CZ301697A3 - Způsob přípravy 2-substituovaných benzo/b/thiofenových sloučenin a jeho meziprodukty - Google Patents

Způsob přípravy 2-substituovaných benzo/b/thiofenových sloučenin a jeho meziprodukty Download PDF

Info

Publication number
CZ301697A3
CZ301697A3 CZ973016A CZ301697A CZ301697A3 CZ 301697 A3 CZ301697 A3 CZ 301697A3 CZ 973016 A CZ973016 A CZ 973016A CZ 301697 A CZ301697 A CZ 301697A CZ 301697 A3 CZ301697 A3 CZ 301697A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
hydroxyl protecting
protecting group
bromo
Prior art date
Application number
CZ973016A
Other languages
English (en)
Inventor
Kenneth Lee Hauser
Alan David Palkowitz
Daniel Jon Sall
Kenneth Jeff Thrasher
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ301697A3 publication Critical patent/CZ301697A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká oblastí farmaceutické a organické chemie a poskytuje způsoby přípravy
2-substituovaných benzo[b]thiofenových sloučenin, z nichž některé jsou vhodné jako meziprodukty pro přípravu farmaceuticky aktivních sloučenin a jiné jsou vhodné inter alia, pro léčení osteoporozy u žen po menopauze.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny obecného vzorce VII
kde
R1 je -Η, -OH nebo -OR 3 , kde R3 je hydroxyl chránící skupina: R2 je -Η, -OH nebo -OR4 , kde R4 je hydroxyl chránící skupina; R5 je 1-piperidiny1, 1-pyrro1idinyI, methy1-1-pyrro1idiny1, di me t hy1-l-pyrro 1 i d i ny 1 , 4-morf o 1 i no, di me thy1amino, diethy1ami no, di isopropy1amino nebo l-hexamethy1enimi no;
• · • ·
n je 2 nebo 3 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, jsou známé jako antikoncepční činidla (viz např. US pat.č.
4133814). Určité sloučeniny vzorce VII, zejména ty, kde R1, R2 a n mají výše definovaný význam a R5 je 1-pi per idiny1,
1-pyrro1idiny1 nebo 1-hexamethy1enimino, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, jsou známé jako vhodné pro inhibici úbytku kostí u lidí (viz např. US pat.č. 5393763). Sloučenina známá v oboru jako raloxifen, jc sloučenina vzorce VII, kde R1 a R2 jsou každý -OH, n je 2 a R5 je 1-pi per idiny1, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, zejména hydrochloridová sůl, je preferovaný produkt zde popsaných způsobů.
Jones a Suarez v US pat.č. 4133814 supra, uvádějí nejprve způsoby přípravy sloučenin vzorce VII. Obecně Jones a spol, připravili benzothiofeny obecného vzorce I
kde
R1 je -H, -OH, nebo OR3, kde R3 je hydroxyl chránící skupina a
R2 je -H, -OH nebo OR4, kde R4 je hydroxyl chránící skupina, nejprve přípravou 2,3-dioxo-2,3-dihydrobenzothiofenu obecného vzorce X, • · · ·
kde R1 má výše definovaný význam a reakcí sloučeniny vzorce X s α-chlorfeny1octovou kyselinou nebo jejím vhodně substituovaným derivátem, za vzniku dikyseliny, která se cyklizuje se směsí octanu sodného a acetanhydridu za získání sloučeniny obecného vzorce XI
kde R1 a R2 mají výše definovaný význam. Sloučenina vzorce XI se pak hydrolyzuje za přítomnosti hydroxidu sodného za získání sloučeniny obecného vzorce XII • · • · · · • ···· · · · ··· · ··· · • · · · · · · • · · · ·· · · · · ·
kde R1 a R2 mají výše definovaný význam, která může nakonec být dekarboxylována nebo být použita jako taková.
Protože Jonesův způsob přípravy sloučenin vzorce I podle předloženého vynálezu je nákladný a náročný na čas, byl by méně nákladný a přímější způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a konečně sloučenin vzorce VII vysoce žádoucí a představoval by výrazný přínos v oboru. V souladu s tím poskytuje předložený vynález nové způsoby přípravy sloučenin vzorců I a VII jakož i nové meziprodukty pro tento postup.
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I
I zahrnuj ící
a) tvorbu derivátu kyseliny borité v poloze 2 sloučeniny obecného vzorce II • · · ·
b) kopulaci reakčního produktu ze stupně a), sloučeniny obecného vzorce III
B(OW se sloučeninou obecného vzorce IV
IV kde
R1 je -Η, -OH, nebo OR3, kde R3 je hydroxyl chránící skupina a
R2 je -Η, -OH nebo OR4, kde R4 je hydroxyl chránící skupina a X je brom, jod nebo tri fiat.
Předložený vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I
zahrnu jící
a) selektivní bromaci nebo jodaci nebo tvorbu triflatové odštěpitelné skupiny v poloze 2 sloučeniny obecného vzorce II
za získání sloučeniny obecného vzorce V
V
b) kopulaci sloučeniny uvedeného obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI (HO)lB
VI • · kde
R1 je -H, -OH, nebo OR3 , kde R3 je hydroxyl chránící skupina a
R2 je -H, -OH nebo OR4, kde R4 je Indroxyl chránící skupina a X je brom, jod nebo tri fiat.
Dále poskytuje předložený vynález způsoby přípravy sloučeniny obecného vzorce I, zahrnující stupně a) a ) z jednoho z výše popsaných způsobů podle předloženého vynálezu a dále zahrnuje
c) acylací sloučeniny obecného vzorce I se sloučeninou obecného vzorce VIII
O(CHt)
kde
R1 je -H, -OH, nebo OR3, kde R3 je hydroxyl chránící skupina R2 je -H, -OH nebo OR4, kde R4 je hydroxyl chránící skupina, R5 je 1-piperidiny1, 1-pyrro1idiny1, methy1-1-pyrro1idiny1, dimethy1-1-pyrro 1 idiny1, 4-morfolino, dimethylamino, diethylamino, di isopropy1amino nebo 1-hexamethy1eni mi no;
R6 je brom, chlor, jod nebo ester aktivující skupina; a n j e 2 nebo 3;
d) popřípadě odstranění hydroxyl chránících skupin R3 a/nebo R4 ; a
e) popřípadě vytvoření farmaceuticky přijatelné sole uvedené • 4 • · · 4 • 44 4« · · « 444 · 444 * * 4 · · · · · • ··· 4 4 4 ·· 4 4 4 sloučeniny obecného vzorce VI.
Předložený vynález také poskytuje sloučeniny obecného vzorce IX
kde
R1' je -OH nebo -OR3, kde R3 je hydroxyl chránící skupina a Z je brom, jod, triflat nebo -B(OH)2, které jsou vhodnými meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a VII podle předloženého vynálezu.
Jeden aspekt předloženého vynálezu poskytuje výhodné způsoby pro přípravu benzothiofenových sloučenin obecného vzorce I.
Výchozí materiál pro předložený způsob podle předloženého vynálezu, sloučenina obecného vzorce II
7^7-n
kde R1 má výše definovaný význam, je komerčně dostupná nebo se připraví známými způsoby za použití známých nebo komerčně dostupných materiálů /viz např. Graham S.L. a spol.,
J.Med.Chem., 32(12):2548-2554 (L989)/.
• · · · · · ·· ··
• · · ·
V předloženém, výhodném způsobu, se připraví derivát arylborité kyseliny sloučeniny obecného vzorce II, poskytne se sloučenina obecného vzorce III, která se pak kopuluje s arenem obecného vzorce IV za poskytnutí sloučeniny obecného vzorce I. Alternativně se sloučenina obecného vzorce II selektivně halogenuje nebo je t r i flatová odštěpitelná skupina umístí do polohy 2 za poskytnutí sloučeniny obecného vzorce V, která se pak kopuluje s arylboritou kyselou sloučeninou obecného vzorce VI za poskytnutí sloučeniny obecného vzorce I. Tyto reakce jsou uvedeny v cestě A a cestě B dále ve schématu I.
• · • · • · · ·
Schéma I
cesta B cesta A
kde R1 , R2 a X mají výše definovaný význam.
Když R1 a/nebo R2 jsou OR3 nebo OR4, kde R3 a R4 představují hydroxyl chránící skupiny, kterými jsou skupiny, které se obecně nenacházejí v konečných, terapeuticky účinných sloučeninách obecného vzorce VII, ale jsou cíleně zaváděny • · • · • · • · · ·
1 • · · ···· ·· • * · ···· ·· • ······ · ···· ··· • · · · · · • · · · · ·· ·· ·· během části syntetického postupu pro ochranu skpiny, která by jinak mohla reagovat během chemických manipulací a odstraní se pak v posledním stupni syntézy. Protože sloučeniny nesoucí takové chránící jsou v první řadě důležité jako chemické meziprodukty (i když některé tyto deriváty také vykazují biologickou aktivitu) není jejich přesná struktura kritická.
Je popsáno mnoho reakcí pro tvorbu, odstranění a i možné znovu vytvoření takových chránících skupin ve mnoha standardních pracech, zahrnujících, například, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press (Londýn a New York, 1973); Green T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley New York, 1981; a The Peptides, sv.I, Schrooder a Lubke, Academie Press (Londýn a New York, 1965).
Reprezentativní hydroxyl chránící skupiny zahrnují, například, -Ci-C«alkyl, -CO-(Ci-C6alky1), -SO2(Cá-Cóalky1) a -CO-Ar, kde Ar je popřípadě substituovaný fenyl. Výraz substituovaný fenyl se týká fenylové skupiny, mající jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, zahrnující Ci~C4alkyl, Ci-C4alkoxy, hydroxy, nitro, halogen a tri(chlor nebo fluorjmethy1. Z nich je vysoce preferován methyl.
Obecné chemické výrazy použité výše a v přeloženém popise mají své obvyklé významy. Například Ci-C/4alkyl označuje přímé nebo rozvětvené alifatické řetězce o 1 až 4 atomech uhlíku, zahrnující skupiny jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, n-butyl a podobně. Výraz halogen označuje brom, chlor, fluor a jod.
V prvním stupni cesty A ve schématu I, se. vytvoří arylboritá kyselina v poloze 2 obecného vzorce III za použití standardních postupů. Obecně - e sloučenina obecného vzorce II zpracuje se slabým přebytkem n-a1ky11 ithi a v hexanech, ve • · • · · ·
2 • · • · • ······ · ···· ··· · • · · · · · · ···· · ·· · · · · · vhodném rozpouštědle a často pod atmosférou inertního plynu jako je dusík s následným pomalým přídavkem nebo přikapáním vhodného tri a 1ky1boranu.
Vhodná rozpouštědla zahrnují inertní rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel jako je, například, diethylether, dioxan a tetrahydrofuran (THF). Z nich je preferován THF, zejména bezvodý THF.
Preferovaný tri a 1ky1 borát použitý v předložené reakci je trii sopropylborát.
Produkt této reakce, sloučenina obecného vzorce III pak reaguje s arylovou sloučeninou obecného vzorce IV standardním kopulačním postupem podle Suzuki-ho za získání sloučenin obecného vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce IV, kde R2 je -H nebo OR3 a R3 je hydroxyl chránící skupina, jsou odvozeny od komerčně dostupných sloučenin postupy dobře známými odborníkům v oboru /viz např. Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4.vydání (J.March, vyd., John Wiley and Sons, lne., 1 992) ; a Suzuki A., Pure and Appl. Chem. , .6(2) : 213-222 (1994)).
V předložené kopulační reakci reaguje slabý přebytek sloučeniny obecného vzorce III za přítomnosti palladiového katalyzátoru a vhodné báze v inertním rozpouštědle jako je t o 1 u e n .
I když různé palladiové katalyzátory napomáhají této kopulační reakci, je zvolený katalyzátor obvykle pro reakci specifický. Tak použití tetrak istrifeny1fosfin-pa11 adia v předložené reakci je vysoce preferováno.
• · · 9 · 9 9 9 9 · • · · 9 9 9 9 9 · » • 999999 · 9 9 9 9 ··· · • · · 9 t · ·
9 9 9 9 99 99 99 « být použity různé báze v předložené Nicméně je preferováno použít uhličitan zejména 2N uhličitan sodný.
Podobně mohou kopu lační reakci, alkalického kovu,
Teplota použitá v tomto stupni by měla být dostačující pro uskutečnění kompletní kopulační reakce. Typicky je odpovídající zahřívání reakční směsi pod refluxem po dobu asi 2 až 4 hodin.
V cestě B schéma I zahrnuje první stupeň bromaci, jodaci nebo tvorbu triflatové odštěpitené skupiny v poloze 2 sloučeniny obecného vzorce II za použití standardních postupů. Obecně při bromaci nebo jodaci reaguje sloučenina obecného vzorce II se slabým přebytkem n-butyllithia v hexanu, ve vhodném rozpouštědle a často pod inertní atmosférou jako je dusík, s následujícím přikapáním slabého přebytku požadovaného bromačního nebo jodačního činidla ve vhodném rozpouštědle. Preferovaným jodačním činidlem je jod a preferovaná bromační činidla zahrnují brom a N-bromsu1ci nimid.
Vhodná rozpouštědla zahrnují inertní rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel jako je. například, diethylether, dioxan nebo THF. Preferován je THP a zvláště preferován je bezvodý THF.
Předložená reakce se popřípadě provádí v teplotním rozmezí od asi -75 'J C do asi -85 °C.
Produkt výše uvedené reakce, halogenaren obecného vzorce V se pak kopuluje s arylboritou kyselou sloučeninou obecného vzorce VI za poskytnutí sloučenin obecného vzorce I. Preferované reakční podmínky pro kopulační reakci jsou stejné jak jsou popsány pro kopulační reakci zahrnující sloučeniny ··· ·«·· · · · ··· ···· ·· · • ♦····· · ···· ··· · • * · · · · » • · · · · · · · · a · · obecného vzorce III a IV v cestě A schéma I výše.
Způsoby uvedené ve schéma I a zde popsané mohou být provedeny v oddělených stupních, ve kterých se reakční produkt z každého stupně čistí a charakter izuje, nebo se způsob uvedený v cestě A a způsob uvedený v cestě B provádí in šitu. Předložené způsoby se výhodně provádějí každý v jedné nádobě.
Sloučeniny obecného vzorce III a V jak je uvedeno v předloženém způsobu, jsou nové, když je R1 -OH nebo -OR3 a použitelné jako meziprodukty pro přípravu farmaceuticky aktivních sloučenin obecného vzorce VII a jsou zde dále společně označovány jako sloučeniny obecného vzorce IX
IX kde
R1’ -OH nebo -OR3, kde R3 je hydroxyl chránící skupina a 7, je brom, jod, triflat nebo -B(OH)2.
V dalším aspektu předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce VII připraveny způsobem, zahrnujícím způsobové stupně uvedené v cestě A a cestě B schéma I a dále zahrnující
c) aeylaci sloučeniny obecného vzorce I se sloučeninou obecného vzorce VIII
VIII • · • · · ·
5
• · · · · • · · · · • · • · • · • · • •
• ······ · 9 · · · • · · •
• · · · • • •
• · · · · · · • · • 9 •
kde
R1 je -H, -OH nebo OR3 , kde R3 j e hydroxyl chránící
skup i na;
R2 je -H, -OH nebo OR4 , kde R4 j e hydroxyl chránící skupina;
R5 je 1-piperídinyl, 1-pyrro1idiny1, methy1-1-pyrrolidiny1, dimethy1-1-pyrro 1 idiny1, 4-morfolino, dimethy1amino, diethylamino, di isopropy1ami no nebo 1-hexamethy1enimino;
R6 je brom, chlor, jod nebo aktivující esterová skupina; a n je 2 nebo 3;
d) popřípadě odstranění R3 a/nebo R4 hydroxyl chránících skupin; a
e) popřípadě vytvoření farmaceuticky přijatelné sole sloučeniny uvedeného obecného vzorce VII.
Způsobové stupně c), d) a e) jsou dobře známé v oboru jednotlivě nebo společně a jsou popsány v US pat.č. 4358068, 4133814 a 4380635, které jsou zde zahrnuty jako odkaz.
I když pro výše uvedené medikální indikace může být použita forma volné báze sloučenin obecného vzorce VII, je výhodné připravit a použít formu farmaceuticky přijatelné sole. Sloučeniny obecného vzorce VII v první řadě mohou tvořit farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami s rozsáhkým poetem růzmých organických a anorganických kyselin a zahrnují fyziologicky přijatelné sole, které se často používají ve farmaceutické chemii. Takové sole jsou také částí předloženého vynálezu. Typické anorganické sloučeniny používané pro takové sole zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, bromovodikovou, jodovodikovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou, hypofosforečnou a podobně. Mohou být také použity sole odvozené od organických kyselin jako jsou alifatické mono a dikarboxy1ové kyseliny, fenylem substituované alkanové kyseliny, hydroxya1kanové a hydroxya 1 kanci i ové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny. Takové farmaceuticky přijatelné sole tak zahrnují acetáty, fenylacetáty, trifluoracetáty, akryláty, askorbáty, benzoáty, chlorbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, methylbenzoáty, o-acetoxybenzoáty, naftalen-2-benzoáty, bromidy, isobutyráty, f eny lbutyráty , (3-hydroxybutyráty , butin-1,4-dioáty, hexi η-1,4-dioáty, kapráty, kapryláty, chloridy, cinnamáty, citráty, formiáty, fumaráty, glykoláty, heptanoáty, hipuráty, laktáty, maláty, maleáty, hydroxyma1eáty, malonáty, mandeláty, mesyláty, nikotináty, isonikotináty, nitráty, oxaláty, ftaláty, tereftaláty, fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, metafosfáty, pyrofosfáty, propioláty, propionáty, feny 1propionáty, salicyláty, sebakáty, sukcináty, suberáty, sulfáty, bisulfáty, pyrosulfáty, sulfity, bisulfity, sulfonáty, benzensulfonáty, p-bromfeny1 sulfonáty, ch1orbenzensu1fonáty, ethansulfonáty,
2-hydroxyethansu 1fonáty, methansulfonáty, naftalen-l-sulfonáty, naftalen-2-sulfonáty, p-1o 1uensu1fonáty, xy1ensuu1fonáty, vínany a podobně.
Preferovanou solí je hydroch1 oridová sůl.
Nás 1eduj í c í sloučenin podle rozsah vynálezu příklady slouží k ilustraci přípravy předloženého vynálezu. V žádném případě není omezen na následující příklady.
NMR data v následujících příkladech byla zjištěna na GE 300 MHz NMR zařízení a jako rozpouštědlo byl použit bezvodý d-6 DMSO, pokud není uvedeno jinak.
• · • · • · · ·
7
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Kyselina 6-methoxybenzo[b]thi of en-2-boritá
K roztoku 6-methoxytienzo [b] thiofenu (18,13 g, .111 mol) ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu (THF) se při -60 “C přidá stříkačkou po kapkách n-butyl1 ithium (76,2 ml, .122 mol, 1,6M roztok v hexanech). Po 30 min míchání se stříkačkou zavede tri isopropy1borát (28,2 ml, .122 mol). Výsledná směs se nechá postupně ohřát na 0 0C a pak se rozdělí mezi IN kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát (každý 300 ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se suší nad síranem sodným. Zahuštěním ve vakuu se získá bílá pevná látka, která se trituruje z ethyletheru hexanů. Filtrací se získá 16,4 g (71 %) kyseliny 6-methoxybenzo[b]thiofen-2-bori té jako bílé pevné látky. T.t. 200 °C (rožků.). 1H NMR (DMSO-ds) d 7,83 (s, til), 7,78 (d, J 8,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H). FD hmot. spec: 208.
Analogickým způsobem byla připravena kyselina benzo[bjthi ofen-2-boritá (známá sloučenina).
• · • · • · · · • · · · · · · • · · · · · · • ······ · ··· • · · · · ···· a ·· a a
Příklad 2 [6-Me thoxy-2-(4-me thoxyfeny1) ] benzo [b] t h i of en
OCH3
K roztoku kyseliny 6-methoxybenzo[b]thiofen-2-borité (1,00 g, 4,81 mmol) v toluenu (20 ml) se přidá 4-jodanisol (1,24 g, 5,29 mmol) a pak tetrak istrifeny1fosfinpa11 ad i um (0,17 g, 0,15 mmol). K tomuto roztoku se přidá 5,0 ml 2N roztoku uhličitanu sodného. Výsledná směs se zahřívá pod refluxem 2 hodiny. Po ochlazení se vytvoří bílá sraženina ([6-methoxy-2-(4-methoxyfeny1)]benzo[b]thi o fen) . Pevná látka se shromáždí filtrací a promyje se ethylacetátem. Filtrát se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenu1 iči tanu sodného. Vrstvy se oddělí a organická vrsva se suší nad síranem sodným. Zahuštěním ve vakuu se získá bílá pevná látka (další [6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)]benzo[b]thiofen), který se shromáždí filtrací, celkový výtěžek produktu byl 1,25 g (96 C. 1H NMR (DMSO-de) δ 7,71-7,63 (m, 3H),
7,53 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,03 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,81 (s,
3H) .
Elementární analýza pro C'i gHi 4O2S:
%) . T.t. 190 až 194 7,61 (s, 1H) vypočteno 71,08 % C, 5,22 % H nalezeno 71,24 % C, 5,26 % H.
Alternativně bylo vyčištění rutině dosaženo chromatografií na oxidu křemičitém.
• · • · · · «··· · ·· ·· ·· ·
Příklad 3
6-Methoxy-2-jodbenzo[b]thiofen h3 σο-
κ roztoku 6-methoxybenzo[b]thiofenu (5,00 g, 30,49 mmol) ve 200 ml bezvodého THF se při -78 °C přidá n-buty11 ithium (20,0 ml, 32,01 mmol), 1,6M roztok v hexanech). Po 15 minutách míchání se po kapkách kanylou zavede roztok I2 (8,10 g, 32,01 mmol) ve 25 ml bezvodého THF. Výsledná směs se postupně nechá ohřát na teplotu okolí. Reakce se přeruší rozdělením mezi ethy1acetát/so1anku (150 ml každý). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se suší nad síranem sodným. Zahuštěním ve vakuu sezíská tříslovitě zabarvená pevná látka, která byla rekrysta 1 ována z hexanů a poskytla 6,70 g (75 %)
6-methoxy-2-jodbenzo[b]thiofenu. T.1 (CDCI3) d 7,59 (d, J - 8,6 Hz, IH), 7,42 (s,
2,0 Hz, IH), 6,92 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, IH), 3,86 (s, 3H). FD hmotové spektrum: 290.
Elementární analýza pro C9H7OSI: vypočteno 37,26 % C, 2,43 % H nalezeno 37,55 % C, 2,43 % H.
až 77 °C. Ή NMR
IH), 7,22 (d, J =
6-Methoxy-2-jodbenzo[b]thiofen reagoval s kyselinou 4-methoxyfenylbori tou podle výše popsaného obecného postupu za poskytnutí [6-methoxy-2-(4-methoxyfeny1)benzo[b]thiofenu v 80% výtěžku.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, vyznačující se tím,že zahrnuje
    a) tvorbu derivátu kyseliny borité v poloze 2 sloučeniny obecného vzorce II
    II
    b) kopulaci reakčního produktu ze stupně a), sloučeniny obecného vzorce III
    III ··· ·· ·· ······ ··· · · · · · · · • ······ · · ·· · ··· · • · · · · · · ···· · ·· · · ·· · se sloučeninou obecného vzorce IV kde
    R1 je -H, -OH, nebo OR3, kde R3 je hydroxyl chránící skupina a
    R2 je -H, -OH nebo OR4, kde R4 je hydroxyl chránící skupina a X je brom, jod nebo triflat.
  2. 2. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se t í m, že Rl je -OR3 a R2 je -OR4 a R3 a R4jsou každý Ci-C^alkyl .
    Způsob podle nároku í m, že R3 a R4 jsou
    2 , vyzná každý methyl c í se
    Způsob podle nároku 3, v m, že X je jod. Způsob podle nároku 4, v m, že se stupně a) a b) Způsob podle nároku 1 , v m, že se stupně a) a b
    y z n a č u j ící s e y z n a č U j ící s e prováděj í ve stejné nádobě y z n a č u j ící s e
    provádějí ve stejné nádobě.
  3. 7. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, • · · · se t í m, že zahrnuje
    a) selektivní bromaci nebo jodaci nebo tvorbu triflatové odštěpitelné skupiny v poloze 2 sloučeniny obecného vzorce II
    II za získání sloučeniny obecného vzorce V
    b) kopulaci sloučeniny uvedeného obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI • φ • φ • · · · ··· ···· ·· · • ······ · ···· ··· · • · · · · · · • ··· · ·· · · φ φ φ kde
    R1 je -H, -OH, nebo OR3, kde R3 je hydroxyl chránící skupina, R2 je -H, -OH nebo OR4, kde R4 je hydroxyl chránící skupina a X je brom, jod nebo tri fiat.
  4. 8. Způsob podle nároku 7,vyznačuj ící se t í m, že R1 je OR3 a R2 je OR4 a R3 a R4 jsou každý Ci-C4alkyl.
  5. 9. Způsob podle nároku 8,vyznačuj ící se t í m, že R3 a R4 jsou každý methyl.
  6. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačujíc í s e t ím, že X je jod.
  7. 11. Způsob podle nároku 10, vyznačujíc í s e t ím, že se stupně a) a b) provádějí ve stejné nádobě.
  8. 12. Způsob podle nároku 7, vyznačující s e t ím, že se stupně a) a b) provádějí ve stejné nádobě.
  9. 13. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VII, • · • · • · vyznačující se t ím, že zahrnuje stupě a) a b) podle nároku 1 a dále zahrnuje
    c) acylaci sloučeniny obecného vzorce I se sloučeninou obecného vzorce VIII kde
    R1 je -H, -OH, nebo OR3, kde R3 je hydroxyl chránící skupina, R2 je -H, -OH nebo OR4, kde R4 je hydroxyl chránící skupina, R5 je 1-piperidiny1, 1-pyrrolidiny1, methy1-1-pyrrolidiny1, dimethy1-l-pyrro1idiny1, 4-morfolino, dimethylamino, diethy1amino, diisopropy1amino nebo 1-hexamethy1enimino;
    R6 je brom, chlor, jod nebo ester aktivující skupina; a n je 2 nebo 3;
    d) popřípadě odstranění hydroxyl chránících skupin R3 a/neho R4 ; a • · • · • · · · • · ···· · · · · • · · · · • · · · · · ·
    e) popřípadě vytvoření farmaceuticky přijatelné sole uvedené sloučeniny obecného vzorce VI.
  10. 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující s e t ím, že R1 a R2 ve sloučenině uvedeného vzorce VII jsou každý -OH.
  11. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující s e t ím, že n je 2 a R5 je 1-piperidinyl.
  12. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující s e t í m, že uvedenou farmaceuticky přijatelnou solí je hydrochloridová sůl.
  13. 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující s e t í m, že R6 je brom nebo chlor.
    VII vyznačující se tím, že zahrnuje stupně a) a b) podle nároku 7 a dále zahrnuje
    c) acylaci sloučeniny obecného vzorce I se sloučeninou obecného vzorce VIII
    O(CH2)n-RÍ kde
    R1 je -H, -OH, nebo OR3, kde R3 je hydroxyl chránící skupina, R2 je -H, -OH nebo OR4, kde R4 je hydroxyl chránící skupina, R5 je 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, methyl-l-pyrrolidinyl, dimethyl-l-pyrrolidinyl, 4-morfolino, dimethylamino, diethylamino, diisopropylamino nebo 1-hexamethylenimino;
    R6 je brom, chlor, jod nebo ester aktivující skupina; a n j e 2 nebo 3;
    d) popřípadě odstranění hydroxyl chránících skupin R3 a/nebo R4; a
    e) popřípadě vytvoření farmaceuticky přijatelné sole uvedené sloučeniny obecného vzorce VI.
  14. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačujíc í s e t ím, že R1 a R2 ve sloučenině obecného vzorce VI jsou každý -OH.
  15. 20. Způsob podle nároku 19, vyznačujíc í s e t ím, že n je 2 a R5 je 1-piperidinyl.
  16. 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující s e t ím, že uvedenou farmaceuticky přijatelnou solí je hydrochloridová sůl.
  17. 22. Způsob podle nároku 21, vyznačujíc í s e • · • · t ím, že R6 je brom nebo chlor.
  18. 23. Sloučenina obecného vzorce IX kde
    R1 ’ je -OH nebo -OR3 , ke R3 je hydroxyl chránící skupina a Z je brom, jod, triflat nebo -B(OH)2.
    24. Sloučenina podl e nároku 23, kde R1 ' je -OR3. 25. Sloučenina podle nároku 24, kde R3 je Ci-C«alky 26. S1oučeni na pod 1 e nároku [ 25, kde í R3 j e methyl. 27. Sloučenina podl e nároku 26, kde Z j e brom. 28. S1oučenina podle nároku 26, kde Z j e jod. 29. Sloučenina podle nároku 26, kde Z je -B(OH)2. 30. Sloučenina podle nároku 23 , kde Z j e brom. 31 . S1oučenina podle nároku 23 , kde Z j e j od. 32. Sloučenina podle nároku 23, kde Z je -B(OH)2.
    JUDr. Otakar ÍŠyORČÍK
CZ973016A 1995-03-31 1996-03-28 Způsob přípravy 2-substituovaných benzo/b/thiofenových sloučenin a jeho meziprodukty CZ301697A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/415,014 US5614639A (en) 1995-03-31 1995-03-31 Process for preparing 2-substituted benzo[b]thiophene compounds and intermediates thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ301697A3 true CZ301697A3 (cs) 1998-01-14

Family

ID=23644002

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ973016A CZ301697A3 (cs) 1995-03-31 1996-03-28 Způsob přípravy 2-substituovaných benzo/b/thiofenových sloučenin a jeho meziprodukty

Country Status (17)

Country Link
US (3) US5614639A (cs)
EP (1) EP0739890A3 (cs)
JP (1) JPH11502855A (cs)
KR (1) KR19980703381A (cs)
CN (2) CN1073107C (cs)
AU (1) AU699368B2 (cs)
BR (1) BR9607934A (cs)
CA (1) CA2216100C (cs)
CZ (1) CZ301697A3 (cs)
HU (1) HUP9801253A3 (cs)
NO (1) NO974405L (cs)
NZ (1) NZ305287A (cs)
PL (1) PL322495A1 (cs)
RU (1) RU2147582C1 (cs)
TR (1) TR199701058T1 (cs)
UA (1) UA46010C2 (cs)
WO (1) WO1996030361A1 (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000500138A (ja) * 1995-11-07 2000-01-11 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 耐性腫瘍の治療方法
WO1998003501A1 (fr) * 1996-07-24 1998-01-29 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Procede de preparation de composes de benzothiophene 2,6-disubstitue
ZA9710262B (en) * 1996-11-19 1999-05-13 Lilly Co Eli Process for the synthesis of benzothiophenes
HUP0200871A3 (en) 1999-05-04 2004-04-28 Strakan Int Ltd Androgen glycosides and androgenic activity thereof
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
RS57250B1 (sr) * 2013-06-06 2018-07-31 Astellas Pharma Inc Jedinjenje benzotiofena
CN105753836A (zh) * 2016-02-03 2016-07-13 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种预防骨质疏松症药物的制备方法
CN115073420A (zh) * 2022-04-27 2022-09-20 陕西维世诺新材料有限公司 一种2-苯基苯并噻吩衍生物的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4358593A (en) * 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US5436259A (en) * 1991-05-10 1995-07-25 Merck & Co., Inc. Substituted 1,2,4-triazolin-3-one compounds bearing acidic functional groups as balanced angiotensin II antagonists
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
DE59310130D1 (de) * 1992-06-09 2001-01-25 Aventis Res & Tech Gmbh & Co 3-Fluorpyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Flüssigkristallmischungen
US5254776A (en) * 1992-07-17 1993-10-19 Mallinckrodt Specialty Chemicals Company Synthesis of bromobiphenyls

Also Published As

Publication number Publication date
NZ305287A (en) 1998-04-27
US5712390A (en) 1998-01-27
CN1335314A (zh) 2002-02-13
US5710285A (en) 1998-01-20
CA2216100A1 (en) 1996-10-03
BR9607934A (pt) 1998-06-02
HUP9801253A3 (en) 2001-02-28
PL322495A1 (en) 1998-02-02
UA46010C2 (uk) 2002-05-15
TR199701058T1 (xx) 1998-02-21
NO974405D0 (no) 1997-09-23
CN1180353A (zh) 1998-04-29
EP0739890A3 (en) 1997-04-09
KR19980703381A (ko) 1998-10-15
US5614639A (en) 1997-03-25
AU699368B2 (en) 1998-12-03
AU5326196A (en) 1996-10-16
JPH11502855A (ja) 1999-03-09
RU2147582C1 (ru) 2000-04-20
NO974405L (no) 1997-09-23
WO1996030361A1 (en) 1996-10-03
CN1073107C (zh) 2001-10-17
CA2216100C (en) 2002-01-08
EP0739890A2 (en) 1996-10-30
HUP9801253A2 (hu) 1999-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2987321C (en) Tetrasubstituted alkene compounds and their use
CA2158457C (en) Naphthalene derivatives
JP6267213B2 (ja) ５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミンを製造するための改良された方法
EP2468736A1 (en) Synthesis of intermediates for preparing anacetrapib and derivates thereof
CZ301697A3 (cs) Způsob přípravy 2-substituovaných benzo/b/thiofenových sloučenin a jeho meziprodukty
Kolodziejczyk et al. A convenient method for O-alkylation of N-substituted tyrosines using a crown ether
JP3541808B2 (ja) 多環チアゾリジン−２−イリデンアミン、その調製方法および医薬としてのその使用
WO2010015656A2 (en) New alkoxypyrazoles
JPH08119964A (ja) 安息香酸誘導体中間体およびベンゾチオフェン薬剤の製法
JPH08119912A (ja) 安息香酸誘導体中間体およびベンゾチオフェン薬剤の製法
JP3860618B2 (ja) 置換キノリン誘導体、それらの製造方法およびそれらの使用
KR100302346B1 (ko) 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조방법
KR20010020378A (ko) 벤조티오펜의 제조 방법
EP0058009A1 (en) Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
Hardouin et al. Discovery and Chemical Development of S 44563, a Dual Bcl-2/Bcl-xL Inhibitor
CN115836066A (zh) N-丁氧羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺的合成方法
JP2002533334A (ja) 抗ヒスタミン活性を有する三環式化合物を調製するためのプロセス
US7012153B2 (en) Process for preparing benzoic acids
HU213834B (en) 2-amino-3-aroyl-benzo[beta]thiophenes, preparation thereof and use thereof for preparing 2-aryl-3-aroyl-benzo[beta]thiophenes
RU2128178C1 (ru) Пиперидинилзамещенные метаноантрацены и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и способы их получения
CA2231013A1 (en) Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals
CN1944415B (zh) 苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法
WO2002081451A1 (fr) Procede relatif a l'elaboration de 7-quinolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoate
WO2001023369A2 (en) Process for preparing benzoic acids
MXPA01000482A (en) Polycyclic thiazolidin-2-ylidene amines, method for the production and use thereof as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic