JP2020535207A

JP2020535207A - 炭化水素可溶性のハロゲン及びチオレート／マグネシウム交換試薬

Info

Publication number: JP2020535207A
Application number: JP2020518510A
Authority: JP
Inventors: ノッシェル，パウル; ツィーグラー，ドロテー; サイモン，マイク
Original assignee: Ludwig Maximilians Universitaet Muenchen LMU
Current assignee: Ludwig Maximilians Universitaet Muenchen LMU
Priority date: 2017-09-27
Filing date: 2018-09-20
Publication date: 2020-12-03
Anticipated expiration: 2038-09-20
Also published as: US11236113B2; CN111278837B; EP3688000B1; CN111278837A; JP7391837B2; EP3688000A1; WO2019063418A1; BR112020006166A2; CA3076871A1; US20200239496A1

Abstract

本発明は、一般式Ｒ1ＭｇＲ11-n（ＯＲ3）n・ＬｉＯＲ２・（１−ｎ）ＬｉＯＲ3・ａＤｏｎｏｒの炭化水素可溶性のハロゲンまたはチオレート／マグネシウム交換試薬に関し、式中、Ｒ1はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、ＯＲ2及びＯＲ3は同じまたは異なり、３〜１８個の炭素原子を有する一級、二級、または三級のアルコキシド残基を表し、Ｒ2及び／またはＲ3はその一部にアルコキシ置換基ＯＲ4を含むことができ；ａは０〜２の値が想定されており、ｎは０〜１の値が想定されており、Ｄｏｎｏｒは少なくとも２つの窒素原子を含む有機分子である。【選択図】なし

Description

本発明は、芳香族またはヘテロ芳香族中のハロゲンまたはチオレート官能基をマグネシウムに交換するための炭化水素可溶性試薬に関する。

ハロゲン化有機マグネシウムは、有機合成における重要中間体として重要な役割を果たしている。ＶｉｃｔｏｒＧｒｉｇｎａｒｄによる発見以来、これらの化合物は現代の有機合成において極めて重要である。これらは、典型的には、マグネシウムチップや活性化されたマグネシウム粉末の形態のマグネシウムを直接挿入することにより、あるいは塩化リチウムの存在下のマグネシウムチップにより調製される。しかしながら、これらの反応の不均一な性質のため、実験室から大規模製造及び産業利用への移行が困難である。ニトリルやエステルなどの官能基は攻撃されて分解されるため、官能基を有するグリニャール化合物はこの方法では調製できないことが多い。アレーン及びヘテロアレーンの直接的マグネシウム化は、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌやＴＭＰ₂Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（ＴＭＰ＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジル）などのＴＨＦに非常に溶けやすいヒンダードマグネシウムアミドを使用することにより達成することができる。あるいは、ハロゲン化有機マグネシウムは、アリールまたはヨウ化ヘテロアリールのヨウ化物または臭化物を特定のハロゲン化アルキルマグネシウムと（Ｒｉｅｋｅ，Ｄ．Ｒ．，Ｓｅｌｌ，Ｍ．Ｓ．ＩｎＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＧｒｉｇｎａｒｄｒｅａｇｅｎｔｓ（Ｅｄｓ．：Ｇ．Ｓ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎｎ，Ｐ．Ｅ．Ｒａｋｉｔａ）１９９６）、あるいはそれよりもよいターボグリニャール試薬（ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ）と（Ｋｒａｓｖｏｓｋｉｙ，Ａ．；ＫｎｏｃｈｅｌＰ．；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００４，４３，３３３３）、反応させることによるハロゲン−マグネシウム交換によって調製することができる。ターボグリニャール試薬は、エーテルを含む溶媒（ＴＨＦ等）の溶液として入手することができ、その後の反応もエーテル系溶媒を使用して行われる。

非極性溶媒（炭化水素）中での有機マグネシウム化合物の合成方法はわずかしか知られていない（Ｃｈｔｃｈｅｇｌｏｖａ，Ｌ．；Ｃａｒｌｏｔｉｉ，Ｓ．；Ｄｅｆｆｉｅｕｘ，Ａ．；Ｐｏｉｒｉｅｒ，Ｎ．；Ｂａｒｂｉｅｒ，Ｍ．；ＦｒＤｅｍａｎｄｅｎ２００３，ＦＲ２８４０９０１Ａ１；２００３１２１９，及びＢａｉｌｌｉｅ，Ｅ．Ｓ．．；Ｂｌｕｅｍｋｅ，Ｔ．Ｄ．；Ｃｌｅｇｇ，Ｗ．；Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ａ．Ｒ．；Ｋｌｅｔｔ，Ｊ．；Ｒｕｓｓｏ，Ｌ．；ｄｅＴｕｌｌｉｏ，Ｍ．；ＨｅｖｉａＥ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２０１４，５０，１２８５９）。例えば、ジアルキルマグネシウム化合物（Ｒ₂Ｍｇ）は、アルファ位に分岐を有する長鎖ハロゲン化アルキルのＣ−ハロゲン結合にマグネシウムを直接挿入することによって調製される。更に、ベンゼン中で調製されたシリル置換基を有する混合カリウム−マグネシウムアート錯体（Ｍｅ₃ＳｉＣＨ₂）₃ＭｇＫ）を、ヘキサン中でのアリールマグネシアート生成のための強塩基として使用できることが知られている（Ｈｅｖｉａ，Ｅ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１４，５０，１２８５９）。ＲＭｇＨａｌ（Ｒ＝アルキル、アリール；Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン）からなる交換試薬は、ドナー溶媒を含まない炭化水素系溶媒中では知られていない。代わりに、グリニャール化合物は、
2 RMgHal → R₂Mg + MgHal₂
に従い、不均化生成物であるＲ₂Ｍｇ及びＭｇＣｌ₂と平衡状態にある（「シュレンク平衡」）ことが知られており、平衡状態は溶媒のドナー数に依存する。ドナーを含まない溶媒、すなわち炭化水素の中では、解離生成物であるジアルキルマグネシウムとハロゲン化マグネシウムが事実上排他的に存在し、ＭｇＨａｌ₂がその不溶性のため析出する。

無極性溶媒中のハロゲン／マグネシウム交換試薬溶液は、業界で大きな関心を集めるであろう。炭化水素が最も安価な溶媒の１つであるという事実とは別に、炭化水素溶媒を使用すると、生成物の調整が大幅に簡素化され、水性処理の際の非水溶性溶媒のリサイクル性が改善される。例えば、炭化水素（ＨＣ）は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とは異なり、水に溶けないか水と混和しないため、ほとんどの有機可溶性生成物を簡単に分離することができる。更に、結果として水相は非常に低い濃度の有機化合物を含んでおり、これは環境適合性にプラスの影響を有する。

文献ＥＰ１５８２５２４Ｂ１には、一般式Ｒ^*（ＭｇＸ）_n・ＬｉＹの試薬が記載されており、
式中、ｎは１または２であり；
Ｒ^*は、Ｂ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｐ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、若しくはＳｉなどの１つ以上のヘテロ原子を含む置換若しくは無置換のＣ₄〜Ｃ₂₄アリール若しくはＣ₃〜Ｃ₂₄ヘテロアリール；直鎖若しくは分岐の置換若しくは無置換のＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、若しくはＣ₂〜Ｃ₂₀アルキニル；または置換若しくは無置換のＣ₃〜Ｃ₂₀シクロアルキルであり；
Ｘ及びＹは、互いに独立に、あるいはそれぞれ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（好ましくはＣｌ）；ＨａｌＯｎ（ｎ＝３、４）；式ＲＣＯ₂のカルボキシル；式ＲＯのアルコキシドもしくはフェノサイド；式ＬｉＯ−Ｒ−Ｏのジアルコキシド；式（Ｒ₃Ｓｉ）₂Ｎのジシラジド；式ＳＲのチオレート；ＲＰ（Ｏ）Ｏ₂；またはＳＣＯＲ（これらの式中のＲは上で定義したＲ^*と同様である）；式ＲＮＨの直鎖若しくは分岐の置換若しくは無置換のＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルもしくはＣ₃〜Ｃ₂₀シクロアルキルアミン；式Ｒ₂Ｎのジアルキル／アリールアミン（Ｒは上で定義した通りであるか、Ｒ₂Ｎはヘテロ環アルキルアミンを表す）；式ＰＲ₂のホスフィン（Ｒは上で定義した通りであるか、ＰＲ₂はヘテロ環ホスフィンである）；Ｏ_nＳＲ（ｎ＝２または３であり、Ｒは上で定義した通りである）；またはＮＯ_n（ｎ＝２または３）である；またはＸは上で定義した通りのＲ^*である。

この特許文献には、有機マグネシウム化合物とリチウム塩との混合物が有機ドナー溶媒の溶液として記載されている。その中で溶媒として炭化水素も主張されているが、一般式Ｒ^*（ＭｇＸ）_n・ＬｉＹのそのようなＨＣ可溶性生成物をどのように調製することができ、どのような具体的な用途が存在するのか示されていない。

本発明の課題は、ハロゲンまたはチオレートをマグネシウムと交換するための炭化水素可溶性試薬、それらの製造方法、及びそれらの使用を示すことであり、これらの試薬は、先行技術によればハロゲン／マグネシウム交換原理によってはマグネシウム化できないこのような基質のメタル化に特に利用可能であろう。これらは、まず第一に、電子が豊富な芳香族及びヘテロ芳香族である。更に、炭化水素に可溶性の交換活性な化合物の特別な実施形態は、塩素またはチオレート官能基を交換することにより、クロロアリールまたはチオラトアリールなどのわずかしか反応性を有さない基質をマグネシウム化できなければならない。

本発明によれば、この課題は、一般式Ｒ¹ＭｇＲ¹ _1-n（ＯＲ³）_n・ＬｉＯＲ²（１−ｎ）ＬｉＯＲ³・ａＤｏｎｏｒの炭化水素可溶性試薬によって解決され、式中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₈アルキルであり、ＯＲ²及びＯＲ³は同じまたは異なり、３〜１８個の炭素原子を有する一級、二級、または三級のアルコキシ基を表し、Ｒ²及び／またはＲ³はその一部にアルコキシ置換基ＯＲ⁴を含むことができ；ａは０〜２の値が想定されており、ｎは０〜１の任意の値が想定されており、Ｄｏｎｏｒは少なくとも２つの窒素原子を含む有機分子である。ｎは０または１の値を有することが好ましい。これらの化合物は、一般的にハロゲンまたはチオレート官能基をマグネシウムと交換することができる。驚くべきことに、ｎ＝１で
ある本発明による交換試薬は、それらのグリニャール類似構造及び組成を維持しながらも炭化水素への良好〜優れた溶解性を示し、その結果、

に従う不均化を生じないことが見出された。

ｎ＝０のジアルキルマグネシウム含有試薬は、典型的には、炭化水素への優れた溶解性も示す。

Ｒ¹は、好ましくは１〜８個のＣ原子からなるアルキル基である。ＯＲ²とＯＲ³は、独立に：
ａ）ｔｅｒｔ−アルコキシ、
ｂ）ｓｅｃ−アルコキシ、
ｃ）３〜１２個のＣ原子からなる一級アルコキシＯＣＨ₂ＣＨＲ⁴Ｒ⁵（式中のアルコキシ残基はＯ官能基に対して２位に分岐を有し、Ｒ⁴とＲ⁵は独立に１〜８個のＣ原子を有するアルキルラジカルを表す）、
ｄ）別のアルコキシ官能基を含む一般式Ｏ（ＣＨＲ⁶）_bＯＲ⁷のアルコキシ（式中、Ｒ⁶はＨであるか１〜６個のＣ原子を有するアルキルラジカルであり、このアルキルラジカルは直鎖であるか、Ｏ官能基に対して３位以上の位置に分岐を有し、Ｒ⁷は２〜１２個のＣ原子を有する直鎖または分岐のアルキルラジカルであり、ｂは１〜４の整数である）、
を表し、
Ｄｏｎｏｒはジアミンまたはトリアミンであり、ａは好ましくは０．５〜１．５の値を表す。

残基Ｒ¹は、好ましくはイソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、またはｎ−ヘキシル（ｎ−Ｈｅｘ）である。ｔｅｒｔ−ブチレート（ＯｔＢｕ）、ｔｅｒｔ−アミレート（ＯｔＡｍ）、及び２，３−ジメチル−ペンタン−３−オレート（ＯＣ（ＣＨ₃）Ｅｔ（ｉＰｒ））がｔｅｒｔ−アルコキシドとして特に好ましい。好ましくは、一級アルコキシドＯＣＨ₂ＣＨＲ⁴Ｒ⁸として２−エチルヘキサノレート（ＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ）が使用される。ｓｅｃ−アルコキシドは、例えばＯＣＨ（ＣＨ₃）Ｈｅｘであってもよい。ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＢｕ、ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ、及びＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ₂ＯＢｕは、別のアルコキシ官能基を含むアルコキシドとして好ましい。ジアミン塩基は、例えばテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）である。例示的なトリアミンは、ビス（２−ジメチルアミノエチル）メチルアミン（ＰＭＤＥＴＡ）である。

交換試薬は、炭化水素または炭化水素混合物中のＭｇに関して少なくとも０．５ｍｏｌ／ｋｇの濃度を有する溶液であって１重量％以下のエーテル系溶媒を含む溶液として存在することが特に好ましい。

交換試薬は炭化水素の溶液として存在することが更に好ましく、この炭化水素は、芳香族及び脂肪族からなる群から選択される。本発明による溶液は、好ましくは、０．００１〜０．５重量％の量の酸素含有ドナー溶媒のみ含む。特に好ましい芳香族溶媒は、トルエン、エチルベンゼン、及びキシロールである。好ましい脂肪族は、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、及び市販の石油エーテル混合物である。

ハロゲンまたはチオレート官能基を一般式Ｒ¹ＭｇＲ¹ _1-n（ＯＲ³）_n・ＬｉＯＲ²（１−
ｎ）ＬｉＯＲ³・ａＤｏｎｏｒのマグネシウムと交換するための本発明による炭化水素可溶性試薬は、以下の反応式に従って、一般式Ｈａｌ−Ａｒ及びＨａｌ−ＨｅｔＡｒのハロゲン化芳香族またはヘテロ芳香族、並びに一般式Ｒ⁸Ｓ−Ａｒ及びＲ⁸Ｓ−ＨｅｔＡｒのチオレートを用いた交換反応に使用される：
ｎ＝１の場合：
R¹MgOR^{3 .}LiOR^{2 .} aDonor + Hal-Ar → R¹-Hal + Ar-Mg-OR^{3 .}LiOR^{2 .} aDonor
または
R¹MgOR^{3 .}LiOR^{2 .} aDonor + Hal-HetAr → R¹-Hal + HetAr-Mg-OR^{3 .}LiOR^{2 .} aDonor
ｎ＝０の場合：
R¹MgR^{1 .}LiOR² ^. LiOR³ ^. aDonor + 2 Hal-Ar → 2 R¹-Hal + Ar₂Mg^.LiOR^{2 .} LiOR³ ^. aDonor
または
R¹MgR^{1 .}LiOR² ^. LiOR³ ^. aDonor + 2 Hal-HetAr → 2 R¹-Hal + HetAr₂Mg^.LiOR^{2 .} LiOR³ ^. aDonor

チオレート官能基を有する基質にも同じ式が同様に適用される（この場合、ＨａｌがＳＲ⁸に置き換えられる）。

ハロゲン化またはチオレート官能化芳香族またはヘテロ芳香族は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ、ＯＲ、ＯＨ、ＮＲ₂、ＮＨＲ、ＮＨ₂、ＰＲ₂、Ｐ（Ｏ）Ｒ₂、ＣＯＮＲ₂、ＣＯＮＨＲ、ＳＲ、ＳＨ、ＣＦ₃、ＮＯ₂からなる群から選択される１つ以上の官能基を有することができる。

通常、ｎ＝１の交換試薬は、Ｂｒ、Ｉ、またはＳＲ⁸基の交換に使用されるものの、ｎ＝０のより反応性が高いジアルキルマグネシウムを主体とする試薬は、芳香族またはヘテロ芳香族中の塩素官能基のマグネシウム化のためにも使用することができる。マグネシウム化に特に容易に利用可能なクロロ芳香族及びクロロヘテロ芳香族は、塩素に隣接する位置に少なくとも１つのアルコキシ官能基を有する。例としては、２−クロロアニソール；１，２−クロロメトキシナフタレン；２，３−クロロメトキシナフタレン；１，５−ジクロロ−２−メトキシ−４，６−ジメチルベンゼンが挙げられ、マグネシウム化は、ハロゲン化またはチオレート官能化芳香族化合物またはヘテロ芳香族化合物上のハロゲンまたはチオレート置換基の交換である。

炭化水素可溶性のハロゲン／マグネシウム交換試薬は、それぞれ一般式Ｈａｌ−ＡｔまたはＨａｌ−ＨｅｔＡｒの電子豊富なハロゲン化芳香族及びヘテロ芳香族との交換反応のために使用されることが特に好ましい。

電子豊富な芳香族及びヘテロ芳香族は、これまでに知られているＴＨＦ溶液中の交換試薬によってのみ不完全にまたは非常にゆっくり攻撃される（Ｌ．Ｓｈｉ，Ｙ．Ｃｈｕ，Ｐ．Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｈ．Ｍａｙｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００９，７４，２７６０；Ｌ．Ｓｈｉ，Ｙ．Ｃｈｕ，Ｐ．Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｈ．Ｍａｙｒ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００９，１１，３５０２）：

１時間を超える反応時間は、実用のためは不利であり、コストがかかる。電子豊富な芳香族としては、誘起電子供与性基（例えばアルキル基、フェニル基）またはメソメリー電子供与基（例えば−ＮＲ₂、−ＮＨＲ、ＮＨ₂、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒなど）を含む化合物が挙げられる。電子豊富なヘテロ芳香族としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、インダゾール、インドールなどの五員環化合物が挙げられる。

特に好ましい例は、ブロモベンゼン、ブロモトルエン、ブロモアニソール、ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン、ブロモナフタレン、ブロモフェナントレン、ブロモチオフェン、ブロモピリジン、ブロモベンゾチオフェン、ブロモベンゾフラン、１，２−ジブロモシクロペンタ−１−エン、２−クロロアニソール、１，２−クロロメトキシナフタレン、２，３−クロロメトキシナフタレン、１，５−ジクロロ−２−メトキシ−４，６−ジメチルベンゼンからなる群から選択されるハロゲン化芳香族またはヘテロ芳香族である。

本発明による交換試薬は、好ましくは、硫黄官能基を有する窒素含有ヘテロ芳香族のチオレート／マグネシウム交換にも使用される。例としては、ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルチオ）ピペリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル２−（フェニルチオ）ピペリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−２−（フェニルチオ）ピペリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（４−メトキシフェ
ニル）チオ）ピペリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−フルオロフェニル）チオ）ピペリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル２−（フェニルチオ）ピロリジン−１−カルボキシレート、２−（フェニルチオ）ピリジンが挙げられる。

驚くべきことに、文献ＥＰ１５８２５２４Ｂ１から公知のＴＨＦ中の交換試薬は注目に値する反応を示さなかった一方で、トルエン中に溶解させた本発明の交換試薬、例えば試験系として使用した４−ブロモアニソールは、室温で１５分以内に事実上完全なメタル化が可能であることが見出された。ＧＣ収率は、求電子剤である水（Ｈ₂Ｏ）との反応後に決定される：

様々な炭化水素可溶性交換試薬が調べられた。一級及び二級アルコール残基を有する製品は４−ブロモアニソールと同様の反応を示した一方で、三級アルコールを有する製品はやや遅い反応挙動を示した。例外は５−ノナノレート（−ＯＣＨＢｕ₂）であり、これは
立体障害のため穏やかな反応条件下では明らかに反応をもたらさなかった（表２）。

ｓｅｃ−ＢｕＭｇＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ・ＬｉＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕは、様々な官能基を有するブロモベンゼンのメタル化について試験され、特に有利な交換試薬であることが証明された（表３）。

この試薬は、ヘテロアリール化合物上でのＭｇ／Ｂｒ交換についても試験された（表４）：

下の図３は、メタル化された芳香族化合物をクロスカップリング反応に使用した結果を示している。

更に、炭化水素可溶性のハロゲン／マグネシウム交換試薬は、末端アルキンの脱プロトン化のために使用することができる。有機中間体、好ましくはカルビノールは、続いて求電子試薬、例えばカルボニル化合物と反応させることにより得ることができる。脱プロトン化の試験系としてエチニルトルエンを使用した（図４）：

本発明による交換試薬は、以下の３つの代替方法を使用して得られる：
１）（ｎ＋１）当量のジアルコキシマグネシウム化合物Ｒ²Ｏ−Ｍｇ−ＯＲ³を、炭化水素含有溶媒または溶媒混合物中でアルキルリチウム化合物Ｒ¹Ｌｉと反応させる方法であって、
式中、
Ｒ¹は好ましくは１〜８個のＣ原子からなるアルキル基であり、
ｎは好ましくは０または１の値が想定され、
ＯＲ²とＯＲ³は、独立に：
ａ）ｔｅｒｔ−アルコキシ、
ｂ）ｓｅｃ−アルコキシ、
ｃ）３〜１２個のＣ原子からなる一級アルコキシＯＣＨ₂ＣＨＲ⁴Ｒ⁵（式中のアルコキシ残基はＯ官能基に対して２位に分岐を有し、Ｒ⁴とＲ⁵は独立に１〜８個のＣ原子を有するアルキルラジカルを表す）、
ｄ）別のアルコキシ官能基を含む一般式Ｏ（ＣＨＲ⁶）_bＯＲ⁷のアルコキシ（式中、Ｒ⁶はＨであるか１〜６個のＣ原子を有するアルキルラジカルであり、このアルキルラジカルは直鎖であるか、Ｏ官能基に対して３位以上の位置に分岐を有し、Ｒ⁷は２〜１２個のＣ原子を有する直鎖または分岐のアルキルラジカルであり、ｂは１〜４の整数である）、
を表していてもよい方法：
R²O-Mg-OR³ + (n+1) R¹-Li → R¹MgR¹ _1-n(OR³)_n ^.LiOR² ^. (1-n) LiOR³
または、
２）炭化水素含有溶媒または溶媒混合物中で、ジアルコキシマグネシウム化合物Ｒ¹−Ｍｇ−Ｒ⁹を、ｎ＝１については１当量のアルコールＲ³ＯＨ及び１当量のリチウムアルコキシド化合物Ｒ²ＯＬｉと反応させる、あるいはｎ＝０については合計２当量のリチウムアルコキシド化合物Ｒ²ＯＬｉ及び／またはＲ³ＯＬｉを添加する方法；式中、Ｒ⁹はＲ¹と同じまたは異なる１〜８個のＣ原子からなるアルキルであるか、置換基Ｒ¹〜Ｒ⁸の同じ説明が上述の通りに適用される：
1a. R¹-Mg-R⁹ + R³-OH → R¹-Mg-OR³ + HR⁹
1b. R¹-Mg-OR³+ LiOR² → R¹-Mg-OR³ ^. LiOR²
2. R¹-Mg-R⁹+ LiOR² + LiOR³ → R¹-Mg-R⁹ ^. LiOR² ^. LiOR³
または、
３）炭化水素含有溶媒または溶媒混合物中で、ジアルコキシマグネシウム化合物Ｒ¹−Ｍｇ−Ｒ⁹を１当量のジアルコキシマグネシウム化合物Ｒ⁵Ｏ−Ｍｇ−ＯＲ³と反応させ、この反応混合物に０．５〜１．５当量のリチウムアルコキシド化合物Ｒ²ＯＬｉを添加する方法；同様に置換基Ｒ¹〜Ｒ⁸の定義は上述した通りである。
1. R¹MgR⁹ + R⁵O-Mg-OR³ → 2 [(R³O)_0,5(R⁵O)_0,5)]Mg[R¹ _0,5R⁹ _0,5]
2. [(R³O)_0,5(R⁵O)_0,5)]Mg[R¹ _0,5R⁹ _0,5]+ LiOR²→ [(R³O)_0,5(R⁵O)_0,5)]Mg[R¹ _0,5R⁹ _0,5] ^. LiOR²

以下の置換基の定義が適用される：
Ｒ及びＲ^*：Ｂ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｐ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、もしくはＳｉなどの１つ以上のヘテロ原子を含む置換もしくは無置換のＣ₄〜Ｃ₂₄アリールもしくはＣ₃〜Ｃ₂₄ヘテロアリール；直鎖もしくは分岐鎖の置換もしくは無置換のＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、もしくはＣ₂〜Ｃ₂₀アルキニル；または置換もしくは無置換のＣ₃〜Ｃ₂₀シクロアルキル
Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁹：１〜８個のＣ原子からなるアルキル基
Ｒ²、Ｒ³：アルコキシ置換基ＯＲ⁴を含む
Ｒ⁶：Ｈであるか１〜６個のＣ原子を有するアルキルラジカルであり、このアルキルラジカルは直鎖であるか、Ｏ官能基に対して３位以上に分岐を有する
Ｒ⁷：２〜１２個のＣ原子を有する直鎖または分岐のアルキルラジカル
Ｒ⁸：アルキルまたはアリール、好ましくはフェニル
ＯＲ²及びＯＲ³：３〜１８個の炭素原子を含む同じまたは異なる一級、二級、または三級
のアルコキシ基
Ｈａｌ−Ａｒ：ハロゲン化芳香族
Ｈａｌ−ＨｅｔＡｒ：ハロゲン化ヘテロ芳香族
Ｒ⁸Ｓ−Ａｒ：アリールチオレート
Ｒ⁸Ｓ−ＨｅｔＡｒ：ヘテロアリールチオレート

方法は、合成ａからの反応混合物に、Ｍｇに対してａ当量のＤｏｎｏｒを添加することで改善することができ、このＤｏｎｏｒはジアミンまたはトリアミンであり、ａは０〜２、好ましくは０．５〜１．５の値を有する。

有利なことには、炭化水素含有溶媒は全ての方法で使用される。

メタル化された中間体であるＡｒ−Ｍｇ−ＯＲ³・ＬｉＯＲ²・ａＤｏｎｏｒ、ＨｅｔＡｒ−Ｍｇ−ＯＲ³・ＬｉＯＲ²・ａＤｏｎｏｒ、Ａｒ₂Ｍｇ・ＬｉＯＲ²・ＬｉＯＲ³・ａＤｏｎｏｒ、及びＨｅｔＡｒ₂Ｍｇ・ＬｉＯＲ²・ＬｉＯＲ³・ａＤｏｎｏｒは、好ましくはＣＣもしくはＣＮカップリング反応（熊田型クロスカップリング、主にＰｄにより触媒される）または求電子剤との反応による付加反応のために使用される。適切な求電子剤は、カルボアニオン反応中心と反応する全ての化合物、例えばカルボニル化合物（アルデヒド、ケトン、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド）、ニトリル、イミン、ハロゲン、ハロゲン化合物、ジスルフィド、水などである。

本発明を、例示的な実施形態を参照しつつ以下でより詳しく説明する。

基本情報
全ての反応は、ベークアウトしたガラス製品中でアルゴン雰囲気で行った。無水溶媒または試薬の移動に使用されたシリンジは、最初にアルゴンでフラッシュした。トルエン及びＴＨＦは連続的に還流させ、窒素雰囲気下でナトリウムベンゾフェノンを通して蒸留したてのものを使用した。溶媒は、モレキュラーシーブを使用して乾燥状態で保管した。ＴＭＥＤＡ及び２−エチルヘキサノールは、水素化カルシウムを使用して新たに蒸留した。収率は、¹Ｈ−ＮＭＲ（２５℃）及びガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により決定した、９５％よりも純度が高いと推定される単離された化合物に関するものである。化合物は、シリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィー（０．０４０〜０．０６３ｍｍのＳｉＯ₂、２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）により精製した。ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ₃中で測定し、化合物は１００万分の１（ｐｐｍ）単位で測定した。シグナルカップリングについての略語は次の通りである：ｓ，シングレット；ｄ，ダブレット；ｔ，トリプレット；ｑ，カルテット；ｍ，マルチプレット；ｂｒ，ブロード。質量スペクトル及び高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、電子イオン化（ＥＩ）を使用して決定した。ＧＣスペクトルは、ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄタイプの６８９０または５８９０シリーズの装置（ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄ、５％フェニルメチルポリシロキサン、長さ：１０ｍ、直径：０．２５ｍｍ、膜厚：０．２５μｍ）を使用して測定した。全ての試薬は市販品供給元から購入した。マグネシウム−２−エチルヘキサノエートは、Ａｌｂｅｍａｒｌｅ（Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ／Ｈｏｅｃｈｓｔ）から入手した。

実施例１：マグネシウムビス（２−エチルヘキサノレート）とｓｅｃ−ＢｕＬｉからのｓｅｃ−ＢｕＭｇＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ・ＬｉＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕの調製
磁気撹拌子とセプタムを備えておりアルゴンで満たされている乾燥シュレンクフラスコに、Ｍｇ［ＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ］₂（ヘプタン中０．８５Ｍ、１５．０ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃に冷却した。次いで、ｓ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２１Ｍ、１０．６ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。添加が完了した後
、反応混合物を２５℃にし、反応溶液を２時間撹拌した。このプロセスでわずかに黄色がかった溶液が形成された。その後、溶媒を真空下で留去することで淡黄色の泡を得た。０℃で絶えず撹拌しながら蒸留したてのトルエン（約９ｍＬ）を添加した。この方法で調製されたｓｅｃ−ＢｕＭｇＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ・ＬｉＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕを、０℃でヨウ素滴定した。得られた透明な溶液の濃度は、０．８０〜１．３Ｍのモル濃度に相当した。

実施例２：ジブチルマグネシウム、ビス（２−エチルヘキサノール）、及びｓｅｃ−ＢｕＬｉからのｓｅｃ−ＢｕＭｇＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ・ＬｉＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕの調製
磁気撹拌子とセプタムを備えておりアルゴンで満たされている乾燥シュレンクフラスコに、ｎ−Ｂｕ₂Ｍｇ（ヘキサン中０．６６Ｍ、１５．０ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、氷冷下で０℃で滴下することにより、２−エチルヘキサノール（３．１ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。熱を放出しながらゼラチン状の化合物が形成された。その後、この化合物を０℃でｓ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２１Ｍ、８．１８ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）と混合した。添加が完了した後、反応混合物を２５℃にし、反応溶液を２時間撹拌した。このプロセスでゼラチン状化合物が溶解し、わずかに黄色がかった溶液が形成された。次いで、溶媒を真空下で留去し、淡黄色の泡を得た。０℃で絶えず撹拌しながら蒸留したてのトルエン（約１ｍＬ）を添加した。

実施例３：ｎ−ＢｕＭｇＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ・ＬｉＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕの調製
磁気撹拌子とセプタムを備えておりアルゴンで満たされている乾燥シュレンクフラスコに、Ｍｇ［ＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ］₂（ヘプタン中０．８５Ｍ、１５．０ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃に冷却した。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．１Ｍ、６．１ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。添加が完了した後、反応混合物を１５℃にし、反応溶液を２時間撹拌した。このプロセスでわずかに黄色がかった溶液が形成された。その後、溶媒を真空で留去することで淡黄色の泡が得られる。０℃で絶えず撹拌しながら蒸留したてのトルエン（約９ｍＬ）を添加した。

実施例４：トルエン中でのジブチルマグネシウム、ビス（２−エチルヘキサノール）、及びｓｅｃ−ＢｕＬｉからのｓｅｃ−Ｂｕ₂Ｍｇ・２ＬｉＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ・ＰＭＤＴＡの調製
磁気撹拌子とセプタムを備えておりアルゴンで満たされている乾燥シュレンクフラスコに、ｎ−Ｂｕ₂Ｍｇ（ヘキサン中０．６６Ｍ、１５．０ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、氷冷下で０℃で滴下することにより、２−エチルヘキサノール（３．１ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。熱を放出しながらゼラチン状の化合物が形成された。その後、この化合物を０℃でｓ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２１Ｍ、１６．３６ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）と混合した。添加が完了した後、反応混合物を２５℃にし、反応溶液を２時間撹拌した。このプロセスでゼラチン状化合物が溶解し、わずかに黄色がかった溶液が形成された。次いで、溶媒を真空下で留去し、淡黄色の泡を得た。０℃で絶えず撹拌しながら蒸留したてのトルエン（約１ｍＬ）を添加した。

実施例５：マグネシウムビス（２−エチルヘキサノレート）及びｓｅｃ−ＢｕＬｉからのｓｅｃ−Ｂｕ₂Ｍｇ・２ＬｉＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕの調製
磁気撹拌子とセプタムを備えておりアルゴンで満たされている乾燥シュレンクフラスコに、Ｍｇ［ＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ］₂（ヘプタン中０．８５Ｍ、１５．０ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を０℃に冷却した。次いで、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２１Ｍ、２１．２ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。添加が完了した後、反応混合物を２５℃にし、反応溶液を２時間撹拌した。このプロセスでわずかに黄色がかった溶液が形成された。その後、溶媒を真空下で留去することで淡黄色の泡を得た
。０℃で絶えず撹拌しながら蒸留したてのトルエン（約９ｍＬ）を添加した。その後、ｓ−ＢｕＭｇ₂・２ＬｉＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕを０℃でヨウ素滴定した。得られた透明な溶液の濃度は、０．６０〜０．８５Ｍのモル濃度に相当した。

実施例６：臭素−マグネシウム交換によるアリール及びヘテロアリールマグネシウムアルコキシド化合物の調製のための典型的な手順
磁気撹拌子とセプタムを備えておりアルゴンで満たされている乾燥フラスコに、それぞれのアリールまたはヘテロアリールブロミド（１．０当量）を入れ、乾燥トルエン（０．５Ｍ溶液）及びＴＭＥＤＡ（１．２当量）中に溶解させる。得られた溶液をそれぞれの指定温度で撹拌し、ｓｅｃ−ＢｕＭｇＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ・ＬｉＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ（１．２当量）を滴下により加える。臭素−マグネシウム交換の終了は、水でクエンチしたアリコートのＧＣ分析（内部標準としてテトラデカンを使用）によって確認する。次いで、アリールまたはヘテロアリールマグネシウムアルコキシド化合物を、指定の条件下で求電子剤と反応させる。反応が完了した後、反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮する。

実施例７：塩素−マグネシウム交換によるジアリール及びジヘテロアリールマグネシウムアルコキシド化合物の調製のための典型的な手順
磁気撹拌子とセプタムを備えておりアルゴンで満たされている乾燥フラスコに、それぞれのアリールまたはヘテロアリールハロゲン（１．０当量）を入れ、乾燥トルエン中に溶解させ（約０．５Ｍ溶液）、ＰＭＤＴＡ（０．６当量）と混合する。得られた溶液をそれぞれの指定温度で撹拌し、ｓｅｃ−Ｂｕ₂Ｍｇ・２ＬｉＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ（０．６当量）を滴下により加える。臭素−マグネシウム交換の終了は、水でクエンチしたアリコートのＧＣ分析（内部標準としてテトラデカンを使用）によって確認する。次いで、アリールまたはヘテロアリールマグネシウムアルコキシド化合物を、指定の条件下で求電子剤と反応させる。反応が完了した後、反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮する。

実施例８：（２，５−ジメトキシフェニル）（フェニル）メタノールの調製
２−クロロ−１，４−ジメトキシベンゼン（０．１４ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）と、ＰＭＤＴＡ（０．１２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）と、トルエン（１ｍＬ）との混合物に、実施例７で規定した手順に従って２５℃でｓｅｃ−ＢｕＭｇ₂・２ＬｉＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ（トルエン中０．７６Ｍ、０．７９ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、０．６当量）を滴下することにより加えた。４５分後、ベンズアルデヒド（０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を２５℃で更に６０分間撹拌した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｉ−ヘキサン／酢酸エチル９：１）を使用して精製することで、表題の化合物を無色オイルとして得た（１４９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、６１％）。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）： δ ／ｐｐｍ＝７．４７ − ７．４０
（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），７．３０ − ７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ），６．８７ − ６．７８（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝４．１，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝３．６，６Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）。
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）： δ ／ｐｐｍ＝１５３．８，１５１．０，１４３．２，１３３．２，１２８．２，１２７．３，１２６．６，１１４．１，１１２．８，１１１．９，７２．３，５６．０，５５．７。
ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）＝２４４（１００），２２６（１１），１６７（１３），１６５（１５），１３９（４５），１０５（３０），９１
（１４），７９（１２），７７（２８），４３（３７）。
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ［Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｏ₃］に対する計算値：２４４．１０９９；実測値：２４４．１０９５。
ＩＲ（ダイアモンド−ＡＴＲ，無希釈）：

＝２９３８，２８３４，１５９１，１４９２，１４５２，１２７６，１２１２，１１７７，１０３７，８３１。

実施例９：チオレート−マグネシウム交換によるヘテロアリールマグネシウムアルコキシド化合物の調製のための典型的な手順：
磁気撹拌子とセプタムを備えておりアルゴンで満たされている乾燥フラスコに、それぞれのチオレート官能化ヘテロアレーン（１．０当量）を入れ、乾燥トルエン（０．５Ｍ溶液）中に溶解させ、約３当量のＴＭＥＤＡと混合する。得られた溶液を室温で撹拌し、ｓｅｃ−ＢｕＭｇＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ・ＬｉＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ（３．０当量）を滴下により加える（０．０５ｍＬ／分）。チオレート−マグネシウム交換の終了は、水でクエンチしたアリコートのＧＣ分析（内部標準としてテトラデカンを使用）によって確認する。次いで、ヘテロアリールマグネシウムアルコキシド化合物を、指定の条件下で求電子剤と反応させる。反応が完了した後、反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｅｔ₂Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮する。

実施例１０：ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルチオ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と、ＴＭＥＤＡ（０．１３４ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）と、トルエン（０．６ｍＬ）との混合物に、実施例９で規定した手順に従って２５℃でｓｅｃ−ＢｕＭｇＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ・ＬｉＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ（トルエン中１．１０Ｍ、０．８２ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ３．０当量）を滴下することにより加えた（０．０５ｍＬ／分）。４時間後、臭化アリル（７８μＬ、０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加し、反応混合物を−４０℃まで冷却し、ＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．０９ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ、０．３当量）と混合し、その後、混合物を２５℃で更に１４時間撹拌した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｉ−ヘキサン／ジエチルエーテル９５：５）を使用して精製し、表題の化合物を無色オイルとして得た（５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、８３％）。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）： δ ／ｐｐｍ＝５．７７（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８ − ４．９７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔｔ，Ｊ＝８．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄｄｔ，Ｊ＝１４．２，７．１，５．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄｔｔ，Ｊ＝１３．５，７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｄｔｄ，Ｊ＝１３．３，１０．３，７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７３ − １．６８（ｍ，１Ｈ），１．６８ − １．６２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，８Ｈ），１．２０ − １．１２（ｍ，１Ｈ），１．１２ − １．０６（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）： δ ／ｐｐｍ＝１５５．４，１３５．４，１１６．７，７９．０，５３．０，３９．０，３７．４，３４．９，３１．１，２８．４，２６．１，２１．５。
ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）＝１６６（３），１４３（８），１４２（１００），９８（４６），５７（３），５６（５）。
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ［Ｃ₁₀Ｈ₁₆ＯＮ］に対する計算値：１６６．１２３２；実測値：１６６．１２２５。
ＩＲ（ダイアモンド−ＡＴＲ，無希釈）：

＝２９７６，２９２８，２８７２，１６８８，１６４２，１４７８，１４５６，１４０８，１３９２，１３６４，１３５０，１３３２，１３０４，１２７８，１２４６，１１７８，１１４８，１０９４，１０７０，９９２，９１２，８６６，７７０。

実施例１１：脱プロトン化によるアルキニルマグネシウムアルコキシド化合物の調製のための典型的な手順：
磁気撹拌子とセプタムを備えておりアルゴンで満たされている乾燥フラスコに、それぞれのアルキン（１．０当量）を入れ、乾燥トルエン（０．５Ｍ溶液）及びＴＭＥＤＡ（１．２当量）中に溶解させる。得られた溶液をそれぞれの指定温度で撹拌し、ｓｅｃ−ＢｕＭｇＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ・ＬｉＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ（１．２当量）を滴下により添加する。脱プロトン化の終了は、水でクエンチしたアリコートのＧＣ分析（内部標準としてテトラデカンを使用）によって確認する。次いで、アルキニルマグネシウムアルコキシド化合物を指定の条件下で求電子剤と反応させる（図４参照）。反応が完了した後、反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮する。

実施例１２：４−ヨードアニソールの調製
４−ブロモアニソール（０．０６ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）と、ＴＭＥＤＡ（０．０９ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）と、トルエン（１ｍＬ）との混合物に、実施例７で規定した手順に従って２５℃でｓｅｃ−ＢｕＭｇＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ・ＬｉＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ（トルエン中０．８０Ｍ、０．７５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下することにより加えた。１５分後、ヨウ素（１ｍＬのＴＨＦ中に１５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を２５℃で更に３０分間撹拌した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｉ−ヘキサン／酢酸エチル９：１）を使用して精製し、表題の化合物を白色固体物質として得た（８１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、７０％）。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）： δ ／ｐｐｍ＝７．６３ − ７．４９
（ｄ，２Ｈ），６．７６ − ６．６１（ｄ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）： δ ／ｐｐｍ＝１５９．６，１３８．３，１１６．５，８２．８，５５．５。
ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）＝２３４（１００），１９１（１５），９２（６４）。
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ［Ｃ₇Ｈ₇ＩＯ］に対する計算値：２３３．９５４２；実測値：２３３．９５４０。
ＩＲ（ダイアモンド−ＡＴＲ，無希釈）：

＝３００６，２９６６，２９３８，２８３７，１５８６，１５６９，１４８６，１４５６，１４４４，１４３６，１３９７，１２８７，１２４８，１１７９，１１７５，１１０２，１０２８，９９９，８３３，８２９，８１３．８。

Claims

一般式：
Ｒ¹ＭｇＲ¹ _1-n（ＯＲ³）_n・ＬｉＯＲ²・（１−ｎ）ＬｉＯＲ³・ａＤｏｎｏｒ
（式中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₈アルキルであり、ＯＲ²及びＯＲ³は同じまたは異なり、３〜１８個の炭素原子を有する一級、二級、または三級のアルコキシ残基を表し、Ｒ²及び／またはＲ³はその一部にアルコキシ置換基ＯＲ⁴を含むことができ；ａは０〜２の値が想定されており、ｎは０〜１の任意の値が想定されており、Ｄｏｎｏｒは少なくとも２つの窒素原子を含む有機分子である）
の炭化水素可溶性試薬。
Ｒ¹が１〜８個のＣ原子からなるアルキル基であり、
ＯＲ²とＯＲ³が、独立に：
ｅ）ｔｅｒｔ−アルコキシ、
ｆ）ｓｅｃ−アルコキシ、
ｇ）３〜１２個のＣ原子からなる一級アルコキシＯＣＨ₂ＣＨＲ⁴Ｒ⁵（式中の前記アルコキシ残基は前記Ｏ官能基に対して２位に分岐を有し、Ｒ⁴とＲ⁵は独立に１〜８個のＣ原子を有するアルキルラジカルを表す）、
ｈ）別のアルコキシ官能基を含む一般式Ｏ（ＣＨＲ⁶）_bＯＲ⁷のアルコキシ（式中、Ｒ⁶はＨであるか１〜６個のＣ原子を有するアルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは直鎖であるか、前記Ｏ官能基に対して３位以上の位置に分岐を有し、Ｒ⁷は２〜１２個のＣ原子を有する直鎖または分岐のアルキルラジカルであり、ｂは１〜４の整数である）、を表していてもよく、
前記Ｄｏｎｏｒがジアミンまたはトリアミンであり、ａが好ましくは０．５〜１．５の値を表し、ｎが好ましくは０または１の値を表すことを特徴とする、請求項１に記載の交換試薬。
炭化水素または炭化水素混合物中のＭｇに関して少なくとも０．５ｍｏｌ／ｋｇの濃度を有する溶液として存在し、前記溶液が１重量％以下のエーテル系溶媒を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の交換試薬。
前記炭化水素が芳香族及び脂肪族からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の交換試薬。
電子豊富なハロゲン芳香族Ｈａｌ−Ａｒまたはハロゲンヘテロ芳香族Ｈａｌ−ＨｅｔＡｒ（ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、またはＩ、またはアリールチオレートＲ⁸Ｓ−Ａｒ、またはヘテロアリールチオレートＲ⁸Ｓ−ＨｅｔＡｒであり、Ｒ⁸はアルキルまたはアリール、好ましくはフェニルである）と反応することによって、Ｒ¹が芳香族残基ＡｒまたはＨｅｔＡｒと交換されることを特徴とする、請求項１に記載の交換試薬。
ジアルコキシマグネシウム化合物Ｒ²Ｏ−Ｍｇ−ＯＲ³を、炭化水素含有溶媒または溶媒混合物中で（ｎ＋１）当量のアルキルリチウム化合物Ｒ¹Ｌｉと反応させることを特徴とする請求項１〜５に記載の炭化水素可溶性交換試薬の調製方法であって、
Ｒ¹が好ましくは１〜８個のＣ原子からなるアルキル基であり、
ｎは好ましくは１または０の値が想定されており、
ＯＲ²とＯＲ³が、独立に：
ｅ）ｔｅｒｔ−アルコキシ、
ｆ）ｓｅｃ−アルコキシ、
ｇ）３〜１２個のＣ原子からなる一級アルコキシＯＣＨ₂ＣＨＲ⁴Ｒ⁵（式中の前記アルコキシ残基は前記Ｏ官能基に対して２位に分岐を有し、Ｒ⁴とＲ⁸は独立に１〜８個のＣ原子
を有するアルキルラジカルを表す）、
ｈ）別のアルコキシ官能基を含む一般式Ｏ（ＣＨＲ⁶）_bＯＲ⁷のアルコキシ残基（式中、Ｒ⁶はＨであるか１〜６個のＣ原子を有するアルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは直鎖であるか、前記Ｏ官能基に対して３位以上の位置に分岐を有し、Ｒ⁷は２〜１２個のＣ原子を有する直鎖または分岐のアルキルラジカルであり、ｂは１〜４の整数である）、
を表していてもよい、
方法。
炭化水素可溶性溶媒または溶媒混合物中で、ジアルキルマグネシウム化合物Ｒ¹−Ｍｇ−Ｒ⁹を、ｎ＝１については１当量のアルコールＲ³ＯＨ及び１当量のリチウムアルコキシド化合物Ｒ²ＯＬｉと反応させる、あるいはｎ＝０については合計２当量のリチウムアルコキシド化合物Ｒ²ＯＬｉ及び／またはＲ³ＯＬｉと反応させることを特徴とする請求項１〜５に記載の炭化水素可溶性交換試薬の調製方法であって、
Ｒ¹が１〜８個のＣ原子からなるアルキル基であり、
ＯＲ²とＯＲ³が、独立に：
ａ）ｔｅｒｔ−アルコキシ、
ｂ）ｓｅｃ−アルコキシ、
ｃ）３〜１２個のＣ原子からなる一級アルコキシＯＣＨ₂ＣＨＲ⁴Ｒ⁵（式中の前記アルコキシ残基は前記Ｏ官能基に対して２位に分岐を有し、Ｒ⁴とＲ⁵は独立に１〜８個のＣ原子を有するアルキルラジカルを表す）、
ｄ）別のアルコキシ官能基を含む一般式Ｏ（ＣＨＲ⁶）_bＯＲ⁷のアルコキシ残基（式中、Ｒ⁶はＨであるか１〜６個のＣ原子を有するアルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは直鎖であるか、前記Ｏ官能基に対して３位以上の位置に分岐を有し、Ｒ⁷は２〜１２個のＣ原子を有する直鎖または分岐のアルキルラジカルであり、ｂは１〜４の整数である）、
を表していてもよく、
Ｒ⁹が１〜８個のＣ原子を有する任意のアルキルであり、Ｒ⁹はＲ¹と同じであるか異なる、
方法。
炭化水素含有溶媒または溶媒混合物中で、ジアルキルマグネシウム化合物Ｒ¹−Ｍｇ−Ｒ⁹を１当量のジアルコキシマグネシウム化合物Ｒ⁵Ｏ−Ｍｇ−ＯＲ³と反応させ、この反応混合物に０．５〜１．５当量のアルキルリチウム化合物Ｒ²ＯＬｉを添加することを特徴とする、一般式Ｒ¹ＭｇＯＲ³・ＬｉＯＲ²・ａＤｏｎｏｒの請求項１〜５に記載の炭化水素可溶性交換試薬の調製方法であって、
Ｒ¹が１〜８個のＣ原子からなるアルキル基であり、
ＯＲ²とＯＲ³が、独立に：
ａ）ｔｅｒｔ−アルコキシ、
ｂ）ｓｅｃ−アルコキシ、
ｃ）３〜１２個のＣ原子からなる一級アルコキシＯＣＨ₂ＣＨＲ⁴Ｒ⁵（式中の前記アルコキシ残基は前記Ｏ官能基に対して２位に分岐を有し、Ｒ⁴とＲ⁵は独立に１〜８個のＣ原子を有するアルキルラジカルを表す）、
ｄ）別のアルコキシ官能基を含む一般式Ｏ（ＣＨＲ⁶）_bＯＲ⁷のアルコキシ残基（式中、Ｒ⁶はＨであるか１〜６個のＣ原子を有するアルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは直鎖であるか、前記Ｏ官能基に対して３位以上の位置に分岐を有し、Ｒ⁷は２〜１２個のＣ原子を有する直鎖または分岐のアルキルラジカルであり、ｂは１〜４の整数である）、
を表していてもよい、
方法。
合成ａからの前記反応混合物に、Ｍｇに対してａ当量のＤｏｎｏｒを添加することを特徴とする、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法であって、前記Ｄｏｎｏｒがジアミンまたはトリアミンであり、ａが好ましくは０．５〜１．５の値を有する、方法。
炭化水素系溶媒のみが使用されることを特徴とする、請求項６〜９のいずれか１項に記載の方法。
一般式Ｈａｌ−Ａｒ、Ｈａｌ−ＨｅｔＡｒ、Ｒ⁹Ｓ−Ａｒ、またはＲ⁹Ｓ−ＨｅｔＡｒ（Ｒ⁹＝アルキルまたはアリール）のハロゲン化またはチオレート官能化芳香族またはヘテロ芳香族との交換反応のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載されているか請求項６〜１０のいずれか１項により得られる一般式Ｒ¹ＭｇＲ¹ _1-n（ＯＲ³）_n・ＬｉＯＲ²・（１−ｎ）ＬｉＯＲ³・ａＤｏｎｏｒの炭化水素可溶性のハロゲンまたはチオレート／マグネシウム交換試薬の使用、並びに
ＣＣまたはＣＮカップリング反応またはこれらを求電子剤と反応させることによる付加反応のための、メタル化中間体であるＡｒ−Ｍｇ−ＯＲ³・ＬｉＯＲ²・ａＤｏｎｏｒ、ＨｅｔＡｒ−Ｍｇ−ＯＲ³・ＬｉＯＲ²・ａＤｏｎｏｒ、Ａｒ₂Ｍｇ・ＬｉＯＲ²・ＬｉＯＲ³・ａＤｏｎｏｒ、及びＨｅｔＡｒ₂Ｍｇ・ＬｉＯＲ²・ＬｉＯＲ³・ａＤｏｎｏｒの使用。
それぞれ一般式Ｈａｌ−ＡｒもしくはＨａｌ−ＨｅｔＡｒのハロゲン化もしくはチオレート官能化芳香族もしくはヘテロ芳香族、またはそれぞれ一般式Ｒ⁸Ｓ−ＡｒもしくはＲ⁸Ｓ−ＨｅｔＡｒのチオレート官能化芳香族もしくはヘテロ芳香族との交換反応のための、請求項１１に記載の一般式Ｒ¹ＭｇＲ¹ _1-n（ＯＲ³）_n・ＬｉＯＲ²・（１−ｎ）ＬｉＯＲ³・ａＤｏｎｏｒの炭化水素可溶性のハロゲンまたはチオレート／マグネシウム交換試薬の使用であって、前記ハロゲン化もしくはチオレート官能化芳香族もしくはヘテロ芳香族が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ、ＯＲ、ＯＨ、ＮＲ₂、ＮＨＲ、ＮＨ₂、ＰＲ₂、Ｐ（Ｏ）Ｒ₂、ＣＯＮＲ₂、ＣＯＮＨＲ、ＳＲ、ＳＨ、ＣＦ₃、ＮＯ₂からなる群から選択される１つ以上の官能基を有する、使用。
電子豊富な芳香族との交換反応のための、請求項１２に記載の一般式Ｒ¹ＭｇＲ¹ _1-n（ＯＲ³）_n・ＬｉＯＲ²・（１−ｎ）ＬｉＯＲ³・ａＤｏｎｏｒの炭化水素可溶性のハロゲンまたはチオレート／マグネシウム交換試薬の使用。
ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、インダゾール、インドールからなる群から選択される電子豊富なヘテロ芳香族との交換反応のための、請求項１２に記載の一般式Ｒ¹ＭｇＲ¹ _1-n（ＯＲ³）_n・ＬｉＯＲ²・（１−ｎ）ＬｉＯＲ³・ａＤｏｎｏｒの炭化水素可溶性のハロゲンまたはチオレート／マグネシウム交換試薬の使用。
それぞれ一般式Ｈａｌ−ＡｒまたはＨａｌ−ＨｅｔＡｒのハロゲン化芳香族またはヘテロ芳香族との交換反応のための、請求項１３に記載の一般式Ｒ¹ＭｇＲ¹ _1-n（ＯＲ³）_n・ＬｉＯＲ²・（１−ｎ）ＬｉＯＲ³・ａＤｏｎｏｒの炭化水素可溶性のハロゲンまたはチオレート／マグネシウム交換試薬の使用であって、前記ハロゲン化芳香族またはヘテロ芳香族が、ブロモベンゼン、ブロモトルエン、ブロモアニソール、ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン、ブロモナフタレン、ブロモフェナントレン、ブロモチオフェン、ブロモピリジン、ブロモベンゾチオフェン、ブロモベンゾフラン、１，２−ジブロモシクロペンタ−１−エン、ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルチオ）ピペリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル２−（フェニルチオ）ピペリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−２−（フェニルチオ）ピペリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（４−メトキシフェニル）
チオ）ピペリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−フルオロフェニル）チオ）ピペリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル２−（フェニルチオ）ピロリジン−１−カルボキシレート、２−（フェニルチオ）ピリジンからなる群から選択される、使用。