作的疗效分别为47%和29%(p=0.02)有显著差异。佐米曲普坦10mg、5mg及安慰剂治疗急性偏头痛发作，30分钟缓解率或痊愈率分别为60%、57%及42%(p≤0.01)，而对于慢性患者，5mg或10mg佐米曲普坦与安慰剂疗效无显著差异。

现有技术中披露了用于制备佐米曲普坦的各种方法。

在US5,466,699中披露了得到佐米曲普坦碱(I)和其药物学可按受溶剂化物的一种方法，并在反应方案l、1A和1B中说明。描述的方法基于菲舍尔吲哚合成(Fischer indolesynthesis)，包括如下步骤：4-硝基-(L)-苯丙氨酸(II)逐步转化为(S)-4-(4-氨苄基)-1,3-噁唑烷-2酮盐酸盐(VI)，通过用亚硝酸钠在浓HCl中处理使它进一步重氮化生成中间体重氮盐，用氯化亚锡作为还原剂还原它生成(S)-4-(4-肼苄基)-1,3-噁唑烷-2-酮盐酸盐(VII)(方案1)。

方案1

然后分离的(S)-4-(4-肼苄基)-1,3-噁唑烷-2-酮盐酸盐(VII)与4-氯-丁醛二甲基缩醛缩合并进行氨化以生成(S)-2-[5-(2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺(VIII)。用柱色谱纯化分离后，在埃施魏勒-克拉克反应(Eschweiler-Clarke reaction)条件下用甲醛、氰基硼氢化钠和乙酸将胺(VIII)转化成佐米曲普坦(I)。常规的水溶液处理过程后，得到油状的佐米曲普坦(I)，它从异丙醇进一步结晶(方案1A)。

方案1A

可替代地，分离的(S)-4-(4-肼苄基)-1,3-噁唑烷-2-酮盐酸盐(VII)与4-N,N-二甲基氨基-丁醛二乙基缩醛在菲舍尔吲哚反应条件下在乙酸中缩合并在柱色谱纯化后分离油状的佐米曲普坦(I)。得到的佐米曲普坦油从异丙醇进一步结晶成异丙醇溶剂化物(方案1B)。

方案1B

US5,466,699中的方法的主要缺点如下：由于副产物的生成和降解杂质，报道的用于制备化合物(S)-4-(4-肼苄基)-1,3-噁唑烷-2-酮盐酸盐(VII)、(S)-2-[5-(2-氧代-1,3-噁唑烷-4基-甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺(VIII)和佐米曲普坦(I)的工艺条件产率非常低(18%w/w)；使用光气需要大量的安全预防而且不是一种用于工业生产的方便试剂；使用过量的试剂，例如浓HCl(约18.5体积)和SnCl₂(8.0当量)，这导致降解并生成杂质，因而，该方法需要色谱纯化并且导致非常低的产率；环化反应条件苛刻，例如使用温度100-105℃(乙酸-水回流)和非常大的体积(乙酸52体积和水156体积)，这也引起佐米曲普坦降解；通过水蒸馏分离(S)-4-(4-肼苄基)-1,3-噁唑烷-2-酮盐酸盐(VII)中间体。

对这种方法的一个改进在WO97/06162中披露，其中在一锅法中通过避免使用光气进行4-硝基-(L)-苯丙氨酸(II)转化成(S)-4-(4-氨苄基)-1,3-噁唑烷-2-酮(IX)。在一锅法中通过使用亚硫酸钠，将(S)-4-(4-氨苄基)-1,3-噁唑烷-2-酮(IX)进一步转化成佐米曲普坦(I)(方案2)，这避免使用氯化亚锡。

方案2

尽管WO97/06162宣称披露了一种制备佐米曲普坦(I)的改进的一锅法，据观察通过遵循WO97/06162中描述的操作条件，生成降解杂质是不可避免的，尤其是在(S)-4-(4-氨苄基)-1,3-噁唑烷-2-酮(IX)转化成肼中间体时以及在环化生成佐米曲普坦(I)时。在强酸性pH(约1.0)下制备(S)-4-(4-肼苄基)-1,3-噁唑烷-2-酮，是生成未知杂质的原因。该方法另一个缺点在于反应物质的高度稀释和高温下的萃取。WO97/06162没有提供得到的佐米曲普坦(I)的产率。由于一锅反应而得到具有30%产率和具有高杂质含量的最终产物。因而该方法在产率或纯度方面都不适用于工业规模。

现有技术WO2004/014901和US2005/0245585也披露了制备佐米曲普坦(I)的方法。

WO2004/014901中说明的方法是基于从通过(S)-4-(4-肼苄基)-1,3-噁唑烷-2-酮(X)和α-酮-δ-戊内酯反应生成的腙化合物(XI)的菲舍尔吲哚合成。菲舍尔吲哚合成生成吲哚(XII)。吲哚(XII)进一步的开环和酯交换生成酯(XIII)。酯(XIII)的羟基转化成二甲基氨基基团并随后化合物(XIV)的羧酸部分脱羧生成佐米曲普坦(I)(方案3)。

方案3

WO2004/014901中描述的方法的主要缺点如下：它是一个多步骤且冗长的方法，它包括8个步骤以从(S)-4-(4-氨苄基)-1,3-噁唑烷-2-酮(IX)得到佐米曲普坦(I)，这导致总体产率低；从羧酸(XIV)制备佐米曲普坦(I)涉及在非常高的温度(200℃)下使用喹啉和氧化亚铜，这会影响得到的佐米曲普坦(I)的质量，另外这样高的温度在工业规模上不易实现；由于它们类似的化学性质很难从用作溶剂的喹啉中分离佐米曲普坦(I)。

在WO2005/105792中披露了用于制备佐米曲普坦的另一种方法。该公开披露了一种基于菲舍尔吲哚合成并包括重氮盐(XV)与烷基-2-乙酰基-5-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-2-异吲哚基)戊酸酯(XVT)反应生成腙中间体(XVII)的方法。随后腙(VXII)菲舍尔吲哚坏化生成吲哚产物(XVIII)，其水解后生成伯胺化合物(XIX)。然后甲基化该伯胺(XIX)得到化合物(XX)，它进一步脱羧基生成佐米曲普坦(I)(方案4)。

方案4

W02005/105792中描述的方法的主要缺点如下：它是一个多步骤且冗长的方法，涉及5-7个步骤以从(S)-4-(4-氨苄基)-1,3-噁唑烷-2-酮(IX)的重氮盐(XV)得到佐米曲普坦(I)；该处理过程涉及可以裂解噁唑烷酮环的高碱性条件；报道的总产率仅9-22%。

此外，佐米曲普坦分子结构中涉及一个手性碳，因而药物的光学纯度是需要特别考虑的，特别是在终产品中需要控制佐米曲普坦R-异构体的量在一定限度以下。

考虑到佐米曲普坦具有的用于治疗偏头痛的重要性，因而对开发一种用于合成具有工业化可接受的产率和高纯度例如高光学纯度的佐米曲普坦(I)的简单、廉价且易于工业化的方法有强烈的需要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成具有工业化可接受的产率和高纯度例如高光学纯度的佐米曲普坦(I)的简单、廉价且易于工业化的方法。本发明人惊奇地发现在形成噁唑烷酮的环合反应中添加适量乙二胺对于形成低佐米曲普坦R-异构体杂质是非常有益的。本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明一个方面提供了制备佐米曲普坦的方法，其包括以下步骤：

(1)使(S)-3-(4-硝基苯基)-2-氨基-1-丙醇在有机溶剂中在碱性试剂存在下与三光气反应，经环合得到(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮；

示例性的反应路线为：

(2)使(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮在溶剂中在催化剂存在下氢化还原，得到(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮；

示例性的反应路线为：

(3)使(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮在酸性溶液中在重氮化试剂存在下进行重氮化反应，得到(S)-4-(4-肼基苄基)-2-噁唑烷酮；

示例性的反应路线为：

(4)使(S)-4-(4-肼基苄基)-2-噁唑烷酮与4-(N,N-二甲基)-氨基-二乙缩丁醛反应生成佐米曲普坦。

示例性的反应路线为：

根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(1)中，所述有机溶剂例如可以是选自下列的一种或多种：乙酸酯例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯；氯代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；醚如二乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚；酮溶剂如丙酮、甲乙酮、二乙酮、甲基异丙基酮，和其他高级酮(例如甲基正丙基酮、2-甲基-庚-3-酮、6-十一酮、5-甲基-5-己烯-2-酮)；醇溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、叔丁醇、戊醇或高级醇(如正戊醇、正己醇、2-苯基乙醇)；脂肪烃例如己烷、庚烷、戊烷；或它们的混合物。

根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(1)中，所述碱性试剂可以是选自下列的一种或多种无机碱：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。在一个实施方案中，所述无机碱是氢氧化钾。

根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(1)中，其中所述碱性试剂是以水溶液的形式加入到反应混合物中的。

根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(1)中，在所述无机碱添加的同时还添加有选自下列一种或多种有机碱：三羟甲基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺。已经发现，有机碱的量可以是(S)-3-(4-硝基苯基)-2-氨基-1-丙醇的0.2～0.5摩尔倍，即每投料1摩尔(S)-3-(4-硝基苯基)-2-氨基-1-丙醇添加的该有机碱的量可以是0.2～0.5摩尔。出人意料地发现，在此环合反应过程中添加适量的有机碱有助于降低产物中的光学异构体杂质即(R)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮。在一个实施方案中，所述有机碱是乙二胺。

根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(1)中，(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮与三光气的投料量是本领域技术人员公知的，可以根据经验或者借鉴现有技术容易地确定，通常而言(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮与三光气的重量比可以是1:0.5～1.5，例如约1:0.5～1.0，例如约1:0.78。

根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(1)中，(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮与无机碱的投料量是本领域技术人员公知的，可以根据经验或者借鉴现有技术容易地确定，通常而言(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮与无机碱的重量比可以是1:1.0～2.0，例如约1:1.2～1.8，例如约1:1.5。

根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(1)基本上是照如下方式进行的：将(S)-3-(4-硝基苯基)-2-氨基-1-丙醇加至有机溶剂乙酸乙酯中，冷却至0℃以下，滴加包含无机碱和有机碱的水溶液；加完碱性试剂后，分批加入三光气，加完后使其自然升温至35～45℃(例如约40℃)，搅拌至反应完毕；用饱和Na₂CO₃溶液调pH=8，分液，收集有机相，水相用反应有机溶剂提取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，滤过，将滤液减压浓缩，冷却，析出结晶，滤出固体，干燥，即得。

根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(1)基本上是照如下方式进行的：将(S)-3-(4-硝基苯基)-2-氨基-1-丙醇加至有机溶剂乙酸乙酯中，冷却至0℃以下，滴加包含无机碱和有机碱的水溶液；加完碱性试剂后，分批加入三光气，加完后使其自然升温至35～45℃(例如约40℃)，搅拌至反应完毕；用饱和Na₂CO₃溶液调pH=8，分液，收集有机相，水相依次加入600ml、600ml、600ml乙酸乙酯提取3次，合并收集的有机层，用无水硫酸钠干燥，滤过，将滤液用旋转蒸发仪减压(控制温度45±5℃)浓缩至无液滴滴出；用800ml乙酸乙酯溶解后，加入投料量5%的活性炭回流脱色约15分钟，过滤，滤液自然冷却，置冰箱中冷藏结晶，过滤，固体在40～50℃温度下干燥1小时以上，即得。

根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(2)中，所述溶剂例如可以是选自下列的一种或多种：乙酸酯例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯；氯代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；醚如二乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚；酮溶剂如丙酮、甲乙酮、二乙酮、甲基异丙基酮，和其他高级酮(例如甲基正丙基酮、2-甲基-庚-3-酮、6-十一酮、5-甲基-5-己烯-2-酮)；醇溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、叔丁醇、戊醇或高级醇(如正戊醇、正己醇、2-苯基乙醇)；脂肪烃例如己烷、庚烷、戊烷；或它们的混合物。在一个实施方案中，所述的溶剂是甲醇。

根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(2)中，所述催化剂例如可以是选自下列的催化剂：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、钯/炭。在一个实施方案中，所述的催化剂是钯/炭。

根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(2)基本上是照如下方式进行的：使(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮加入到氢化反应釜中，再加入用溶剂稀释的催化剂，通入氢气使进行还原反应至完全，滤取反应液，减压浓缩以除去水分，再用无水乙醇重结晶，滤取固体，干燥，即得。

根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(3)中，所述酸性溶液选自盐酸、硫酸、硝酸。在一个实施方案中，步骤(3)中所述酸性溶液是盐酸(下未如制备实例中未特别说明，提到浓盐酸时均指36%的盐酸)。

根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(3)中，所述重氮化试剂是亚硝酸钠和氯化亚锡。使用亚硝酸钠和氯化亚锡进行重氮化反应以制备肼是现有技术已知的。

根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(3)基本上是照如下方式进行的：在冷却状态下，将(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮添加至经冷却的酸性溶液中，加入亚硝酸钠的水溶液；将用酸性溶液制成的氯化亚锡溶液滴加到上述(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮溶液中，升温至室温并搅拌使反应完全，减压浓缩，得到包含(S)-4-(4-肼基苄基)-2-噁唑烷酮的浓缩液直接用于下一步反应。

根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(4)中，所述反应是在水溶液中进行。

根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(4)中，所述反应溶液的pH值为2～4，例如pH值为2.5～3.5，例如pH值为3.0。

根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(4)基本上是照如下方式进行的：

使(S)-4-(4-肼基苄基)-2-噁唑烷酮加入反应器中，加入水，冷却下用碱例如氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为2～4，在N₂保护下，升温至80～85℃，滴加缩醛，加毕，在90～92℃以上反应至完全，冷却，用碱例如氢氧化钾溶液调节溶液至中性(例如至pH7.0左右)，溶液过硅藻土层，并用乙酸乙酯洗涤，过滤，滤液分液，水相在冰水浴下用KOH溶液调pH至10～11，再用乙酸乙酯提取，合并有机相，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将所得粘稠物进行重结晶，得到佐米曲普坦。在一个实施方案中，所述重结晶可使用本领域已知的方法进行，例如使用异丙醇进行重结晶。

在本发明中，步骤(1)中所用的原料(S)-3-(4-硝基苯基)-2-氨基-1-丙醇可以使用现有技术的方法制备得到，例如CN101693710A中公开了其制备方法。

根据本发明第一方面的方法，其中所述步骤(4)所得产物中，相对于活性成分S-构型佐米曲普坦的量而言，作为杂质的R-构型佐米曲普坦的量低于0.5%，特别是低于0.25%，特别是低于0.1%。

因此，本发明第二方面提供了一种佐米曲普坦，其中作为杂质的R-构型佐米曲普坦的量低于0.5%，特别是低于0.25%，特别是低于0.1%。

根据本发明第二方面的佐米曲普坦，其是通过第一方面所述方法制备得到的。

进一步地，本发明第三方面提供了一种药物组合物，其中包含本发明第二方面所述佐米曲普坦，以及任选的药学可接受的辅料。所述辅料例如但不限于填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、溶媒等。在一个实施方案中，本发明第三方面所述药物组合物是固体药物组合物例如片剂特别地例如是包衣片剂。

再进一步地，本发明第四方面提供了治疗或预防需要这类治疗或预防的患者的偏头痛的方法，包括对该患者施用本发明第三方面的药物组合物。特别地，本发明急性治疗需要这类治疗的患者的伴有或不伴有先兆症状的偏头痛的方法，包括对该患者施用本发明第三方面的药物组合物。

更进一步地，本发明第四方面提供了本发明第二方面任一实施方案的佐米曲普坦在制备用于急性治疗伴有或不伴有先兆症状的偏头痛的药物中的用途。

本文所用的术语“疾病治疗”是指已经发生该疾病、症状或失调症的患者的管理和护理。治疗目的是对抗该疾病、症状或失调症。治疗包括施用活性化合物以消除或控制该疾病、症状或失调症，以及减轻与该疾病、症状或失调症有关的症状或并发症。

本文所用的术语“疾病预防”是指在该疾病的临床发作之前对有发生该疾病的危险的个体的管理和护理。预防目的是对抗该疾病、症状或失调症的发展并包括施用活性化合物以预防或延缓症状或并发症的发作和预防或延缓相关疾病、症状或失调症的发展。

本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

本发明提供的药物组合物其适应症为：适用于伴有或不伴有先兆症状的偏头痛的急性治疗。

本发明提供的药物组合物，其治疗偏头痛发作的推荐剂量为2.5mg(1片)。如果24小时内症状持续或复发，再次服药仍有效。如需二次服药，时间应与首次服药时间最少相隔2小时。服用本品2.5mg(1片)，头痛减轻不满意者，在随后的发作中，可服用5mg(2片)。通常服药1小时内效果最明显。偏头痛发作期间无论何时服用本品，都同样有效，建议发病后尽早服用。反复发作时，建议24小时内服用总量不超过15mg(6片)。本品不作为偏头痛的预防性药物。肾损害患者使用本品无需调整剂量。

本发明提供的固体药物组合物其耐受性好。不良反应很轻微/缓和、短暂，且不需治疗亦能自行缓解。可能的不良反应多出现在服药后4小时内，继续用药未见增多。最常见的不良反应包括：偶见噁心、头晕、嗜睡、温热感、无力、口干。感觉异常或感觉障碍已见报道。咽喉部、颈部、四肢及胸部可能出现沉重感、紧缩感和压迫感(心电图上没有缺血改变的证据)，还可出现肌痛、肌肉无力。

本发明提供的固体药物组合物中包含的佐米曲普坦是一种选择性5-HT1B/1D受体激动剂。通过激动颅内血管(包括动静脉吻合处)和三叉神经系统交感神经上的5-HT1B/1D受体，引起颅内血管收缩并抑制前炎症神经肽的释放。其用于成人先兆或非先兆偏头痛的治疗。

本发明提供的固体药物组合物中活性成分为佐米曲普坦，其遗传毒性：Ames试验中，在代谢活化剂存在时，5株伤寒沙门氏菌中2株显示有致突变作用。体外哺乳动物细胞突变试验(CHO/HGPRT)结果为阴性。体内、外人淋巴细胞试验，无论是否有代谢活化剂存在，佐米曲普坦均显示致染色体裂变作用；小鼠体内微核试验未见该作用。在非程序化DNA合成试验中也未显示有遗传毒性。

本发明提供的固体药物组合物中活性成分为佐米曲普坦，其生殖毒性：雄、雌性大鼠交配前到着床期间给予佐米曲普坦，剂量达400mg/kg/日(该剂量下的暴露量约为人最大推荐剂量10mg/日下的3000倍)，未显示对生育力的损害。大鼠和家兔的生殖毒性研究中，怀孕动物口服给予佐米曲普坦可导致胚胎死亡和胎仔异常。器官形成期孕鼠口服佐米曲普坦100、400和1200mg/kg/日(母体血浆暴露量分别约为人每日最大推荐剂量10mg下的280、1100和5000倍)，导致剂量相关的胚胎死亡率增加，高剂量时具有统计学意义。高剂量产生母体毒性，表现为妊娠期间母体体重增长减少。在一项相似的家兔试验中，母体毒性剂量10和30mg/kg/日(母体血浆暴露量相当于人接受最大日推荐剂量10mg暴露量的11和42倍)时，胚胎死亡率增加。30mg/kg/日剂量时，观察到胎仔畸形(胸骨融合、肋骨异常)和变异(主要血管变异、肋骨骨化方式不规则)发生率增加。3mg/kg/日为无作用剂量(相当于10mg剂量时人的暴露量)。雌性大鼠妊娠、分娩和哺乳期给予佐米曲普坦，在母体毒性剂量400mg/kg/日(为人体暴露量的1100倍)时发现子代肾盂积水发生率增加。哺乳大鼠给予佐米曲普坦后1小时，乳汁中药物水平与母体血浆水平相当，4小时为血浆水平的4倍。

本发明提供的固体药物组合物中活性成分为佐米曲普坦，其致癌性：在大、小鼠上进行了佐米曲普坦灌胃给药剂量达400mg/kg/d的致癌性研究。雌、雄小鼠给药期限分别为92周和85周，最高剂量下的暴露量(原型药物血浆AUC)约为人单次服用10mg(最大日推荐剂量)时的800倍，结果佐米曲普坦对肿瘤发生率没有影响。大鼠试验中，对照、低剂量、中剂量组大鼠给药104～105周，高剂量组由于过高死亡率，给药101周(雄性)和86周(雌性)后处死，结果仅在400mg/kg/日(约为人服用10mg后暴露量的3000倍)组出现雄性大鼠甲状腺滤泡细胞增生和甲状腺滤泡细胞腺瘤发生率增加。

本发明提供的固体药物组合物中活性成分为佐米曲普坦，其药代动力学：佐米曲普坦口服后吸收迅速。1小时内可达血药浓度峰值的75%，随后，血药浓度维持4～6小时。母体化合物的平均绝对生物利用度大约为40%。有一种活性代谢产物(N－去甲基代谢物)，也是一种5HTID激动剂。动物试验结果表明，其效能为佐米曲普坦的2～6倍。健康成人给予单剂量佐米曲普坦后，在2.5～50mg剂量范围内，佐米曲普坦及其活性代谢物的曲线下面积及血药浓度峰值均与剂量成比例。佐米曲普坦吸收不受食物的影响。佐米曲普坦主要经肝脏生物转换，然后代谢物从尿中排泄。三种主要代谢产物为：吲哚乙酸(血浆及尿中主要的代谢物)、N－氧化物及N－去甲基代谢物。N－去甲基代谢物是有活性的，其它代谢物无活性。N－去甲基代谢物的血浆浓度大致为母体药物的一半；因此，预计其有助于本品的治疗作用。口服单次剂量的60%以上由尿中排泄(主要为吲哚乙酸代谢物)，另约30%以母体化合物原形由粪便排泄。本品肾脏清除率大于肾小球滤过率，提示存在肾小管的分泌。本品血浆蛋白结合率低(大约为25%)，平均清除半衰期为2.5～3小时，其代谢物的半衰期也类似，提示它们的清除受转换速率的限制。中度至重度肾脏损害的患者与健康受试者相比较，尽管母体化合物及其活性代谢物的曲线下面积仅有轻度的增高(分别为16%及35%)，半衰期增长，但佐米曲普坦及其代谢物的肾脏清除率却降低了(7～8倍)。佐米曲普坦多次给药后不产生蓄积。

本发明提供的合成佐米曲普坦的合成方法具有诸多优良的药学特征，例如已经出人意料地发现，在环合反应过程中添加适量有机碱时有助于降低异构体的形成，尽管这种结果尚无法用任何理论加以解释。

具体实施方式

下面通过具体的实施例/实验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。

本发明提供了以下质量控制方法：

【有关物质检查法】(可用于检测终产物佐米曲普坦中的杂质)：

照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定；

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.12%冰乙酸（90：410）用三乙胺调节pH值至3.0±0.2为流动相；检测波长为225nm；理论板数按佐米曲普坦峰计算应不低于2000；佐米曲普坦与相邻有关物质峰之间的分离度应符合要求；

测定法：取供试品，加流动相制成每1ml中含佐米曲普坦0.1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，加流动相稀释制成每1ml中含1μg的溶液，作为对照溶液；取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主峰高约为满量程的20%；再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至供试品溶液主峰保留时间的2倍；据此计算供试品溶液中各杂质和总杂质相对于佐米曲普坦的百分量。一般而言，对于佐米曲普坦，通常规定：供试品溶液色谱图中如显杂质峰，量取单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/2（0.5%），各杂质峰面积之和不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%）。

【R-异构体检查法】

可用于检测本发明环合反应的原料和产物及以后各步骤产物中的各种R-异构体，例如，在检测本发明制备(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮的步骤(1)中的终产物时，可使用该方法检测其中相对于目标物(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮而言，作为杂质的R-异构体即(R)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮的相对含量；又例如，在检测本发明制备佐米曲普坦的步骤(4)中的终产物时，可使用该方法检测其中相对于目标物佐米曲普坦而言，作为杂质的R-异构体即(R)-4-[[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-2-噁唑烷酮的相对含量。以测定终产物佐米曲普坦中的R异构体为例，具体方法如下(测定其它物料中的R异构体时类似地进行样品处理，并且可以使用以下方法条件有效地直接测定)：

照毛细管电泳法（中国药典2010年版二部附录V G）测定；

色谱条件与系统适用性试验：用弹性石英毛细管（50μm）；以磷酸盐缓冲液[取0.05mol/L磷酸二氢钾溶液，用磷酸调节pH值至4.0；另取β-环糊精0.2g，加0.05mol/L磷酸二氢钾溶液（pH5.0）稀释至10ml]为运行缓冲液；分离电压为25KV；检测波长为220nm；取佐米曲普坦R-异构体对照品适量，加供试品溶液溶解并稀释制成每1ml中含1μg的溶液，以50mbar压力进样12秒，佐米曲普坦R-异构体与S-异构体的分离度应大于1.5；

测定法：取供试品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中含0.2mg的溶液，作为供试品溶液；另取佐米曲普坦R-异构体适量，加水溶解并稀释制成每1ml中含1μg的溶液，作为对照品溶液，取对照品溶液，以50mbar压力进样12秒，调节检测灵敏度，使主峰面积能够准确积分；再取对照品溶液和供试品溶液，分别以50mbar压力进样12秒，记录电泳图谱，按外标法以峰面积计算，据此计算供试品中R异构体杂质相对于S异构体的百分量。一般而言，对于终产物佐米曲普坦，通常规定：供试品溶液中佐米曲普坦R-异构体不得过0.5%。

在计算各物料中的R-异构体含量时，均是相对于其中相应的S-异构体为基准计算的，例如在计算(S)-3-(4-硝基苯基)-2-氨基-1-丙醇中其作为杂质的R-异构体即(R)-3-(4-硝基苯基)-2-氨基-1-丙醇的相对量时，是以上述毛细管电泳法测定，用物料中R-异构体的量除以S-异构体的量再乘以100%而得的百分数。

【含量测定】(可用于检测终产物中佐米曲普坦的含量)：

取佐米曲普坦供试品0.3g，精密称定，加冰醋酸40ml溶解后，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于28.74mg的C₁₆H₂₁N₃O₂。

下面示例性地提供了制备佐米曲普坦的方法

实施例1：L-4-硝基-苯丙氨酸的制备

反应式：

投料比：L-苯丙氨酸1kg、浓硫酸1700ml、浓硝酸450ml

操作：在配有温度计的反应容器中，按配比加入浓硫酸，冰盐浴冷却至0℃以下开始缓慢滴加浓硝酸，滴加过程控制温度在2℃以下；滴完，控制温度20℃以下分批加入L-苯丙氨酸；加完，撤去冰盐浴自然升至室温，搅拌反应30分钟。将反应液倒人7L冰水中，控制温度在5℃以下边搅拌边用25%氨水调PH=9.5～10.5，冷却析晶，过滤，收集固体；加入14L热水加热搅拌溶解固体，并用投料量5%的活性炭搅拌脱色20分钟，趁热过滤，滤液放置，冷却结晶；抽滤，并用少量乙醇漂洗固体，抽干，固体在100±5℃温度下干燥4小时以上，得黄色固体(L-4-硝基-苯丙氨酸)。收率75±5%。熔点：210～220℃，[α]_D ²⁰=+8.0⁰～+8.5⁰(C=1.3，3mol/L HCl)。

实施例2：L-4-硝基苯丙氨酸甲酯的制备

反应式：

投料比：L-4-硝基-苯丙氨酸720g、氯化亚砜858ml、无水甲醇3430ml

操作：在配有温度计的反应容器中，按配比加入无水甲醇，冰盐浴冷却至0℃以下滴加氯化亚砜；滴毕，控制温度在2℃以下搅拌30分钟后，加入L-4-硝基-苯丙氨酸，在冰盐浴下搅拌8小时，撤去冰浴，自然升至室温，搅拌反应。TLC监测反应过程(展开剂：氯仿：甲醇=1：2)，反应完毕后(R_f=0.8～0.85)，用旋转蒸发仪(控制温度85±5℃)减压浓缩至无液滴滴出，加入750ml冰水和1500mL乙酸乙酯，用饱和Na₂CO₃溶液(温度低于5℃)中和水相至pH为10.0左右，分液，并用1500mL乙酸乙酯萃取一次，分液；再加入1500mL乙酸乙酯，用饱和Na₂CO₃溶液(温度低于10℃)中和水相至PH约为7～8，分液，再依次加入1500ml×3乙酸乙酯萃取三次，每次萃取时待溶液完全分层后收集乙酸乙酯层，合并有机相，用1000ml×2饱和氯化钠溶液洗涤乙酸乙酯层2次，每次洗涤时待溶液完全分层后弃去水相，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥3小时以上，过滤，硫酸钠再用适量乙酸乙酯洗涤，滤过，弃去硫酸钠，合并滤液，用旋转蒸发仪减压(控制温度65±5℃)浓缩至无液滴滴出，得红色油状物(L-4-硝基苯丙氨酸甲酯)。收率：90±5%。[α]_D ²⁰=+27⁰～+34⁰(C=1.0，甲醇)。

实施例3：(S)-3-(4-硝基苯基)-2-氨基-1-丙醇的制备

反应式：

投料比：L-4-硝基苯丙氨酸甲酯200g、硼氢化钠130g、甲醇2000ml、纯化水1000ml

操作：在配有温度计的反应容器中，按配比加入甲醇和纯化水，冰盐浴冷却至0℃以下，分批加入硼氢化钠(控制反应温度不要超过2℃)。加毕，分批加入L－4－硝基苯丙氨酸甲酯(控制反应温度不要超过5℃)，加毕，0～5℃搅拌反应0.5小时；然后缓慢升至室温(20℃左右)，搅拌3-5小时；水浴加热至50℃反应2－3小时，TLC示反应完全(展开剂：二氯甲烷：甲醇＝2：1)。反应液中加入5%的活性炭，50℃下脱色20分钟，趁热过滤，并用甲醇洗滤饼。合并滤液，用旋转蒸发仪减压(控制温度45±5℃)浓缩约2/3溶液，冷却至5℃以下析晶，过滤得固体，在真空干燥器中(氢氧化钾作干燥剂)干燥4小时以上，得红棕色固体[(S)-3-(4-硝基苯基)-2-氨基-1-丙醇]。收率：75±5%。熔点：135～141℃，[α]_D ²⁰=-28⁰～-33⁰(C=1.0，甲醇)。

以上实施例1-3提供了制备(S)-3-(4-硝基苯基)-2-氨基-1-丙醇示例性方法，本领域技术人员还可以容易地参考现有技术方法制备该(S)-3-(4-硝基苯基)-2-氨基-1-丙醇。使用以上实施例3的产物进行下面的实施例4及其子实施例例如实施例4a至实施例4g等的操作。

实施例4：(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮的制备

反应式：

投料比：(S)-3-(4-硝基苯基)-2-氨基-1-丙醇180g、三光气140g、乙酸乙酯1800ml、15%KOH溶液1800ml

操作：在配有温度计的反应容器中，按配比加入(S)-3-(4-硝基苯基)-2-氨基-1-丙醇，乙酸乙酯，冰盐浴冷却至0℃以下，滴加15%KOH溶液(控制温度在2℃以下，该KOH溶液中还添加有乙二胺，乙二胺的量是(S)-3-(4-硝基苯基)-2-氨基-1-丙醇的0.3摩尔倍)；滴毕，分批加入三光气(控制温度在2℃以下)，加完，撤去冰盐浴，自然升温(内温约40℃)，搅拌反应2－3小时，用TLC检测反应过程(展开剂：三氯甲烷：甲醇=10：2)，反应完毕后(R_f=0.75～0.85)，用饱和Na₂CO₃溶液调PH=8，分液，收集有机相，水相依次加入600ml，600ml，600ml乙酸乙酯提取3次，每次萃取时待溶液完全分层后收集乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯4小时以上，过滤，硫酸钠再用适量乙酸乙酯洗涤，滤过，弃去硫酸钠，合并滤液，用旋转蒸发仪减压(控制温度45±5℃)浓缩至无液滴滴出；用800ml乙酸乙酯溶解后，加入投料量5%的活性炭回流脱色约15分钟，过滤，滤液自然冷却，置冰箱中冷藏结晶，过滤，固体在40～50℃温度下干燥1小时以上，得浅黄色固体[(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮]。收率：70±5%。熔点：113～115℃，[α]_D ²⁰=+45⁰～+48⁰(C=0.56，甲醇)。

本实施例的原料和产物，经【R-异构体检查法】测定，原料(S)-3-(4-硝基苯基)-2-氨基-1-丙醇中相应的R异构体杂质量为0.31%，产物(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮中相应的R异构体杂质量为0.33%，即经过该环合反应，与起始物料相比，产物中R异构体杂质的增加百分数为6.45%(计算式为：{[0.33%-0.31%]÷0.31%}×100%)，显示本实施例的工艺步骤中作为杂质的R异构体的量无明显的变化。

实施例4a：(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮的制备

参照以上实施例4的方法，不同的是乙二胺的量是(S)-3-(4-硝基苯基)-2-氨基-1-丙醇的0.2摩尔倍。经【R-异构体检查法】测定，经过该环合反应，与起始物料相比，产物中R异构体杂质的增加百分数为5.84%。

实施例4b：(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮的制备

参照以上实施例4的方法，不同的是乙二胺的量是(S)-3-(4-硝基苯基)-2-氨基-1-丙醇的0.5摩尔倍。经【R-异构体检查法】测定，经过该环合反应，与起始物料相比，产物中R异构体杂质的增加百分数为7.24%。

实施例4c：(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮的制备

参照以上实施例4的方法，不同的是不加乙二胺。经【R-异构体检查法】测定，经过该环合反应，与起始物料相比，产物中R异构体杂质的增加百分数为52.4%。

实施例4d：(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮的制备

参照以上实施例4的方法，不同的是乙二胺的量是(S)-3-(4-硝基苯基)-2-氨基-1-丙醇的1.0摩尔倍。经【R-异构体检查法】测定，经过该环合反应，与起始物料相比，产物中R异构体杂质的增加百分数为14.6%，表明乙二胺加入量过多时，并不能有效抑制R异构体相对量的增加。

实施例4e：(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮的制备

参照以上实施例4的方法，不同的是将其中的乙二胺分别替换为三羟甲基氨基甲烷、三乙醇胺、或二乙醇胺，提到三批样品。经【R-异构体检查法】测定，经过该环合反应，与起始物料相比，产物中R异构体杂质的增加百分数均在41～65%范围内，例如使用二乙醇胺的R异构体杂质的增加百分数为47.3%，表明使用其它有机碱不能有效控制R异构体杂质的生成。

实施例4f：(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮的制备

参照以上实施例4的方法，不同的是将其中的氢氧化钾替换为氢氧化钠、碳酸钠、或碳酸钾，提到三批样品。经【R-异构体检查法】测定，经过该环合反应，与起始物料相比，产物中R异构体杂质的增加百分数均在5～11%范围内，例如使用氢氧化钠的R异构体杂质的增加百分数为7.4%，表明使用其它无机碱时同样可以有效控制R异构体杂质的生成。

实施例4g：(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮的制备

参照CN101693710A说明书[0031]段所记载的方法进行。经【R-异构体检查法】测定，经过该环合反应，与起始物料相比，产物中R异构体杂质的增加百分数为62.2%。

实施例5：(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮的制备

反应式：

投料比：(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮70g、甲醇600ml、10%钯/炭4g

操作：在氢化反应釜中，按配比加入实施例4制得的硝基物，再投入甲醇稀释的10%钯/炭(先加甲醇，后倒入钯/炭，若甲醇温度高于30℃须冷冻一下)，后补加甲醇至配比量，通入氢气排空数次，常压下搅拌加氢，至不再吸氢为止。过滤除去钯/炭，钯/炭再用适量无水乙醇洗涤，滤过，弃去钯/炭，合并滤液，用旋转蒸发仪减压(控制温度在55℃)浓缩至无液滴滴出；再加入少量无水乙醇溶解后，再浓缩，以充分除去水分，然后用90ml无水乙醇重结晶(颜色较深可加入活性炭脱色)。过滤，用少量冰冻乙醇洗涤固体，固体在60～70℃温度下干燥1小时以上，即得类白色或淡黄色固体[(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮]。收率：80±5%。熔点：104～106℃，[α]_D ²⁰=-10⁰～-13⁰(C=1，甲醇)。

实施例6：(S)-4-(4-肼基苄基)-2-噁唑烷酮(肼)的制备

反应式：

投料比：胺即(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮54g、NaNO₂为19.4g、SnCl₂·2H₂O为253.8g、浓盐酸1210ml、纯化水480ml

操作：按照摩尔比(胺：NaNO₂：(SnCl₂·2H₂O)=1：1：4)在配有温度计的反应容器中加入纯化水330ml，浓盐酸810ml，冰水冷却至2℃以下，将实施例5制得的原料胺54g缓慢加入，边搅拌边冷却到0℃以下。将由19.4gNaNO₂与150ml纯化水配成的溶液控温在5℃以下滴入，滴完后再于0℃左右搅拌0.5小时，备用。

另：在配有温度计的反应容器中加入SnCl₂·2H₂O253.8g，浓盐酸400ml搅拌后降温到10℃以下，将上述制备好的重氮液控制温度0℃以下滴入，滴完后撤去冰浴，自然升温到室温再搅拌反应3～4小时，TLC(DCM：MeOH＝30:10)示反应完全。用旋转蒸发仪减压(控制温度在45℃)浓缩4/5液体，剩下的1/5液体直接进行下一步反应。

实施例7：佐米曲普坦粗品的合成

反应式：

投料比：(S)-4-(4-肼基苄基)-2-噁唑烷酮(肼，由上步54g胺制得)、4-(N,N-二甲基)-氨基-二乙缩丁醛(缩醛，)55g、纯化水1000mL、浓NaOH液适量

操作：在配有温度计，回流冷凝管的反应容器中，将实施例6制得的肼加入反应器中，加入纯化水，冰水浴下用浓NaOH液调PH值至2.2左右，撤冰水浴，N₂保护下，升温至80～85℃，滴加缩醛，加毕，90～92℃以上反应10－14小时(整个反应过程中N₂保护，并且保持PH在3左右)，TLC(CH₂Cl:C₂H₅OH:氨水=50：8：1，R_f=0.5-0.6)检测至反应完毕，冷却，用浓KOH溶液调PH至7左右，过硅藻土层，并用乙酸乙酯300mL×2洗硅藻土层两次，滤液分液，水相冰水浴下用KOH溶液调PH至10～11，依次加入500ml×4乙酸乙酯提取4次，每次萃取时保持PH在10左右，合并有机相，加入15%活性炭，55－60℃下回流脱色30分钟，趁热过滤，滤液用无水Na₂SO₄干燥4小时以上，过滤，硫酸钠再用适量乙酸乙酯洗涤，滤过，弃去硫酸钠，合并滤液，用旋转蒸发仪减压(控制温度在65℃)浓缩至无液滴滴出，得粘稠物，加入异丙醇160mL，加热80－90℃回流20分钟，滤液自然冷至室温，置冰箱中冷藏结晶，过滤，固体用冷的异丙醇泡洗两次，收集固体，固体在40～50℃温度下干燥4小时以上。母液中加入5%活性炭回流脱色30分钟，趁热过滤，滤液浓缩至60－80mL，搅拌自然冷却至室温，置冰箱中冷藏析晶，过滤，固体用冷的异丙醇泡洗两次，收集固体，固体在40～50℃温度下干燥4小时以上。两次所得固体干燥后，合并，得佐米曲普坦粗品。收率：(按胺计)40%±5%。

实施例8：佐米曲普坦的精制

将实施例7制得的佐米曲普坦粗品22.5g，加入异丙醇(40-50mL)于80－90℃加热溶解后，搅拌回流20分钟，过滤，收集滤液，自然冷却至室温结晶，过滤，收集产品，在40～50℃温度下减压干燥8小时以上，得类白色佐米曲普坦。收率：(按佐米曲普坦粗品计)88%。多次母液合并后再脱色重结晶。

以上实施例5～8所得产物中，经【R-异构体检查法】测定，R异构体杂质含量均在0.05～0.22%范围内，例如实施例8所得精制佐米曲普坦中R异构体杂质含量为0.057%。

但是，当将实施例4c所得(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮用于实施例5～8，以制备佐米曲普坦，结果显示产物中R异构体杂质含量为0.53%；当将实施例4g所得(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮用于实施例5～8，以制备佐米曲普坦，结果显示产物中R异构体杂质含量为0.61%；显示超出本领域一般规定的限定。

组合物制备例：

配方(每片量)：

佐米曲普坦(实施例8)	2.5mg
		微晶纤维素	25mg

预胶化淀粉	25mg
		乳糖	50mg
硬脂酸镁	0.5mg

制法：以5000片的投料量进行。(1)使各原、辅料分别粉碎，并过60目孔径的筛子；(2)使原料药与乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素充分混合，用水制湿颗粒，干燥至水分低于3%，整粒；(3)将步骤(2)所得颗粒与润滑剂混合均匀，压制成片剂；(4)使用欧巴代(Opadry)对上述片剂进行包薄膜衣，使片剂增重约5%，得到包衣片。

所得片剂参照上文所述【R-异构体检查法】测定，相对于佐米曲普坦而言，R异构体杂质含量为0.054%，显示配制成制剂后R-异构体杂质量基本上无变化。

Claims

1.制备佐米曲普坦的方法，其包括以下步骤：

2.根据权利要求1的方法，其中所述步骤(1)中，所述有机溶剂例如可以是选自下列的一种或多种：乙酸酯例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯；氯代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；醚如二乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚；酮溶剂如丙酮、甲乙酮、二乙酮、甲基异丙基酮，和其他高级酮(例如甲基正丙基酮、2-甲基-庚-3-酮、6-十一酮、5-甲基-5-己烯-2-酮)；醇溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、叔丁醇、戊醇或高级醇(如正戊醇、正己醇、2-苯基乙醇)；脂肪烃例如己烷、庚烷、戊烷；或它们的混合物。

3.根据权利要求1的方法，其中所述步骤(1)中，所述碱性试剂可以是选自下列的一种或多种无机碱：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。在一个实施方案中，所述无机碱是氢氧化钾。

4.根据权利要求1的方法，其中所述步骤(1)中，在所述无机碱添加的同时还添加有选自下列一种或多种有机碱：三羟甲基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺。

5.根据权利要求1的方法，其中所述步骤(1)基本上是照如下方式进行的：将(S)-3-(4-硝基苯基)-2-氨基-1-丙醇加至有机溶剂乙酸乙酯中，冷却至0℃以下，滴加包含无机碱和有机碱的水溶液；加完碱性试剂后，分批加入三光气，加完后使其自然升温至35～45℃，搅拌至反应完毕；用饱和Na₂CO₃溶液调pH=8，分液，收集有机相，水相用反应有机溶剂提取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，滤过，将滤液减压浓缩，冷却，析出结晶，滤出固体，干燥，即得。

6.根据权利要求1的方法，其中所述步骤(2)中：

所述溶剂例如可以是选自下列的一种或多种：乙酸酯例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯；氯代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；醚如二乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚；酮溶剂如丙酮、甲乙酮、二乙酮、甲基异丙基酮，和其他高级酮(例如甲基正丙基酮、2-甲基-庚-3-酮、6-十一酮、5-甲基-5-己烯-2-酮)；醇溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、叔丁醇、戊醇或高级醇(如正戊醇、正己醇、2-苯基乙醇)；脂肪烃例如己烷、庚烷、戊烷；或它们的混合物；

所述催化剂例如可以是选自下列的催化剂：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、钯/炭。在一个实施方案中，所述的催化剂是钯/炭；

所述步骤(2)基本上是照如下方式进行的：使(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮加入到氢化反应釜中，再加入用溶剂稀释的催化剂，通入氢气使进行还原反应至完全，滤取反应液，减压浓缩以除去水分，再用无水乙醇重结晶，滤取固体，干燥，即得。

7.根据权利要求1的方法，其中所述步骤(3)中，

所述酸性溶液选自盐酸、硫酸、硝酸；

所述重氮化试剂是亚硝酸钠和氯化亚锡；

所述步骤(3)基本上是照如下方式进行的：在冷却状态下，将(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮添加至经冷却的酸性溶液中，加入亚硝酸钠的水溶液；将用酸性溶液制成的氯化亚锡溶液滴加到上述(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮溶液中，升温至室温并搅拌使反应完全，减压浓缩，得到包含(S)-4-(4-肼基苄基)-2-噁唑烷酮的浓缩液直接用于下一步反应。

8.根据权利要求1的方法，其中所述步骤(4)中，

所述反应是在水溶液中进行；

所述反应溶液的pH值为2～4；

所述步骤(4)基本上是照如下方式进行的：使(S)-4-(4-肼基苄基)-2-噁唑烷酮加入反应器中，加入水，冷却下用碱例如氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为2～4，在N₂保护下，升温至80～85℃，滴加缩醛，加毕，在90～92℃以上反应至完全，冷却，用碱例如氢氧化钾溶液调节溶液至中性(例如至pH7.0左右)，溶液过硅藻土层，并用乙酸乙酯洗涤，过滤，滤液分液，水相在冰水浴下用KOH溶液调pH至10～11，再用乙酸乙酯提取，合并有机相，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将所得粘稠物进行重结晶，得到佐米曲普坦；

所述步骤(4)所得产物中，相对于活性成分S-构型佐米曲普坦的量而言，作为杂质的R-构型佐米曲普坦的量低于0.5%，特别是低于0.25%，特别是低于0.1%。

9.一种佐米曲普坦，其中作为杂质的R-构型佐米曲普坦的量低于0.5%；进一步地，其是通过权利要求1-8任一实施方案所述方法制备得到的。

10.一种药物组合物，其中包含权利要求9所述佐米曲普坦，以及任选的药学可接受的辅料。