UA46010C2 - CПОСІБ ОДЕРЖАННЯ 2-ЗАМІЩЕНОГО БЕНЗО[b]ТІОФЕНУ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ ПОХІДНИХ 2-ФЕНІЛ-3-АРОЇЛБЕНЗО[b]ТІОФЕНУ (ВАРІАНТИ) ТА ПОХІДНІ БЕНЗО[b]ТІОФЕНУ - Google Patents
CПОСІБ ОДЕРЖАННЯ 2-ЗАМІЩЕНОГО БЕНЗО[b]ТІОФЕНУ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ ПОХІДНИХ 2-ФЕНІЛ-3-АРОЇЛБЕНЗО[b]ТІОФЕНУ (ВАРІАНТИ) ТА ПОХІДНІ БЕНЗО[b]ТІОФЕНУ Download PDFInfo
- Publication number
- UA46010C2 UA46010C2 UA97094804A UA97094804A UA46010C2 UA 46010 C2 UA46010 C2 UA 46010C2 UA 97094804 A UA97094804 A UA 97094804A UA 97094804 A UA97094804 A UA 97094804A UA 46010 C2 UA46010 C2 UA 46010C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- formula
- bromine
- iodine
- hydroxyl protecting
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- -1 2-SUBSTITUTED BENZO [b] THIOPHENE Chemical class 0.000 title claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000026045 iodination Effects 0.000 claims description 4
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 7
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N tropinone Chemical compound C1C(=O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000005605 benzo group Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N (alpha-D-mannosyl)7-beta-D-mannosyl-diacetylchitobiosyl-L-asparagine, isoform B (protein) Chemical compound COC1=CC=C(I)C=C1 SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- MHESOLAAORBNPM-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)SC2=C1 MHESOLAAORBNPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XYZZJOZOPGGIJR-UHFFFAOYSA-N ClBr(=O)=O Chemical compound ClBr(=O)=O XYZZJOZOPGGIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical class OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 101100524645 Toxoplasma gondii ROM5 gene Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CCZVEWRRAVASGL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methanidylpropane Chemical compound [Li+].CC(C)[CH2-] CCZVEWRRAVASGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Спосіб одержання нового 2-заміщеного бензо[b]тіофену загальної формули (I), де значення R1 та R2 вказані у п.1 формули, деякі з них використовують як проміжні сполуки, при одержанні фармацевтично активних сполук, а інші корисні для лікування остеопорозів у жінок у період постменопаузи. Спосіб полягає у тому, що одержують відповідну похідну боронової кислоти і поєднують з сполукою формули Х-С6Н4-R2, де Х- бром чи йод, а R2- Н, ОН чи ОR4, де R4 гідроксизахищена група.
Description
Опис винаходу
Цей винахід має відношення до галузі фармацевтичної та органічної хімії і надає способи одержування 2 2-заміщених сполук бензо|р)гіофену, деякі з котрих є придатні, як проміжні продукти, для утворення фармацевтично активних сполук, а інші є придатними, іпіег айа, для лікуванні остеопорозу у постклімактеричних жінок.
Сполуки формули МІЇ то О(СНа)п-К
С
1
КЕ с в? с (8) ї
УТІ зо де: В! --Н7, «ОН або -ОВ, де ВЗ - гідроксізахищена група; о 82 --Н!7, -ОН або -ОВ7, де В" - гідроксізахищена група; - во - 1-піперидинил, 1-піролідинил, метил-1-піролідинил, діметил-1-піролідинил, 4-морфоліно, діметиламіно, о діетиламіно, діізопропіламіно або 1-гексаметиленіміно; п - 2 або 3, або їх фармацевтично прийнятна сіль є знані, як протизаплідні речовини (дивись, наприклад, со патент США Мо 4133814). Відомо, що певні сполуки формули МІЇ, зокрема ті, у котрих 2", 2 та п відповідають «Її наведеному вище визначенню, а во - 1-піперидинил, 1-піролідинил або 1-гексаметиленіміно, або їх фармацевтично прийнятна сіль, придатні для пригнічення втрати кісткової тканини у людей (дивись, наприклад, патент США Мо 5393763). Сполука, знана в цій галузі, як ралоксіфен, сполука формули МІЇ, де кожна з В! та К2 « є -ОН, п - 2, та во - піперидинил, або її фармацевтично прийнятна сіль, зокрема хлористоводнева сіль, є продуктом процесів, опис яких тут наведено, якому надається перевага. З с Джонс (допевз) та Суарсз (Зцагсг) першими описали процеси утворення сполук формули МІ! у патенті США Мо "» 4133814. У цілому, Джонс та інші утворювали бензотіофени формули І п т (22) о в! с в2 - 50 (42) 1 де: В! - -Н, -ОН або -ОК, де ВЗ - гідроксізахищена група; та о 2 - -Н, -ОН або -ОБ7, де Ві - гідроксізахищена група, шляхом утворення, спочатку, 2,3-діоксо-2,3-дігідробензотіофен формули Х іме) 60 б5 о в о 5
Хх де В відповідає вищенаведеному визначенню, та введення сполуки формули Х у реакцію з о-хлорфеніловою кислотою або ЇЇ відповідно заміщеним похідним, для утворення двоосновної кислоти, яка вступає в реакцію замкнення циклу з сумішшю ацетату натрію та оцтового ангідриду для отримання сполуки 75 формули ХІ
Ї" жить (0) 6) о /
С м сч о (8)
В! є с / Фо о) - «в) (Се) «
Ве « 20 ХІ - с де ВЕ! та КЕ? відповідають вищенаведеному визначенню. Після цього сполуку формули Хі гідролізують у :з» присутності їдкого натру для отримання сполуки формули ХІЇ соон щ» їй («в) - ві с ві (42)
ХІЇ о де В! та В? відповідають вищенаведеному визначенню, яка, врешті, може піддаватися декарбоксимованню їмо) або використовуватися, як така.
Оскільки процес Джонса для утворення сполук формули І! цього винаходу є дорогим та таким, що потребує бо часу, вкрай бажаними були б менш дорогі та більш прямі процеси одержування сполук формули | і, врешті, сполук формули МІЇ, які б означали суттєвий прогрес у цій галузі. Відповідно, цей винахід надає нові процеси одержування сполук формул І та МІІ, а також їх проміжних продуктів.
Цей винахід надає процес одержування сполуки формули б5
Й і (І й який включає: а) одержування 2-гюзиційного похідного боронової кислоти сполуки формули ЇЇ 15 20 в! і І
Ії в) поєднання продукту реакції етану а), сполуки формули ПІ с 25 о «в) 30 «- «в) (се; «
ІїТІ зі сполукою формули ІМ « ші с х д2 . и? гч ІУ б» де: В - -Н, -«ОН або -ОВУ, де ВЗ - гідроксізахищена група;
В2 - -Н, -ОН або -ОВ7, де В" - гідроксізахищена група; та о Х - бром, йод або трифлат. -о 70 Цей винахід, далі, надає процес одержування сполуки формули 1 (42)
Ф) в! в? ке 5 60
І який включає: а) вибіркове бромінування або йодування або утворення трифталатної відщеплюваної групи у 2 позиції сполуки формули ЇЇ б5
Е
ІІ
10 для одержування сполуки формули М 7 Фо 1
Кк Х
У
Б) поєднання згаданої сполуки формули М зі сполукою формули МІ (НО) 2В в сч (8)
М де: В! -Н, «ОН або -ОРУ, де КЗ - гідроксізахищена група; о
В2 --Н, -ОН або -ОК, де ВК - гідроксізахищена група; та «-
Х - бром, йод або трифлат. о
У додаток до цього, цей винахід надає способи утворення сполуки формули І, які включають етапи а) та 5) будь-якого з вищенаведених процесів цього винаходу і які включають, далі: (Се) с) адилювання сполуки формули | сполукою формули МП « ї вб-с о(сназа- ВУ « 3 с ;» МІТІ де: В - -Н, -«ОН або -ОВУ, де ВЗ - гідроксізахищена група;
В2 --Н, -ОН або -ОВ7, де В" - гідроксізахищена група; шк во - 1-піперидинил, 1-піролідинил, метил-1-пірол ідинил, діметил-1-піролідинил, 4-морфоліно,
Ге») діметиламіно, діетиламіно, діззопропіламіно або 1-гексаметиленіміно; о 85 - бром, хлор, йод або активна ефірна група: та п-2 або 3; - 4) факультативне видалення В та/або В" гідроксізахищених груп; та о е) факультативне утворення фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки формули МІ.
Цей винахід також надає сполуки формули ІХ
Ф) іме) 60 в! з 2
ІХ де: В - -Н, «ОН або -ОВУ, де ВЗ - гідроксізахищена група; та 65 27 - бром, йод, трифлат або -В(ОН)», які є придатними проміжними продуктами для виготовлення сполук формул І та МІ цього винаходу.
Одним з аспектів цього винаходу надаються придатні процеси для утворення бензотіофенових сполук формули |.
Вихідний матеріал для згаданого процесу цього винаходу, сполука формули ЇЇ /7 4 ) І І
К 5 з де В! відповідає вищенаведеному визначенню, є комерційне доступна або утворюється за допомогою знаних процедур з використанням знаних або комерційне доступних матеріалів |дивись, наприклад, Грехем С.Л. (ОСганат 5.1.) та інші, У. Мед. Спет., 32(12): 2548-2554 (1989)).
На цей час придатним є такий спосіб: утворюють похідне арилборонової кислоти сполуки формули ЇЇ, забезпечуючи сполуки формули І, яка, після цього, поєднується з ареном формули ІМ, забезпечуючи сполуку формули І. У альтернативному варіанті сполуку формули | вибірково галогенізують або трифлатну відщеплювану групу розміщують у 2 позиції, забезпечуючи сполуку формули У, яка, після цього поєднується зі сполукою арилборонової кислоти формули МІІ, забезпечуючи сполуку формули І. Ці реакції представлені
Шляхом А та Шляхом В, відповідно, наведеної далі Схеми І.
Схема 1 с о і (ав) зо В 5 «-
І І
І | «в) (Се) « 70 Шлях А Шлях В не с з ь 1 ї (2) К 5 В(ОН)» Кк 5 Х о ІІІ У - 50 о 2
Х в (НО)2В В
Ф) ІУ У1 іме) і Ф | Ф й й с й й й Ф й 65 І І де в, в тах відповідають вищенаведеному визначенню.
Коли К' та/або 2 - ОКЗ та ОК", відповідно, КУ та Б? представляють гідрозахищені групи, котрі є складовими, які, як правило, не знаходяться у кінцевих, терапевтичне активних сполуках формули МІЇ, але навмисне вводяться на стадії процесу синтезування для захисту групи, яка, в протилежному випадку, могла б реагувати у процесі хімічних маніпулювань, і після цього видаляються на пізнішій стадії синтезу. Оскільки сполуки, що мають такі захисні групи, є важливі, у першу чергу, як хімічні проміжні продукти (хоча деякі похідні також демонструють біологічну активність), їх точна структура не є критичною. Численні реакції по утворенню, видаленню та, можливо, переутворенню таких захисних груп описано у ряді стандартних робіт, до 70 числа яких входять, наприклад, Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Спетівігу, Ріепит Ргевзз (Лондон та Нью-Йорк, 1973); Грін Т. В. (ОСгееп Т. МУ), Ргоїесіме ОСгоцрз іп Огдапіс Зупіпезів, ММПеу Мем МЖогКк, 1981; та Те
Реріідев, т. 1, Шрудер (Зспгодег) та Любке (І шБКе), Асадетіс Ргезз (Лондон та Нью-Йорк, 1965).
До числа репрезентативних гідроксізахищених груп належать, наприклад, -С4Су алкіл, -СО-(С1Св алкіл) та -505(С)-Св алкіл) та -СО-Аг, де Аг -факультативно заміщений феніл. Термін "заміщений феніл" означає фенільну 75 групу, яка має один чи декілька замісників, вибраних з групи, до складу якої входять С 1-Су; алкіл, Сі--С; алкоксі, гідроксі, нітро, галоген та три(хлор або фтор)метил. З-посеред них найбільша перевага надається метилу.
Загальні хімічні терміни, використані раніш та надалі у цьому описі, мають своє звичайне значення.
Наприклад, "С.-Су алкіл" означає прямі або розгалужені аліфатичні ланцюги від 1 до 4 атомів вуглецю, до яких входять такі складові, як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, п-бутил тощо. Термін "галоген" означає бром, хлор, фтор та йод.
На першому етапі Шляху А Схеми І 2-позиційну арилборонову кислоту формули ІІІ утворюють за допомогою стандартних процедур. У цілому, сполуку формули ІІ піддають обробці невеликим надлишком п-алкіллітію у гексанах у відповідному розчиннику і, часто, у інертній атмосфері, наприклад, азоті, з наступним повільним додаванням або прикраплюванням відповідного триалкілборану. с
До відповідних розчинників належать інертний розчинник або суміш розчинників, таких, наприклад, як о діетиловий ефір, діоксан та тетрагідрофуран (ТНЕ). З-поміж них перевага надається ТНЕ, зокрема, безводному
ТНЕ.
Переважним триалкілборатом, який використовують у цій реакції, є триізопропілборат.
Продукт цієї реакції, сполуку формули ПІ, вводять після цього до реакції з ариловою сполукою формули ЇМ (ав) зо за допомогою стандартних методів поєднання Сузукі (Зи2иИКі) з утворенням сполук формули І. Сполуки формули
ІМ де В2 - -Н або -ОВЗ, а КЗ --- гідроксізахищена група, утворюють з комерційне доступних сполук за допомогою т методик, які є добре знані будь-якому фахівцю у цій галузі |дивись, наприклад, Адмапсед Огдапіс Спетізігу: (ав)
Реасійопв, Меспопізтв апа Зігисійге, 4-е видання (Дж. Марч (9. Магсі), видавництво допйп Уміеу апа Зопв, Іпс., «со 1992); та Сузукі А., Риге апа Аррі. Спет., 6(2): 213 - 222 (1994)|.
Зо У цій реакції поєднання невеликий надлишок сполуки формули ІМ вводять до реакції з кожним еквівалентом « сполуки формули ПШ у присутності паладієвого каталізатору та відповідної основи у інертному розчиннику, наприклад, толуолі.
Незважаючи на те, що реакцію можуть вести різні паладієві каталізатори, вибирають, як правило, « каталізатор, специфічний для цієї реакції. Таким чином, використанню тетракістрифенілфосфінпаладію у цій реакції надається найбільша перевага. о) с Подібним же чином, у цій реакції поєднання можна використовувати різні основи. Перевага, однак, "» надається, використанню карбонату лужного металу, зокрема, 2М карбонату натрію. " Температура, яку використовують на цьому етапі, повинна бути достатньою для завершення реакції поєднання. Звичайно, адекватним та переважним є нагрівання реакційної суміші у колбі зі зворотнім холодильником впродовж, приблизно, 2-4 годин. пи Перший етап Шляху В Схеми І включає 2-позиційне бромування, йодування або утворення трифлатної б відщеплюваної групи сполуки формули ІІ за допомогою стандартних процедур. В цілому, під час бромування або йодування, сполуку формули І! вводять до реакції з невеликим надлишком п-бутиллітію у гексані у відповідному о розчиннику і, часто, у інертній атмосфері, наприклад, азоту, з наступним прикрапленням незначного надлишку -л 20 необхідної бромуючої або йодуючої речовини у відповідному розчиннику. Переважною йодуючою речовиною є йод, до переважних бромуючих речовин належать бром та М-бромсукцинімід. До відповідних розчинників «2 належать інертний розчинник або суміш розчинників, таких, наприклад, як діетиловий ефір, діоксан або ТНЕ.
Перевага надається ТНЕ і особлива перевага - безводному ТНЕ.
Оптимальне проходження цієї реакції забезпечується у діапазоні температур, приблизно, від -757С до -8570. 29 Продукт вищезгаданої реакції, галогснізований арен формули У, поєднують після цього зі сполукою формули
ГФ! М, арилбороновою кислотою, для утворення сполуки формули І. Переважними умовами проходження реакції поєднання є ті, що було описано для реакції поєднання з включенням сполук формули Ії та формули М Шляху А ю вищезгаданої Схеми |.
Процеси, зображені на Схемі І і описані тут, можна виконувати окремими етапами, на кожному з яких продукт 60 реакції очищають та визначають його характеристики, або ж процес, зображений Шляхом А та процес, зображений Шляхом В, здійснюють іп зйи. Таким чином, кожний з цих процесів, переважно, здійснюють у окремій судині.
Сполуки формули ІІ та М, як показано у цьому процесі, є новими, коли В! - -ОН або -ОК, та придатними, як проміжні продукти, для утворення фармацевтично активних сполук формули МІЇ, ії у подальшому їх, у цілому, бо йменують сполуками формули ІХ
' вг є 7 їх де: В! - -ОН або -ОВЗ де КЗ - гідроксізахищена група; та 2 - бром, йод, трифлат або -«В(ОН)».
У іншому аспекті цього винаходу, сполуки формули МІЇ утворюють за допомогою процесу, який включає етапи, зображені на Шляху А та Шляху В Схеми І, та який, далі, включає: а) адмилювання сполуки формули | сполукою формули МІ: 0)
ІЇ
МІЇЇІ сч де: В! - -Н, -ОН або -ОК, де ВЗ - гідроксізахищена група; о
В2 --Н, -ОН або -ОВ7, де В" - гідроксізахищена група;
Во - 1-піперидинил, 1-піролідинил, метил-1-піролідинил, діметил-1-піролідипил, 4-морфоліпо, діметиламіно, діетиламіно, діїізопропіламіно або 1 -гексаметиленіміно; о 25 - бром, хлор, йод або активізуюча ефірна група: та п-2 або 3; «- 4) факультативне видалення ЕК та/або В" гідроксізахищених груп; та о е) факультативне утворення фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки формули МІ.
Етапи с), 4) та е), кожний зокрема або в цілому, добре відомі в цій галузі і описані у патентах США МоМо ре) 4358593, 4418068, 4133814 та 4380635, які включені до цього опису, як довідкові матеріали. «Е
Незважаючи на те, що при вищезгаданих медичних показаннях можна використовувати сполуки формули МІЇ у формі вільної основи, перевага надається одержуванню і використанню їх у формі фармацевтично прийнятної солі. Так, сполуки формули Мі, головним чином, утворюють фармацевтично прийнятні кислі солі з різноманітними органічними та неорганічними кислотами, і включають фізіологічно прийнятні солі, котрі часто «
Використовують у фармацевтичній хімії. Подібні солі також є частиною цього винаходу. До типових неорганічних пт) с кислот, які використовують для утворення таких солей, належать хлористоводнева, хлористобромова, . хлористойодна, азотна, сірчана, фосфорна, гіпофосфорна тощо. Можна також використовувати солі, які є и? похідними від органічних кислот, наприклад, аліфатичних моно- та дікарбоксильних кислот, фснілзаміщених алканових кислот, гідроксіалканових та гідроксіалкандіонових кислот, ароматичних кислот, аліфатичних та ароматичних сульфокислот. До таких фармацевтично прийнятних солей належать ацетат, фенілацетат, ї5» трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, дінітробензоат, гідроксібензоат, метоксібензоат, метилбензоат, о-ацетоксібензоат, нафтштін-2-беизоат, бромід, ізобутират, фенілбутират, Я-гідроксібутират, ме) бутін-1,4-діоат, гсксін-1,4-діоат, капрат, каприлат, хлорид, ціннамат, цитрат; формат, фумарат, гликолят, о гептаноат, гіппурат; лактат, малат, малеат, гідроксімалеат, малонат, манделат, мезилат, нікотинат, бор ізонікотинат, нітрат, оксалат, фталат, терафталат, фосфат, моногідрогенфосфат, дігідрогенфосфат, - метафосфат, пірофосфат, пропіолат, пропіонат, фенілпропіонат, саліцилат, себацат, сукцинат, суберат, о сульфат, бісульфат, піросульфат, сульфіт, бісульфіт, сульфонат, бензолсульфонат, р-бромфенілсульфонат, хлорбензолсульфонат, етансульфонат, 2-гідроксіетансульфонат, метансульфонат, нафталін-1-сульфонат, нафталін-2-сульфонат, р-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат тощо. Сіллю, якій надається перевага, є
Б Хпористоводнева сіль.
Наступні приклади представлено для подальшої ілюстрації утворення сполук цього винаходу. Наступними (Ф, прикладами ні в якому разі не мається на увазі будь-яке обмеження об'єму цього винаходу. ка Дані ЯМР для наступних прикладів були отримані на установці СЕ ЗООМГЦ і, у разі відсутності інших вказівок, як розчинник використовували безводний а-6 ДМСО. во Приклад 1 б-метоксібензо|б|гіофен-2-боронова кислота б5 й Ст нзсо 5 в(ОН)»
До розчину б-метоксібснзо|р|тіофену (18,13г, 0,111моль) у 15О0мл безводного тетрагідрофурону (ТНЕ) при 7/0 780'С за допомогою шприцу прикраплювали п-бутиллітій (76,2мл, 0,122моль, 1,6М розчин у гексанах). Після перемішування впродовж 30 хвилин за допомогою шприцу вводили триізопропілборат (28,2мл, 0,122моль).
Утворену суміш поступово нагрівали до 0"С, після чого розподіляли між 1М хлористоводневою кислотою та етилацетатом (кожного по 300 мл). Шари відокремлювали; органічний шар висушували над сульфатом натрію.
Шляхом концентрування іп масцо отримали тверду речовину білого кольору, яку змішували з гексаном етилового 7/5 ефіру. За допомогою фільтрування отримали 16,4г (7190) б-метоксібензо|Б|гіофен-2-боронової кислоти у вигляді твердої речовини білого кольору. Температура розтоплення 2007 (розклад). "Н ЯМР (ДМСО-йв) а 7,83 (з,
ІН), 7,78 (а, 9 - 8,6Гц, ІН), 7,51 (а, 9 - 2,0 Гц, ІМ), 6,97 (аа, 9 - 8,6, 2,0ГцЦ, ІН), 3,82 (в, ЗН).
Аутодесорбтивна масспектрометрія (РОМ5): 208.
Аналогічним шляхом було утворено бензо|Б|гіофен-2-боронову кислоту (знана сполука).
Приклад 2 б-метоксі-2-(4-мстоксіфеніл)/бензо|б|гіофен сч 7 Ф о нзсо 5 Ф Осн» «в)
До розчину б-метоксібензо|(БІгіофен-2-боронової кислоти (1,00г, 4,8їммоль) у толуолі (20мл) додавали «- 4-йодоанізол (1,24г, 5,29ммоль), потім тетракістріфенілфосфін паладію (0,17г, 0,15ммоль). До цього розчину додавали 5,Омл 2М розчину карбонату натрію. Утворену суміш нагрівали у колбі зі зворотнім холодильником с впродовж 2 годин. Після охолодження утворювався осад (|б-метоксі-2-(4-метоксіфсніл)|бснзо|б)гіофену) білого «со кольору. Тверду речовину збирали фільтруванням і промивали етилацетатом. Фільтрат розподіляли між етилацетатом та насиченим розчином бікарбонату натрію. Шари відокремлювали; органічний шар висушували Ж над сульфатом натрію. Шляхом концентрування іп масцо отримували тверду речовину білого кольору (додаткова кількість (б-метоксі-2-(4-метоксіфеніл)|бензо|б)гіофену), яку збирали фільтруванням. Загальний вихід продукту складав 1,25г (96965). Температура розтоплення 190 - 1942С. "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 7,71 - 7,63 (т, ЗМ), 7,61 (в, « 1У, 7,53 (а, 92. - 2,0гц, їн), 7,03 (а, 2 - 9,0гц, 2Н), 6,99 (аа, 2 - 9,0, 2,0ГЦ, 1Н), 3,83 (85, ЗН), 3,81 (в,
ЗН). Аналіз: вирахувано для С16Ні14540595: С, 71,08; Н, 5,22. Установлено: С, 71,24; Н, 5,26. в с У альтернативному варіанті, очищення виконували у звичайному порядку хроматографуванням на діоксиді "» кремнію. " Приклад З 18 б-метоксі-2-йодобензо|б|гіофен щ» ій («в) шу 20 со 5 І о До розчину б-метоксібензо|БІтіофену (5,00г, 30,49ммоль) у 200мл безводного ТНЕ при -78"С додавали я-бутиллітій (20,Омл, 32,01ммоль, 1,6М розчин у гексанах). Після перемішування впродовж 15хв за допомогою канюлі прикраплювали розчин Іо (8,10г, 32,01ммоль) у 25мл безводного ТНЕ. Утворену суміш витримували до вв поступового нагрівання до температури довколишнього середовища. Реакцію зупиняли розподілом між етилацетатом/розсолом (кожного по 150мл). Шари відокремлювали; органічний шар висушували над сульфатом (Ф) натрію. Шляхом концентрування іп масо отримали тверду речовину жовто-брунатного кольору, яку г перекристалізовували з гексанів з отриманням 6,7Ог (7590) б-метоксі-2-йодобензо|рБІгіофену. Температура розтоплення 75 - 77"С. "Н ЯМР (СОСІз) а 7,59 (д, 9 - 8,6 Гц 1), 7,42 (в, 1 Н), 7,22 (8, 9 - 2,0ГЦц, 1Н), во 6,92 (аа, - 8,6, 2,0ГЦ, 1Н), 3,86 (в, ЗН). (ЕОМ5): 290. Аналіз: вирахувано для СоН?О5.: С, 37,26; Н, 2,43.
Установлено: С, 37,55; Н, 2,43. б-метоксі-2-йодобензо|р|гіофен вводили до реакції з 4-метоксіфенілбороновою кислотою у відповідності до загальної описаної вище процедури для утворення (б-метоксі-2-(4-метоксіфеніл)|бензо|Б)гіофену з 8095 виходом. б5
Claims (32)
1. Спосіб одержання сполуки формули () Фф у 5 Кк: , який включає: а) утворення 2-позиційного похідного боронової кислоти сполуки формули ІІ: (І) та 1 ее - і 5 Б) поєднання продукту реакції етапу а), сполуки формули ІІ: ПІ (11) сч (8) «в) в 5 (ОН), - , | «в) (Се) зі сполукою формули ІМ: « (М) х-4 Й х ші с , з» де: 2!---Н, -«ОН або -ОВЗ, де ЕЗ---група захисту гідроксилу; В2---Н, -«ОН або -ОВ7, В7---група захисту гідроксилу; 15 та х--бром, йод або трифлат. ї»
2. Спосіб за п. 1,де К!--ОБ23, в2-- -ОВ, і кожний з ВЗ та К7-- -С4-Су алкіл.
Ме.
3. Спосіб за п. 2, де кожний з ВЗ та В - метил.
о
4. Спосіб за п. 3, де Х - йод.
5. Спосіб за п. 4, де етапи а) та Б) здійснюють у одній посудині.
-
6. Спосіб за п. 1, де етапи а) та Б) здійснюють у одній посудині.
о
7. Спосіб одержання сполуки формули (1): () о 2 з в! 5 Кк 60 , який включає: а) вибіркове бромування, йодування або утворення трифлатної групи сполуки формули ІІ: б5
("у й ре в! 5 10 для утворення сполуки У: й (М пов! 5 Хх К) Б) поєднання згаданої сполуки формули М з сполукою формули МІ: (МІ) 20 (НО),В Кк сч 25 о , зо де: Б/!---Н, -ОН або -ОВУ, де ВЗ - група захисту гідроксилу; о 2 ---Н, -ОН або -ОВ7, де 7 -- група захисту гідроксилу; - та Х-- бром, йод або трифлат. о
8. Спосіб за п. 7, де К!--О83, к2---ОКВ, та кожний з ВЗ та Б? -- С.-С, алкіл.
9. Спосіб за п. 8, де кожний з ВЗ та В - метил. о 35
10. Спосіб за п. 9, де Х-- йод. «І
11. Спосіб за п. 10, де етапи а) та б) здійснюють у одній посудині.
12. Спосіб за п. 7, де етапи а) та 5) здійснюють у одній посудині.
13. Спосіб одержання сполуки формули МІ: (МІ) « (Фін 2) по7 Кк ші с . » (т п ре т» Ф 1 о ю в. 5 р2 - с , який включає етапи а) та Б) у відповідності до п. 1, і далі включає: с) адилювання сполуки формули | сполукою формули МІП: (МИ) Ф Ф) «од -- о(сн о), - В? ( 2) п ,? 65 де: Б! ---Н, -ОН або -ОВУ, де КЗ ---група захисту гідроксилу;
2 ---Н, -ОН або -ОВ7, де 7 -- група захисту гідроксилу; во -- 1-піперидиніл, 1-піролідиніл, метил-1-піролідиніл, диметил-1-піролідиніл, 4-морфоліно, диметиламіно, діетиламіно, діізопропіламіно або 1-гексамеіиленіміно; 25--- бром, хлор, йод або активізуюча ефірна група; та п-- 2 або 3; 4) факультативне видалення КЕ та/або В" - груп захисту гідроксилу; та е) факультативне утворення фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки формули МІ.
14. Спосіб за п. 13, де кожний з В! та 2 згаданої сполуки формули МІ! - -ОН. то
15. Спосіб за п. 14, де п -2, В5-- 1-піперидиніл.
16. Спосіб за п. 15, де згаданою фармацевтично прийнятною сіллю є хлористоводнева сіль.
17. Спосіб за п. 16, де 29 --- бром або хлор.
18. Спосіб одержання сполуки формули МІ: (МІ) 5 ОСНО) - Кк о 1 ф 2 с Р 5 е о , «в) зо який включає етапи а) та Б) у відповідності до п. 7, і далі включає: с) адилювання сполуки формули сполукою формули МІ: -- о й (МІ) о (Се) « 6 5 в с О(СН о) - В , ші с де: В! ---Н, -ОН або -ОВУ, де КЗ --- група захисту гідроксилу; з» 2 ---Н, -ОН або -ОВ7, де 7 -- група захисту гідроксилу; " о -- 1-піперидиніл, 1-піролідиніл, метил-1-піролідиніл, диметил-1-піролідиніл, 4-морфоліно, диметиламіно, діетиламіно, діізопропіламіно або 1-гексаметиленіміно; 25--- бром, хлор, йод або активізуюча ефірна група: та шк п-- 2 або 3; (о) а) факультативне видалення КЗ та/або В - груп захисту гідроксилу; та о с) факультативне утворення фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки формули МІЇ.
19. Спосіб за п. 18, де кожний з В! та В2 згаданої сполуки, формули МІ! -- ОН. -
20. Спосіб за п. 19, деп--2, 85-- 1-піперидиніл. о
21. Спосіб за п. 20, де згаданою фармацевтично прийнятною сіллю є хлористоводнева сіль.
22. Спосіб за п. 21, де ВЗ -- бром або хлор.
23. Сполука формули ІХ: (х) ю іме) бо і 5 2 , де: В!---ОН або -ОКЗ, дер? --- група захисту гідроксилу; та 7-- бром, йод, трифлат або -«В(ОН)». 65
24. Сполука за п. 23, де В! -- -ОВУ.
25. Сполука за п. 24, де 3-- С1-Су алкіл.
26. Сполука за п. 25, де ВЗ --- метил.
27. Сполука за п. 26, де 7 -- бром.
28. Сполука за п. 26, де 7 -- йод.
29. Сполука за п. 26, де 2 -- -В(ОН)».
30. Сполука за п. 23, де 7 -- бром.
31. Сполука за п. 23, де 7 -- йод.
32. Сполука за п. 23, де 7 -- -В(ОН)». Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 5, 15.05.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о «в) «- «в) (Се) « ші с з щ» (22) («в) - 50 (42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/415,014 US5614639A (en) | 1995-03-31 | 1995-03-31 | Process for preparing 2-substituted benzo[b]thiophene compounds and intermediates thereof |
| PCT/US1996/004417 WO1996030361A1 (en) | 1995-03-31 | 1996-03-28 | PROCESS FOR 2-SUBSTITUTED BENZO[b]THIOPHENE COMPOUNDS AND INTERMEDIATES THEREOF |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA46010C2 true UA46010C2 (uk) | 2002-05-15 |
Family
ID=23644002
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97094804A UA46010C2 (uk) | 1995-03-31 | 1996-03-28 | CПОСІБ ОДЕРЖАННЯ 2-ЗАМІЩЕНОГО БЕНЗО[b]ТІОФЕНУ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ ПОХІДНИХ 2-ФЕНІЛ-3-АРОЇЛБЕНЗО[b]ТІОФЕНУ (ВАРІАНТИ) ТА ПОХІДНІ БЕНЗО[b]ТІОФЕНУ |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5614639A (uk) |
| EP (1) | EP0739890A3 (uk) |
| JP (1) | JPH11502855A (uk) |
| KR (1) | KR19980703381A (uk) |
| CN (2) | CN1073107C (uk) |
| AU (1) | AU699368B2 (uk) |
| BR (1) | BR9607934A (uk) |
| CA (1) | CA2216100C (uk) |
| CZ (1) | CZ301697A3 (uk) |
| HU (1) | HUP9801253A3 (uk) |
| NO (1) | NO974405L (uk) |
| NZ (1) | NZ305287A (uk) |
| PL (1) | PL322495A1 (uk) |
| RU (1) | RU2147582C1 (uk) |
| TR (1) | TR199701058T1 (uk) |
| UA (1) | UA46010C2 (uk) |
| WO (1) | WO1996030361A1 (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2236543A1 (en) * | 1995-11-07 | 1997-05-15 | Alan David Palkowitz | Methods for treating resistant tumors |
| KR20000067867A (ko) * | 1996-07-24 | 2000-11-25 | 야마구찌 다까시 | 2,6-이치환벤조티오펜 화합물의 제조방법 |
| ZA9710262B (en) * | 1996-11-19 | 1999-05-13 | Lilly Co Eli | Process for the synthesis of benzothiophenes |
| ATE301129T1 (de) | 1999-05-04 | 2005-08-15 | Strakan Int Ltd | Androgen glykoside und die androgenische aktivität davon |
| CN1649614A (zh) | 2002-02-22 | 2005-08-03 | 新河药品股份有限公司 | 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法 |
| EP3006443B1 (en) * | 2013-06-06 | 2018-04-25 | Astellas Pharma Inc. | Benzothiophene compound |
| CN105753836A (zh) * | 2016-02-03 | 2016-07-13 | 上海天慈生物谷生物工程有限公司 | 一种预防骨质疏松症药物的制备方法 |
| CN115073420A (zh) * | 2022-04-27 | 2022-09-20 | 陕西维世诺新材料有限公司 | 一种2-苯基苯并噻吩衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4358593A (en) * | 1981-04-03 | 1982-11-09 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes |
| US5436259A (en) * | 1991-05-10 | 1995-07-25 | Merck & Co., Inc. | Substituted 1,2,4-triazolin-3-one compounds bearing acidic functional groups as balanced angiotensin II antagonists |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
| DE59310130D1 (de) * | 1992-06-09 | 2001-01-25 | Aventis Res & Tech Gmbh & Co | 3-Fluorpyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Flüssigkristallmischungen |
| US5254776A (en) * | 1992-07-17 | 1993-10-19 | Mallinckrodt Specialty Chemicals Company | Synthesis of bromobiphenyls |
-
1995
- 1995-03-31 US US08/415,014 patent/US5614639A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-27 US US08/549,596 patent/US5712390A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-27 US US08/549,595 patent/US5710285A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-28 CA CA002216100A patent/CA2216100C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-28 RU RU97118131A patent/RU2147582C1/ru active
- 1996-03-28 CZ CZ973016A patent/CZ301697A3/cs unknown
- 1996-03-28 AU AU53261/96A patent/AU699368B2/en not_active Ceased
- 1996-03-28 NZ NZ305287A patent/NZ305287A/en unknown
- 1996-03-28 EP EP96302169A patent/EP0739890A3/en not_active Withdrawn
- 1996-03-28 UA UA97094804A patent/UA46010C2/uk unknown
- 1996-03-28 TR TR97/01058T patent/TR199701058T1/xx unknown
- 1996-03-28 BR BR9607934A patent/BR9607934A/pt active Search and Examination
- 1996-03-28 HU HU9801253A patent/HUP9801253A3/hu unknown
- 1996-03-28 WO PCT/US1996/004417 patent/WO1996030361A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-03-28 KR KR1019970706786A patent/KR19980703381A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-03-28 PL PL96322495A patent/PL322495A1/xx unknown
- 1996-03-28 CN CN96193031A patent/CN1073107C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-28 JP JP8529723A patent/JPH11502855A/ja active Pending
-
1997
- 1997-09-23 NO NO974405A patent/NO974405L/no unknown
-
2001
- 2001-02-06 CN CN01103456A patent/CN1335314A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5710285A (en) | 1998-01-20 |
| BR9607934A (pt) | 1998-06-02 |
| CN1073107C (zh) | 2001-10-17 |
| RU2147582C1 (ru) | 2000-04-20 |
| HUP9801253A3 (en) | 2001-02-28 |
| HUP9801253A2 (hu) | 1999-09-28 |
| CN1335314A (zh) | 2002-02-13 |
| NO974405D0 (no) | 1997-09-23 |
| CA2216100C (en) | 2002-01-08 |
| NO974405L (no) | 1997-09-23 |
| TR199701058T1 (xx) | 1998-02-21 |
| EP0739890A2 (en) | 1996-10-30 |
| US5712390A (en) | 1998-01-27 |
| CA2216100A1 (en) | 1996-10-03 |
| NZ305287A (en) | 1998-04-27 |
| AU5326196A (en) | 1996-10-16 |
| US5614639A (en) | 1997-03-25 |
| KR19980703381A (ko) | 1998-10-15 |
| EP0739890A3 (en) | 1997-04-09 |
| WO1996030361A1 (en) | 1996-10-03 |
| PL322495A1 (en) | 1998-02-02 |
| AU699368B2 (en) | 1998-12-03 |
| CZ301697A3 (cs) | 1998-01-14 |
| JPH11502855A (ja) | 1999-03-09 |
| CN1180353A (zh) | 1998-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA46010C2 (uk) | CПОСІБ ОДЕРЖАННЯ 2-ЗАМІЩЕНОГО БЕНЗО[b]ТІОФЕНУ (ВАРІАНТИ), СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ ПОХІДНИХ 2-ФЕНІЛ-3-АРОЇЛБЕНЗО[b]ТІОФЕНУ (ВАРІАНТИ) ТА ПОХІДНІ БЕНЗО[b]ТІОФЕНУ | |
| EP0675121A1 (en) | Novel intermediates and processes for preparing benzothiophene compounds | |
| EP0699672B1 (en) | Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents | |
| US6066658A (en) | Condensed 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[C]thiophenes as enhancer for cell differentiation induction factor action | |
| Adeyemi et al. | Synthesis and antimalarial activity of N-benzylated (N-arylcarbamoyl) alkylphosphonic acid derivatives | |
| US5861394A (en) | Use of N-substituted phenothiazines | |
| DE69306595T2 (de) | Regioselektive synthese von 4-chlor-2-thiophencarbonsäure | |
| CN100457750C (zh) | 苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法 | |
| US5189177A (en) | Chiral boron catalysts for reduction of ketones and process for their preparation | |
| Biasotti et al. | Synthesis of photoactivable inhibitors of osteoclast vacuolar ATPase | |
| PT693488E (pt) | Um processo melhorado para preparacao de 3-(4-aminoetoxi-benzoil)benzo beta-tiofenos | |
| US5264585A (en) | Chiral catalysts for reduction of ketones and process for their preparation | |
| CN101993382B (zh) | 芳香胺类衍生物或其类似物及其应用 | |
| KR100227715B1 (ko) | α-옥소피롤로[2,3-비]인돌 아세트산, 에스테르, 아미드 및 관련 동족체를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| TW201410697A (zh) | 以無溶劑製程製備環磷醯胺之方法 | |
| US6090949A (en) | Processes for preparing benzothiophenes | |
| Daligault et al. | Chiral homoallylic and allylic sulfoxides as models for the stereochemical analysis of sulfoxide thiaoleates | |
| JP2020535207A (ja) | 炭化水素可溶性のハロゲン及びチオレート／マグネシウム交換試薬 | |
| EP0835878B1 (en) | Benzo (b) thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods | |
| CA2231013A1 (en) | Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals | |
| JPH02178282A (ja) | ジアザビシクロアルカン誘導体 | |
| JPS61204189A (ja) | 新規なペナム環を有する化合物の製造法 | |
| GB2328687A (en) | Synthesizing crbapenem intermediates | |
| JPH10251249A (ja) | ３，４−ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシブチリデンアミン化合物およびその製造方法 |