KR19980703381A - 2-치환 벤조［ｂ］티오펜 화합물의 제조 방법 및 그의 중간물질 - Google Patents

2-치환 벤조［ｂ］티오펜 화합물의 제조 방법 및 그의 중간물질 Download PDF

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다니엘 제이 샐
케네쓰 제이 트래셔
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법 및 화학식 VII의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 I
화학식 VII
상기 식에서,
R1은 -H, -OH 또는 OR3이며, 여기에서 R3은 히드록시 보호기이며;
R2는 -H, -OH 또는 OR4이며, 여기에서 R4는 히드록시 보호기이며;
R5는 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 메틸-1-피롤리디닐, 디메틸-1-피롤리디닐, 4-모르폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노이며;
R6은 브로모, 클로로, 요오도 또는 활성화 에스테르기이며;
n은 2 또는 3이다.
본 발명은 또한 화학식 VII의 화합물의 제조 방법 뿐만 아니라 화학식 IX의 중간물질을 제공한다.
화학식 IX
상기 식에서,
R1은 -OH 또는 -OR3이고, 여기에서 R3은 히드록시 보호기이며;
Z는 브로모, 요오도, 트리플레이트, 또는 -B(OH)2이다.

Description

2-치환 벤조［ｂ］티오펜 화합물의 제조 방법 및 그의 중간물질
본 발명은 제약 및 유기 화학 분야에 속하며, 2-치환 벤조[b]티오펜 화합물의 제조 방법을 제공하며, 이들 화합물 중 일부는 제약학적 활성 화합물을 제조하기 위한 중간물질로서 유용하며, 다른 것은 그 중에서도 폐경기 여성에서의 골다공증 치료를 위해 유용하다.
하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염은 피임제로서 공지되어 있다(예를 들면, 미국 특허 제 4,133,814호를 참조하시오).
상기 식에서,
R1은 -H, -OH 또는 -OR3이고, 여기에서 R3은 히드록시 보호기이며;
R2는 -H, -OH 또는 -OR4이고, 여기에서 R4는 히드록시 보호기이며;
R5는 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 메틸-1-피롤리디닐, 디메틸-1-피롤리디닐, 4-모르폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노이며;
n은 2 또는 3이다. 일부 화학식 VII의 화합물, 특히, R1, R2및 n은 상기 정의한 바와 같고, R5는 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐 또는 1-헥사메틸렌이미노인 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염은 사람에서 뼈의 손실을 억제하는데 유용한 것으로 공지되었다(예를 들면, 미국 특허 제 5,393,763호를 참조하시오). 당업계에 랄옥시펜으로 공지된 화합물인, R1및 R2가 각각 -OH이고, n은 2이며, R5는 1-피페리디닐인 화학식 VII의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 특히 염산염이 본원에 기재된 방법의 바람직한 생성물이다.
상기 존스(Jones) 및 수아레츠(Suarez) 등의 미국 특허 제 4,133,814호에서, 처음으로 화학식 VII의 화합물의 제조 방법을 교시하였다. 일반적으로, 존스 등은 먼저 하기 화학식 X의 2,3-디옥소-2,3-디히드로벤조티오펜을 제조하고, 하기 화학식 X의 화합물을 α-클로로페닐아세트산 또는 적절하게 치환된 그의 유도체와 반응시켜 이산을 형성하고, 이를 소듐 아세테이트 및 아세트산 무수물의 혼합물과 함께 폐환시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 제공한 다음, 하기 화학식 XI의 화합물을 수산화나트륨의 존재하에 가수분해시켜 하기 화학식 XII의 화합물을 제공하여, 이를 최종적으로 탈카르복실화하거나 그대로 사용함으로써 하기 화학식 I의 벤조티오펜을 제조하였다.
상기 식에서,
R1은 -H, -OH 또는 -OR3이고, 여기에서 R3은 히드록시 보호기이며;
R2는 -H, -OH 또는 -OR4이고, 여기에서 R4는 히드록시 보호기이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 존스의 방법은 고가이고 시간이 많이 소비되므로, 화학식 I의 화합물 및 궁극적으로 화학식 VII의 화합물을 제조하기 위한 더 저렴하고 더 직접적인 방법이 매우 바람직할 것이며 당업계에서 상당한 발전을 나타낼 것이다. 따라서, 본 발명은 화학식 I 및 화학식 VII의 화합물을 제조하기 위한 신규한 방법 뿐만 아니라 그를 위한 신규한 중간물질을 제공한다.
본 발명은
a) 하기 화학식 II의 화합물의 2-위치 보론산 유도체를 형성하고,
b) 단계 a)의 반응 생성물인 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 커플링시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 I
상기 식에서,
R1은 -H, -OH 또는 -OR3이고, 여기에서 R3은 히드록시 보호기이며;
R2는 -H, -OH 또는 -OR4이고, 여기에서 R4는 히드록시 보호기이며;
X는 브로모, 요오도 또는 트리플레이트이다.
본 발명은 추가로
a) 하기 화학식 II의 화합물의 2-위치에서 선택적으로 브롬화 또는 요오드화시키거나 트리플레이트 이탈기를 형성하여 하기 화학식 V의 화합물을 제공하고,
b) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 커플링시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 I
화학식 II
상기 식에서,
R1은 -H, -OH 또는 -OR3이고, 여기에서 R3은 히드록시 보호기이며;
R2는 -H, -OH 또는 -OR4이고, 여기에서 R4는 히드록시 보호기이며;
X는 브로모, 요오도 또는 트리플레이트이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 상기 기재된 2가지 방법 모두의 단계 a) 및 b)를 포함하고, 추가로
c) 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물로 아실화시키고,
d) R3및(또는) R4히드록시 보호기를 임의로 제거하고,
e) 임의로 화학식 VII의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 VII의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 -H, -OH 또는 -OR3이고, 여기에서 R3은 히드록시 보호기이며;
R2는 -H, -OH 또는 -OR4이고, 여기에서 R4는 히드록시 보호기이며;
R5는 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 메틸-1-피롤리디닐, 디메틸-1-피롤리디닐, 4-모르폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노이며;
R6은 브로모, 클로로, 요오도 또는 활성화 에스테르기이며;
n은 2 또는 3이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IX의 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
R1'는 -OH 또는 -OR3이고, 여기에서 R3은 히드록시 보호기이며,
Z는 브로모, 요오도, 트리플레이트 또는 -B(OH)2이며, 이는 본 발명의 화학식 I 및 VII의 화합물들의 제조를 위한 유용한 중간물질이다.
본 발명의 한 측면에서 화학식 I의 벤조티오펜 화합물을 제조하기 위한 편리한 방법을 제공한다.
본 발명의 본 방법을 위한 출발 물질인 하기 화학식 II의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나, 공지되거나 상업적으로 구입가능한 물질을 사용하여 공지된 절차에 따라 제조된다(예를 들면, 문헌[Graham, S.L. 등, J. Med. Chem., 32(12): 2548-2554 (1989)]를 참조하시오).
화학식 II
(상기 식에서, R1은 상기 정의한 바와 같다)
본 발명의 편리한 방법에서, 화학식 II의 화합물의 아릴보론산 유도체를 제조하여 화학식 III의 화합물을 제공하고, 이어서, 이를 화학식 IV의 아렌과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 화학식 II의 화합물을 선택적으로 할로겐화시키거나 2-위치에 트리플레이트 이탈기를 놓아 화학식 V의 화합물을 제공하고, 이어서 이를 화학식 VI 의 아릴보론산 화합물과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다. 이들 반응을 하기 반응식 I에서 각각 경로 A 및 경로 B로 나타내었다.
(상기 식에서, R1, R2및 X는 상기 정의한 바와 같다.)
R1및(또는) R2가 각각 -OR3및 -OR4인 경우, R3및 R4는 히드록시 보호기를 나타내며, 이는 일반적으로 화학식 VII의 최종 치료 활성 화합물에서 발견되지 않는 잔기이지만, 화학 조작 과정 중에 반응할 수 있는 기를 보호하기 위해 합성 공정 중 일부 동안 의도적으로 도입된 다음, 합성의 이후 단계에서 제거된다. 그러한 보호기를 포함하는 화합물들은 원래 화학적 중간물질로서 중요하므로(일부 유도체가 또한 생물학적 활성을 나타내더라도), 이들의 정확한 구조는 중요하지 않다. 그러한 보호기의 형성, 제거 및 가능한 경우 재형성을 위한 많은 반응들이 예를 들면, 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (London and New York, 1973)], 문헌[Green, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley New York, 1981] 및 문헌[The Peptides, Vol. I, Schrooder and Lubke, Academic Press (London and New York, 1965)]을 포함하는 많은 표준 문헌에 기재되어 있다.
대표적인 히드록시 보호기는 예를 들면, -C1-C4알킬, -CO-(C1-C6알킬), -SO2(C4-C6알킬) 및 -CO-Ar을 포함하며, 여기에서 Ar은 임의로 치환된 페닐이다. 용어 치환된 페닐은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 니트로, 할로 및 트리(클로로 또는 플루오로)메틸로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페닐기를 지칭한다. 이들 중, 메틸이 가장 바람직하다.
상기에서 및 본 명세서 전체에서 사용된 일반적인 화학 용어들은 일반적인 의미를 포함한다. 예를 들면, C1-C4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, n-부틸 등과 같은 잔기를 포함하는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 지방족의 직쇄 또는 분지쇄를 지칭한다. 용어 할로는 브로모, 클로로, 플루오로 및 요오도를 지칭한다.
반응식 I의 경로 A의 첫 번째 단계에서, 표준 절차를 사용하여 화학식 III의 2-위치 아릴보론산을 형성시킨다. 일반적으로, 화학식 II의 화합물을 적절한 용매 중에서 종종 질소와 같은 불활성 대기하에 약간의 과량의 헥산 중 n-알킬리튬으로 처리한 다음, 적절한 트리알킬보란을 서서히 또는 적가한다.
적절한 용매는 예를 들면, 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란(THF)과 같은 불활성 용매 또는 용매들의 혼합물을 포함한다. 이들 중, THF, 특히 무수 THF가 바람직하다.
본 반응에서 사용되는 바람직한 트리알킬보레이트는 트리이소프로필 보레이트이다.
이어서, 본 반응의 생성물인 화학식 III의 화합물을 표준 수주키(Suzuki) 커플링 절차에 따라 화학식 IV의 아릴 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다. 화학식 IV의 화합물(여기에서, R2는 -H이거나 -OR3이고, R3은 히드록시 보호기이다)을 당업계의 일반적인 기술자에게 잘 공지된 절차에 의해 상업적으로 구입가능한 화합물로부터 유도한다(예를 들면, 문헌[Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th Edition (J. March, ed., John Wiley and Sons, Inc., 1992)] 및 문헌[Suzuki, A., Pure and Appl. Chem., 6(2): 213-222 (1994)]를 참조하시오).
본 커플링 반응에서, 약간의 과량의 화학식 IV의 화합물을 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 팔라듐 촉매 및 적절한 염기의 존재하에 각각 동량의 화학식 III의 화합물과 반응시킨다.
다양한 팔라듐 촉매가 이러한 커플링 반응을 촉진하지만, 선택된 촉매는 일반적으로 반응에 특이적이다. 따라서, 본 반응에서 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐을 사용하는 것이 매우 바람직하다.
유사하게, 다양한 염기가 본 커플링 반응에서 사용될 수 있다. 그러나, 알칼리 금속 카보네이트, 특히 2N 탄산나트륨을 사용하는 것이 바람직하다.
본 단계에서 사용된 온도는 커플링 반응을 종결시키기에 충분하여야 한다. 전형적으로, 반응 혼합물을 약 2 내지 약 4 시간 동안 환류로 가열하는 것이 적합하며 바람직하다.
반응식 I의 경로 B에서, 첫 번째 단계는 표준 절차를 이용하는 화학식 II의 화합물의 2-위치 브롬화, 요오드화 또는 트리플레이트 이탈기의 형성을 포함한다. 일반적으로, 브롬화 또는 요오드화시키는 경우, 화학식 II의 화합물을 적절한 용매 중에서 종종 질소와 같은 불활성 대기 하에 약간 과량의 헥산 중 n-부틸리튬과 반응시킨 다음, 적절한 용매 중에서 약간 과량의 원하는 브롬화제 또는 요오드화제를 적가한다. 바람직한 요오드화제는 요오드이고, 바람직한 브롬화제는 브롬 및 N-브로모숙신이미드를 포함한다.
적절한 용매는 예를 들면, 디에틸 에테르, 디옥산 또는 THF와 같은 불활성 용매 또는 용매들의 혼합물을 포함한다. THF가 바람직하고, 무수 THF가 특히 바람직하다.
본 반응을 임의로 약 -75℃ 내지 약 -85℃ 범위의 온도에서 수행한다.
이어서, 상기 반응의 생성물인 화학식 V의 할로 아렌을 화학식 VI의 아릴보론산 화합물과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다. 커플링 반응을 위한 바람직한 반응 조건은 상기 반응식 I의 경로 A에서 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물을 포함하는 커플링 반응에 대해 설명한 바와 같다.
반응식 I에 나타내고 본원에 설명한 반응들은 각각의 단계로부터의 반응 생성물을 정제하여 특성화하는 개별적인 단계로 수행할 수 있거나, 경로 A에 나타낸 방법 및 경로 B에 나타낸 방법을 적소에서 수행한다. 따라서, 본 발명의 방법들은 바람직하게는 단일 용기 내에서 각각 수행된다.
본 방법에 나타낸 화학식 III 및 V의 화합물은 R1이 -OH 또는 -OR3인 경우 신규하고, 화학식 VII의 제약학적 활성 화합물의 제조를 위한 중간물질로서 유용하며, 이후부터 이들을 하기 화학식 IX의 화합물로 총체적으로 지칭한다.
화학식 IX
상기 식에서,
R1'는 -OH 또는 -OR3이고, 여기에서 R3은 히드록시 보호기이며,
Z는 브로모, 요오도, 트리플레이트 또는 -B(OH)2이다.
본 발명의 다른 측면에서, 반응식 I의 경로 A 및 경로 B에 나타낸 방법 단계를 포함하고, 추가로
c) 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물로 아실화시키고,
d) R3및(또는) R4히드록시 보호기를 임의로 제거하고,
e) 임의로 화학식 VII의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 VII의 화합물을 제조한다.
화학식 VIII
상기 식에서,
R1은 -H, -OH 또는 -OR3이고, 여기에서 R3은 히드록시 보호기이며;
R2는 -H, -OH 또는 -OR4이고, 여기에서 R4는 히드록시 보호기이며;
R5는 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 메틸-1-피롤리디닐, 디메틸-1-피롤리디닐, 4-모르폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노이며;
R6은 브로모, 클로로, 요오도 또는 활성화 에스테르기이며;
n은 2 또는 3이다.
방법 단계 c), d) 및 e)는 각각 또는 함께 당업계에 잘 공지되어 있으며, 본원에 참고로 인용한 미국 특허 제 4,358,593호, 제 4,418,068호, 제 4,133,814호 및 제 4,380,635호에 기재되어 있다.
화학식 VII의 화합물의 유리 염기 형태를 앞서 언급한 의학 적응증에 사용할 수 있지만, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 형태를 제조하여 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, 화학식 VII의 화합물은 주로 다양한 범위의 유기산 및 무기산과 함께 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성하고, 제약 화학에서 종종 사용되는 생리학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 그러한 염은 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 그러한 염을 형성하기 위해 사용되는 전형적인 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 및 차아인산 등을 포함한다. 지방족 모노 및 디카르복실산, 페닐 유도된 알카노산, 히드록시알카노산 및 히드록시알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 술폰산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 또한 사용할 수 있다. 따라서, 그러한 제약학적으로 허용가능한 염은 아세테이트, 페닐아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 아크릴레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 나프탈렌-2-벤조에이트, 브로마이드, 이소부티레이트, 페닐부티레이트, β-히드록시부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,4-디오에이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 신나메이트, 시트레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 헵타노에이트, 히푸레이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 히드록시말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 니코티네이트, 이소니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 프로피올레이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 살리실레이트, 세바케이트, 숙시네이트, 수베레이트, 술페이트, 비술페이트, 피로술페이트, 술파이트, 비술파이트, 술포네이트, 벤젠술포네이트, p-브로모페닐술포네이트, 클로로벤젠술포네이트, 에탄술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 크실렌술포네이트 및 타르타레이트 등을 포함한다. 바람직한 염은 염산염이다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 추가로 설명한다. 본 발명의 범위가 하기 실시예 중 임의의 것에 의해 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
하기 실시예에서 NMR 데이터는 GE 300㎒ NMR 장치에서 얻었고, 달리 지시되지 않으면 용매로서 무수 d-6 DMSO를 사용하였다.
실시예 1
6-메톡시벤조[b]티오펜-2-보론산
-60℃에서 무수 테트라히드로푸란(THF) 150㎖ 중 6-메톡시벤조[b]티오펜 18.13g (0.111몰)의 용액에 n-부틸리튬 76.2㎖(0.122몰, 헥산 중 1.6M 용액)를 시린지를 통하여 적가하였다. 30분 동안 교반한 다음, 트리이소프로필 보레이트 28.2㎖(0.122몰)를 시린지를 통하여 도입하였다. 생성 혼합물을 0℃로 점차 가온한 다음, 1N 염산 및 에틸 아세테이트(각각 300㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 에틸 에테르 헥산으로부터 연마하였다. 여과하여 16.4g(71%)의 6-메톡시벤조[b]티오펜-2-보론산을 백색 고체로서 수득하였다. 융점 200℃(분해).
1H NMR (DMSO-d6) d 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.6㎐, 1H), 7.51 (d, J=2.0㎐, 1H), 6.97 (dd, J=8.6, 2.0㎐, 1H), 3.82 (s, 3H). FD 질량 스펙트럼: 208.
유사한 방식으로 벤조[b]티오펜-2-보론산(공지 화합물)을 제조하였다.
실시예 2
[6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)]벤조[b]티오펜
톨루엔 20㎖ 중 6-메톡시벤조[b]티오펜-2-보론산 1.00g(4.81밀리몰)의 용액에 4-요오도아니솔 1.24g(5.29밀리몰)를 첨가한 다음 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 0.17g(0.15밀리몰)를 첨가하였다. 이 용액에 2N 탄산나트륨 용액 5.0㎖를 첨가하였다. 생성 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열하였다. 냉각시키면, 백색 침전([6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)]벤조[b]티오펜)이 형성되었다. 고체를 여과에 의해 모으고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 용액에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축시켜 백색 고체(부가의 [6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)]벤조[b]티오펜)를 형성시키고, 이를 여과에 의해 모았다. 생성물의 총 수율은 1.25g(96%)였다. 융점 190-194℃.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.71-7.63 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, J=2.0㎐, 1H), 7.03 (d, J=9.0㎐, 2H), 6.99 (dd, J=9.0, 2.0㎐, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
C16H14O2S에 대한 분석:
계산치: C, 71.08; H, 5.22
실측치: C, 71.24; H, 5.26.
대안적으로, 이산화규소 상의 크로마토그래피에 의해 일상적으로 정제하였다.
실시예 3
6-메톡시-2-요오도벤조[b]티오펜
-78℃에서 무수 THF 200㎖ 중 6-메톡시벤조[b]티오펜 5.00g(30.49밀리몰)의 용액에 n-부틸리튬 20.0㎖(32.01밀리몰, 헥산 중 1.6M 용액)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 무수 THF 25㎖ 중 I28.10g(32.01밀리몰)의 용액을 캐뉼라를 통하여 적가하였다. 생성 혼합물을 주변 온도로 점차 가온하였다. 에틸 아세테이트/함수 (각각 150㎖)에 분배함으로써 반응물을 켄칭시켰다. 층을 분리하고 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축시켜 황갈색 고체를 생성시키고, 이를 헥산으로부터 재결정화하여 6.70g(75%)의 6-메톡시-2-요오도벤조[b]티오펜을 제공하였다. 융점 75-77℃.
1H NMR (CDCl3) d 7.59 (d, J=8.6㎐, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.22 (d, J=2.0㎐, 1H), 6.92 (dd, J=8.6, 2.0㎐, 1H), 3.86 (s, 3H). FD 질량 스펙트럼: 290.
C9H7OSI에 대한 분석:
계산치: C, 37.26; H, 2.43
실측치: C, 37.55; H, 2.43.
6-메톡시-2-요오도벤조[b]티오펜을 상기 기재된 일반적인 절차에 따라 4-메톡시페닐보론산과 반응시켜 [6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)]벤조[b]티오펜을 80% 수율로 제공하였다.

Claims (32)

  1. a) 하기 화학식 II의 화합물의 2-위치 보론산 유도체를 형성하고,
    b) 단계 a)의 반응 생성물인 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 커플링시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    상기 식에서,
    R1은 -H, -OH 또는 -OR3이고, 여기에서 R3은 히드록시 보호기이며;
    R2는 -H, -OH 또는 -OR4이고, 여기에서 R4는 히드록시 보호기이며;
    X는 브로모, 요오도 또는 트리플레이트이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 -OR3이고, R2가 -OR4이며, R3및 R4가 각각 C1-C4알킬인 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, R3및 R4가 각각 메틸인 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, X가 요오도인 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 단계 a) 및 b)를 동일한 용기에서 수행하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 단계 a) 및 b)를 동일한 용기에서 수행하는 방법.
  7. a) 하기 화학식 II의 화합물을 선택적으로 브롬화, 요오드화 또는 트리플레이트화하여 하기 화학식 V의 화합물을 제공하고,
    b) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 커플링시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 V
    화학식 VI
    상기 식에서,
    R1은 -H, -OH 또는 -OR3이고, 여기에서 R3은 히드록시 보호기이며;
    R2는 -H, -OH 또는 -OR4이고, 여기에서 R4는 히드록시 보호기이며;
    X는 브로모, 요오도 또는 트리플레이트이다.
  8. 제 7 항에 있어서, R1이 -OR3이고, R2가 -OR4이며, R3및 R4가 각각 C1-C4알킬인 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, R3및 R4가 각각 메틸인 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, X가 요오도인 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 단계 a) 및 b)를 동일한 용기에서 수행하는 방법.
  12. 제 7 항에 있어서, 단계 a) 및 b)를 동일한 용기에서 수행하는 방법.
  13. 청구항 1의 단계 a) 및 b), 및 추가로
    c) 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물로 아실화시키고,
    d) R3및(또는) R4히드록시 보호기를 임의로 제거하고,
    e) 임의로 하기 화학식 VII의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 VII의 화합물의 제조 방법.
    화학식 VII
    화학식 VIII
    상기 식에서,
    R1은 -H, -OH 또는 -OR3이고, 여기에서 R3은 히드록시 보호기이며;
    R2는 -H, -OH 또는 -OR4이고, 여기에서 R4는 히드록시 보호기이며;
    R5는 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 메틸-1-피롤리디닐, 디메틸-1-피롤리디닐, 4-모르폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노이며;
    R6은 브로모, 클로로, 요오도 또는 활성화 에스테르기이며;
    n은 2 또는 3이다.
  14. 제 13 항에 있어서, 화학식 VII의 화합물의 R1및 R2가 각각 -OH인 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, n이 2이고 R5가 1-피페리디닐인 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 염이 염산염인 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, R6이 브로모 또는 클로로인 방법.
  18. 청구항 7의 단계 a) 및 b), 및 추가로
    c) 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물로 아실화시키고,
    d) R3및(또는) R4히드록시 보호기를 임의로 제거하고,
    e) 임의로 하기 화학식 VII의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 VII의 화합물의 제조 방법.
    화학식 VII
    화학식 VIII
    상기 식에서,
    R1은 -H, -OH 또는 OR3이고, 여기에서 R3은 히드록시 보호기이며;
    R2는 -H, -OH 또는 OR4이고, 여기에서 R4는 히드록시 보호기이며;
    R5는 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 메틸-1-피롤리디닐, 디메틸-1-피롤리디닐, 4-모르폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노이며;
    R6은 브로모, 클로로, 요오도 또는 활성화 에스테르기이며;
    n은 2 또는 3이다.
  19. 제 18 항에 있어서, 화학식 VII의 화합물의 R1및 R2가 각각 -OH인 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, n이 2이고 R5가 1-피페리디닐인 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 염이 염산염인 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, R6이 브로모 또는 클로로인 방법.
  23. 하기 화학식 IX의 화합물.
    화학식 IX
    상기 식에서,
    R1'는 -OH 또는 -OR3이고, 여기에서 R3은 히드록시 보호기이며,
    Z는 브로모, 요오도, 트리플레이트 또는 -B(OH)2이다.
  24. 제 23 항에 있어서, R1'이 -OR3인 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서, R3이 C1-C4알킬인 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서, R3이 메틸인 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서, Z가 브로모인 화합물.
  28. 제 26 항에 있어서, Z가 요오도인 화합물.
  29. 제 26 항에 있어서, Z가 -B(OH)2인 화합물.
  30. 제 23 항에 있어서, Z가 브로모인 화합물.
  31. 제 23 항에 있어서, Z가 요오도인 화합물.
  32. 제 23 항에 있어서, Z가 -B(OH)2인 화합물.
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