KR20010013102A - 신규한 방법 - Google Patents

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KR20010013102A
KR20010013102A KR19997011081A KR19997011081A KR20010013102A KR 20010013102 A KR20010013102 A KR 20010013102A KR 19997011081 A KR19997011081 A KR 19997011081A KR 19997011081 A KR19997011081 A KR 19997011081A KR 20010013102 A KR20010013102 A KR 20010013102A
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마빈 성환 유
빅터 위톨드 제이스윅즈
에브게니 샤피로
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스튜어트 알. 수터
스미스클라인 비참 코포레이션
스티븐 베네티아너
피터 존 기딩스
피터 기딩스
스미스클라인비이참피이엘시이
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Abstract

화학식 1의 화합물을 화학식 2a, 2b, 4a 및 4b의 화합물을 환원시켜서 얻는다. 화학식 1의 화합물, 특히 Z가 수소 원자 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐기인 화합물은 특히 파록세틴에 중요한 중간체이다.
＜화학식 1＞
＜화학식 2a＞
＜화학식 2b＞
＜화학식 4a＞
＜화학식 4b＞

Description

신규한 방법 {Novel Process}
본 발명은 제약상 활성 화합물 및 그의 중간체를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
항우울 및 항파킨슨 특성을 가지는 약품이 미국 특허 제US-A-3912743호 및 동 제4007196호에 개시되어 있다. 개시된 것들 중 특히 중요한 화합물은 4-(4'-플루오로페닐)-3-(3',4'-메틸렌디옥시-페녹시메틸)-피페리딘의 (-) 트란스 이성질체인 파록세틴이다. 이 화합물은 특히 우울, 강박성 질환 (OCD) 및 공황을 치료하기 위하여 염산염으로 치료에 사용된다.
본 발명은 이러한 화합물의 제조를 위한 기존 방법에서의 단점을 극복하고, 그들의 제조를 위한 다른 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물이 파록세틴 염산염 등의 중요한 의학 제품의 제조에 유용한, 매우 유익한 화학적 중간체이거나 미국 특허 제US-A-3912743호 및 동 제US-A-4007196호에 개시된 바와 같은 활성 화합물이라는 것을 기초로 하여 개발되었다.
미국 특허 제US4007196호의 실시예 4를 참고로 하면, 파록세틴은 R이 메틸이고, Z가 수소인 하기 화학식 1의 화합물, 즉, 4-(4'-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-1-메틸피페리딘을 3,4-메틸렌디옥시페놀과 반응시키고, 이어서 탈메틸화시켜서 제조할 수 있다. 동일한 실시예에서, 4-(4'-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-1-메틸 피페리딘은 4-(4'-플루오로페닐)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (III)을 포름알데히드와 반응시킴으로써 제조되는 4-(4'-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-1-메틸-1,2,3,6-테트라-히드로피리딘 (II)를 환원시켜서 제조한다.
4-(4'-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-1-메틸피페리딘의 제조를 위한 별도의 방법이 유럽 특허 제EP-A-0223334호에 기재되어 있는데, 하기 화학식 A의 화합물을 환원시키는 것이다.
상기 식에서, Z은 알킬이고, R은 H, 알킬 또는 아르알킬이다.
상기 개시된 방법들은 화학식 1의 화합물을 에난티오머의 혼합물로 제공한다. 그러므로 화학식 1의 화합물을 파록세틴 즉, 4-(4'-플루오로페닐)-3-(3',4'-메틸렌디옥시-페녹시메틸)-피페리딘의 (-) 트란스 이성질체 등의 유용한 제약 물질로 전환시키는 것은 보통 유럽 특허 제EP-A-0223334호에 개시된 바와 같이 분할 단계를 필요로 한다.
본 발명은 화학식 2a 또는 2b의 화합물을 환원시키고, Z가 3,4-메틸렌디옥시페닐이 아닌 경우에는 그 후에 Z를 3,4-메틸렌디옥시페닐로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 1의 4-아릴-피페리딘의 제조 방법을 제공한다.
상기 식에서, R은 수소 또는 알킬, 아르알킬, 아릴, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐기이고, Z'는 3,4-메틸렌디옥시페닐기이다.
상기 식에서, Y는 산소 또는 황이고, R 및 X는 상기에 정의된 바와 같고, 수소 또는 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이다.
본 발명은 화학식 2a 또는 2b의 화합물의 환원을 포함하는, 화학식 1의 4-아릴-피페리딘의 제조를 위한 방법도 제공한다.
＜화학식 1＞
상기 식에서, R은 수소 또는 알킬, 아르알킬, 아릴, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐기이고, Z는 수소 또는 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이고, 가장 적합하게는 Z는 수소 원자 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐기이다.
＜화학식 2a＞
＜화학식 2b＞
상기 식에서, Y는 산소 또는 황이고, R, X 및 Z는 상기에 정의된 바와 같다.
Z가 아릴기를 포함하는 경우, 페닐과 같은 아릴기는 할로겐 또는 알킬 또는 알콕시 등의 하나 이상의 기에 의해, 또는 연결되어 융합 고리를 형성하는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환될 수 있다. 예를 들면, 특히 적합한 치환체 Z는 파록세틴에서 찾을 수 있는 3,4-메틸렌디옥시페닐이다. 알콕시 또는 아실과 같은 다른 잔기의 일부분인 알킬기를 포함하여 알킬기는 전형적으로는 C1-6, 특히 C1-4기이다.
화학식 2a 및 2b의 화합물은 신규한 것으로 여겨지고, 본 발명의 일부분을 이루며, 특히 X가 H이고, Z가 H 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐이고, R이 H 또는 C1-4알킬, 특히 알킬인 화합물이 그러하다.
본 발명의 방법의 한 양태에서, 화학식 2a 또는 2b의 화합물은 환원되어 Z가 H인 화학식 1의 화합물, 즉 3-히드록시메틸-4-아릴 피페리딘을 얻는다. 환원은 공지된 다양한 촉매를 사용하거나 수소화 리튬 알루미늄 및 수소화 붕소 나트륨 등의 수소화물 시약을 사용하여 대기압 또는 대기압 이상에서 수소화시키거나 공지된 방법의 조합으로 수행할 수 있다. 본 발명의 특히 유용한 양태는 4-아릴-3-카르복시알킬-12-(치환되거나 비치환된)-피페리딘을 4-아릴-3-히드록시메틸-1-(치환되거나 비치환된)-피페리딘으로 변환시키는 것이다.
화학식 II의 에스테르 또는 카르복실산의 환원은 단계적으로 수행될 수 있고, 카르복스알데히드 등의 중간체는 단리될 수 있으며, 이들 중간체 화합물의 화학식 1로의 환원도 본 발명의 범위에 포함된다.
중간체 카르복스알데히드는 신규한 것으로 여겨지며, 본 발명에 포함된다. 특히 유익한 중간체는 4-(4-플루오로페닐)-5-옥소피페리딘-3-카르복스알데히드이다.
본 발명의 방법의 두번째 양태에서, Z가 H가 아닌 화학식 2a 및 2b의 화합물은 화학식 1의 에테르로 환원된다. 이것은 디보란 및 DIBAL 등의 공지된 선택성 시약을 사용하거나 티오노에스테르 중간체의 라니 니켈 탈황 반응으로 수행될 수 있다. 파록세틴의 제조를 위해 특히 유리한 에테르는 3,4-메틸렌디옥시페닐 에테르이다.
화학식 1의 에테르를 얻기 위한 환원 반응 후에, Z와 R기 중 하나 또는 둘 다는 원하는 제약 제제를 제공하기 위하여 통상적인 수단에 의하여 후속적으로 다른 기 Z 또는 R기로 전환될 수 있다. 예를 들어, 파록세틴의 제조에서는, Z=H을 Z=3,4-메틸렌디옥시페닐로 전환시키고(거나) R=C1-4알킬을 R=H로 전환시키는 것이 적절할 수 있다. 이들 양태는 또한 본 발명의 범위 안에 포함된다.
본 방법의 유리한 점은 중간체 2의 단일 에난티오머가 거울상 선택성 합성 또는 키랄 전구체로부터 제조될 수 있고, 이 경우에서 상기에 언급된 분할은 완전히 배제되거나 전체 공정에서 초기 단계로 옮겨질 수 있다.
Y가 산소인 화학식 2a의 출발 물질은, 활성화된 알킬 3-아릴-5-히드록시발레레이트와 아민의 반응으로부터 얻어질 수 있는 4-아릴-피페리딘-2-온 전구체의 카르복시알킬화에 의하여 편리하게 제조될 수 있다. 본 발명의 특히 유리한 실시양태에서, 알킬 3-아릴-5-히드록시발레레이트는, 예를 들면 S-에난티오머를 얻기 위하여 돼지 간 에스테라제를 사용하고 R-에난티오머를 얻기 위하여 -키모트립신을 사용하여 프로-키랄 디알킬 3-아릴글루타레이트의 효소 가수분해에 의하여 얻어진 3-아릴글루타레이트 모노-에스테르의 선택적 환원에 의하여 단일 에난티오머로 제조된다. 적합한 디알킬 3-아릴글루타레이트는, 예를 들면 4-플루오로벤즈알데히드와 메틸 아세토아세테이트를 반응시켜서 얻을 수 있다.
3 위치의 에스테르기 또는 에스테르기로 전환될 수 있는 기는 이미 출발 물질에 존재할 수 있거나, 화학식 3의 2-피페리돈을 우선 수소화 나트륨 또는 리튬 헥사메틸디실라지드 등의 강염기, 이어서 클로로포름 에스테르 또는 티오노 클로로포름 에스테르 등의 카르복실화제와 반응시켜서 도입될 수 있다.
Y가 산소인 화학식 2b의 화합물은, 예를 들면 2-시아노-3-(4'-플루오로페닐)-글루타레이트 에스테르의 환원성 고리화에 의하여 제조될 수 있다. 유사한 제조 방법이 3-에톡시카르보닐-4-(3'-메톡시페닐)-2-피페리돈의 제조에 대하여 개시되었지만 [Journal of Organic Chemistry (1977) volume 42, pages 1485-1495], 이 과정은 화학식 2b의 화합물의 제조에 적합하지 않은 것으로 밝혀졌고 생성물의 복잡한 혼합물이 얻어진다. 2-시아노-3-(4'-플루오로페닐)글루타레이트 에스테르, 특히 디에틸 2-시아노-3-(4'-플루오로페닐)글루타레이트가 1,4-디옥산 중에서 수소화되는 신규하고 유용한 방법이 발견되었다. 이러한 화합물은 에톡시화나트륨 중에서 예를 들면 에틸 시아노아세테이트 및 에틸 4-플루오로신남산염의 반응에 의하여 제조될 수 있다.
Y가 황인 화학식 2a 및 2b의 화합물은 문헌 [Organic Syntheses (1984), volume 62, page 158 및 Journal of Organic Chemistry (1981) volume 46, page 3558]에 개시된 바와 같이, 유사체 티오노에스테르의 고리화 또는 피페리돈과 로우슨 (Lawesson) 시약 또는 5황화인 등의 황화제의 반응에 의하여 제조될 수 있다. 티오피페리돈의 환원은, 특히 라니 (Raney) 니켈 등의 시약이 제1 단계에서 사용된다면 단계적으로 수행될 수 있다. 이어서 생성된 4-아릴-3-카르복시알킬피페리딘은 가장 적합하게는 수소화 리튬 알루미늄 등의 수소화물 시약을 사용하는 통상적인 환원에 의하여 화학식 1의 화합물로 개별적으로 환원될 수 있다.
화학식 2의 적합한 출발 물질은 상기 기재된 방식 또는 중간체 에스테르의 에스테르 교환 반응에 의하여 제조될 수 있다.
화학식 1의 화합물을 얻기 위한 화학식 2의 화합물의 환원 반응은 특히 화학식 2c 및 2d의 화합물을 거쳐 단계적으로 일어날 수 있는 것으로 이해될 것이며, 이 방법으로 제조될 때, 이들 중간체 화합물의 환원은 본 발명의 범위에 포함될 것이다.
X가 수소이고, Z가 메틸이고, R이 수소 또는 C1-4알킬인 화학식 2c의 화합물은 미국 특허 제US-A-4007196호에 개시되어 있지만, 대규모 제조에 있어서 만족스러운 방법은 개시되지 않았다. 이러한 문제점은 현재 계류중인 출원 제GB9700690.2호에서 해결되었다. 4급 피리디늄염의 환원에 의한, R 및 Z가 알킬인 화학식 2c의 화합물의 제조는 또한 유럽 특허 제EP0219934호에 개시되었다.
상기에 언급된 특허 출원에서 개시된 것들 이외의 화학식 2c의 화합물 및 화학식 2d의 화합물은 신규하며 본 발명에 포함된다. 화학식 2c의 특히 중요한 화합물은 Z가 아릴, 특히 3,4-메틸렌디옥시페닐인 화합물이고, 이것은 특히 화학식 2a 또는 2b의 화합물의 선택적 환원에 의하거나 화학식 2c의 다른 화합물의 에스테르 교환 반응에 의하여 제조될 수 있다. 화학식 2c 및 2d의 화합물은 화학식 1의 화합물로 더 환원될 수 있다.
다른 방법으로는, 화학식 2a 및 2b의 화합물의 단속적 또는 선택적 환원은 단리될 수도 있는 화학식 4a 또는 4b의 신규한 중간체 알코올 또는 에테르를 발생시키는 데, 이것도 본 발명에 포함된다.
화학식 4a 및 4b의 화합물의 제조를 위한 바람직한 방법으로는, 화학식 2a 및 2b의 화합물을 티오에스테르로 전환시키고 우선 라니 니켈 등으로 탈황 처리한다. 중간체 티오노 에스테르도 신규하며 본 발명에 포함된다.
화학식 4a 및 4b의 화합물은 화학식 2a 및 2b의 화합물의 제조에 대하여 상기에 언급된 것과 유사한 반응에 의하여 개별적으로 제조될 수도 있다. 예를 들면, 화학식 4a의 카르비놀은 화학식 3의 화합물의 히드록시메틸화에 의하여 제조될 수 있고, 에테르기는 화학식 3의 화합물과 클로로메틸 에테르를 반응시켜서 도입될 수 있다.
화학식 4a 및 4b의 특히 중요한 화합물은 Z가 3,4-메틸렌디옥시페닐이고, 특히 X 및 R이 모두 수소인 화합물이다. 화학식 4의 화합물은 화학식 1의 화합물로 더 환원될 수 있다.
화학식 4의 신규한 화합물은 Z가 수소인 화학식 4의 화합물의 에테르화, 또는 알데히드의 환원성 알킬화 등의 다른 방법에 의하여 제조될 수도 있다.
본 발명의 방법 중 다수의 중간체 화합물은 신규하고 이러한 중간체들은 본 발명의 또 다른 양태를 이룬다.
본 발명의 추가의 양태로는, Z가 수소 원자인 본 발명의 방법에 의하여 얻어진 화학식 1의 화합물은 본 명세서에 개시된 통상적인 방법을 사용하여 미국 특허 제US-A-3912743 및 US-A-4007196호에 개시된 활성 화합물로 전환될 수 있다.
Z가 수소 원자인 화학식 1의 화합물은 특히 파록세틴을 제조하는 데 사용될 수 있다. 파록세틴은 바람직하게는 염산염으로 얻어지고, 가장 바람직하게는 유럽 특허 제EP-A-0223403호에 개시된 바와 같이 그 염의 반수화물로 얻어진다. 본 발명의 임의의 양태에 의하여 얻어질 때 파록세틴 화합물, 구체적으로는 파록세틴 염산염, 특히 그의 반수화물의 형태, 및 언급된 방법으로부터 생성되는 임의의 신규한 중간체는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명을 사용하여 얻어지는 파록세틴은 경구 또는 비경구 용도용 고형 제제 또는 용액으로서 유럽 특허 제EP-A-0223403 및 WO96/24595호에 개시된 투여 형태로 치료를 위하여 제제화될 수 있다.
본 발명을 사용하여 얻어지는 파록세틴, 특히 파록세틴 염산염의 치료 용도는 하기에서는 "질환"으로 불리워지는 알코올 중독증, 불안, 우울증, 강박성 질환, 공황, 만성 동통, 비만, 노인성 치매, 편두통, 병적기아, 식욕 감퇴, 사회 공포증, 월경전 증후군 (PMS), 청년기 우울증, 발모광, 기분 변조, 및 약물 남용의 치료를 포함한다.
따라서, 본 발명은
본 발명의 방법을 사용하여 얻어지는 파록세틴 또는 파록세틴 염산염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물,
질환의 치료 또는 예방용 고형 또는 액체 형태인 의약을 제조하기 위한 본 발명의 방법을 사용하여 얻어지는 파록세틴 또는 파록세틴 염산염의 용도, 및
본 발명의 방법을 사용하여 얻어지는 파록세틴 또는 파록세틴 염산염의 유효량 또는 예방적 양을 질환의 1종 이상을 앓고 있는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 질환의 치료 방법
도 제공한다.
본 발명은 다음 실시예에 의하여 예시된다.
＜실시예 1＞
디메틸 3-(4'-플루오로페닐)글루타레이트
4-플루오로벤즈알데히드 (75 ml), 메틸 아세토아세테이트 (150 ml), 피페리딘 (10 ml) 및 메탄올 (235 ml)을 주위 온도에서 8 시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과하고, 찬 메탄올 (2 x 75 ml)로 2회 세척하고, 메탄올 (150 ml) 중에 재현탁시키고, 메탄올 (650 ml) 및 물 (54 ml) 중의 메톡시화나트륨의 25% 용액의 혼합물로 처리하고, 7 시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 냉각 후에, 용매 (500 ml)를 진공 증류에 의하여 제거하고, 물 (1ℓ)을 가하고, 추가 량의 용매를 증류에 의하여 제거하였다 (100 ml). 혼합물을 t-부틸 메틸 에테르 (400 ml)로 추출하고, 진한 염산으로 pH 3보다 작게 산성화시키고, t-부틸 메틸 에테르 (3 x 300 ml)로 추출하였다. 추출물을 증발시키고, t-부틸 메틸 에테르를 메탄올 (800 ml)로 대체하였다. 진한 염산 (10 ml)을 가하고, 혼합물을 12 시간 동안 환류 하에서 가열하고, 용매를 증발에 의하여 부분적으로 제거하였다. 물 (75 ml)로 희석하여 3-(4'-플루오로페닐)글루타레이트의 결정체를 얻었다. 건조 후의 수득량은 124.1 g (71%)이다.
＜실시예 2＞
S-3-(4'-플루오로페닐)글루타르산 모노메틸 에스테르
물 중의 디메틸포름아미드의 용액 (20%, 7ℓ)을 1.0 M 인산염 완충액으로 pH 7.0으로 조절하고, 디메틸 3-(4'-플루오로페닐)글루타레이트 (160 g)을 가하였다. 혼합물을 37℃에서 유지하고, 돼지 간 에스테라제 (46 ml, 96,000 U)를 가하고, 반응을 일정한 온도 및 pH에서 24 시간 동안 계속하였다. 혼합물을 냉각시키고, 염산을 사용하여 pH 3 이하로 산성화시키고, t-부틸 메틸 에테르 (3 x 1500 ml)로 추출하였다. 추출물을 묽은 염산 (2 x 1ℓ)로 세척하고, 증발에 의하여 약 1ℓ로 감소시키고, 헥산 (100 ml)으로 처리하고, 0℃로 냉각시켜서 생성물을 결정화시켰다. 상층액을 경사분리시키고, 200 ml가 되도록 증발시키고, 헥산 (50 ml)으로 처리하여 추가의 결정체를 얻었다. 건조 후의 결정체 (S-에난티오머) 모노에스테르의 수득량은 118.8g (78 %)이다.
R-에난티오머는 -키노트립신을 사용하여 (Can. J. Chem., 1994, 72(11), 2312) 유사한 방법에 의하여 얻는다.
＜실시예 3＞
R-1-벤질-3-(4'-플루오로페닐)-피페리딘-2-온
테트라히드로푸란 (800 ml) 중의 S-3-(4'-플루오로페닐)글루타르산 모노메틸 에스테르의 용액을 수소화리튬 (2.65 g)으로 처리하고, 1 시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 냉각 후에, 수소화 붕소 리튬 용액 (108 ml, 2 몰)을 서서히 가하고, 혼합물을 12 시간 동안 환류 하에 가열하고 나서, 주위 온도로 냉각시켰다. 디메틸포름아미드 (400 ml) 및 황산메틸 (56.6 ml)을 가하고 혼합물을 5 시간 동안 환류 가열하고, 냉각하고, 메탄올 (80 ml)로 켄칭하고, 30 분 후에 톨루엔 (1500 ml)으로 희석시키고, 10% 염화암모늄 용액 (3 x 800 ml)으로 세척하였다. 톨루엔 상을 약 400 ml가 되도록 증발시키고, 톨루엔 (1ℓ)으로 희석시키고, 400 ml가 되도록 다시 증발시키고, 이러한 것을 2회 더 반복하였다.
톨루엔 (600 ml) 및 트리에틸아민 (96 ml)을 조 메틸 3-(4'-플루오로페닐)-5-히드록시발레레이트에 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나서, 염화메탄술포닐 (32 ml)로 서서히 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 45 분 동안 교반시키고, 실리카를 통하여 여과하고, 케이크를 톨루엔 (100 ml)으로 세척하였다. 트리에틸아민 (100 ml), 벤질아민 (40 ml), 및 요오드화나트륨 (2 g)을 여액에 가하고, 혼합물을 20 분 동안 환류 하에서 가열하고 나서, 냉각시키고, 2몰 염산 (3 x 600 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 용액 (2 x 500 ml)로 세척하였다. 조 R-1-벤질-3-(4'-플루오로페닐)-피페리드-2-온의 생성된 용액을 약 300 ml가 되도록 증발시키고, 헵탄 (50 ml)으로 희석하여 결정화를 유도하였다.
건조된 생성물의 수득량은 52.6 g (56%, ＞99% ee)이다.
＜실시예 4＞
S-1-벤질-3-(4'-플루오로페닐)-피페리딘-2-온
S-1-벤질-3-(4'-플루오로페닐)-피페리딘-2-온을 초기 환원이 보란으로 수행되는 유사한 방법에 의하여 S-3-(4'-플루오로페닐)-글루타르산 모노메틸 에스테르로부터 제조하였다. 유사하게 R-1-벤질-3-(4'-플루오로페닐)-피페리딘-2-온을 R-3-(4'-플루오로페닐)-글루타르산 모노메틸 에스테르로부터 제조할 수 있다.
＜실시예 5＞
트란스-(4R)-1-벤질-3-카르복시메틸-4-(4'-플루오로페닐)-피페리딘-2-온
톨루엔 (40 ml) 중의 R-1-벤질-4-(4'-플루오로페닐)-피페리딘-2-온 (2.0 g)의 용액을 수소화나트륨 (0.704 g, 오일 중의 60% 분산액) 및 탄산디메틸 (3.0 ml)로 처리하고, 14 시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 메탄올 (15 ml) 및 탄산칼륨 (0.5 g)으로 처리하고, 1 시간 동안 교반시켰다. 톨루엔 (100 ml)을 가하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 1 몰 염산 (2 x 50 ml), 포화 탄산수소나트륨 용액 (2 x 50 ml) 및 물 (50 ml)로 세척하였다. 유기상을 증발시키고, 조 트란스-(4R)-1-벤질-3-카르복시메틸-4-(4'-플루오로페닐)-피페리딘-2-온을 t-부틸 메틸 에테르 및 헥산으로부터 결정화시켰다. 수득량은 1.56 g (65%)이다.
＜실시예 6＞
트란스-(4R)-1-벤질-4-(4'-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-피페리딘의 제조
테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 (4R)-1-벤질-3-카르복시메틸-4-(4'-플루오로페닐)-피페리딘-2-온 (1.97 g) 용액을 보란-테트라히드로푸란 착물 (19.6 ml, 1 몰)로 처리하고, 6 시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 냉각 후에, 반응물을 1 몰 염산으로 켄칭하고, 이어서 교반시키고 추가의 1 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 1 몰 수산화나트륨으로 pH를 9로 조절하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 한데 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 증발시켜 트란스-(4R)-1-벤질-4-(4'-플루오로페닐)-3-히드록시메틸피페리딘 (1.59 g, 92%)을 얻었다.
＜실시예 7＞
파록세틴 염산염의 제조
a) 톨루엔 (150 ml) 중의 트란스-(4R)-1-벤질-4-(4'-플루오로페닐)-3-히드록시메틸피페리딘 (9.65 g), 염화 p-톨루엔술포닐 (6.18 g), 디메틸아미노피리딘 (0.1 g) 및 트리에틸아민 (5.0 ml)을 주위 온도에서 42 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 톨루엔 (100 ml)으로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 (3 x 150 ml) 및 물 (100 ml)로 세척하였다. 유기층을 최소 부피가 되도록 증발시키고, 톨루엔 (100 ml)으로 희석시켰다. 디메틸 포름아미드 (150 ml) 중의 세삼올 (4.28 g) 용액을 수소화나트륨 (1.26 g)과 반응시키고, 활성화된 카르비놀 용액에 가하고, 혼합물을 16 시간 동안 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 톨루엔 (200 ml)으로 희석시키고, 1 몰 수산화나트륨 (2 x 100 ml) 및 물 (2 x 100 ml)로 세척하고, 증발시켜서 오일을 얻었다. 수득량은 9.83 g (79%)이다.
b) 실시예 7 a)로부터 얻은 오일 (4.0 g)을 이소프로판올 (40 ml) 및 아세트산 (4 ml) 중에 용해시키고, 2 시간 동안 70 psi 및 50℃에서 목탄상 5% 팔라듐 촉매로 수소화시켰다. 냉각된 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 셀라이트를 이소프로판올 (40 ml)로 세척하고, 여액을 톨루엔 (100 ml)으로 희석시켰다. 용액을 포화 탄산수소나트륨 (2 x 100 ml), 1몰 수산화나트륨 (100 ml)과 이어서 물 (100 ml), 최종적으로는 포화 염화나트륨 (100 ml)으로 세척하였다. 유기상을 적은 부피 (15 ml)가 되도록 증발시키고, 진한 염산 (2 ml) 및 이소프로판올 (15 ml)로 처리하였다. 결정질 파록세틴 염산염을 단리하고, 세척하고, 건조시켰다. 수득량은 2.1 g이다.
＜실시예 8＞
디에틸 2-시아노-3-(4-플루오로페닐)-글루타레이트
에틸 시아노아세테이트 (13.56 g) 및 에틸 4-플루오로신남산염 (19.4 g)의 혼합물을 2-3 분에 걸쳐 60℃에서 에톡시화나트륨 (50 ml 에탄올 중의 2.3 g 나트륨)의 용액에 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류 하에서 가열하고 나서 5℃로 냉각시켰다. 빙초산 (6 ml)을 5℃ 이하에서 반응 혼합물에 서서히 가하였다. 대부분의 에탄올을 감압 하에서 증류에 의하여 제거하고, 잔류물을 물 (40 ml)로 희석하고, 톨루엔 (3 x 30 ml)로 추출하고, 한데 합한 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 오일 (28.6 g)이 남도록 증발시키고, 3.5 mbar, 166-180℃에서 증류시켜 디에틸 2-시아노-3-(4-플루오로페닐)-글루타레이트 (23 g, 74% 수율, 98% 순도)를 얻었다.
＜실시예 9＞
3-카르복시에틸-4-(4'-플루오로페닐)-피페리딘-6-온
디에틸 2-시아노-3-(4-플루오로페닐)-글루타레이트 (15.3 g), 산화백금 (0.57 g) 및 디옥산 중의 염화수소 기체 (50 ml 중의 0.1 몰)을 6.5 시간 동안 185 psi 및 60℃에서 수소화시켰다. 생성물을 냉각시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 클로로포름 (130 ml) 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 (200 ml)으로 세척하였다. 용액을 건조하고, 활성탄 (Darco G-40)에 통과시켜서 콜로이드 백금을 제거하고, 증발시켜서 조 3-카르복시에틸-4-(4'-플루오로페닐)-피페리딘-6-온을 얻었다. 이 생성물을 활성탄으로 에틸 아세테이트 중에서 반복하여 처리하여, 이성질체 혼합물인 정제된 생성물을 얻었다. (9.3 g, 70%, 95.6% 순도)
＜실시예 10＞
3-카르복시에틸-4-(4'-플루오로페닐)-피페리딘-6-온
디에틸 2-시아노-3-(4-플루오로페닐)-글루타레이트 (85.0 g, 0.22 mol), 산화백금 (2.1 g) 및 디옥산 중의 4몰 염화수소 기체 (112 ml, 0.45 mol)를 18 시간 동안 60℃에서 수소하에서 (90-195 psi) 파 (Parr) 장치에서 교반시켰다. 잔류물을 여과하고 증발시키고 나서 클로로포름 (300 ml) 중에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액 (250 ml)으로 세척하고, 건조하고, 활성탄 (Darco G-40)에 통과시켜서 콜로이드 백금을 제거하고, 증발시켜서 오일인 표제 화합물 (72.1 g, 84%)을 얻어서 방치시켜 결정화시켰다. 헥산-디클로로메탄으로부터 재결정화시켜서 시스/트란스 비가 88:12인 생성물을 얻었다. 융점 139-141℃.
＜실시예 11＞
4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시메틸피페리딘
보란-테트라히드로푸란 착물 (테트라히드로푸란 (10.8 ml, 10.8 mmol) 중의 1.0 몰 용액)을 수동 펌프에 의하여 7 ml/시의 속도로 3 차례로 나누어 (3.6 mmol 분획으로) 20 시간에 걸쳐 26℃에서 테트라히드로푸란 (3 ml) 중의 4-(4-플루오로페닐)-3-카르복시에틸피페리딘-6-온 (0.53 g, 2 mmol, 트란스/시스 약 1:1)의 용액에 가하였다. 보란 용액의 마지막 분획까지 가하고 나서 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반시키고, 이어서 30% 탄산칼륨 수용액 3.5 ml로 켄칭하였다. 상들을 분리하고 수성상을 디에틸 에테르 (25 ml)로 추출하였다. 유기상들을 한데 합하고, 증발시켜서 표제 화합물 0.43 g을 얻었다. 수율 80%.
＜실시예 12＞
4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시메틸피페리딘
수소화 리튬 알루미늄 (테트라히드로푸란 중의 1.0 몰 용액, 0.75 ml, 0.75 mmol)을 테트라히드로푸란 (3 ml) 중의 트란스-4-(4-플루오로페닐)-3-카르복시에틸피페리딘-6-온 (0.25 g, 0.836 mmol) 용액에 조금씩 가하고, 온도를 25℃ 이하로 유지하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반시키고 나서, 물 1 방울, 이어서 15% 수산화나트륨 2방울, 마지막으로 물 5방울로 켄칭하였다. 디클로로메탄 (35 ml)로 추출하고, 이어서 디클로로메탄 상을 증발시켜서 표제 화합물 0.21 g을 얻었다. 수율은 76%이다.
＜실시예 13＞
4-(4-플루오로페닐)-3-카르복시에틸피페리딘
4-(4-플루오로페닐)-3-카르복시에틸피페리딘-6-온 (12.0 g, 0.045 mol, 트란스/시스 비 약 1:1)을 디클로로메탄 (80 ml) 중의 트리메틸옥소늄 플루오로보레이트 (12.0 g, 0.081 mol)의 용액에 한 번에 가하고, 생성된 용액을 아르곤 분위기 하에서 60 시간 동안 14-18℃에서 교반시켰다. 용매를 진공 중에 제거하고, 이어서 잔류물을 무수 에탄올 (100 ml) 중에 용해시키고, 45℃로 가열하고, 1.0 g씩으로 나눈 수소화 붕소 나트륨 (10.0 g, 0.26 mol)로 처리하고, 혼합물을 환류 하에서 끓였다. 대부분의 용매를 증발시키고 잔류물을 물 (60 ml)와 이어서 진한 염산으로 켄칭하였다. 10% 중탄산나트륨 용액으로 중화시킨 후에 생성물을 디클로로메탄 (150 및 50 ml)으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발시켜서 시스/트란스 혼합물 (1:1)인 표제 화합물을 얻었다. 수율 75%. 생성물의 일부를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트-트리에틸아민 98:2으로 용출)로 정제하였다.
동일한 조건 하에서, 트란스-4-(4-플루오로페닐)-3-카르복시에틸피페리딘을 트란스 풍부한 4-(4-플루오로페닐)-3-카르복시에틸피페리딘-6-온으로부터 제조하였다.
＜실시예 14＞
3-카르복시-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-6-온
에탄올 (10 ml) 중의 4-(4-플루오로페닐)-3-카르복시에틸피페리딘-6-온 (2.0 g, 0.0075 mol)을 95% 에탄올 중의 수산화나트륨 (0.4 g, 0.01 mol) 용액에 가하고, 혼합물을 환류시키고 2.5 시간 동안 교반시켰다. 이어서 용매를 감압 하에서 증발에 의하여 제거하고, 잔류물을 10% 염산 수용액 (25 ml)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 분리 후에, 한데 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발시켜서 백색 고체 0.1 g만을 얻었다. 수성상을 동결 건조시키고, 잔류물을 뜨거운 메탄올로 추출하였다. 무기염으로 이루어진 잔류물을 버리고, 메탄올 추출물을 한데 합하고, 감압하에서 증발시켜서 표제 화합물을 얻었다. (1.34 g, 75%)
＜실시예 15＞
4-(4-플루오로페닐)-3-[(3,4-메틸렌디옥시페닐)옥시카르보닐]피페리딘-6-온
에탄올 (10 ml) 중의 4-(4-플루오로페닐)-3-카르복시에틸피페리딘-6-온 (0.5 g, 1.88 mmol, 트란스/시스 비 56:44)의 용액을 95% 에탄올 (5 ml) 중의 수산화나트륨 (0.08 g, 2 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 남아있는 물을 톨루엔과 함께 증류시켜서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 ml) 중에 현탁시키고, 염화티오닐 (0.24 g, 2 mmol) 용액으로 처리하고, 혼합물을 환류시켰다. 1 시간 후에 이산화황의 방출이 멈추었고 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 피리딘 (0.16 g, 2 mmol)에 이어서 클로로포름 (2.5 ml) 중의 세삼올 (0.24 g, 1.75 mmol) 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 환류시키고, 4 시간 동안 가열하고, 2 일간 주위 온도에서 교반시켰다. 이어서 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 물 (5 ml)로 처리하고 나서, 에틸 아세테이트 (20 및 10 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 한데 합하고, 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜서 표제 화합물 (0.32 g)을 얻었다.
＜실시예 16＞
4-(4-플루오로페닐)-3-포르밀피페리딘-6-온
DIBAL-H (4.03 ml, 6 mmol)을 수동 펌프에 의하여 5.6 ml/시의 속도로 아르곤 분위기 하 -70℃에서 4 ml 테트라히드로푸란 중의 3-카르복시에틸-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-6-온 (0.53 g, 2 mmol)의 용액에 조금씩 가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 1 시간 동안 교반시키고 나서 -70℃에서 톨루엔 (2 ml) 중의 메탄올 (0.24 ml) 용액으로, 이어서 0℃에서 물 0.12 ml로 켄칭하였다. 주위 온도에서 30 분간 교반시킨 후에, 형성된 겔을 1.5 ml 염수를 가하여 소실시키고, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (50 ml)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켜서 황색 오일인 표제 화합물 (0.2 g)을 얻었다. 수성층을 10% 수산화나트륨 용액으로 염기화시키고, 디클로로메탄 (20 ml)으로 추출하였다. 추가의 0.08 g 생성물을 디클로로메탄 추출물로부터 단리하였다.
＜실시예 17＞
4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시메틸피페리딘-6-온
DIBAL-H (15.1 ml, 0.0225 mol)을 수동 펌프에 의하여 50 ml/시간의 속도로 아르곤 분위기 하에서 -70℃의 테트라히드로푸란 (15 ml) 중의 3-카르복시에틸-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-6-온 (1.99 g, 0.0075 mol) 용액에 가하면서, 온도를 0℃ 이하로 유지하였다. 혼합물을 23℃로 가온하고, 45 분 동안 교반시키고 나서, 톨루엔 (7.5 ml) 중의 메탄올 용액 (0.9 ml)와 이어서 30% 탄산칼륨 용액 (8.5 ml)을 가하여 과량의 DIBAL-H를 소실시키되, 이 과정에서 30℃ 이하를 유지하였다. 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜서 약간 색을 띤 오일인 표제 화합물 (1.54 g)을 얻고, 에테르로 미분화시켜서 결정화하였다. 수율은 67%이다.
에테르-에틸 아세테이트로부터의 재결정화에 의하여 순도가 ＞96%이고, 융점이 188.8-191.6℃인 생성물을 얻었다.
＜실시예 18＞
4-(4-플루오로페닐)-3-[(3,4-메틸렌디옥시페닐)옥시메틸]-피페리딘-6-온
디클로로메탄 (6 ml) 중의 4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시메틸피페리딘-6-온 (0.36 g, 트란스/시스 비＞95:5) 및 디메틸에틸아민 (0.25 g)의 용액에 디클로로메탄 (4 ml) 중의 염화벤젠술포닐 (0.34 g, 0.25 ml, 1.94 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml)로 균질화시키고, 5 시간 동안 주위 온도에서 교반하면서 그 동안 추가의 디메틸에틸아민을 분취량 (2.5 시간에 걸쳐서 총 2.5 ml가 되게 0.5 ml)으로 가하였다. 이어서 혼합물을 물 (15 ml)로 켄칭하고, 상들을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (20 ml)로 추출하였다. 한데 합한 유기상들을 염수 (10 ml)로 세척하고, 증발시켜서 O-벤젠술포네이트 중간체 0.56 g을 얻었다. 이 생성물을 N,N-디메틸포름아미드 (6 ml)에 용해시키고, N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 중의 세삼올 (0.25 g, 1.81 mmol)의 용액과 혼합하고, 물 1 방울로 처리하였다. 메톡시화나트륨 (0.28 g, 5.14 mmol)을 온도를 대략 20℃로 유지하면서 용액에 서서히 가하고, 이어서 온도를 50℃로 올리고, 6.5 시간 동안 유지하였다. 이어서 혼합물을 물 (30 ml)로 켄칭하고, 상들을 분리하고, 수성상을 디에틸에티르 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 한데 합한 유기 추출물을 15% 수산화나트륨 용액 (2 x 35 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜서 조 4-(4-플루오로페닐)-3-[(3,4-메틸렌디옥시페닐)옥시메틸]-피페리딘-6-온 (0.24 g)을 얻었다. 이 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2% 트리에틸 아민과 에틸 아세테이트/메탄올 구배로 용출)로 정제하였다.
＜실시예 19＞
4-(4-플루오로페닐)-3-[(3,4-메틸렌디옥시페닐)옥시메틸]피페리딘
테트라히드로푸란 중의 수소화 리튬 알루미늄의 용액 (1.0 M 용액, 2 ml, 2.0 mmol)을 테트라히드로푸란 (7 ml) 중의 4-(4-플루오로페닐)-3-[(3,4-메틸렌디옥시페닐)옥시메틸]피페리딘-6-온 (0.41 g, 0.96 mmol)의 잘 교반된 용액에 10 분에 걸쳐 가하면서 온도를 25℃ 이하로 유지하였다. 반응 용액을 2 시간 동안 교반시키고 나서, 우선 물 (0.16 ml)로, 이어서, 15% 수산화나트륨 수용액 (0.1 ml)으로, 마지막으로 다시 물 (0.4 ml)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반시켜서 침전을 완료하고, 디클로로메탄 (30 ml)로 희석시키고, 여과하였다. 여액을 진공 중에서 증발시켜서 트란스/시스 비가 72:28인 표제 화합물을 얻었다. 수율은 90%이다.
실리카 겔 60 상의 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민=80:20:5 혼합물로 용출)에 의하여 트란스 이성질체인 순수한 생성물을 얻었다.

Claims (12)

  1. 화학식 2a 또는 2b의 화합물을 환원시키고, Z가 3,4-메틸렌디옥시페닐이 아닌 경우에는 그 후에 Z를 3,4-메틸렌디옥시페닐로 전환시키는 것을 포함하는 화학식 1의 4-아릴-피페리딘의 제조 방법.
    ＜화학식 1＞
    ＜화학식 2a＞
    ＜화학식 2b＞
    상기 식에서, R은 수소 또는 알킬, 아르알킬, 아릴, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐기이고, Z'는 3,4-메틸렌디옥시페닐기이며, Y는 산소 또는 황이고, Z는 수소 또는 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이다.
  2. 화학식 2a 또는 2b의 화합물의 환원을 포함하는 화학식 1의 4-아릴 피페리딘의 제조 방법.
    ＜화학식 1＞
    ＜화학식 2a＞
    ＜화학식 2b＞
    상기 식에서, R은 수소 또는 알킬, 아르알킬, 아릴, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐기이고, Z는 수소 또는 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이고, 가장 적합하게는 Z는 수소 원자 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐기이며, Y는 산소 또는 황이다.
  3. 제1항에 있어서, 환원이 대기압 또는 대기압 이상에서 촉매 수소화 반응에 의하거나 수소화물 시약을 사용하여 수행되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, Z가 알킬, 아르알킬 또는 아릴인 화학식 1의 화합물이 Z가 알킬, 아르알킬 또는 아릴인 화학식 2a 또는 2b의 화합물에 존재하는 에스테르기의 선택적 환원에 의하여 제조되는 방법.
  5. 화학식 4a 또는 4b의 화합물의 환원을 포함하는 화학식 1의 4-아릴-피페리딘의 제조 방법.
    ＜화학식 1＞
    ＜화학식 4a＞
    ＜화학식 4b＞
    상기 식에서, R은 수소 또는 알킬, 아르알킬, 아릴, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐기이고, Z는 수소 또는 알킬, 아르알킬 또는 아릴기, 특히 수소 원자 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐기이며, X는 하나 이상의 수소 또는 염소, 브롬 또는 요오드 등의 쉽게 환원가능한 기이다.
  6. 제1항에 있어서, 환원이 대기압 또는 대기압 이상에서 촉매 수소화 반응에 의하거나 수소화물 시약을 사용하여 완수되는 방법.
  7. 화학식 2a 또는 2b의 화합물.
    ＜화학식 2a＞
    ＜화학식 2b＞
    상기 식에서, Y는 산소 또는 황이고, R, X 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같다.
  8. 화학식 4a 또는 4b의 화합물.
    ＜화학식 4a＞
    ＜화학식 4b＞
    상기 식에서, R, X 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같다.
  9. 화학식 4c 또는 4d의 화합물.
    ＜화학식 4c＞
    ＜화학식 4d＞
    상기 식에서, R 및 X는 제1항에 정의된 바와 같다.
  10. (a) 제1항에 따른 방법에 의하거나,
    (b) 제1항에 따른 방법으로 얻어진 Z가 수소인 화합물을 3,4-메틸렌디옥시페놀과 축합시키고,
    필요한 경우 수소가 아닌 기 R를 제거하여 얻어지는 화학식 1의 화합물.
    ＜화학식 1＞
    상기 식에서, R은 수소이고, Z는 3,4-메틸렌디옥시페닐이다.
  11. 제9항에 있어서, 염산염 형태인 화합물.
  12. 제9항에 따른 화합물의 유효량 또는 예방적 양을 질환의 1종 이상을 앓고 있는 사람에게 투여하는 것을 포함하는 질환의 치료 방법.
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