SK159899A3 - Process for the preparation of 4-aryl-piperidines - Google Patents

Process for the preparation of 4-aryl-piperidines Download PDF

Info

Publication number
SK159899A3
SK159899A3 SK1598-99A SK159899A SK159899A3 SK 159899 A3 SK159899 A3 SK 159899A3 SK 159899 A SK159899 A SK 159899A SK 159899 A3 SK159899 A3 SK 159899A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hydrogen
formula
aryl
compound
alkyl
Prior art date
Application number
SK1598-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Marvin Sungwhan Yu
Witold Victor Jacewicz
Evgeny Shapiro
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9711095.1A external-priority patent/GB9711095D0/en
Priority claimed from GBGB9714875.3A external-priority patent/GB9714875D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Corp, Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of SK159899A3 publication Critical patent/SK159899A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Spôsob prípravy 4-aryl-piperidínov
Podstata vynálezu
Vynález sa týka spôsobu prípravy farmaceutický aktívnych zlúčenín a ich medziproduktov.
Doterajší stav techniky
Farmaceutické prostriedky s antidepresívnymi a antiparkinsonovskými vlastnosťami sú opísané v US-A-3912743 a US-A-4007196. Obzvlášť výhodnou takouto zlúčeninou je paroxetín, (-)-ŕrans-izomér 4-(4‘-fluórfenyl)-3-(3‘,4‘-metyléndioxyfenoxymetyl)piperidín. Táto zlúčenina sa používa v terapii ako hydrochloridová soľ na liečenie inter alia depresie, obsedantno-komuplzívnej poruchy (OCD) a paniky.
Vynález sa snaží predísť nevýhodám v existujúcich spôsoboch prípravy takýchto zlúčenín a tak poskytnúť alternatívne spôsoby na ich výrobu.
Vynález bol rozvinutý na základe toho, že zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sú buď hodnotné medziprodukty použiteľné na výrobu dôležitých liečiv, napríklad hydrochloridu paroxetínu, alebo sú samotné aktívnymi zlúčeninami, ako je napríklad opísané v US-A-3912743 a US-A-4007196.
S odvolaním sa na príklad 4 dokumentu US-A-4007196, môže byť paroxetín pripravený zo zlúčeniny všeobecného vzorca (1) uvedeného nižšie, v ktorom R znamená metylovú skupinu a Z znamená atóm vodíka, ktorou je 4-(4*-fluórfenyl)-3hydroxymetyl-1-metylpiperidín, a na ktorú sa pôsobí 3,4-metyléndioxyfenolom a následne prebehne demetylácia. V rovnakom príklade, 4-(4*-fluórfenyl)-3hydroxymetyl-1-metylpiperidín sa pripraví redukciou 4-(4‘-fluórfenyl)-3-hydroxymetyl-1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínu vzorca (II), ktorý je pripravený zo4-(4‘fluórfenyl)-1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínu vzorca (III) reakciou s formaldehydom.
Alternatívne spôsoby prípravy 4-(4‘-fluórfenyl)-3-hydroxymetyl-1-metylpiperidínu sú uvedené v EP-A-0223334, redukciou zlúčenín vzorca (A)
-2F
N O
O
ΌΖ
R (A) v ktorom Z znamená alkyl a R znamená atóm vodíka, alkyl alebo aralkyl.
V opísaných spôsoboch sa vyrábajú zlúčeniny vzorca (1) ako zmes enantiomérov. Teda konverzia zlúčenín všeobecného vzorca (1) na užitočné farmaceutické prostriedky, ako je napríklad paroxetín a to (-)ŕrans izomér 4-(4‘fluórfenyl)-3-(3',4‘-metyléndioxyfenoxymetyl)piperidín, bude normálne požadovať rozpúšťači stupeň, ako je opísaný v EP-A-0223334.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy 4-aryl-piperidínov všeobecného vzorca (1)
F
OZ'
N
R (1) v ktorom R znamená atóm vodíka alebo alkyl, aralkyl, aryl, acyl, alkoxykarbonyl, arylalkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, a Z* znamená 3,4-metyéndioxyfenylovú skupinu, ktorý zahrnuje redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (2a) alebo (2b)
-3F
F
R
R (2a) (2b) v ktorých
Y znamená kyslík alebo síru, a
R aX sú určené vyššie a Z znamená atóm vodíka alebo alkyl, aralkyl alebo arylovú skupinu, ale neznamená 3,4-metyléndioxyfenylovú skupinu, a potom konverziu Z na 3,4-metyléndioxyfenylovú skupinu.
Tento vynález tiež poskytuje spôsob prípravy 4-aryl-piperidínov všeobecného vzorca (1)
F
N
R (1) v ktorom R znamená atóm vodíka alebo alkyl, aralkyl, aryl, acyl, alkoxykarbonyl, arylalkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl a Z znamená atóm vodíka, alkyl, aralkyl alebo aryl, najvýhodnejšie Z znamená atóm vodíka alebo 3,4-metyléndioxyfenylovú skupinu, ktorý zahrnuje redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (2a) alebo (2b)
-4F
N
Y
ΌΖ
R
F
Y IN
ΌΖ
R (2a) (2b) v ktorých Y znamená atóm vodíka alebo síru a
R, X a Z sú určené vyššie.
Keď Z zahŕňa arylovú skupinu, napríklad fenyl, môže byť výhodne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami, napríklad halogénom, alkylom alebo alkoxylom, alebo dvoma substituentami, ktoré vytvárajú fúzovaný kruh. Napríklad, obzvlášť výhodným substituentom Zje 3,4-metyléndioxyfenyl, ako sa nachádza vparoxetíne. Alkylové skupiny, vrátane alkylových skupín, ktoré sú časťou iných skupín, ako je napríklad alkoxy alebo acyl, sú typicky C^, výhodne CM skupiny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (2a) a (2b) sú nové a sú súčasťou tohto vynálezu, výhodne zlúčeniny, v ktorých X znamená H, Z znamená H alebo 3,4metyléndioxyfenyl a R znamená H alebo alkyl, výhodne metyl.
V prvom uskutočnení tohto vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca (2a) alebo (2b) redukujú za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (1), v ktorom Z znamená H, ktorými sú 3-hydroxymetyl-4-arylpiperidíny. Redukcia sa môže uskutočniť hydrogenáciou pri atmosférickom alebo vyššom tlaku použitím rôznych známych katalyzátorov, alebo použitím hydridových činidiel ako je napríklad hydridohlinitan lítny alebo borohydrid sodný, alebo kombináciou známych metód. Výhodným uskutočnením vynálezu je transformácia 4-aryl-3-karboxyalkyl-1(voliteľne substituovaných)-piperidínov na 4-aryl-3-hydroxymetyl-1-(voliteľne substituované)-piperid í ny.
-5Redukcia esterov alebo karboxylových kyselín vzorca (2) sa môže uskutočniť viacstupňovo a môže byť izolovaný medziprodukt, napríklad karboxaldehyd a redukcia týchto medziproduktov na zlúčeniny všeobecného vzorca (1) je tiež obsiahnutá v rozsahu tohto vynálezu.
Verí sa, že karboxaldehydy ako medziprodukty sú nové a tvoria súčasť tohto vynálezu. Výhodným medziproduktom je 4-(4-fluórfenyl)-5-oxopiperidín-3-karboxaldehyl.
V druhom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu, zlúčeniny všeobecného vzorca (2a) a (2b), kde Z neznamená H, sú redukované na estery všeobecného vzorca (1). To sa môže uskutočniť pomocou známych selektívnych činidiel, ako je napríklad diboran a DIBAL, alebo Raney nikel, desulfuráciou tionoesteru ako medziproduktu. Obzvlášť výhodným esterom na výrobu paroxetínu je 3,4-metyléndioxyfenyléter.
Nasledujúca redukcia poskytuje éter všeobecného vzorca (1), kde jedna alebo obidve skupiny Z a R môžu byť postupne konvertované na odlišné skupiny Z alebo R bežnými spôsobmi, aby sa vyrobila požadovaná látka. Napríklad pri príprave paroxetínu, sa môže výhodne konvertovať Z = H na Z = 3,4-metyléndioxyfenyl a/alebo R = C1j4alkyl na R = H. Toto hľadisko je tiež obsiahnuté v rozsahu tohto vynálezu.
Výhodným uskutočnením vynálezu je, že každý jednotlivý enantiomér medziproduktu (2) sa môže pripraviť buď enantioselektívnou syntézou alebo z chirálneho prekurzora, pričom riešeniu uvedenému vyššie sa možno úplne vyhnúť alebo môže byť presunuté do počiatočného stupňa celého spôsobu.
Východiskové materiály všeobecného vzorca (2a), kde Y znamená kyslík, môžu byť pripravené bežnou karboxyalkyláciou 4-aryl-piperidín-2-ónového prekurzora, ktorý môže byť postupne získaný reakciou aktívneho alkyl-3-aryl-5hydroxyvalerátu s amínom. Výhodne sa alkyl-3-aryl-5-hydroxyvalerát pripraví ako samostatný enantiomér selektívnou redukciou monoesteru 3-arylglutarátu získaného enzymatickou hydrolýzou pro-chirálneho dialkyl-3-arylglutarátu, napríklad použitím esterázy prasačej pečienky za vzniku S-enantiomérov a -chymotripsínu za
-6vzniku R-enantiomérov. Výhodné dialkyl-3-arylglutaráty sa môžu získať, napríklad reakciou 4-fluórbenzaldehydu s metylacetoacetátom.
Esterová skupina v polohe 3 alebo skupina konvertovateľná na esterovú skupinu môže byť prítomná už vo východiskovom materiáli alebo môže byť zavedená napríklad reakciou 2-piperidónu všeobecného vzorca (3) najskôr so silnou bázou, ako je napríklad hydrid sodný alebo lítiumhexametyldisilazid, potom pôsobením karboxylačného činidla, ako je napríklad ester kyseliny chlórmravčej alebo ester kyseliny tionochlórmravčej.
F
R
Zlúčeniny všeobecného vzorca (2b), kde Y znamená atóm vodíka môžu byť pripravené napríklad redukčnou cyklizáciou esteru kyseliny 2-kyano-3-(4‘fluórfenyl)-glutárovej. Podobný spôsob bol opísaný pri príprave 3-etoxykarbonyl-4(3‘-metoxyfenyl)-2-piperidónu (Journal of Organic Chemistry (1977), zväzok 42, strany 1485 až 1495), ale bolo zistené, že tento spôsob je nevhodný na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (2b) a výsledkom je komplexná zmes produktov. Teraz bol opísaný nový a účinný spôsob, v ktorom ester kyseliny 2-kyano-3-(4‘fluórfenyljglutárovej, najmä dietylester kyseliny 2-kyano-3-(4‘-fluórfenyl)glutárovej, sú podrobené hydrogenácii v 1,4-dioxáne. Takéto zlúčeniny sa môžu pripraviť reakciou, napríklad etylkyanoacetátu a etyl-4-fluórcinamátu v etoxide sodnom.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (2a) a (2b), kde Y znamená síru, sa môžu pripraviť cyklizáciou analógov tionoesterov alebo reakciou piperidónov so sírovými činidlami, ako napríklad Lawessonovými činidlami alebo sírnikom fosforečným, ako je opísané v Organic Syntheses (194), zväzok 62, strana 158 a Journal of Organic
-Ί Chemistry (1981) zväzok 46, strana 3558. Redukcia tiopiperidónov sa môže uskutočniť postupne, najmä ak sa v prvom stupni použije ako činidlo Raney nikel. Výsledné 4-aryl-3-karboxyalkylpiperidíny môžu potom byť každý zvlášť redukované bežnou redukciou na zlúčeniny všeobecného vzorca (1), výhodnejšie s hydridovými činidlami ako je napríklad hydridohlinitan litný.
Výhodné východiskové materiály všeobecného vzorca (2) sa môžu pripraviť spôsobom opísaným vyššie alebo transesterifikáciou medziproduktových esterov.
Je výhodné, ak redukcia zlúčenín všeobecného vzorca (2) za poskytnutia zlúčenín všeobecného vzorca (1) sa môže uskutočniť v následnom stupni spôsobu, medziiným zlúčeniny všeobecných vzorcov (2c) a (2d)
a redukcia týchto medziproduktových zlúčenín, keď sa vyrábajú týmto spôsobom sú obsiahnuté v rozsahu tohto vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (2c), kde X znamená vodík, Z znamená metyl a R znamená vodík alebo CMalkyl, boli opísané v US-A-4007196, avšak nebol opísaný žiadny spôsob, ktorý by bol vyhovujúci pre výrobu vo veľkom meradle. Tieto problémy boli prekonané v prihláške vynálezu GB9700690.2. Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (2c), kde R a Z znamenajú alkyl, redukciou kvartérnych pyridíniových solí bola tiež opísaná v EP 0219934.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (2c), iné než tie, ktoré boli opísané vo vyššie uvedených prihláškach vynálezov a zlúčeniny všeobecného vzorca (2d) sú nové a tvoria súčasť tohto vynálezu. Zvlášť dôležité zlúčeniny všeobecného vzorca (2c) sú tie, kde Z znamená aryl, výhodne 3,4-metyléndioxyfenyl, ktorý môže byť /nfer
-8alia pripravený selektívnou redukciou zlúčenín všeobecných vzorcov (2a) alebo (2b) alebo transesterifikáciou ďalších zlúčenín (2c). Zlúčeniny všeobecných vzorcov (2c) a (2d) môžu byť ďalej redukované na zlúčeniny všeobecného vzorca (1).
Výhodne, postupná alebo selektívna redukcia zlúčenín všeobecných vzorcov (2a) a (2b) môže poskytnúť nové alkoholy alebo étery ako medziprodukty všeobecných vzorcov (4a) alebo (4b), ktoré môžu byť izolované a ktoré môžu byť súčasťou tohto vynálezu.
(4a) (4b)
Vo výhodných spôsoboch prípravy zlúčenín všeobecných vzorcov (4a) a (4b), zlúčeniny všeobecných vzorcov (2a) a (2b) sú najskôr konvertované na tioestery, ktoré sú odsírené, napríklad s Raney niklom. Medziproduktové tionoestery sú tiež nové a tvoria súčasť tohto vynálezu.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (4a) a (4b) môžu byť každá zvlášť, pripravené reakciami analogickými tým, ktoré boli opísané vyššie na prípravu zlúčenín vzorcov (2a) a (2b) a boli použité v spôsoboch podľa tohto vynálezu. Napríklad karbinol vzorca (4a) sa môže pripraviť hydroxymetyláciou zlúčeniny vzorca (3) aéterová skupina sa môže zaviesť reakciou zlúčeniny vzorca (3) s chlórmetyléterom.
Obzvlášť dôležité zlúčeniny vzorcov (4a) a (4b) sú tie, v ktorých Z znamená 3,4-metyléndioxyfenyl a najmä kde X a R obidva znamenajú atóm vodíka. Zlúčeniny všeobecného vzorca (4) môžu byť ďalej redukované na zlúčeniny vzorca (1).
-9Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (4) môžu byť pripravené aj ďalšími spôsobmi, napríklad esterifikáciou zlúčeniny vzorca (4), kde Z znamená vodík, alebo redukčnou alkyláciou aldehydov.
Viaceré z medziproduktových zlúčenín v spôsoboch podľa tohto vynálezu sú nové a takéto medziprodukty tvoria ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu.
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu, zlúčenina vzorca (1), v ktorom Z znamená atóm vodíka, získaná spôsobmi podľa tohto vynálezu, môže byť konvertovaná na aktívnu zlúčeninu opísanú v US-A-3912743 a US-A-4007196, použitím bežných metód, v nich opísaných.
Najmä zlúčenina všeobecného vzorca (1), v ktorom Z znamená atóm vodíka môže byť použitá na prípravu paroxetínu. Paroxetín sa výhodne získa ako hydrochloridová soľ a najvýhodnejšie ako hemihydrát tejto soli, tak ako je opísaný v EP-A-0223403. Tento vynález zahŕňa paroxetínovú zlúčeninu, najmä hydrochlorid paroxetinu, zvlášť ako hemihydrát, ktorý sa získa niektorým uskutočnením tohto vynálezu, a niektoré nové medziprodukty vyplývajúce z požadovaných spôsobov.
Paroxetín získaný spôsobom podľa tohto vynálezu môže byť použitý na terapiu v dávkových formách opísaných v EP-A-0223403 alebo WO96/24595, buď v tuhých farmaceutických prostriedkoch alebo ako roztoky na orálne alebo parenterálne použitie.
Terapeutické použitie paroxetínu, najmä hydrochloridu paroxetinu, získaného spôsobom podľa tohto vynálezu zahrnuje liečenie alkoholizmu, úzkosti, depresie, obsedantno-komuplzívnej poruchy, panickej poruchy, chronickej bolesti, obezity, senilnej demencie, migrény, bulímie, anorexie, spoločenskej fóbie, predmenštruačného syndrómu (PMS), dorastovej depresie, trichotilománie, dystýmie a zneužitia substancie, uvedených nižšie ako “choroby”.
Tento vynález ďalej poskytuje:
- farmaceutický prostriedok na liečenie alebo profýlaxiu chorôb obsahujúci paroxetín alebo hydrochlorid paroxetínu získaný použitím spôsobu podľa tohto vynálezu a farmaceutický prijateľný nosič,
-10- použitie paroxetínu alebo hydrochloridu paroxetínu získaného použitím spôsobu podľa tohto vynálezu na výrobu liečiva v tuhej alebo kvapalnej forme na liečenie alebo profýlaxiu chorôb, a
Tento vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Dimetyl-3-(4‘-fluórfenyl)glutarát
4-Fluórbenzaldehyd (75 ml), metylacetoacetát (150 ml), piperidín (10 ml) a metanol (235 ml) sa miešajú počas 8 hodín pri laboratórnej teplote. Precipitát sa odfiltruje, dvakrát premyje so studeným metanolom (2 x 75 ml), znovu suspenduje v metanole (150 ml), spracuje so zmesou 25% roztoku metoxidu sodného v metanole (650 ml) a vody (54 ml) a zohrieva pri refluxe 7 hodín. Po ochladení, sa rozpúšťadlo (500 ml) odstráni vákuovou destiláciou, pridá sa voda (1 liter) a ďalšie množstvo rozpúšťadla sa odstráni destiláciou (100 ml). Zmes sa extrahuje stercbutylmetyléterom (400 ml), okyslí na pH menej než 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa s ŕerc-butylmetyléterom (3 x 300 ml). Extrakty sa odparia a ŕerc-butylmetyléter sa nahradí metanolom (800 ml). Pridá sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 ml), zmes sa zohrieva do refluxu 12 hodín a rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním. Zriedenie vodou (75 ml) poskytne kryštály dimetyl-3-(4‘-fluórfenyl)glutarätu. Výťažok po vysušení bol 124,1 g (71 %).
Príklad 2
Monometylester kyseliny S-3-(4‘-fluórfenyl)glutárovej
Roztok dimetylformamidu vo vode (20%, 7 litrov) sa upraví na pH 7,0 s 1,0M fosfátovým pufrom a pridá sa dimetyl-3-(4‘-fluórfenyl)glutarát (160 g). Zmes sa ponechá na 37 °C, pridá sa esteráza prasačej pečienky (46 ml, 96,000 U) a reakcia pokračuje počas 24 hodín pri konštantnej teplote a pH. Zmes sa ochladí, okyslí
-11 kyselinou chlorovodíkovou na pH nižšie ako 3 a extrahuje s terc-butylmetyléterom (3 x 1500 ml). Extrakty sa premyjú zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (2x1 liter), odparovaním redukujú na približne 1 liter, spracujú s hexánom (100 ml) a ochladia na 0 °C až do kryštalizácie produktu. Kalové vody sa dekantujú, odparia na 200 mi a spracujú s hexánom (50 ml) aby sa získali ďalšie kryštály. Výťažok kryštalického (S-enantioméru) monoesteru po vysušení je 118,8 g (78 %).
ft-enantiomér sa získa analogickým postupom použitím -chymotrypsínu (Can. J. Chem. 1994, 72(11), 2312).
Príklad 3
R-1-Benzyl-3-(4‘-fluórfenyl)piperidín-2-ón
Roztok monometylesteru kyseliny S-3-(4'-fluórfenyl)glutárovej vtetrahydrofuráne (800 ml) sa spracuje s hydridom lítnym (2,65 g) a zohreje do refluxu počas 1 hodiny. Po ochladení, sa pomaly pridá roztok hydroboritanu lítneho (108 ml, 2 mol) a zmes sa zohreje k refluxu počas 12 hodín, potom sa ochladí na laboratórnu teplotu. Pridá sa dimetylformamid (400 ml) a metylsulfát (56,6 ml) a zmes sa zohreje k refluxu počas 5 hodín, ochladí, reakcia sa ukončí metanolom (80 ml) a po 30 minútach sa zriedi toluénom (1500 mi) a premyje s 10% roztokom chloridu amónneho (3 x 800 ml). Toluénová fáza sa odparí na približne 400 ml, zriedi toluénom (1 liter) a znovu odparí na 400 ml; tento postup sa opakuje ešte dvakrát.
Toluén (600 ml) a trietylamín (96 ml) sa pridá do surového metyl-3-(4‘fluórfenyl)-5-hydroxyvalerátu, zmes sa ochladí na 0 °C, potom sa pomaly spracuje s metánsulfurilchloridom (32 ml). Zmes sa mieša počas 45 minút pri 0 °C, filtruje cez kysličník kremičitý a koláč sa premyje toluénom (100 I). Trietylamín (100 ml), benzylamín (40 ml) a jodid sodný (2 g) sa pridajú k filtrátu a zmes sa zohreje k refluxu počas 20 hodín, potom sa ochladí a premyje s 2 molmi kyseliny chlorovodíkovej (3 x 600 ml) a nasýteným hydrogenuhličitanom sodným. Výsledný roztok surového R-1-benzyl-3-(4‘-fluórfenyl)-piperid-2-ónu sa odparí na približne 300 ml a zriedi heptánom (50 ml) aby prebehla kryštalizácia.
Výťažok sušeného produktu 52,6 g (56 %, >99% čistota).
-12Príklad 4
S-1-Benzyl-3-(4‘-fluórfenyl)-piperidín-2-ón
S-1-Benzyl-3-(4'-fluórfenyl)piperidín-2-ón sa pripraví z monometylesteru kyseliny S-3-(4‘-fluórfenyl)glutárovej analogickými postupmi, v ktorých východisková redukcia sa uskutoční s boránom. Podobne R-1-benzyl-3-(4,-fluórfenyl)-piperidín-2ón sa môže pripraviť z monometylesteru kyseliny R-3-(4‘-fluórfenyl)glutárovej.
Príklad 5 ŕrans-(4R)-1-Benzyl-3-karboxymetyl-4-(4'-fluórfenyl)-piperidín-2-ón
Roztok /?-1-benzyl-4-(4'-fluórfenyl)-piperidín-2-ónu (2,0 g) v toluéne (40 ml) sa spracuje s hydridom sodným (0,704 g, 60% disperzia v oleji) a d i mety Ikarbonátom (3,0 ml) a zohreje k refluxu počas 14 hodín. Po ochladení sa reakcia ukončí ľadom, spracuje s metanolom (15 ml) a uhličitanom draselným (0,5 g) a mieša počas 1 hodiny. Pridá sa toluén (100 ml) a fázy sa oddelia. Organické fázy sa premyjú 1M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml), nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 50 ml) a vodou (50 ml). Organické fázy sa odparia a surový ŕrans-(4R)-1-benzyl-3-karboxymetyl-4-(4,-fluórfenyl)piperidín-2-ón sa kryštalizuje z ŕerc-butylmetyléteru. Výťažok 1,56 g (65 %).
Príklad 6
Príprava ŕrans-(4R)-1-benzyl-4-(4,-fluórfenyl)-3-hydroxymetylpiperidínu
Roztok ŕrans-(4R)-1-benzyl-3-karboxymetyl-4-(4‘-fluórfenyl)-piperidín-2-ónu (1,97 g) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa spracuje s komplexom borántetrahydrofuránu (19,6 ml, 1M) a zohreje k refluxu počas 6 hodín. Po ochladení sa reakcia ukončí 1M kyselinou chlorovodíkovou, potom sa mieša a zohreje k refluxu počas ďalšej hodiny. Zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu, pH sa upraví na 9 s 1M hydroxidom sodným a extrahuje s octanom etylnatým (3 x 20 ml). Spojené
-13organické extrakty sa premyjú nasýteným chloridom sodným a odparia, aby sa získal ŕrans-(4/?)-1-benzyl-4-(4,-fluórfenyl)-3-hydroxymetylpiperidín (1,59 g, 92 %).
Príklad 7
Príprava hydrochloridu paroxetínu
a) ŕ/ans-(4R)-1-Benzyl-4-(4‘-fluórfenyl)-3-hydroxymetylpiperidín (9,65 g), ptoluén-sulfonylchlorid (6,18 g), dimetylaminopyridín (0,1 g) a trietylamín (5,0 ml) v toluéne (150 ml) sa mieša počas 42 hodín pri laboratórnej teplote. Zmes sa zriedi toluénom (100 ml), premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (3 x 150 ml) a vodou (100 ml). Organická vrstva sa odparí na minimálny objem a zriedi toluénom (100 ml). Roztok sezamolu (4,28 g) v dimetylformamide (150 ml) reaguje s hydridom sodným (1,26 g), pridá sa k roztoku aktivovanému karbinolu a zmes sa ohreje na 60 °C počas 16 hodín. Zmes sa ochladí, zriedi toluénom (200 ml), premyje s 1M hydroxidom sodným (2 x 100 ml) a vodou (2 x 100 ml) a odparí sa na olej. Výťažok 9,83 g (79 %).
b) Olej z príkladu 7(a) (4,0 g) sa rozpustí v izopropanole (40 ml) a kyseline octovej (4 ml) a hydrogenuje s 5% paladiom na drevenom uhlí ako katalyzátore (2,0 g) pri 482 kPa (70 psi) a 50 °C počas 2 hodín. Ochladená zmes sa prefiltruje cez celit, celit sa premyje izopropanolom (40 ml) a filtrát sa zriedi toluénom (100 ml). Roztok sa premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, 1M hydroxidom sodným (100 ml), potom vodou (100 ml) a nakoniec nasýteným chloridom sodným (100 ml). Organická fáza sa odparí na nízky objem (15 ml), spracuje sa s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (2 ml) a izpropanolom (15 ml). Izoluje sa kryštalický hydrochlorid paroxetínu, premyje sa a suší. Výťažok 2,1 g.
Príklad 8
Dietyl-2-kyano-3-(4-fluórfenyl)glutarát
-14Zmes etylacetoacetátu (13,56 g) a etyl-4-fluórcinamátu (19,4 g) sa pridá k roztoku etoxidu sodného (2,3 g sodíka v 50 ml etanolu) pri 60 °C počas 2 až 3 minút a zmes sa zohreje k refluxu počas 1 hodiny, potom sa ochladí na 5 °C. Ľadová kyselina octová (6 ml) sa pomaly pridá k reakčnej zmesi pri teplote nižšej ako 5 °C. Objem etanolu sa odstráni destiláciou pri zníženom tlaku, zvyšok sa zriedi vodou (40 ml), extrahuje toluénom (3 x 30 ml) a spojené organické fázy sa sušia nad bezvodým síranom horečnatým. Roztok sa filtruje, odparí sa na olej (28,6 g) a destiluje pri 166 až 180 °C pri 3,5.105 Pa (3,5 mbar), aby sa vyrobil dietyl-2-kyano3-(4-fluórfenyl)glutarát (23 g, 74 % výťažok, 98% čistota).
Príklad 9
3-Karboxyetyl-4-(4‘-fluórfenyl)-piperidín-6-ón
Dietyl-2-kyano-3-(4-fIuórfenyl)glutarát (15,3 g), oxid platnatý (0,57 g) a chlorovodíkový plyn v dioxáne (0,1 mole v 50 ml) sa hydrogenuje pri 1275 kPa (185 psi) a 60 °C počas 6,5 hodín. Produkt sa ochladí, filtruje a odparí a zvyšok sa rozpustí v chloroforme (130 ml) a premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (200 ml). Roztok sa suší a nechá prejsť cez aktivovaný uhlík (Darco G-40), aby sa odstránila koloidná platina a odparí sa, aby sa získal 3-karboxyetyl-4-(4‘-fluórfenyl)piperidín-6-ón. Tento produkt sa spracuje v roztoku octanu etylnatého s aktivovaným uhlíkom, aby sa získal produkt ako zmes izomérov (9,3 g, 70 %, 95,6% čistota).
Príklad 10
3-Karboxyetyl-4-(4,-fluórfenyl)-piperidín-6-ón
Dietyl-2-kyano-3-(4-fluórfenyl)glutarát (85,0 g, 0,22 mol), oxid platnatý (2,1 g) a 4M chlorovodíkový plyn v dioxáne (112 ml, 0,45 mol) sa miešajú v Parrovom prístroji pod atmosférou vodíka (620 až 1344 kPa, (90 až 195 psi)) pri 60 °C počas 18 hodín. Zvyšok sa filtruje a odparí a potom rozpustí v chloroforme (300 ml),
-15premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (250 ml), suší, filtruje cez aktivovaný uhlík (Darco G-40), aby sa odstránila koloidná platina a odparí, aby sa získala titulná zlúčenina (72,1 g, 84 %) ako olej, ktorý pri státí kryštalizuje. Rekryštalizácia z hexán-dichlórmetanu poskytla produkt s cis/trans pomerom 88:12, teplota topenia 139 až 141 °C.
Príklad 11
4-(4-Fluórfenyl)-3-hyd roxymetylpiperid í n
Borán-tetrahydrofuránový komplex (1,0M roztok v tetrahydrofuráne) (10,8 ml, 10,8 mmol) sa pridá, počas 20 hodín v 3 štádiách (v 3,6 mmol podieloch) pri rýchlosti 7 ml/h prostredníctvom injekčnej pumpy, k roztoku 4-(4-fIuórfenyl)-3karboxyetylpiperidín-6-ónu (0,53 g, 2 mmol, trans/cis ~ 1:1) v tetrahydrofuráne (3 ml) pri 26 °C. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu po pridaní poslednej časti roztoku boránu, potom sa stlmí 3,5 ml 30% vodného roztoku uhličitanu draselného. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje s dietyléterom (26 ml). Organické fázy sa spoja a odparia až do výťažku 0,43 g titulnej zlúčeniny. Výťažok 80 %.
Príklad 12
4-(4-Fluórfenyl)-3-hydroxymetylpiperidín
Hydridohlinitan lítny (1,0M roztok v tetrahydrofuráne, 0,75 ml, 0,75 mmol) sa postupne pridá k roztoku ŕrans-4-(4-fluórfenyl)-3-karboxyetylpiperidín-6-ónu (0,25 g, 0,836 mmol) v tetrahydrofuráne (3 ml) ponechaním teploty pod 25 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri 25 °C, potom sa stlmí 1 kvapkou vody, nasledovanou 2 kvapkami 15% roztoku hydroxidu sodného a nakoniec 5 kvapkami vody. Extrakcia dichlórmetánom (35 ml) nasledovaná odparovaním dichlórmetánových fáz poskytne 0,21 g titulnej zlúčeniny. Výťažok 76 %.
-16Príklad 13
4-(4-Fluórfenyl)-3-karboxyetylpiperidín
4-(4-Fluórfenyl)-3-karboxyetylpiperidín-6-ón (12,0 g, 0,045 mol), trans/cis pomer ~ 1:1) sa pridá v jednom podieli k roztoku trimetyloxóniumfluórboritanu (12,0 g, 0,81 mol) v dichlórmetáne (80 ml) a výsledný roztok sa mieša, pri 14 až 18 °C, počas 60 hodín pod argónovou atmosférou. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a potom sa zvyšok rozpustí v absolútnom etanole (100 ml), ohreje na 45 “C a spracuje s borohydridom sodným (10,0 g, 0,26 mol) v 1,0 g podieloch, dovedením zmes do varu za refluxu. Väčšia časť rozpúšťadla sa odparí a zvyšok sa stlmí vodou (60 ml), potom koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Po neutralizácii 10% vodným hydrogenuhličitanom sodným sa produkty extrahujú dichlórmetánom (150 a 50 ml). Extrakty sa sušia bezvodým síranom sodným, filtrujú a odparia, aby sa získala titulná zlúčenina ako cis/trans zmes (1:1). Výťažok 75 %. Podiel produktu sa čistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, vylúhovaný etylacetát-trietylamínom, 98:2).
Za rovnakých podmienok, ŕrans-4-(4-fluórfenyl)-3-karboxyetylpiperidín sa pripraví z ŕrans-obohateného 4-(4-fluórfenyl)-3-karboxyetylpiperidín-6-ónu.
Príklad 14
3-Karboxy-4-(4-fluórfenyl)piperidín-6-ón
Roztok 4-(4-fluórfenyl)-3-karboxyetylpiperidín-6-ónu (2,0 g, 0,0075 mol) v etanole (10 ml) sa pridá k roztoku hydroxidu sodného (0,4 g, 0,01 mol) v 95% etanole a zmes sa privedie k refluxu a mieša počas 2,5 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa neutralizuje 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou (25 ml) a extrahuje octanom etylnatým (3 x 20 ml). Po oddelení sa spojené organické fázy sušia s bezvodým síranom sodným, filtrujú a odparujú, aby sa získal len 0,1 g bielej tuhej látky. Vodná fáza sa preto lyofilizuje a zvyšok sa extrahuje horúcim metanolom. Zvyšok pozostávajúci z anorganických solí, sa
-17znehodnotí, zatiaľ čo metanolové extrakty sa spoja a odparia pri zníženom tlaku, aby sa získala titulná zlúčenina (1,34 g, 75 %).
Príklad 15
4-(4-Fluórfenyl)-3-[(3,4-metyléndioxyfenyl(oxykarbonyl]-piperidín-6-ón
Roztok 4-(4-fluórfenyl)-3-karboxyfenyl)-3-karboxyetylpiperidín-6-ónu (0,5 g, 1,88 mmol, trans/cis pomer 56:44) v etanole (10 ml) sa pridá k roztoku hydroxidu sodného (0,08 g, 2 mmol) v 95% etanole (5 ml) a zmes sa ohreje počas 4 hodín na 60 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok vody sa odstráni destiláciou s toluénom. Zvyšok sa suspenduje v dichlórmetáne (5 ml), spracuje sa s roztokom tionylchloridu (0,24 g, 2 mmol) a zmes sa privedie k refluxu. Po 1 hodine sa vývoj oxidu siričitého zastaví, pootm sa zmes ochladí na laboratórnu teplotu a spracuje s pyridínom (0,16 g, 2 mmol), potom roztokom sezamolu (0,24 g, 1,75 mmol) v chloroforme (2,5 ml). Výsledná zmes sa privedie k refluxu, ohreje počas 4 hodín a mieša pri teplote okolia počas 2 dní. Rozpúšťadlo sa potom odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa spracuje s vodou (5 ml), potom sa spracuje s octanom etylnatým (20 a 10 ml). Organické extrakty sa spoja, premyjú so soľankou (20 ml), sušia nad bezvodým síranom sodným, filtrujú a odparia, aby sa získala titulná zlúčenina (0,32 g).
Príklad 16
4-(4-Fluórfenyl)-3-formylpiperidín-6-ón
DIBAL-H (4,03 ml, 6 mmol) sa postupne pridá rýchlosťou 5,6 ml/h prostredníctvom injekčnej pumpy, k roztoku 3-karboxyetyl-4-(4-fluórfenyl)-piperidín6-ónu (0,53 g, 2 mmol) v 4 ml tetrahydrofuránu pri -70 °C pod argónovou atmosférou. Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri -70 °C, potom sa stlmí roztokom metanolu (0,24 ml) v toluéne (2 ml) pri -70 °C, potom 0,12 ml vody pri 0 °C. Po 30 minútach miešania pri teplote okolia, gél ktorý sa vytvorí sa rozruší
-18pridaním 1,5 ml soľanky a reakčná zmes sa extrahuje dietyléterom (50 ml). Organická fáza sa oddelí, suší bezvodým síranom sodným, filtruje a odparí až do výťažku titulnej zlúčeniny (0,2 g) ako žltého oleja. Vodná vrstva sa alkalizuje 10% vodným hydroxidom sodným a extrahuje dichlórmetánom (20 ml). Ďalších 0,08 g produktu sa izoluje z dichlórmetánového extraktu.
Príklad 17
4-(4-Fluórfenyl)-3-hydroxymetylpiperidín-6-ón
DIBAL-H (15,1 ml, 0,0225 mol) sa pridá rýchlosťou 50 ml/h prostredníctvom injekčnej pumpy, k roztoku 3-karboxyetyl-4-(4-fluórfenyl)-piperidín-6-ónu (1,99 g, 0,0075 mrnol) v tetrahydrofuráne (15 ml) pri -70 °C pod argónovou atmosférou ponechaním teploty pod 0 °C. Zmes sa ohreje na 23 °C a mieša sa počas 45 minút, potom sa pridá roztok metanolu (0,9 ml) v toluéne (7,5 ml), aby sa zničil nadbytok DIBAL-H, potom sa pridá 30% roztok uhličitanu draselného (8,5 ml), všetko pod 30 °C. Organická fáza sa oddelí, suší s bezvodým síranom sodným, filtruje a odparuje až kým sa získa titulná zlúčenina (1,54 g) ako slabo sfarbený olej, ktorý sa kryštalizuje trituráciou s éterom. Výťažok 67 %.
Rekryštalizáciou z éter-etylacetátu sa získal produkt s >96 % čistotou, teplotou topenia 188,8 až 191,6 °C.
Príklad 18
4-(4-Fluórfenyl)-3-[(3,4-metyléndioxyfenyl)oxymetyl]-piperidín-6-ón
K roztoku 4-(4-fluórfenyl)-3-hydroxymetylpiperidín-6-ónu (0,36 g, trans/cis pomer >95:5) a dimetyletylamínu (0,25 g) v dichlórmetáne (6 ml) sa pridá roztok benzénsulfonylchloridu (0,34 g, 0,25 ml, 1,94 mrnol) v dichlórmetáne (4 ml). Zmes sa homogenizuje s A/./V-dimetylformamidom (1 ml) a mieša pri teplote okolia 5 hodín, počas tohto sa pridá ďalší dimetyletylamín v alikvotných častiach (2,5 ml počas 2,5 hodiny vytvorené celkovo z 0,5 ml). Zmes sa potom stlmí s vodou (15
-19ml), fázy sa oddelia a vodná fáza extrahuje s dichlórmetánom (20 ml). Spojené organické fázy sa premyjú so soľankou (10 ml) a odparia, aby sa získalo 0,56 g Obenzénsulfónových medziproduktov.
Tento produkt sa rozpustí v /V,/\/-dimetylformamide (6 ml), mieša s roztokom sezamolu (0,25 g, 1,81 mmol) v /V./V-dimetylformamide (4 ml) a spracuje s 1 kvapkou vody. Metoxid sodný (0,28 g, 6,14 mmol) sa pridá pomaly k roztoku, ponechaním teploty na približne 20 °C, potom sa teplota zvýši na 50 °C a udržiava počas 6,5 hodín. Zmes sa potom stlmí s vodou (30 ml), fázy sa oddelia a bezvodá fáza sa extrahuje dietyléterom (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú 15% roztokom hydroxidu sodného (2 x 35 ml) a soľankou (50 ml), sušia bezvodým síranom sodným, filtrujú a odparia, aby sa získal surový 4-(4-fluórfenyl)-3-[(3,4metyléndioxyfenyl)oxymetyl]-piperidín-6-ón (0,24 g). Tento produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél vylúhovaný etylacetát/metanolovým gradientom s 2% trietylamínom).
Príklad 19
4-(4-Fluórfenyl)-3-[(3,4-metyléndioxyfenyl)oxometyl]piperidín
Roztok hydridohlinitanu lítneho v tetrahydrofuráne (1,0M roztok, 2 ml, 2,0 mmol) sa pridá počas 10 minúť k dobre miešanému roztoku 4-(4-fluórfenyl)-3-[(3,4metyléndioxyfenyl-oxymetyl]piperidín-6-ónu (0,41 g, 0,96 mmol) v tetrahydrofuráne (7 ml), udržiavaním teploty pod 25 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín a potom sa stlmí predovšetkým vodou (0,16 ml), potom 15% vodným roztokom hydroxidu sodného (0,1 ml) a nakoniec znovu vodou (0,4 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 0,5 hodiny, aby sa dokončila precipitácia, zriedi sa s dichlórmetánom (30 ml) a filtruje. Filtrát sa odparí vo vákuu, aby sa získal titulný produkt s trans/cis pomerom = 72:28. Výťažok 90 %.
Stĺpcová chromatografia na silikagéli 60 (vyluhovanie zmesou etylacetát: metanol :triety lamí n = 80:20:5) poskytla čistý produkt ako transizomér.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy 4-aryl-piperidínov všeobecného vzorca (1)
    F (1)
    Q?
    N i
    R kde R znamená atóm vodíka alebo alkyl, aralkyl, aryl, acyl, alkoxykarbonyl, arylalkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, a Z' znamená 3,4-metyéndioxyfenyl, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (
  2. 2a) alebo (2b) kde
    Y znamená atóm kyslíka alebo síry, a
    R a X sú určené vyššie a Z znamená atóm vodíka alebo alkyl, aralkyl alebo aryl a pričom Z neznamená 3,4-metyléndioxyfenylovu skupinu, a následne premenu skupiny Z na 3,4-metyléndioxyfenyl.
    -21 2. Spôsob prípravy 4-aryl-piperidínov všeobecného vzorca (1)
    F oz (1)
    N i
    R kde R znamená atóm vodíka alebo alkyl, aralkyl, aryl, acyl, alkoxykarbonyl, arylalkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl a Z znamená atóm vodíka alebo alkyl, aralkyl alebo aryl, najvýhodnejšie Z znamená atóm vodíka alebo 3,4-metyléndioxyfenylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (2a) alebo (2b) v ktorých Y znamená atóm vodíka alebo síry, a
    R, X a Z sú určené vyššie.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že redukcia je uskutočnená katalytickou hydrogenáciou pri atmosférickom alebo vyššom atmosférickom tlaku alebo použitím hydridových činidiel.
    -224. Spôsob podľa nároku 1, vy zn a č u j ú c i sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (1), v ktorom Z znamená alkyl, aralkyl alebo aryl sa pripraví selektívnou redukciou esterovej skupiny v zlúčenine všeobecného vzorca (2a) alebo (2b), v ktorých Z znamená alkyl, aralkyl alebo aryl.
  4. 5. Spôsob prípravy 4-aryl-piperidínov všeobecného vzorca (1)
    F
    N i
    R kde R znamená atóm vodíka, alkyl, aralkyl, aryl, acyl, alkoxykarbonyl, arylalkoxykarbonyl, arylkarbonyl a Z znamená atóm vodíka alebo alkyl, aralkyl alebo arylovú skupinu, výhodne atóm vodíka alebo 3,4-metyléndioxyfenylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (4a) alebo (4b) kde X je jeden alebo viac atómov vodíkov alebo ľahko premeniteľná skupina, napríklad chlór, bróm alebo jód, a R a Z sú určené vyššie.
    -236. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že redukcia sa uskutoční katalytickou hydrogenáciou pri atmosférickom tlaku alebo vyššom atmosférickom tlaku alebo použitím hydridových činidiel.
    kde Y znamená atóm vodíka alebo síry, a R, X a Z sú určené v nároku 1.
  5. 8. Zlúčenina všeobecného vzorca (4a) alebo (4b) kde R, X a Z sú učené v nároku 1.
    -249. Zlúčenina všeobecného vzorca (4c) alebo (4d) kde R a X sú určené v nároku 1.
  6. 10. 4-Aryl-piperidín všeobecného vzorca (1)
    F oz (1)
    N i
    R kde R znamená atóm vodíka a Z znamená 3,4-metyléndioxyfenylovú skupinu, získaný:
    a) spôsobom podľa nároku 1, alebo
    b) kondenzáciou zlúčeniny, v ktorej Z znamená atóm vodíka, získanej spôsobom podľa nároku 1 s 3,4-metyléndioxyfenolom, a kde povinne odštiepiteľná skupina R je iná než vodík.
  7. 11. Zlúčenina podľa nároku 9, vo forme hydrochloridovej soli.
    -2512. Použitie zlúčeniny podľa nároku 9 na výrobu liečiva na liečenie alkoholizmu, úzkosti, depresie, obsedantno-komuplzívnej poruchy, panickej poruchy, chronickej bolesti, obezity, senilnej demencie, migrény, bulímie, anorexie, spoločenskej fóbie, pred-menštruačného syndrómu (PMS), dorastovej depresie, trichotilománie, dystýmie a drogovej závislosti.
SK1598-99A 1997-05-29 1998-05-29 Process for the preparation of 4-aryl-piperidines SK159899A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9711095.1A GB9711095D0 (en) 1997-05-29 1997-05-29 Novel process
GBGB9714875.3A GB9714875D0 (en) 1997-07-15 1997-07-15 Novel process
PCT/US1998/011057 WO1998053824A1 (en) 1997-05-29 1998-05-29 Novel process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK159899A3 true SK159899A3 (en) 2000-06-12

Family

ID=26311618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1598-99A SK159899A3 (en) 1997-05-29 1998-05-29 Process for the preparation of 4-aryl-piperidines

Country Status (22)

Country Link
US (3) US6489347B1 (sk)
EP (1) EP0986389B1 (sk)
JP (1) JP2002514222A (sk)
CN (1) CN1268889A (sk)
AP (1) AP9901698A0 (sk)
AT (1) ATE279393T1 (sk)
AU (1) AU7708998A (sk)
BG (1) BG104034A (sk)
BR (1) BR9809687A (sk)
CA (1) CA2291251A1 (sk)
DE (1) DE69827000D1 (sk)
EA (1) EA199901098A1 (sk)
HU (1) HUP0003958A3 (sk)
ID (1) ID24383A (sk)
IL (1) IL133140A0 (sk)
NO (1) NO995796D0 (sk)
NZ (1) NZ501285A (sk)
OA (1) OA11223A (sk)
PL (1) PL337513A1 (sk)
SK (1) SK159899A3 (sk)
TR (1) TR199902929T2 (sk)
WO (1) WO1998053824A1 (sk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6438585B2 (en) * 1998-05-29 2002-08-20 Research In Motion Limited System and method for redirecting message attachments between a host system and a mobile data communication device
WO2000026187A1 (en) * 1998-11-02 2000-05-11 Synthon B.V. Process for producing 4-arylpiperidine-3-carbinols and related compounds
US20010053862A1 (en) * 1998-12-22 2001-12-20 Bruce Ronsen Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives
GB9828767D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
IT1313702B1 (it) * 1999-08-02 2002-09-09 Chemi Spa Processo per la preparazione di derivati 3-sostituiti di 4-fenil-piperidine.
GB0003232D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Smithkline Beecham Plc Novel composition
US6833458B2 (en) * 2000-06-05 2004-12-21 Development Center For Biotechnology Practical syntheses of chiral trans-3, 4-disubstituted piperidines and the intermediates
JP2004520333A (ja) 2001-01-04 2004-07-08 フエルレル インターナショナル，ソシエダッド アノニマ （±）−トランス−４−ｐ−フルオロフェニル−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジンの製造方法。
CA2464327A1 (en) 2001-10-22 2003-05-30 Synthon B.V. N-formyl derivatives of paroxetine
US20080033050A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
US9138430B2 (en) * 2007-12-27 2015-09-22 Mylan Specialty L.P. Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine
CN112645951A (zh) * 2020-12-23 2021-04-13 上海博栋化学科技有限公司 由长春布宁合成的磺酸锍盐类光产酸剂及其合成方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2798432A (en) * 1945-02-27 1957-07-09 Leo T Meister Delay action fuse
US2498432A (en) 1946-07-08 1950-02-21 Hoffmann La Roche 1-branched lower alkyl-4-phenyl-4-acyloxy-piperidines and their acid addition salts
GB1422263A (en) 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
US4585777A (en) 1984-02-07 1986-04-29 A/S Ferrosan (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenoxy)methylpiperidine for potentiating 5-HT
US4593036A (en) 1984-02-07 1986-06-03 A/S Ferrosan (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-1-methylpiperidine useful as 5-HT potentiator
EP0190496A3 (en) * 1984-12-13 1987-05-27 Beecham Group Plc Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity
EP0223334B1 (en) 1985-08-10 1991-07-10 Beecham Group Plc Process for the preparation of aryl-piperidine carbinols
GB8520154D0 (en) 1985-08-10 1985-09-18 Beecham Group Plc Chemical process
GB8714707D0 (en) 1987-06-23 1987-07-29 Beecham Group Plc Chemical process
DK715988D0 (da) 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Etherifikation og dealkylering af piperidin-derivater samt intermediater
IL98757A (en) 1990-07-18 1997-01-10 Novo Nordisk As Piperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5258517A (en) 1992-08-06 1993-11-02 Sepracor, Inc. Method of preparing optically pure precursors of paroxetine
GB9305175D0 (en) 1993-03-13 1993-04-28 Smithkline Beecham Plc Novel process
ES2102295B1 (es) 1994-03-18 1998-04-01 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de la n-benzoilmetil-piperidina.
US5856493A (en) 1995-02-06 1999-01-05 Smithkline Beecham Corporation Process for making novel form of paroxeting hydrochloride anhydrate
US5554383A (en) * 1995-04-06 1996-09-10 Trustees Of Tufts College Veterinary method for clinically modifying the behavior of dogs exhibiting canine affective aggression
HUP9900318A3 (en) 1995-05-17 2001-09-28 Novo Nordisk As Process for preparing 4-aryl-piperidine derivatives
ATE242213T1 (de) 1995-09-07 2003-06-15 Hoffmann La Roche Neue 4-(oxyalkoxyphenyl)-3-oxy-piperidine zur behandlung von herz- und niereninsuffizienz
ES2121685B1 (es) * 1996-04-10 1999-09-16 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de (+)-trans-4(4-fluoro-fenil)-3-hidroximetil-1-metilpiperidina.
JP3446468B2 (ja) * 1996-04-15 2003-09-16 旭硝子株式会社 ピペリジンカルビノール類の製造方法
EP0812827B1 (en) 1996-06-13 2009-09-02 Sumitomo Chemical Company, Limited Piperidine derivative as intermediates for the preparation of paroxetine and process for their preparation
CA2284732C (en) 1997-04-07 2008-06-17 Georgetown University Analogs of cocaine
WO2000026187A1 (en) 1998-11-02 2000-05-11 Synthon B.V. Process for producing 4-arylpiperidine-3-carbinols and related compounds
US6051812A (en) * 1998-11-16 2000-04-18 Walker; Lawrence Snow and ice melting blanket device

Also Published As

Publication number Publication date
EP0986389A4 (en) 2001-09-12
US20020133011A1 (en) 2002-09-19
DE69827000D1 (de) 2004-11-18
US6716985B2 (en) 2004-04-06
PL337513A1 (en) 2000-08-28
CA2291251A1 (en) 1998-12-03
NO995796L (no) 1999-11-26
EP0986389A1 (en) 2000-03-22
HUP0003958A3 (en) 2001-06-28
EA199901098A1 (ru) 2000-08-28
TR199902929T2 (xx) 2000-06-21
OA11223A (en) 2003-06-17
JP2002514222A (ja) 2002-05-14
IL133140A0 (en) 2001-03-19
EP0986389B1 (en) 2004-10-13
HUP0003958A2 (hu) 2001-05-28
BR9809687A (pt) 2000-07-11
WO1998053824A1 (en) 1998-12-03
US6489347B1 (en) 2002-12-03
NO995796D0 (no) 1999-11-26
ATE279393T1 (de) 2004-10-15
NZ501285A (en) 2001-10-26
ID24383A (id) 2000-07-13
AU7708998A (en) 1998-12-30
US20040147754A1 (en) 2004-07-29
AP9901698A0 (en) 1999-12-31
CN1268889A (zh) 2000-10-04
BG104034A (en) 2000-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6610711B2 (en) 4-phenylpiperidines for the treatment of pruritic dermatoses
US5948914A (en) Piperidine derivative and process for preparing the same
US5071859A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and pharmaceutical uses
US6489347B1 (en) Process
US6833458B2 (en) Practical syntheses of chiral trans-3, 4-disubstituted piperidines and the intermediates
EP1347960B1 (en) Process for preparing (+) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1
US6444822B1 (en) Process for the preparation of 3-substituted 4-phenyl-piperidine derivative
WO2001029031A1 (en) Process for the preparation of paroxetine
WO2001029032A1 (en) Process for the preparation of paroxetine
JP3819532B2 (ja) ピペリジン誘導体およびその製造方法
NO174669B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiopyranylaminer
WO2000026187A1 (en) Process for producing 4-arylpiperidine-3-carbinols and related compounds
KR20010013102A (ko) 신규한 방법
CZ421999A3 (cs) Nový způsob
AU1563002A (en) Novel process
US20010053862A1 (en) Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives
WO2000037443A1 (en) Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives
US5214057A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids
US5608069A (en) 1-substituted, 3-carboxylic acid piperidine derivatives
WO2001014335A1 (en) Process for preparation of paroxetin intermediate
AU2001226773A1 (en) Process for preparing (plus or minus) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine
KR20040067214A (ko) (ｓ)-1,4-디하이드로피리딘의 제조방법
KR20040050942A (ko) 파록세틴의 제조방법