JPH11502855A

JPH11502855A - ２位置換ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物の製造方法及びその中間体

Info

Publication number: JPH11502855A
Application number: JP8529723A
Authority: JP
Inventors: ハウザー，ケネス・エル; パルコウィッツ，アラン・ディ; サル，ダニエル・ジェイ; スラーシャー，ケネス・ジェイ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1995-03-31
Filing date: 1996-03-28
Publication date: 1999-03-09
Also published as: NZ305287A; US5712390A; CN1335314A; US5710285A; CA2216100A1; BR9607934A; HUP9801253A3; PL322495A1; UA46010C2; TR199701058T1; NO974405D0; CN1180353A; EP0739890A3; KR19980703381A; US5614639A; CZ301697A3; AU699368B2; AU5326196A; RU2147582C1; NO974405L

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ¹は、−Ｈ、−ＯＨ、又はＯＲ³（Ｒ³はヒドロキシ保護基である）であり；Ｒ²は、−Ｈ、−ＯＨ、又はＯＲ⁴（Ｒ⁴はヒドロキシ保護基である）である］で示される化合物を製造するための、及び式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ¹は、−Ｈ、−ＯＨ、又はＯＲ³（Ｒ³はヒドロキシ保護基である）であり；Ｒ²は、−Ｈ、−ＯＨ、又はＯＲ⁴（Ｒ⁴はヒドロキシ保護基である）であり；Ｒ⁵は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、又は１−ヘキサメチレンイミノであり；Ｒ⁶は、ブロモ、クロロ、ヨード又は活性化エステル基であり；ｎは、２又は３である］で示される化合物を製造するための方法を提供する。さらに、式（ＩＸ）［式中、Ｒ¹'は−ＯＨ又は−ＯＲ³（Ｒ³は、ヒドロキシ保護基である）であり；Ｚは、ブロモ、ヨード、トルフレート又は−Ｂ(ＯＨ)₂である］で示される中間体に加えて、式（ＶＩＩ）で示される化合物を製造するための方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】２位置換ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物の製造方法及びその中間体本発明は、薬化学及び有機化学の領域に関し、２位置換ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物群の製造法に関する。これらの化合物群の内、あるものは薬学的に活性な化合物を製造するための中間体として有用であり、又あるものは、特に閉経した女性における骨粗鬆症の処置に有用である。式（ＶＩＩ）：［式中、Ｒ¹は、−Ｈ、−ＯＨ、又は−ＯＲ³（Ｒ³はヒドロキシ保護基である）であり；Ｒ²は、−Ｈ、−ＯＨ、又は−ＯＲ⁴（Ｒ⁴はヒドロキシ保護基である）であり；Ｒ⁵は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、又は１−ヘキサメチレンイミノであり；ｎは、２又は３である］で示される化合物又はその薬学上許容し得る塩は、抗受精剤として知られている（例えば、米国特許第４,１３３,８１４号を参照）。ある種の式（ＶＩＩ）で示される化合物、特にＲ¹、Ｒ²及びｎが前記と同意義であり、Ｒ⁵が１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、又は１−ヘキサメチレンイミノである化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、ヒトにおける骨損失を阻止するのに有用であることが知られている（例えば、米国特許第５,３９３,７６３号を参照）。ラロキシフェンとして当技術分野で知られている化合物、即ちＲ¹及びＲ²がそれぞれ−ＯＨであり、ｎが２であり、そしてＲ⁵が１−ピペリジニルである式（ＶＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、特に塩酸塩は、本明細書に記載した製造方法の好ましい生成物である。 Jones及びSuarezは、前掲の米国特許第４,１３３,８１４号において、式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造方法を初めて教示した。一般に、Jonesらは、式（Ｘ）：［式中、Ｒ¹は前記と同意義である］で示される２,３−ジヒドロ−２,３−ジオキソベンゾチオフェンを最初に製造し、式（Ｘ）の化合物をα−クロロフェニル酢酸、又は適当に置換されたその誘導体と反応させて二酸を形成し、これを酢酸ナトリウムと無水酢酸の混合物により閉環して式（ＸＩ）：［式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同意義である］で示される化合物を得ることにより、式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は、−Ｈ、−ＯＨ、又はＯＲ³（Ｒ³はヒドロキシ保護基である）であり；Ｒ²は、−Ｈ、−ＯＨ、又はＯＲ⁴（Ｒ⁴はヒドロキシ保護基である）である］で示されるベンゾチオフェンを製造した。式（ＸＩ）で示される化合物を水酸化ナトリウムの存在下に加水分解して式（ＸＩＩ）：［式中、Ｒ¹及びＲ²は、前記と同意義である］で示される化合物を得る。これは、最終的に脱カルボキシル化してもそのままで使用してもよい。本発明の式（Ｉ）で示される化合物を製造するためのJones法は、コストがかかり、時間もかかるので、より安価でより直接的な、式（Ｉ）、最終的には式（ＶＩＩ）の化合物の製造方法は非常に望ましいものであり、当技術分野における著しい進歩を示すものであろう。したがって、本発明は、式（Ｉ）及び式（ＶＩＩ）の化合物を製造するための新規の方法並びにそのための新規の中間体を提供するものである。本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、ａ）式（ＩＩ）で示される化合物の２位ホウ酸誘導体を形成し；ｂ）工程ａの反応生成物である式（ＩＩＩ）で示される化合物を、式（ＩＶ）［式中、Ｒ¹は、−Ｈ、−ＯＨ、又はＯＲ³（Ｒ³はヒドロキシ保護基である）であり；Ｒ²は、−Ｈ、−ＯＨ、又はＯＲ⁴（Ｒ⁴はヒドロキシ保護基である）であり；Ｘはブロモ、ヨード又はトリフレートである］で示される化合物とカップリングすることを含んでなる方法を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法であって、ａ）式（ＩＩ）で示される化合物の２位において選択的に臭素化若しくはヨウ素化し又はトリフレート脱離基を形成して、式（Ｖ）；で示される化合物を得、前記式（Ｖ）の化合物と、式（ＶＩ）［式中、Ｒ¹は、−Ｈ、−ＯＨ、又はＯＲ³（Ｒ³はヒドロキシ保護基である）であり；Ｒ²は、−Ｈ、−ＯＨ、又はＯＲ⁴（Ｒ⁴はヒドロキシ保護基である）であり；Ｘはブロモ、ヨード又はトリフレートである］で示される化合物とをカップリングすることを含んでなる方法を提供する。さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法であって、本発明の上記製造方法のうちいずれか一方の製造方法の、工程ａ及びｂとを含んでなり、さらにｃ）式（Ｉ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ¹は、−Ｈ、−ＯＨ、又はＯＲ³（Ｒ³はヒドロキシ保護基である）であり；Ｒ²は、−Ｈ、−ＯＨ、又はＯＲ⁴（Ｒ⁴はヒドロキシ保護基である）であり；Ｒ⁵は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソブロピルアミノ、又は１−ヘキサメチレンイミノであり；Ｒ⁶は、ブロモ、クロロ、ヨード又は活性化エステル基であり；ｎは、２又は３である］で示される化合物でアシル化し；ｄ）場合により、Ｒ³及び／又はＲ⁴ヒドロキシ保護基を脱離し；ｅ）場合により、前記式（ＶＩＩ）の化合物の薬学的に許容し得る塩を形成することを含んでなる方法を提供する。本発明はまた、式（ＩＸ）：［式中、Ｒ¹'は、−ＯＨ、又はＯＲ³（Ｒ³はヒドロキシ保護基である）であり；Ｚは、ブロモ、ヨード、トリフレート、又は−Ｂ(ＯＨ)₂］で示される化合物も提供する。この化合物は、本発明の式（Ｉ）及び式（ＶＩＩ）の化合物の製造のための有用な中間体である。本発明の態様の１つは、式（Ｉ）のベンゾチオフェン化合物を製造するための便利な方法を提供する。本発明の即時製造方法のための出発物質である、式（ＩＩ）：［Ｒ¹は、前記と同意義である］で示される化合物は、市販で入手可能であるか又は公知又は市販で入手可能な材料を使用して公知の手法により製造することができる［例えば、Graham，S．L．ら，J．Med．Chem.，32（12），2548〜2554頁，（1989）を参照］。この便利な製造方法では、式（ＩＩ）で示されるアリールホウ酸誘導体化合物を製造して式（ＩＩＩ）の化合物を得、これを式（ＩＶ）で示されるアレンとカップリングし、式（Ｉ）の化合物を得る。あるいは、式（ＩＩ）の化合物を２位で、選択的にハロゲン化するか又はトリフレート脱離基を付与し、式（Ｖ）で示される化合物を得、これを式（ＶＩ）で示されるアリールホウ酸化合物とカップリングさせて式（Ｉ）の化合物を得る。これらの反応を、それぞれ、以下の反応式Ｉの経路Ａ及び経路Ｂに示す。［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＸは前記と同意義である］Ｒ¹及び／又はＲ²は、それぞれＯＲ³及びＯＲ⁴であるとき、Ｒ³及びＲ⁴はヒドロキシ保護基を表す。これは、普通、最終の、治療上活性な式（ＶＩＩ）の化合物には存在しない部分であるが、その基がなければ化学的操作の過程で反応し得るような基を、保護するために合成過程の一部の間で意図的に導入され、合成の後の段階で脱離されるものである。このような保護基を有する化合物は、（幾つかの誘導体が生物学的な活性も示すけれども）、第一に化学的中間体として重要であり、それらの正確な構造は厳密なものではない。このような保護基の形成、脱離、及び場合により再形成のための数多くの反応が、例えば、Protective Gro ups in Organic Chemistry，Plenum Press（London and New York，1973）；Gre en，T．W.，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley New York，1981 ；及びPeptides，Vol．I，Schrooder and Lubke，Academic Press（London and New York，1965）を含む多くの標準的な研究において記載されている。典型的なヒドロキシ保護基には、例えば−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−ＣＯ−（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、−ＳＯ₂（Ｃ₄−Ｃ₆アルキル）、及び−ＣＯ−Ａr（Ａrは場合により置換されていることもあるフェニルである）が含まれる。「置換されたフェニル」なる語は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、及びトリ（クロロ又はフルオロ）メチルからなる群から選択される１又はそれ以上の置換基を有するェニル基を意味する。勿論、メチルが非常に好ましい。上記及び本明細書を通じて使用される一般的な化学用語は、その通常の意味を有する。例えば、「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」は、炭素原子数１〜４の直鎖又は分岐鎖の脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ− ブチル等の部分を包含する。「ハロ」なる語は、ブロモ、クロロ、フルオロ及びヨードを意味する。反応式Ｉの経路Ａの最初の工程では、式（ＩＩＩ）で示される２位アリールホウ酸を、標準的な手法を用いて形成する。一般的に、式（ＩＩ）の化合物を、適当な溶媒中、しばしば窒素等の不活性な雰囲気下で、ヘキサン中の僅かに過剰のｎ−アルキルリチウムで処理し、次いで適当なトリアルキルボランをゆっくりと加えるか又は滴加する。適当な溶媒には、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の不活性な溶媒又は溶媒の混合物が含まれる。勿論、ＴＨＦ、特に無水のＴＨＦが好ましい。本反応に使用する好ましいトリアルキルボレートは、トリプロピルボレートである。次いで、この反応の生成物である式（ＩＩＩ）の化合物を、標準的なスズキカップリング法により、式（ＩＶ）で示されるアリール化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る。Ｒ²が−Ｈ又はＯＲ³であり、Ｒ³がヒドロキシ保護基である式（ＩＶ）で示される化合物は、当業者によく知られている手法により、市販で入手可能な化合物から得る［例えば、Advanced Organic Chemistry：Reactions ，Mechanisms，and Structure，第４版（J．March編，John Wiley and Sons，In c.，1992）;及びSuzuki，A.，Pure and Appl．Chem.，6（2）：213〜222（1994 ）を参照］。このカップリング反応では、僅かに過剰の式（ＩＶ）の化合物を、パラジウム触媒存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物及びトルエン等の不活性な溶媒中の適当な塩基のそれぞれ当量と反応させる。様々なパラジウム触媒によりこのカップリング反応が進行するが、選択する触媒は、通常、反応に特異的である。即ち、本反応においては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを使用することが非常に好ましい。同様に、様々な塩基が本カップリング反応に使用し得る。しかし、アルキル金属炭酸塩、特に２Ｎ炭酸ナトリウムを使用することが好ましい。この工程に使用する温度は、本カップリング反応の効果的な完結に十分である温度である。典型的には、反応混合物を約２〜約４時間、還流温度に加熱するのが、適当であり好ましい。反応式Ｉの経路Ｂにおいて、最初の工程は、標準的な手法を用いる式（ＩＩ）の化合物の２位の臭素化、ヨウ素化又はトリフレート脱離基の形成である。一般に、臭素化又はヨウ素化の場合、式（ＩＩ）の化合物を、適当な溶媒中、しばしば窒素等の不活性な雰囲気下で、ヘキサン中の僅かに過剰のｎ−ブチルリチウムと反応させ、次いで適当な溶媒中の僅かに過剰の所望の臭素化剤又はヨウ素化剤を滴加する。好ましいヨウ素化剤には、ヨウ素であり、好ましい臭素化剤には、臭素及びＮ−ブロモスクシンイミドが含まれる。適当な溶媒には、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン又はＴＨＦ等の不活性な溶媒又は溶媒の混合物が含まれる。ＴＨＦが好ましく、無水ＴＨＦが特に好ましい。本反応は、場合により、約−７５℃〜約８５℃の温度範囲で行う。次に、上記反応の生成物である式（Ｖ）で示されるハロアレンを、式（ＶＩ）で示されるアリールホウ酸化合物とカップリングし、式（Ｉ）で示される化合物を得る。このカップリング反応に好ましい反応条件は、上記反応式Ｉの経路Ａにおいて、式（ＩＩＩ）と式（ＩＶ）の化合物のカップリング反応について記載したのと同様である。反応式Ｉ及び本明細書に記載した反応過程は、分離された工程で行い、各工程で得た反応生成物を精製し特徴化することができ、又は経路Ａ及び経路Ｂに示した反応過程をイン・シツで行う。即ち、本反応過程は、好ましくはそれぞれ１つの容器内で行う。本反応過程に示した式（ＩＩＩ）及び式（Ｖ）の化合物は、Ｒ¹が−ＯＨ又は −ＯＲ³であるとき新規であり、式（ＩＩＩ）で示される薬学的に活性な化合物の製造のための中間体として有用であり、これらを、以下、まとめて式（ＩＸ）の化合物と呼ぶ。［式中、Ｒ¹'は−ＯＨ、又は−ＯＲ³（Ｒ³はヒドロキシ保護基である）であり；Ｚは、ブロモ、ヨード、トリフレート、又は−Ｂ(ＯＨ)₂である］本発明の別の態様では、反応式Ｉの経路Ａ及び経路Ｂに示した工程を含んでなり、さらに、ｃ）式（Ｉ）の化合物を，式（ＶＩＩＩ）：［式中、Ｒ¹は、−Ｈ、−ＯＨ、ＯＲ³（Ｒ³はヒドロキシ保護基である）であり；Ｒ²は、−Ｈ、−ＯＨ、ＯＲ⁴（Ｒ⁴はヒドロキシ保護基である）であり；Ｒ⁵は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、又は１−ヘキサメチレンイミノであり；Ｒ⁶は、ブロモ、クロロ、ヨード又は活性化エステル基であり；ｎは、２又は３である］で示される化合物でアシル化し；ｄ）場合により、Ｒ³及び／又はＲ⁴ヒドロキシ保護基を脱離し；ｅ）場合により、前記式（ＶＩＩ）の化合物の薬学的に許容し得る塩を形成することを含んでなる反応過程により、式（ＶＩＩ）の化合物を製造する。工程ｃ、ｄ及びｅは、当業者に個別的にか又は全体としてよく知られており、本明細書の一部を構成する米国特許第４,３５８,５９３号、同第４,４１８,０６８号、同第４,１３３,８１４号及び同第４,３８０,６３５号に記載されている。式（ＶＩＩ）で示される化合物の遊離塩基型を前述の医薬用途に使用することができるが、薬学的に許容し得る塩の形態を製造し、使用することが好ましい。即ち、式（ＶＩＩ）の化合物は、主として、広く様々な有機及び無機の酸と薬学的に許容し得る酸付加塩を形成し、しばしば、薬化学において使用される生理学的に許容し得る塩を含む。このような塩もまた本発明の一部である。このような塩を形成するために使用される典型的な酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が含まれる。脂肪族のモノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、及びヒドロキシアルカン二酸、芳香族の酸、脂肪族及び芳香族のスルホン酸等の、有機酸から得られる塩もまた使用できる。したがって、このような薬学的に許容し得る塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、ブロミド、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、クロリド、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が含まれる。好ましい塩は、塩酸塩である。以下の実施例は、本発明の化合物の製造を更に説明するために提示するものである。以下の実施例のいずれかを理由として、本発明が範囲の限定を受けると解釈されてはならない。以下の実施例のＮＭＲデータは、ＧＥ300ＭＨzＮＭＲ装置により作成し、特記しない限り、無水ｄ−６ＤＭＳＯを溶媒として使用した。実施例１６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ホウ酸無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５０ｍL中の、６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（１８.１３ｇ，０.１１１mol）の−６０℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（７６.２ｍL，０.１２２mol，ヘキサン中の１.６Ｍ溶液）をシリンジにより滴加した。３０分間撹拌した後、トリイソプロピルホウ酸塩（２８.２ｍL ，０.１２２mol）をシリンジにより入れた。得られた混合物を０℃まで徐々に加温した後、１Ｎ塩酸と酢酸エチル（各３００ｍL）の間に分配した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥した。減圧濃縮すると白色固体が得られ、これをエチルエーテルヘキサンでトリチュレートした。濾過により、６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ホウ酸１６.４ｇ（７１％）を白色の固体として得た。融点２００℃（分解）。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）ｄ７.８３（ｓ，１Ｈ），７.７８（ｄ，Ｊ＝８. ６Ｈz，１Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈz，１Ｈ），６.９７（dd，Ｊ＝８.６，２.０Ｈz，１Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ）。ＦＤ質量分析：２０８。ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ホウ酸（公知化合物）を同様の方法で製造した。実施例２［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェントルエン（２０ｍL）中の６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ホウ酸（１.００ｇ，４.８１mmol）の溶液に、４−ヨードアニソール（１.２４ｇ，５. ２９mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０.１７g，０.１５mmol）を順次加えた。この溶液に２Ｎ炭酸ナトリウム溶液５.０ｍLを加えた。得られた混合物を２時間加熱還流した。冷却すると、白色の沈殿（［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン）が形成した。この固体を濾過により集め、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮により白色の固体（更なる［６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン））を得、これを濾過により集めた。生成物の総収量は１.２５ｇ（９６％）であった。融点１９０〜１９４℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７.７１−７.６３（ｍ，３Ｈ），７.６１（ｓ，１Ｈ），７.５３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈz，Ｈ），７.０３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈz，２Ｈ），６.９９（dd，Ｊ＝９.０，２.０Ｈz，１Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３. ８１（ｓ，３Ｈ）。元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｏ₂Ｓ）：計算値：Ｃ，７１.０８；Ｈ，５.２２；実測値：Ｃ，７１.２４；Ｈ，５.２６。別法として、二酸化ケイ素クロマトグラフィーにより常套的に精製した。実施例３６−メトキシ−２−ヨードベンゾ［ｂ］チオフェン無水ＴＨＦ２００ｍL中の６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（５.００ｇ，３０.４９mmol）の−７８℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２０.０ｍL，３２. ０１mmol，ヘキサン中の１.６Ｍ溶液）を加えた。１５分間撹拌した後、無水ＴＨＦ２５ｍL中のＩ₂（８.１０ｇ，３２.０１mmol）をカニューレにより滴加した。得られた混合物を室温まで徐々に加温した。酢酸エチル／ブライン（各１５０ｍL）の間に分配することにより、反応をクエンチした。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥した。減圧濃縮により黄褐色の固体を得、これをヘキサンから再結晶して６−メトキシ−２−ヨードベンゾ［ｂ］チオフェン６.７０ｇ（７５％）を得た。融点７５〜７７℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）ｄ７.５９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，１Ｈ），７.４２（ｓ，１Ｈ），７.２２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈz，１Ｈ），６.９２（dd，Ｊ＝８.６，２.０Ｈz，１Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ）。ＦＤ質量分析：２９０。元素分析（Ｃ₉Ｈ₇ＳＩ）：計算値：Ｃ，３７.２６；Ｈ，２.４３；実測値：Ｃ，３７.５５；Ｈ，２.４３。６−メトキシ−２−ヨードベンゾ［ｂ］チオフェンを、上記の一般的手法にしたがって４−メトキシフェニルホウ酸と反応させ、［６−メトキシ−２−（４− メトキシフェニル）］ベンゾ［ｂ］チオフェン］を収率８０％で得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ )，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者サル，ダニエル・ジェイアメリカ合衆国46142インディアナ州グリーンウッド、レジャー・レイン376番 (72)発明者スラーシャー，ケネス・ジェイアメリカ合衆国46217インディアナ州インディアナポリス、カウント・ターフ・コート8660番

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：で示される化合物の製造方法であって、ａ）式（ＩＩ）で示される、２位ホウ酸誘導体を形成し；ｂ）工程ａの反応生成物である式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）［式中、Ｒ¹は、−Ｈ、−ＯＨ、又は−ＯＲ³（Ｒ³は、ヒドロキシ保護基である）であり；Ｒ²は、−Ｈ、−ＯＨ、又は−ＯＲ⁴（Ｒ⁴は、ヒドロキシ保護基である）であり；Ｘはブロモ、ヨード又はトリフレートである］で示される化合物とカップリングすることを含んでなる方法。２．Ｒ¹が−ＯＲ³であり、Ｒ²が−ＯＲ⁴であり、Ｒ³とＲ⁴がそれぞれＣ₁−Ｃ₄アルキルである、請求項１に記載の方法。３．Ｒ³とＲ⁴がそれぞれメチルである、請求項２に記載の方法。４．Ｘがヨードである、請求項３に記載の方法。５．工程ａ及びｂを同一容器内で行う、請求項４に記載の方法。６．工程ａ及びｂを同一容器内で行う、請求項１に記載の方法。７．式（Ｉ）：で示される化合物の製造方法であって、ａ）式（ＩＩ）で示される化合物を、選択的に臭素化、ヨウ素化、又はトリフレート化して、式（Ｖ）：で示される化合物を得；ｂ）前記式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）［式中、Ｒ¹は、−Ｈ、−ＯＨ、又は−ＯＲ³（Ｒ³は、ヒドロキシ保護基である）であり；Ｒ²は、−Ｈ、−ＯＨ、又は−ＯＲ⁴（Ｒ⁴は、ヒドロキシ保護基である）であり；Ｘはブロモ、ヨード又はトリフレートである］で示される化合物とをカップリングすることを含んでなる方法。８．Ｒ¹がＯＲ³であり、Ｒ²がＯＲ⁴であり、Ｒ³とＲ⁴がそれぞれＣ₁−Ｃ₄アルキルである、請求項７に記載の方法。９．Ｒ³とＲ⁴がそれぞれメチルである、請求項８に記載の方法。１０．Ｘがヨードである、請求項９に記載の方法。１１．工程ａ及びｂを同一容器内で行う、請求項１０に記載の方法。１２．工程ａ及びｂを同一容器内で行う、請求項７に記載の方法。１３．式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造方法であって、請求項１に記載の工程ａ及びｂとを含んでなり、さらにｃ）式（Ｉ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ¹は、−Ｈ、−ＯＨ、又はＯＲ³（Ｒ³はヒドロキシ保護基である）であり；Ｒ²は、−Ｈ、−ＯＨ、又はＯＲ⁴（Ｒ⁴はヒドロキシ保護基である）であり；Ｒ⁵は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、又は１−ヘキサメチレンイミノであり；Ｒ⁶は、ブロモ、クロロ、ヨード又は活性化エステル基であり；ｎは、２又は３である］で示される化合物でアシル化し；ｄ）場合により、Ｒ³及び／又はＲ⁴ヒドロキシ保護基を脱離し；ｅ）場合により、前記式（ＶＩＩ）の化合物の薬学的に許容し得る塩を形成することを含んでなる方法。１４．前記式（ＶＩＩ）の化合物のＲ¹とＲ²がそれぞれ−ＯＨである、請求項１３に記載の方法。１５．ｎが２であり、Ｒ⁵が１−ピペリジニルである、請求項１４に記載の方法。１６．前記薬学的に許容し得る塩が塩酸塩である、請求項１５に記載の方法。１７．Ｒ⁶がブロモ又はクロロである、請求項１６に記載の方法。１８．式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造方法であって、請求項７に記載の工程ａ及びｂとを含んでなり、さらにｃ）式（Ｉ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ¹は、−Ｈ、−ＯＨ、又はＯＲ³（Ｒ³はヒドロキシ保護基である）であり；Ｒ²は、−Ｈ、−ＯＨ、又はＯＲ⁴（Ｒ⁴、ヒドロキシ保護基である）であり；Ｒ⁵は、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、又は１−ヘキサメチレンイミノであり；Ｒ⁶は、ブロモ、クロロ、ヨード又は活性化エステル基であり；ｎは、２又は３である］で示される化合物でアシル化し；ｄ）場合により、Ｒ³及び／又はＲ⁴ヒドロキシ保護基を脱離し；ｅ）場合により、前記式（ＶＩＩ）の化合物の薬学的に許容し得る塩を形成することを含んでなる方法。１９．前記式（ＶＩＩ）の化合物のＲ¹とＲ²がそれぞれ−ＯＨである、請求項１８に記載の方法。２０．ｎが２であり、Ｒ⁵が１−ピペリジニルである、請求項１９に記載の方法。２１．前記薬学的に許容し得る塩が塩酸塩である、請求項２０に記載の方法。２２．Ｒ⁶がブロモ又はクロロである、請求項２１に記載の方法。２３．式（ＩＸ）［Ｒ¹'は−ＯＨ又は−ＯＲ³（Ｒ³はヒドロキシ保護基である）であり；Ｚは、ブロモ、ヨード、トルフレート又は−Ｂ(ＯＨ)₂である］で示される化合物。２４．Ｒ¹'が−ＯＲ³である、請求項２３に記載の化合物。２５．Ｒ³がＣ₁−Ｃ₄アルキルである、請求項２４に記載の化合物。２６．Ｒ³がメチルである、請求項２５に記載の化合物。２７．Ｚがブロモである、請求項２６に記載の化合物。２８．Ｚがヨードである、請求項２６に記載の化合物。２９．Ｚが−Ｂ(ＯＨ)₂である、請求項２６に記載の化合物。３０．Ｚがブロモである、請求項２３に記載の化合物。３１．Ｚがヨードである、請求項２３に記載の化合物。３２．Ｚが−Ｂ(ＯＨ)₂である、請求項２３に記載の化合物。