CN102112430B - 合成依泽替米贝的方法和用于该方法的中间体 - Google Patents

合成依泽替米贝的方法和用于该方法的中间体 Download PDF

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Abstract

本发明公开了用于合成依则替米贝(EZT)的新的和有用的中间体，这些中间体具有共同的特征性Z-异构体结构。以Z-5-(4-氟苯基)-戊-4-烯酸为基础并通过另一些Z-中间体进行合成，提出了一种以高收率获得最终的依则替米贝的全合成方法。

Description

合成依泽替米贝的方法和用于该方法的中间体
发明领域
本发明涉及一种用于生产依泽替米贝(在下文中有时被缩写为EZT)的合成方法和用于制备包含依泽替米贝的药物组合物的方法以及用于所述方法的新中间体。
发明背景
已知依泽替米贝(EZT)(化学名称为(3R，4S)-1-(对-氟苯基)-((3S)-3-(对-氟苯基)-3-羟基丙基)-4-(对-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮)是一种有用的药物，特别是可作为抗胆固醇血药、抗高血脂药，尤其是肠胆固醇吸收抑制剂，可作为抗血脂药和作为抗代谢药。
文献US-A-5856473在背景部分讨论了用于制备依泽替米贝的各种常规方法，并且该文件本身也提出了一些用于合成依泽替米贝的新方法。一种合成途径由E-5-(4-氟苯基)-戊-4-烯酸开始并经由E-中间体进一步进行。S.B.Rosenblum等人在Tetrahedron 56，第5735-5742页(2000)中描述了类似信息。在Journal of Organic Chemistry 31(1)，第147-153页(1966)、Chemical Communications 2006，第643-645页和Journal ofOrganometallic Chemistry 692，第2270-2281页(2007)中描述了有关E-5-(4-氟苯基)-戊-4-烯酸合成的另一些文献。
本发明的目的是提供一种用于合成或生产依泽替米贝(EZT)的改良过程和新方法，其特别是使得能够获得更高的总收率。
发明概述
本发明第一方面提供了一些用于合成依泽替米贝(EZT)的新的和有用的中间体，这些中间体具有共同的特征性Z-异构体结构。根据本发明，发现当用基于Z-5-(4-氟苯基)-戊-4-烯酸的化合物开始并经由Z-中间体进行合成时，最终的依泽替米贝的合成总收率显著增加。当从Z-前体开始并经由Z-中间体继续合成路线时，总收率令人惊讶地高于通过用相应的E-类似物进行时的总收率。此外，制备Z-戊-4-烯酸的收率明显高于用文献中已知的方法制备E-戊-4-烯酸的收率。Z-前体和Z-中间体的上述结构特征有时在本文中被称为Z异构体或在所示的双键具有Z-烯构型。
因此，本发明第一方面提供了如下Z-中间体化合物，其是本发明改进的依泽替米贝合成方法中的代表性关键化合物。
(1)具有Z-烯构型的下面的式I化合物
Figure BDA0000045833540000021
其中R1是H或各自是未被取代或取代的烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳基环烷基。
(2)根据(1)的化合物，其中R1是H。
(3)具有Z-烯构型的下面的式II化合物
Figure BDA0000045833540000022
其中R2是一种离去基团。
本文所用的术语“离去基团”是一种可从羰基上化学裂解，从而最终有助于随后进行的用于形成依泽替米贝结构中出现的特征性氮杂环丁烷-2-酮结构部分的环化步骤的化学部分。该离去基团优选具有一个N-原子，该离去基团通过该N-原子与式II的羰基相连。该离去基团进一步优选形成一种环结构，和/或可在其化学部分中具有手性原子。
(4)根据(3)的化合物，其中R2是具有与式II中的羰基形成酰氨基团的N-杂原子的N-杂环基团，或NRR′基团，其中R和R′相同或不同并可形成一种可被转化成之前定义的N-杂环基团的环；
其中所述N-杂环基团优选被烷基化或芳基化，并且更优选通过手性S异构体中心被定义。
(5)根据(4)的化合物，其中R2由下面的式III所定义
Figure BDA0000045833540000031
其中R3表示一种取代基，优选表示一种大取代基，例如芳基、取代的芳基或支链烷基或具有至少4个C原子的烷基，优选苯基、取代的苯基、iPr、Bu或tBu。
(6)具有Z-烯构型的下面的式IV化合物
Figure BDA0000045833540000032
其中R2如(3)至(5)中任意一项所定义，R4是一种OH-保护基团。
(7)具有Z-烯构型的下面的式V化合物
Figure BDA0000045833540000041
其中R4是一种OH-保护基团。
根据本发明的另一方面，提供了：
(8)一种制备5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸或其酸衍生物的方法，包括使4-氟-苯甲醛与式VI的化合物进行Wittig反应：
Figure BDA0000045833540000042
其中X-是一种磷
Figure BDA0000045833540000043
盐阴离子，优选卤离子、乙酸根、三氟乙酸根或磺酸根，并且特别是卤离子，R”是烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基，且R1如上面(1)中所定义。R”更优选地是苯基。
(9)根据(8)的方法，其中所得5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸或其酸衍生物的(E，Z)-异构体混合物被分别分离成E-异构体和Z-异构体。
(10)根据(8)或(9)的方法，其中所分离的异构体是下式I的Z异构体化合物
Figure BDA0000045833540000044
其中R1如上面(1)中所定义。
(11)根据(8)至(10)中任意一项的方法，其中用酯衍生物作为式VI的化合物，并且在Wittig反应后，将所得的酯基团进行皂化，从而得到相应的5-(4-氟苯基)-戊-4-烯酸。
根据本发明的另一方面，提供了：
(12)通过使4-氟-苯甲醛与式VII化合物进行Wittig反应来制备式II化合物的方法，
Figure BDA0000045833540000051
其中X-是一种磷
Figure BDA0000045833540000052
盐阴离子，优选卤离子、乙酸根、三氟乙酸根或磺酸根并且特别是卤离子，R”是烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基，R2如(3)至(5)中任意一项所定义。R”更优选地是苯基。
在该实施方案中，使用已经携带所需R2基团的适宜膦叶立德化合物避免了经由式I化合物来进行的需求。
根据本发明的另一方面，提供了：
(13)用上面式I至V所定义的任何化合物来合成依泽替米贝的方法。技术人员可以用常规合成方法，由这些中间体化合物的任何一种来最终产生依泽替米贝。
在本发明的一个特定方面，提供了：
(14)一种合成依泽替米贝的方法，其包括如下步骤：
a)氧化具有Z-烯构型的式V化合物，从而得到下面所示的式IX的酮，其中R4如上面所定义；
b)还原步骤(a)的酮产物，从而获得相应的(S)-羟基异构体产物，和
c)使该被还原的(S)-羟基异构体产物进行OH-脱保护反应，从而得到依泽替米贝：
Figure BDA0000045833540000061
本发明还进一步提供了：
(15)一种制备包含依泽替米贝作为活性成分的药物组合物的方法，其包括如下步骤：
根据(13)或(14)的方法制备依泽替米贝，和
将由此制备的依泽替米贝与至少一种可药用的赋形剂混合。
(16)基本不含具有Z-烯构型的化合物V并基本不含其脱保护的4-羟基苯基类似物的依泽替米贝。
(17)一种制备包含依泽替米贝作为活性成分的药物组合物的方法，其包括如下步骤：
a)提供基本不含(3R，4S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-((Z/E)-3-(4-氟苯基)-烯丙基)氮杂环丁烷-2-酮的3-Z-或-E-异构体中的任何一种或两种，和/或基本不含其脱保护的4-羟基苯基类似物的依泽替米贝，和
b)将由此提供的依泽替米贝与至少一种可药用的赋形剂混合。
(18)一种可用(17)的方法获得的包含依泽替米贝作为活性成分并包含至少一种可药用赋形剂的药物组合物。
附图概述
图1A和1B图示说明了根据本发明的一个实施方案经由所例举的Z-中间体进行依泽替米贝全合成的一种优选合成途径。
优选实施方案描述
根据本发明的一个特定方面，通过一种十分有效的合成方法，经由Witting反应，以高收率提供了作为依泽替米贝全合成的重要中间体的5-(4-氟苯基)-戊-4-烯酸以及其衍生物。在该加工步骤中，使4-氟-苯甲醛与式VI的化合物一起进行Wittig反应。5-(4-氟苯基)-戊-4-烯酸的衍生物通常包括但不限于酸盐、酸酯和酰胺，优选酸酯。在一些优选的实施方案中，使用R1＝氢的酸基团，或更优选地，该酸基团是衍生化的，其中R1分别选自未被取代或取代的烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基和芳基环烷基。
然后，可以将所得的5-(4-氟苯基)-戊-4-烯酸或其衍生物的E-和Z-异构体混合物分别分离成E-异构体和Z-异构体。令人吃惊地是，本发明方法中的Wittig反应不仅可以显著提高总收率，而且更重要的是优势性地产生了所需的Z-异构体(即Z/E-摩尔比更高并且特别是大大高于50％)，从而使得可以选择性分离和获得用于合成依泽替米贝的代表性的关键Z-中间体。特别引人注意的是，在本发明的实施方案中，通过使用所述Witting反应，对于Z-和E-异构体的混合物而言，可获得90％以上的收率和约80％的Z-异构体范围(Z∶E比＝88∶12)。
所需的Z-异构体可容易地从Z-和E-异构体混合物分离出来并任选地被纯化，从而得到式I的化合物：
Figure BDA0000045833540000071
残基R1是H或未被取代或取代的烷基、未被取代或取代的环烷基、未被取代或取代的链烯基、未被取代或取代的环烯基、未被取代或取代的炔基、未被取代或取代的芳基、未被取代或取代的芳烷基、或未被取代或取代的芳基环烷基。前述相应残基R1中的烷基、链烯基或炔基基团或其环状结构可包括含有1至12个、优选1至8个并更优选1至6个碳原子的有机基团，但并不限于此。一种优选的残基R1是H或具有1至6个碳原子的低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基等。适宜的芳基包括苯基、萘基、联苯基等，但并不限于此。适宜的取代基可包括具有1至6个碳原子的低级烷基、卤素、胺基团等，但并不限于此。
如果没有特别说明，则本文所用的烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基和类似术语的定义适用类似的含义。
根据一个优选的实施方案，当R1选自除H外的上述基团从而得到一种相应的5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸衍生物、特别是酯衍生物时，Wittig反应进行得更有效，所得的酯基团可进行皂化从而得到相应的5-(4-氟苯基)-戊-4-烯酸。该皂化优选地是在Witting反应后在不分离酯衍生物的情况下以一罐式过程进行的。然后，可以将式I的化合物、特别是其中R1是H的式I化合物转化成其中R2表示上面所示的离去基团的式II的化合物。根据一个优选的实施方案，R2是一种N-杂环基团，其中其N-杂原子与式II中的羰基形成酰氨基基团。考虑到在制备依泽替米贝过程中的其它对映体选择性合成步骤，更优选该N-杂环基团具有手性中心并更进一步优选具有手性的S-异构体中心。因此，一种更优选的N-杂环基团是被烷基化或芳基化的，例如(但并不限于此)被选自低级烷基的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或者被芳基，如苯基、萘基烷基化或芳基化，这些基团可以是被取代的或未被取代的。
相应地，式II的化合物可以以所需的Z-形式被提供，并且其中R2的定义如上。当R2是一种NRR′基团时，R和R′可以相同或不同，并且可以对它们进行选择以形成一种环并且可以根据本领域技术人员可获得的知识将该环转化成所述的N-杂环基团。R2优选如下面式III的结构部分所定义，其中烷基和芳基的定义如上。
在式III中，R3表示一种取代基，优选表示一种大取代基，例如芳基、取代的芳基或支链烷基或具有至少4个C原子的烷基。R3优选地是苯基、取代的苯基、iPr、Bu或tBu。
当根据本发明的一个实施方案，式II的化合物是通过与Z-5-(4-氟苯基)-戊-4-烯酸的反应获得的时，对于随后式II化合物的形成而言，可将该酸基团活化，其中残基R2如式III所定义时尤其如此。Z-5-(4-氟苯基)-戊-4-烯酸中酸基团的活化可用已知方法进行，例如通过形成酰卤如酰基氯或酰基溴，例如，通过分别与光气、草酰氯(COCl)2、亚硫酰氯ClSOCl、五氯化磷PCl5、苯甲酰溴等反应；或经由相应的碳酸酸酐。
对于上述Wittig反应而言，可制备适宜的三苯基磷
Figure BDA0000045833540000092
盐以获得式VI化合物，其中X可以是卤素、乙酸根、三氟乙酸根或磺酸根，更优选是卤素如Cl或Br，并且其中R”是烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基，R1如上面所定义：
在一个优选的实例中，R”是苯基，从而具有如下所示的示例性的式VI(X和R1如上面所定义)：
Figure BDA0000045833540000101
在本发明方法的一个变型中，可以通过使4-氟-苯甲醛与相应的式VII化合物进行Wittig反应来直接获得式II的化合物，其中X可以是卤素、乙酸根、三氟乙酸根或磺酸根并更优选是卤素如Cl或Br，并且其中R”是烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基，R2如上面所定义：
Figure BDA0000045833540000102
在一个优选的实例中，R”是苯基，从而具有如下所示的示例性的式VII(X和R2如上面所定义)：
Figure BDA0000045833540000103
当用所需的式II的Z-中间体化合物来进行依泽替米贝的合成时，将由异构体混合物中分离出由Witting反应获得的Z-异构体形式。
在依泽替米贝全合成路线的一个随后的步骤中，将式II的化合物(更优选具有如式III所示的R2基团的式II化合物)与下面所示的式VIII所定义的亚胺化合物反应，其中R4是OH-保护基团，非限制性地包括苄基(Bn)、碳酸苄酯(Cbz)、苄氧基甲基醚(BOM)；甲硅烷基，更优选C1-C8三烷基硅烷基、C1-C8二烷基芳基硅烷基、C1-C8烷基二芳基硅烷基，其中的烷基可以相同或不同，优选地，芳基是苯基且烷基具有1至4个C原子，
Figure BDA0000045833540000111
从而得到其中R2和R4如上面所定义的式IV化合物
Figure BDA0000045833540000112
然后，可将化合物IV环化，适宜地通过用甲硅烷基化剂，如二-三甲基硅烷基乙酰胺(BSA)处理并随后用氟离子催化剂，如氟化四丁基铵(TBAF)处理来进行环化，从而得到其中R4如上面所定义的式V化合物：
Figure BDA0000045833540000113
然后，具有Z-异构体结构的式V化合物构成了一种用于依泽替米贝合成步骤中的有用中间体，在所述步骤中，该化合物首先被氧化，从而得到如上面所定义的式IX的酮，然后将该酮还原从而获得和分离出所需的S-OH-异构体产物(例如通过与一种手性硼烷反应)，最后，使该被还原了的S-OH-异构体产物进行OH-脱保护反应，从而最终生成依泽替米贝。适宜的OH-脱保护反应通常包括单独或混合使用金属催化剂如Pt、Pd、Rh过渡金属进行催化氢化，优选将催化剂与支撑材料如活性碳、矾土、硅石联用。最优选的催化剂是钯碳。就该氢化反应中的氢源而言，可以使用H2气体、甲酸铵/甲酸等。
本发明用于合成依泽替米贝的方法的特别有利之处在于，就依泽替米贝的总收率而言，与使用相应的E-起始物质或中间体相比，使用Z-起始化合物和中间体化合物可提供意想不到的高收率。这是由于整个方法的设计(与Tetrahedron 2000，56，第5735-5742页(在该方法中，在反应后得到一种复杂的混合物)相比，应用了一种“清洁的”Wittig反应，该反应给出了一种纯净的Z-酸化合物)和Z-起始化合物及中间体化合物的物理性质(溶解度、色谱行为)(所述性质使得其可以以高纯度被分离并在随后的各步骤中，在存在较低程度会使总收率降低的副反应的情况下被转化)。这种作用在烯烃V的氧化步骤和化合物IX的手性硼烷还原步骤中特别显著。即，Z-烯烃的氧化给出了86％的酮IX收率，而如US-A-5856473中所述，E-烯烃氧化的酮收率为70-80％。此外，通过Z-中间体衍生的酮的酮还原步骤的收率为95％，而如US-A-5 856 473中所述，衍生自E-中间体的酮仅给出了42％的收率。因此，用上述化合物作为依泽替米贝合成过程的中间体是本发明的一个有益方面。除上面描述的特定和优选反应外，也可采用用于最终产生依泽替米贝的其它常规合成步骤或已知变型，但仍然包括使用本文公开的Z-中间体化合物。
然后，可将用本发明方法制备的依泽替米贝(通常在获得所需纯度水平后)与至少一种可药用的赋形剂混合到一起。为了获得一种药学安全和稳定的包含依泽替米贝的药物组合物，特别重要的是在与任何药用赋形剂混合前要确保依泽替米贝基本不含，优选完全不含化合物V。化合物V本身的存在被认为对最终药品的药理学特性和稳定性、特别是化学稳定性有害，并且此外，其还可能暗示在化合物V中间体之后的依泽替米贝合成步骤中形成了其它有害杂质。在与药用赋形剂混合前不含杂质的重要意义在于，当所述杂质与活性依泽替米贝和赋形剂一起被共同加工到最终组合物中后，尤其是当制成固体剂型时，其可能再也无法除去。不受任何理论的束缚，认为化合物V中存在的烯丙基的双键可能是参与上述最终的依泽替米贝合成步骤(例如在对映体纯地还原成位于化合物3-位上的(S)-羟基[参见上面(14)点下的步骤(b)]和/或最终的OH-脱保护反应[参见上面(14)点下的步骤(c)])中或其它最终的依泽替米贝合成步骤中，和/或尤其是与含有依泽替米贝的药物组合物中的赋形剂最后共混合中的干扰反应的关键因素。当用化合物V作为离析物(educt)时，在该步骤中或在该步骤后，应当通过适当的纯化和分离方法确保在最终的依泽替米贝产品中基本不存在或完全不存在化合物V。考虑到在用化合物V作为离析物的合成步骤后可能不能除去全部的化合物V，在与制备药物组合物的药用赋形剂混合前，也要确保除去化合物V的脱保护的4-羟基苯基类似物，该物质可能在用于获得依泽替米贝的最终脱保护步骤中作为另一种关键杂质而形成。
如果通过相应的E-中间体来合成依泽替米贝，则相同的观察结果同样适用。由于本发明能通过Z-中间体进行，其可以确保与任何药用赋形剂混合的依泽替米贝也不含相应的(3R，4S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-(E)-3-(4-氟苯基)-烯丙基)氮杂环丁烷-2-酮E-异构体。因此，基本不含并且甚至完全不存在所述E-异构体是确保药学安全和稳定的含依泽替米贝药物组合物的本发明的另一个优点。
本文所用的术语“基本不含化合物V”(即Z-异构体)或相应地“基本不含”化合物V的相应E-异构体或脱保护的4-羟基苯基(Z或E)类似物是指将其数量控制在低于所生成的EZT产物总重量的例如约0.2重量％，优选低于约0.1重量％，更优选低于约0.05重量％。可以用HPLC来检测化合物V或其相应的E-异构体或其各自脱保护的4-羟基苯基类似物相对于EZT产物的含量。但是，术语“不含”可包括存在至少痕量的所鉴定的EZT杂质，该杂质表明EZT合成是通过Z-还是通过E-中间体进行的。
可以用所述药物组合物来预防和/或治疗选自胆固醇血症、高脂血症和脂血症、癌症和抗菌情况的任何一种疾病。一种优选的应用是高胆固醇血症。依泽替米贝的适宜剂量可为0.1mg至100mg，更适宜地为1mg至20mg。可药用赋形剂可选自本领域技术人员已知的适宜载体和赋形剂。例如，适宜的可药用载体和/或赋形剂非限制性地包括粘合剂、填充剂、基质形成剂、稀释剂、抗氧剂、缓冲剂、消泡剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、矫味剂、着色剂、气味剂(odourants)、遮光剂、稳定剂、增溶剂、增塑剂、润滑剂以及其混合物。适宜的特定实例非限制性地包括由下面物质组成的组：乳糖、微晶纤维素、纤维素衍生物如羟丙基纤维素、聚丙烯酸酯类、碳酸钙、淀粉、胶体二氧化硅、羟乙酸淀粉钠、滑石粉、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和制药领域已知的其它赋形剂。
还可以根据所需的给药形式和剂型来选择赋形剂。适宜的给药形式包括口服、胃肠外、注射、经皮、鼻、直肠、可吸入形式，但并不限于此。适宜的剂型包括片剂、胶囊、颗粒、散剂、小丸、混悬液、液体、栓剂、缓释剂型，但并不限于此。在本发明的药物制剂中，也可以将依泽替米贝与一种或多种其它活性成分联合。
下面通过参照实施例对本发明进一步进行详细描述，但是，提供这些实施例仅仅是为了进行说明而并不是要以任何方式对本发明进行限制。
在图1A和1B中显示了根据优选反应步骤进行依泽替米贝全合成的一种特别优选的合成路线。在下面的实施例中对相关反应步骤进行了更详细的描述。
实施例
实施例1：溴化(4-乙氧基-4-氧代丁基)三苯基磷
Figure BDA0000045833540000141
(1)的合成
Figure BDA0000045833540000142
将4-溴丁酸乙酯(51.0g，261mmol)和三苯基膦(67.2g，256mmol)在无水甲苯(250mL)中的溶液在回流和氩气气氛下搅拌和加热4天。在将该反应混合物冷却至室温后，将所形成的不溶的白色沉淀滤出并用热甲苯(100mL)和己烷(80mL)洗涤。将该产物粉碎并减压干燥，从而得到白色粉末形式的标题化合物1(113.7g，97％)。
实施例2：(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸(3)的合成
Figure BDA0000045833540000151
在搅拌及氩气气氛下，将粉状的溴化(4-乙氧基-4-氧代丁基)三苯基磷
Figure BDA0000045833540000152
(1)(10.5g，23.7mmol)在无水THF(30mL)中用六甲基二硅胺钠(12.5mL，25mmol；2M的THF溶液)在18℃下进行处理。在20分钟后，在18℃下加入4-氟苯甲醛(2.61g，21.0mmol)，该红色-橙色混合物快速脱色。将其在室温下搅拌4小时后，将反应混合物在冰浴上冷却并向其中加入位于10mL水中的NaOH(1.6g，40mmol)。将所得溶液在室温下再搅拌12小时。加入水(100mL)和醚(200mL)。进行相分离并将水相用醚洗涤(2×50mL)、酸化(4M HCl)和用EtOAc萃取(4×50mL)。将所收集的EtOAc萃取液用无水Na2SO4干燥并浓缩。经Kugelrohr蒸馏得到3.52g(90.6％)白色晶体形式的纯5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸(3)，其含有88％的顺式异构体，在将酯衍生物、酸盐衍生物(随后进行酸化)或粗品酸重结晶后，其可以以纯净形式得到。
化合物2(顺式-酯)：
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝1.26(t，3H，J＝7.1Hz，-CH3)，2.42-2.47(m，2H，CH 2CH2CO)，2.60-2.68(m，2H，CH2CH 2CO)，4.15(q，2H，J＝7.1Hz，-CH 2 -CH3)，5.63(td，1H，J＝7.2Hz，J＝11.6Hz，CH＝CHCH2)，6.44(d，1H，J＝11.6Hz，PhCH＝CH)，7.00-7.08(m，2H，Ph-H)，7.22-7.28(m，2H，Ph-H)ppm。
化合物3(顺式-羧酸)：
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝2.46-2.51(m，2H，CH 2CH2CO)；2.59-2.66(m，2H，CH2CH 2CO)，5.64(td，1H，J＝7.0Hz，J＝11.6Hz，CH＝CHCH2)，6.44(d，1H，J＝11.6Hz，PhCH＝CH)，7.00-7.08(m，2H，Ph-H)，7.22-7.27(m，2H，Ph-H)，9.99(bs，1H，-COOH)ppm。
实施例3：
(S，Z)-3-(5-(4-氟苯基)戊-4-烯酰基)-4-苯基
Figure BDA0000045833540000161
唑烷-2-酮(4)的合成
Figure BDA0000045833540000162
在0℃下，向对-氟苯基戊烯酸(3)(2.3g)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中缓慢加入草酰氯(1.81g)和DMF(2滴)。将该溶液加温至室温并回流1小时。减压蒸发掉溶剂并通过与CH2Cl2(2×50mL)共沸除去过量的草酰氯。将所得的酰氯重新溶解于CH2Cl2(40mL)中并将该溶液滴加到冷的(S)(+)-4-苯基-2-
Figure BDA0000045833540000163
唑烷酮(1.99g)、N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)(3.07g)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.05g)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在加入CH2Cl2(100mL)和将有机层用0.5M HCl(2×40mL)、水(1×40mL)和盐水(1×40mL)洗涤后，干燥并浓缩以使所需产物结晶。将产物用乙酸乙酯/己烷重结晶并通过过滤进行收集(3.7g，93％)。
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)：δ2.55-2.70(m，2H，CH2 CH 2 CO)，3.05-3.15(m，2H，CH 2 CH2CO)，4.29(dd，J＝8.91Hz，J＝3.69Hz，1H，CHCH 2 OCO)，4.69(t，J＝8.82Hz，1H，CHCH 2 OCO)，5,43(dd，J＝8.71Hz，J＝3.66Hz，1H，CHCH2OCO)，5.57-5.66(m，1H，ArCH＝CH)，6.40(d，J＝11.56Hz，1H，ArCH＝CH)，6.95-7.04(m，2H，ArH)，7.20-7.43(m，7H，ArH)ppm。
实施例4：(S)-3-((R，Z)-2-((S)-(4-(苄氧基)苯基)(4-氟苯基氨基)甲基)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酰基)-4-苯基
Figure BDA0000045833540000171
唑烷-2-酮(6)的合成
Figure BDA0000045833540000172
在-20℃下，向(S，Z)-3-(5-(4-氟苯基)戊-4-烯酰基)-4-苯基
Figure BDA0000045833540000173
唑烷-2-酮(4)(1.0g)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中缓慢加入1M TiCl4的CH2Cl2溶液(3.25mL)并在-20℃下对其进行搅拌。在15分钟后，加入DIPEA(0.97mL)并将该混合物在-20℃下搅拌30分钟。将(E)-N-(4-(苄氧基)亚苄基)-4-氟苯胺(5)(1.53g)溶解于CH2Cl2(30mL)中并在保持温度低于-20℃的同时将其加入到所述溶液中。在1.5小时后，在-20℃下用溶于CH2Cl2(3mL)中的冰乙酸(1mL)将该反应淬熄并将其搅拌30分钟。将该反应混合物倾倒到1MH2SO4水溶液(40mL)中并将其再混合30分钟。其后，加入150mL乙酸乙酯并将有机层用饱和NaHCO3溶液(3×40mL)和盐水(1×40mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩。将产物用乙酸乙酯/己烷重结晶并通过过滤进行收集。用冷甲醇洗涤该结晶(1.15g；59％)。
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)：δ2.31-2.40(m，1H，＝CHCH 2 CH)，2.65-2.75(m，1H，＝CHCH 2 CH)，4.22(dd，J＝8.76Hz，J＝3.13Hz，1H，CHCH 2 OCO)，4.39(t，J＝9.42Hz，1H，＝CHCH2 CH)，4.36-4.60(m，1H，CHNH)，4.69(t，J＝8.67Hz，1H，CHCH 2 OCO)，4.95(d，J＝10.32Hz，1H，NH)，5.03(s，2H，CH 2 Ph)，5.43(dd，J＝8.45Hz，J＝3.11Hz，1H，CHCH2OCO)，5.51-5.60(m，1H，ArCH＝CH)，6.24-6.42(m，1H，ArCH＝CH)，6.69-6.81(m，2H，ArH)，6.84-6.96(m，4H，ArH)，7.08-7.18(m，10H，ArH)，7.38-7.50(m，7H，ArH)ppm。
MS(ES+)m/z(％)：645(MH+，60)，534(100)。
实施例5：(3R，4S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-((Z)-3-(4-氟苯基)-烯丙基)氮杂环丁烷-2-酮(7)的合成
Figure BDA0000045833540000181
将6(0.484g，0.75mmol)在无水甲苯(5.0mL)中的混悬液用氩气脱氧，并在15分钟后，加入BSA(1.50mmoL，0.37ml)。将其在室温下搅拌30分钟后，加入TBAFx3H2O(5.0mol％，0.0375mmol，11.8mg)并将其搅拌4小时。然后，加入0.027ml冰乙酸和4.0ml MeOH。5分钟后，将该反应混合物减压浓缩并加入EtOAc(50ml)。将有机层用5％碳酸氢钠溶液(25ml)、水(25ml)和盐水(25ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用EtOAc/己烷(1/4)作为洗脱剂，得到0.256g(71％)化合物7。
1H-NMR (300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝2.74-2.95(m，1H，CH2)，3.13-3.19(m，1H，CHCO)，4.52(d，J＝2.3Hz，1H，CHN)，5.07(s，2H，OCH 2Ph)，5.63-5.71(m，1H，PhCHCH)，6.52(d，J＝11.5Hz，1H，PhCHCH)，6.86-7.04(m，6H，Ph-H)，7.15-7.24(m，6H，Ph-H)，7.30-7.41(m，5H，Ph-H)。
实施例6：(3R，4S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-(3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基)氮杂环丁烷-2-酮(8)的合成
Figure BDA0000045833540000191
将Pd(OAc)2(3.0mol％，0.042mmol，9.43mg)、苯醌(2.1mmol，227mg)和高氯酸(70％水溶液，0.15M，0.100ml)溶解于乙腈(3.5mL)中并通过用氩气净化至少20分钟来进行脱氧。然后，加入也已经用氩气进行了脱氧的水(0.7ml)。将该反应混合物在氩气气氛下再剧烈搅拌5分钟，加入之前也通过用氩气净化30分钟进行了脱氧的7(1.40mmol)在乙腈(3.5ml)中的溶液。在4小时后，再加入高氯酸(70％水溶液，0.100ml)。将所得溶液搅拌48小时，然后用EtOAc(50ml)稀释。再用30ml EtOAc对水层进行洗涤。将有机层合并，用水(2x40m)和盐水(40ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗品用快速柱色谱进行纯化，用EtOAc/己烷(1/4)进行洗脱，以86％的收率得到化合物8(0.600g)。
1H-NMR (300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝2.21-2.47(m，2H，CH 2CH)，3.10-3.21(m，2H，CH 2CO)，3.24-3.35(m，1H，CHCO)，4.68(d，J ＝2,3Hz，1H，CHN)，5.05(s，2H，OCH 2 Ph)，6.90-6.99(m，4H，Ph-H)，7.09-7.17(m，2H，Ph-H)，7.22-7.27(m，4H，Ph-H)，7.33-7.44(m，5H，Ph-H)，7.96-8.02(m，2H，Ph-H)。
实施例7：(3R，4S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)氮杂环丁烷-2-酮(9)的合成
在氩气气氛下，将(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c]-[1，3，2]
Figure BDA0000045833540000202
唑硼烷(96mg；0.346mmol)和(3R，4S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-(3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基)氮杂环丁烷-2-酮(8)(760mg；1.528mmol)溶解于无水THF(2mL)中。将该溶液冷却至-22℃，搅拌5分钟后，在2小时内滴加硼氢化物-二甲硫醚复合物(2 M的THF溶液；0.864mL；1.728mmol)。将其在-22℃下一共搅拌5小时后，通过加入甲醇(3mL)将该反应淬熄。加入EtOAc(30mL)和1 M HCl(15mL)并进行相分离。将水相用EtOAc(20 mL)萃取两次。将合并的EtOAc萃取液用无水Na2SO4干燥并将其浓缩至稳定的泡沫(0.900g)。将所得粗品用快速柱色谱进行纯化，用EtOAc/己烷＝1/3作为流动相，得到标题化合物9(0.731g，95.8％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝1.84-2.05 (m，4H；CH2CH2)；3.07-3.17(m，1H，CHCO)；4.59(d，J＝2.4Hz；1H，CHN)；4.71-4.76(m，1H，CHOH)；5.07(s，2H，OCH 2 Ph)；6.91-7.06(m，6H，Ph-H)；7.22-7.46(m，11H，Ph-H)ppm
实施例8：依泽替米贝(10)的合成
Figure BDA0000045833540000211
将(3R，4S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)氮杂环丁烷-2-酮(9)溶解于乙醇中并向所得溶液中加入5％Pd/C(0.5mol％)。将所得混悬液在H2气气氛下，在加压下搅拌至所有的起始材料9都已经被消耗。通过过滤除去催化剂。将所得溶液减压浓缩并将其重结晶得到标题化合物10。
结果：
在下面的表1和2中列出了依则替米贝全合成的各步收率和总收率数据，以Z-中间体为基础的本发明结果和以E-中间体为基础的现有技术的结果被分别列出。
表1：经由Z-中间体进行的依则替米贝合成的总收率
Figure BDA0000045833540000212
表2：如US 5,856,473中所报道的经由E-中间体进行的依则替米贝合成的总收率
Figure BDA0000045833540000221
表3：我们根据US 5,856,473描述的操作经由E-中间体进行的依则替米贝合成的总收率
Figure BDA0000045833540000222
US 5,856,473所公开的使用E-衍生物的各步骤的总收率：16.8％-19.2％。
我们按照US 5,856,473的方法用E-衍生物获得的总收率：1.5％。
用Z-衍生物按照本发明方法获得的相同步骤的总收率：31.8％。
联合Tetrah edron 56(2000)5735-5742和US 5,856,473的总收率：9.4％-10.7％
我们联合Tetrah edron 56(2000)5735-5742和US 5,856,473所获得的总收率：0.07％-0.25％
用Z-衍生物经本发明获得的总收率：24.7％。

Claims (11)

1.具有Z-烯构型的下式I的化合物
其中R1是H或选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基的有机基团。
2.权利要求1的化合物，其中R1是H。
3.具有Z-烯构型的下式4的化合物
Figure FDA0000419872110000012
4.具有Z-烯构型的下式6的化合物
Figure FDA0000419872110000021
5.具有Z-烯构型的下式V的化合物
Figure FDA0000419872110000022
其中R4是苄基。
6.一种制备5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸或其酸衍生物的方法，包括使4-氟-苯甲醛与式VI的化合物进行Wittig反应:
Figure FDA0000419872110000023
其中R’’是苯基，X-是一种选自卤离子、乙酸根、三氟乙酸根或磺酸根的磷
Figure FDA0000419872110000031
盐阴离子，且R1如权利要求1中所定义。
7.权利要求6的方法，其中所得5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸或其衍生物的(E,Z)异构体被分别分离成E-异构体和Z-异构体。
8.权利要求6或7的方法，其中所分离出来的异构体是下式I的Z-异构体化合物
其中R1如权利要求1所定义。
9.权利要求6的方法，其中用酯衍生物作为式VI的化合物，并且在Wittig反应后，将所得的酯基团进行皂化，从而得到相应的5-(4-氟苯基)-戊-4-烯酸。
10.权利要求1至5中任意一项所定义的化合物作为用于合成依则替米贝的中间体的用途。
11.合成依泽替米贝的方法，其包括如下步骤：
a)将权利要求5的式V化合物氧化，从而得到下面所示的式IX的酮，其中R4是苄基;
b)将步骤a)的酮产物还原，从而得到(S)-OH异构体产物，和
c)使步骤b)中得到的(S)-OH产物进行OH-脱保护反应，从而得到依泽替米贝:
Figure FDA0000419872110000041
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