CN111278837A - 烃溶性卤素和硫醇根基/镁交换试剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有如下通式的烃溶性卤素或硫醇根基/镁交换试剂：R1MgR1 1‑n(OR3)n·LiOR2·(1‑n)LiOR3·a供体，其中：R1为C1‑C8烷基，并且OR2以及OR3相同或不同，并代表具有3至18个碳原子的伯烷醇根基残基、仲烷醇根基残基或叔烷醇根基残基，其中对于R2和/或R3而言，它们能够含有烷氧取代基OR4；a取0至2的值，n取介于0和1之间的值，并且所述供体为含有至少2个氮原子的有机分子。

Description

烃溶性卤素和硫醇根基/镁交换试剂
本发明涉及用于将芳族化合物或杂芳族化合物中的卤素或硫醇根基官能团交换为镁的烃溶性试剂。
有机镁卤化物作为关键中间体在有机合成中起重要作用。自Victor Grignard发现这些化合物以来，它们在现代有机合成中至关重要。它们通常通过将镁以镁屑、活化镁粉的形式直接插入来制备或者由镁屑在氯化锂的存在下来制备。但是，这些反应的不均匀性使得从实验室转移到大规模生产和工业应用变得复杂。功能化格氏(Grignard)化合物常常不能以这种方式来制备，因为诸如腈或酯的官能团将受到攻击并分解。通过使用在THF中高度可溶的受阻氨基镁，例如TMPMgCl·LiCl或TMP2Mg·2LiCl(TMP＝2，2，6，6-四甲基哌啶基)，能够实现芳烃和杂芳烃的直接镁化。可替代地，有机镁卤化物可以通过卤素-镁交换通过使芳基或杂芳基碘化物或溴化物与特定烷基镁卤化物(Rieke，D.R.，Sell，M.S.见Handbook of Grignard reagents(编著：G.S.Silvermann，P.E.Rakita)1996)，或者甚至更佳地，与turbo-格氏试剂(i-PrMgCl·LiCl)(Krasvoskiy，A.；Knochel P.；Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，3333)反应来制备。turbo-格氏试剂可作为在含醚溶剂(THF等)中的溶液来获取，并且随后的反应也使用基于醚的溶剂来执行。
已知只有少数用于在非极性溶剂(烃类)中合成有机镁化合物的方法(Chtcheglova，L.；Carlotii，S.；Deffieux，A.；Poirier，N.；Barbier，M.；Fr Demanden2003，FR 2840901A1；20031219，以及Baillie，E.S..；Bluemke，T.D.；Clegg，W.；Kennedy，A.R.；Klett，J.；Russo，L.；de Tullio，M.；Hevia E.Chem.Comm.2014，50，12859)。例如，二烷基镁化合物(R2Mg)是通过将镁直接插入到α位具有支链的长链烷基卤化物的C-卤素键中来制备。进一步知道的是，含甲硅烷基取代基的混合钾-镁络合物(Me3SiCH2)3MgK)-在苯中制备-可以用作用于在己烷中制取芳基镁化物的强碱(Hevia，E.Chem.Commun.2014，50，12859)。由RMgHal(R＝烷基、芳基；Hal＝选自Cl、Br、I的卤素)构成的交换试剂在基于烃的溶剂中是未知的，所述基于烃的溶剂不含供体溶剂。相反，已知格氏化合物与其歧化产物R2Mg和MgCl2按下式处于平衡：
2RMgHal→R2Mg+MgHal2
(“Schlenk平衡”)，其中平衡态取决于溶剂的供体数量。在不含供体的溶剂，即烃类中，事实上仅存在离解产物二烷基镁和卤化镁，其中MgHal2因其不溶解而沉淀。
卤素/镁交换试剂在非极性溶剂中的溶液具有巨大的工业价值。除了烃类是最便宜的溶剂之一的事实外，烃类溶剂的使用显著简化了产品预处理(conditioning)，并改善了水性处理期间非水溶性溶剂的再循环。烃类(HC)与四氢呋喃(THF)不同，例如，在水中不溶或与水不混溶，从而使得大部分有机可溶性产品可容易地分离。此外，水相因此含有浓度极低的有机化合物，这对环境相容性有积极影响。
文件EP1582524B1描述了具有如下通式的试剂：
R*(MgX)n·LiY，其中：
n为1或2；
R*为取代的或未取代的C4-C24芳基或C3-C24杂芳基，所述杂芳基含一个或几个杂原子，例如B、O、N、S、Se、P、F、Cl、Br、I或Si；支链或具支链的取代的或未取代的C1-C20烷基、C2-C20-烯基或C2-C20炔基；或者取代的或未取代的C3-C20环烷基；X和Y彼此独立地为，或者各自为Cl、Br或I，优选为Cl；HalOn(其中n＝3、4)；式RCO2的羧基；式RO的烷醇根基(alkoxide)或酚根基(phenocide)；式LiO-R-O的二烷醇根基；式(R3Si)2N的二硅烷基氮烷负离子基团(disilazide)；式SR的硫醇根基(thiolate)；RP(O)O2；或SCOR；其中R与上面定义的R*相似；
式RNH的直链或具支链的取代的或未取代的C1-C20烷基或C3-C20环烷基胺；式R2N的二烷基胺/二芳基胺(其中R如上文所定义，或者R2N代表杂环烷基胺)；式PR2的膦(其中R如上文所定义或者PR2为杂环膦)；OnSR(其中n＝2或3，并且R如上文所定义)；或者NOn(其中n＝2或3)；或者X＝如上文所定义的R*。
该专利文件描述了作为在有机供体溶剂中的溶液的有机镁化合物和锂盐的混合物。虽然作为其中的溶剂的烃也被要求保护，但未示出此类具有通式R*(MgX)n·LiY的HC可溶性产品是如何制备的以及有什么特殊用途。
本发明的问题是指出用于将卤素或硫醇根基交换为镁的烃溶性试剂、其生产方法及其用途，其中这些试剂特别可用于对此类根据现有技术不能利用卤素/镁交换原理来镁化的底物进行金属化。这些试剂首先为富电子芳族化合物和杂芳族化合物。此外，烃溶性交换活性化合物的特定实施方案必须能够通过交换氯或硫醇根基官能团来镁化略有反应性的底物，例如氯芳基或硫醇根基芳基(thiolatoaryl)。
根据本发明，该问题通过具有通式R1MgR1 1-n(OR3)n·LiOR2·(1-n)LiOR3·a供体的烃溶性试剂来解决，其中：R1为C1-C8烷基，OR2以及OR3相同或不同，并代表具有3-18个碳原子的伯烷氧基、仲烷氧基或叔烷氧基，其中对于R2和/或R3而言，它们可以含有烷氧取代基OR4；a取0-2的值，n取0-1的任何值，并且供体为含有至少两个氮原子的有机分子。优选n具有值0或1。这些化合物一般能够将卤素或硫醇根基官能团交换为镁。令人惊讶的发现，其中n＝1的根据本发明的交换试剂在烃类中显示良好至极好的溶解度，同时保持其类似格氏试剂的结构和组成，因此不会按以下进行歧化：
Figure BDA0002453424930000031
其中n＝0的含二烷基镁的试剂通常也在烃类中显示极好的溶解度。
R1优选为由1-8个C原子组成的烷基。OR2和OR3可独立地代表：
a)叔烷氧基，
b)仲烷氧基，
c)伯烷氧基OCH2CHR4R5，其由3-12个C原子组成，其中烷氧基残基在相对于O-官能团的2位处具有支链，并且R4以及R5独立地代表具有1-8个C原子的烷基，
d)具有通式O(CHR6)bOR7的含另一个烷氧基官能团的烷氧基，其中R6＝H或具有1-6个C原子的烷基，其为直链的或在相对于O-官能团的3位或更高位置处具有支链，R7为具有2-12个C原子的直链或具支链的烷基，并且b为1-4的整数，
并且其中供体为二胺或三胺，其中a优选代表介于0.5与1.5之间的值。
残基R1优选为异丙基(i-Pr)、正丁基(n-Bu)、仲丁基(s-Bu)、叔丁基(t-Bu)或正己基(n-Hex)。叔丁基醇根基(OtBu)、叔戊基醇根基(OtAm)和2，3-二甲基-戊烷-3-醇根基(OC(CH3)Et(iPr))是特别优选的叔烷醇根基。优选地，使用2-乙基己醇根基(OCH2CH(Et)Bu)作为伯烷醇根基OCH2CHR4R8。仲烷醇根基可以例如为OCH(CH3)Hex。优选OCH2CH2OBu、OCH2CH2OCH2CH(Et)Bu和OCH(Me)CH2OBu为含另一个烷氧基官能团的烷醇根基。二胺碱为例如四甲基亚乙基二胺(TMEDA)。示例性的三胺为双(2-二甲氨基乙基)甲胺(PMDETA)。
特别优选的是，交换试剂以相对于Mg而言浓度为至少0.5mol/kg的在烃或烃混合物中的溶液形式存在，其中所述溶液含有1wt％或更少的醚类溶剂。
进一步优选交换试剂以在烃中的溶液的形式存在，其中所述烃选自由以下组成的组：芳族化合物和脂肪族化合物。根据本发明的溶液优选仅含有0.001wt％至0.5Wt％量的含氧供体溶剂。特别优选的芳族溶剂为甲苯、乙苯和二甲苯。优选的脂肪族化合物为己烷、庚烷、辛烷、环己烷、甲基环己烷和商业上可获取的石油醚混合物。
根据本发明的用于使卤素或硫醇根基官能团交换为镁、具有通式R1MgR1 1-n(OR3)n·LiOR2·(1-n)LiOR3·a供体的烃溶性试剂被用于根据以下反应方程式与具有通式Hal-Ar和Hal-HetAr的卤代芳族化合物或杂芳族化合物以及具有通式R8S-Ar和R8S-HetAr的硫醇根基进行交换反应：
对于n＝1：
R1MgOR3·LiOR2·a供体+Hal-Ar→R1-Hal+Ar-Mg-OR3·LiOR2·
a供体或
R1MgOR3·LiOR2·a供体+Hal-HetAr→R1-Hal+HetAr-Mg-OR3·LiOR2·
a供体
对于n＝0：
R1MgR1·LiOR2·LiOR3·a供体+2Hal-Ar→2R1-Hal+Ar2Mg·LiOR2·
LiOR3·a供体或
R1MgR1·LiOR2·LiOR3·a供体+2Hal-HetAr→2R1-Hal+HetAr2Mg·
LiOR2·LiOR3·a供体
相同的方程式同样适用于硫醇根基官能化的底物(在本例中，用SR8取代Hal)。
卤代或硫醇根基官能化的芳族化合物或杂芳族化合物可以具有一个或若干个选自由以下组成的组的官能团：F、Cl、Br、CN、CO2R、OR、OH、NR2、NHR、NH2、PR2、P(O)R2、CONR2、CONHR、SR、SH、CF3、NO2。
一般而言，其中n＝1的交换试剂用于交换Br、I或SR8基团，而其中n＝0的更具反应性的二烷基镁基试剂还可用于芳族化合物或杂芳族化合物中氯官能团的镁化。特别容易发生镁化的氯代芳族化合物和氯代杂芳族化合物在与氯相邻的位置处具有至少一个烷氧基官能团。实例包括：2-氯苯甲醚；1，2-氯代甲氧基萘；2，3-氯代甲氧基萘；1，5-二氯-2-甲氧基-4，6-二甲苯，其中镁化是卤代或硫醇根基官能化芳族化合物或杂芳族化合物上的卤素或硫醇根基取代基的交换。
特别优选将烃溶性卤素/镁交换试剂用于与分别具有通式Hal-At或Hal-HetAr的富电子卤代芳族化合物和杂芳族化合物的交换反应。
富电子芳族化合物和杂芳族化合物仅被迄今为止已知的在THF溶液中的交换试剂不完全或非常缓慢地攻击(L.Shi，Y.Chu，P.Knochel，H.Mayr，J.Org.Chem.2009，74，2760；L.Shi，Y.Chu，P.Knochel，H.Mayr，Org.Lett.2009，11，3502)：
Figure BDA0002453424930000061
示意图1：取代的溴苯与i-PrMgCl·LiCl在THF溶液中在0℃下的相对反应性。
Figure BDA0002453424930000062
示意图2：杂芳基溴化物与i-PrMgCl·LiCl在THF溶液中在0℃下的相对反应性。
反应时间＞1h对实际应用是不利并且是禁止的。富电子的芳族化合物包括此类包含诱导性供电子基团(例如烷基、苯基)或介观性供电子基团(例如-NR2、-NHR、NH2、-OH、-OR、-NHC(O)-R等)的化合物。富电子杂芳族化合物包括例如五元环化合物，如吡咯类、呋喃类、噻吩类、噁唑类、异噁唑类、噻唑类、异噻唑类、咪唑类、苯并咪唑类、三唑类、吲唑类、吲哚类等。
特别优选的实例是选自由以下组成的组的卤代芳族化合物或杂芳族化合物：溴苯、溴甲苯、溴苯甲醚、溴-N，N-二甲基苯胺、1-溴-3，5-二甲氧基苯、溴萘、溴菲、溴噻吩、溴吡啶、溴代苯并噻吩、溴代苯并呋喃、1，2-二溴环戊-1-烯、2-氯苯甲醚、1，2-氯代甲氧基萘、2，3-氯代甲氧基萘、1，5-二氯-2-甲氧基-4，6-二甲苯。
根据本发明的交换试剂优选还用于硫官能化的含氮杂芳族化合物的硫醇根基/镁交换。实例包括：2-(甲硫基)哌啶-1-羧酸叔丁酯、2-(苯硫基)哌啶-1-羧酸叔丁酯、4-甲基-2-(苯硫基)哌啶-1-羧酸叔丁酯、2-((4-甲氧基苯基)硫基)哌啶-1-羧酸叔丁酯、2-((4-氟苯基)硫基)哌啶-1-羧酸叔丁酯、2-(苯硫基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、2-(苯硫基)吡啶。
令人惊讶地发现，根据本发明的溶解在甲苯中的交换试剂，例如用作测试系统的4-溴苯甲醚，能够在室温下在15分钟(min)内几乎完全金属化，而从文件EP1582524B1已知的在THF中的交换试剂未显示出值得注意的反应。在与亲电试剂水(H2O)反应后确定GC收率：
表1：使用根据现有技术的交换试剂(序号1-12)时和使用根据本发明的在甲苯中的s-BuMgOCH2CH(Et)Bu·LiOCH2CH(Et)Bu(序号13-14)时在4-溴苯甲醚上的溴/镁交换反应
Figure BDA0002453424930000081
Figure BDA0002453424930000082
检查了各种烃溶性交换试剂。具有伯醇和仲醇残基的产物显示出与4-溴苯甲醚相似的反应，而具有叔醇的产品显示出稍慢的反应行为。一个例外是5-壬醇根基(-OCHBu2)，其在温和反应条件下因空间位阻明显未引起反应(表2)。
表2：使用各种交换试剂时与4-溴苯甲醚发生的交换反应(醇残基改变)
Figure BDA0002453424930000091
Figure BDA0002453424930000092
测试了sec-BuMgOCH2CH(Et)Bu·LiOCH2CH(Et)Bu对各种官能化溴苯的金属化，该化合物被证明是一种特别有优势的交换试剂(表3)。
表3：在芳基化合物上发生的卤素-镁交换
Figure BDA0002453424930000093
Figure BDA0002453424930000094
Figure BDA0002453424930000101
还针对在杂芳基化合物上发生的Mg/Br交换对该试剂进行了测试(表4)：
表4：在杂芳基化合物上发生的卤素-镁交换
Figure BDA0002453424930000102
Figure BDA0002453424930000111
a分析纯产物的收率。
b反应是在25℃下进行。
c反应是在-10℃下进行。
以下示意图3示出了使用金属化芳族化合物进行交叉偶联反应的结果。
示意图3：交叉偶联的用途。
Figure BDA0002453424930000121
a分析纯产物的收率。
此外，烃溶性卤素/镁交换试剂可以用于使末端炔烃去质子化。通过随后与亲电试剂(例如羰基化合物)反应，可以获得有机中间体(优选原醇类)。使用乙炔甲苯作为用于去质子化的测试系统(示意图4)：
示意图4：使用HC溶性交换试剂来使炔烃去质子化。
Figure BDA0002453424930000122
a分析纯产物的收率。
根据本发明的交换试剂是用以下三种可替代方法获得的，其中
1)使二烷氧基镁化合物R2O-Mg-OR3以(n+1)当量与烷基锂化合物R1Li在含烃溶剂或溶剂混合物中反应，其中
R1优选为由1-8个C原子组成的烷基，
n优选取0或1的值，并且
OR2和OR3可独立地代表：
a)叔烷氧基，
b)仲烷氧基，
c)伯烷氧基OCH2CHR4R5，其由3-12个C原子组成，其中烷氧基残基在相对于O-官能团的2位处具有支链，并且R4以及R5独立地代表具有1-8个C原子的烷基，
d)具有通式O(CHR6)bOR7的含另一个烷氧基官能团的烷氧基，其中R6＝H或具有1-6个C原子的烷基，其为直链的或在相对于O-官能团的3位或更高位置处具支链，R7为具有2-12个C原子的直链或具支链的烷基，并且b为1-4的整数，
R2O-Mg-OR3+(n+1)R1-Li→R1MgR1 1-n(OR3)n·LiOR2·(1-n)LiOR3
或
2)对于n＝1，使二烷氧基镁化合物R1-Mg-R9与一当量的醇R3OH和一当量的烷醇锂化合物R2OLi在含烃溶剂或溶剂混合物中反应，或者对于n＝0，添加总共两当量的烷醇锂化合物R2OLi和/或R3OLi，其中R9＝由1-8个C原子组成的烷基，与R1相同或不同，否则有关取代基R1至R8的相同描述如上文所述的那样适用：
1a.R1-Mg-R9+R3-OH→R1-Mg-OR3+HR9
1b.R1-Mg-OR3+LiOR2→R1-Mg-OR3·LiOR2
2.R1-Mg-R9+LiOR2+LiOR3→R1-Mg-R9·LiOR2·LiOR3
或
3)使二烷氧基镁化合物R1-Mg-R9与一当量的二烷氧基镁化合物R5O-Mg-OR3在含烃溶剂或溶剂混合物中反应，并向该反应混合物中添加0.5至1.5当量的烷醇锂化合物R2OLi，取代基R1至R8的定义同样如上文所述。
1.R1MgR9+R5O-Mg-OR3→2[(R3O)0.5(R5O)0.5)]Mg[R1 0.5R9 0.5]
2.[(R3O)0.5(R5O)0.5)]Mg[R1 0.5R9 0.5]+LiOR2→
[(R3O)0.5(R5O)0.5)]Mg[R1 0.5R9 0.5]·LiOR2
以下取代基定义适用：
R和R*取代的或未取代的C4-C24芳基或C3-C24杂芳基，所述杂芳基含一个或几个杂原子，例如B、O、N、S、Se、P、F、Cl、Br、I或Si；直链或具支链的取代的或未取代的C1-C20烷基、C2-C20-烯基或C2-C20炔基；或者取代的或未取代的C3-C20环烷基；
R1、R4、R5、R9由1-8个C原子组成的烷基；
R2、R3含烷氧基取代基OR4；
R6为H或具有1-6个C原子的烷基，所述烷基为直链的或在相对于O官能团的3位或更高位置具有支链；
R7具有2-12个C原子的直链或具支链的烷基；
R8烷基或芳基，优选苯基；
OR2和OR3含有3至18个碳原子的相同或不同的伯烷氧基、仲烷氧基或叔烷氧基；
Hal-Ar 卤代芳族化合物；
Hal-HetAr 卤代杂芳族化合物；
R8S-Ar 硫醇根基芳基化合物；
R8S-HetAr 硫醇根基杂芳基化合物；
可对该方法进行改进，其中合成时向反应混合物中添加的供体的当量相对于Mg为a，其中供体为二胺或三胺，并且a的值为0至2，优选0.5至1.5。
有利的是，在所有方法中均使用含烃溶剂。
金属化中间体Ar-Mg-OR3·LiOR2·a供体、HetAr-Mg-OR3·LiOR2·a供体、Ar2Mg·LiOR2·LiOR3·a供体以及HetAr2Mg·LiOR2·LiOR3·a供体优选通过与亲电试剂反应而用于CC或CN偶联反应(Kumada型交联偶联，大部分为Pd催化的)或用于加成反应。合适的亲电试剂是所有与碳负离子反应中心，例如羰基化合物(醛类、酮类、羧酸酯类、羧酸酰胺类)、腈类、亚胺类、卤素、卤素化合物、二硫化物、水等反应的化合物。
下面通过参考示例性实施方案更详细地解释本发明。
一般信息
所有反应均在烤制玻璃仪器中在氩气气氛中进行。首先用氩气吹扫用于传输无水溶剂或试剂的注射器。将甲苯和THF连续回流，并在氮气气氛中用钠-二苯甲酮新蒸馏后使用。将溶剂使用分子筛干燥储存。TMEDA和2-乙基己醇均使用氢化钙新蒸馏。收率是指分离的化合物，根据1H-NMR(25℃)和气相色谱法(GC)测定，该分离的化合物的纯度估计>95％。利用柱色谱法纯化所述化合物，其中使用了硅胶(SiO2 0.040-0.063mm，230-400目ASTM)。
NMR图谱是在CDCl3中测量的，化学化合物是按百万分率(ppm)测量的。信号耦合的缩写如下：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。质谱和高分辨率质谱(HRMS)是使用电子电离(EI)确定的，GC图谱是使用Hewlett Packard型6890或5890系列的机器(Hewlett Packard，5％苯甲基聚硅氧烷；长度：10m，直径：0.25mm；膜厚：0.25μm)测量的。所有试剂均购自市售来源。2-乙基己酸镁是从Albemarle(Frankfurt/Hoechst)获得的。
实施例1：用双(2-乙基己酸)镁和sec-BuLi制备sec-BuMgOCH2CH(Et)Bu·LiOCH2CH(Et)Bu
向填充有氩气并配备磁力搅拌棒和隔膜的干燥Schlenk烧瓶中装入Mg[OCH2CH(Et)Bu]2(0.85M在庚烷中，15.0mL，12.8mmol)，将反应混合物冷却至0℃。然后，滴加s-BuLi(1.21M在己烷中，10.6mL，12.8mmol)。加料完成后，将反应混合物升温至25℃，搅拌该反应溶液2小时。该过程中形成微黄色溶液。然后，在真空下蒸出溶剂，得到浅黄色泡沫状物。在0℃下，在恒速搅拌下添加新蒸的甲苯(约9mL)。
在0℃下以碘量法滴定以这种方式制备的sec-BuMgOCH2CH(Et)Bu·LiOCH2CH(Et)Bu。所得澄清溶液的浓度相当于0.80-1.3M的摩尔浓度。
实施例2：用二丁基镁、双(2-乙基己醇)和sec-BuLi制备sec-BuMgOCH2CH(Et)Bu·LiOCH2CH(Et)Bu
向填充有氩气并配备磁力搅拌棒和隔膜的干燥Schlenk烧瓶中装入n-Bu2Mg(0.66M在己烷中，15.0mL，9.9mmol)。然后，在冰冷却下，在0℃下通过滴注缓慢添加2-乙基己醇(3.1mL，19.8mmol)。产生凝胶状化合物，同时放热。然后，将该化合物在0℃下与s-BuLi(1.21M在己烷中，8.18mL，9.9mmol)混合。加料完成后，将反应混合物升温至25℃，搅拌该反应溶液2小时。凝胶状化合物在该过程中溶解，形成微黄色溶液。然后，在真空下蒸出溶剂，得到浅黄色泡沫状物。在0℃下，在恒速搅拌下添加新蒸的甲苯(约1mL)。
实施例3：n-BuMgOCH2CH(Et)Bu·LiOCH2CH(Et)Bu的制备
向填充有氩气并配备磁力搅拌棒和隔膜的干燥Schlenk烧瓶中装入Mg[OCH2CH(Et)Bu]2(0.85M在庚烷中，15.0mL，12.8mmol)，将反应混合物冷却至0℃。然后，滴加n-BuLi(2.1M在己烷中，6.1mL，12.8mmol)。加料完成后，将反应混合物升温至15℃，搅拌该反应溶液2小时。该过程中形成微黄色溶液。然后，在真空下蒸出溶剂，得到浅黄色泡沫状物。在0℃下，在恒速搅拌下添加新蒸的甲苯(约9mL)。
实施例4：在甲苯中用二丁基镁、双(2-乙基己醇)和sec-BuLi制备sec-Bu2Mg·2LiOCH2CH(Et)Bu·PMDTA
向填充有氩气并配备磁力搅拌棒和隔膜的干燥Schlenk烧瓶中装入n-Bu2Mg(0.66M在己烷中，15.0mL，9.9mmol)。然后，在冰冷却下，在0℃下通过滴注缓慢添加2-乙基己醇(3.1mL，19.8mmol)。产生凝胶状化合物，同时放热。然后，将该化合物在0℃下与s-BuLi(1.21M在己烷中，16.36mL，19.8mmol)混合。加料完成后，将反应混合物升温至25℃，搅拌该反应溶液2小时。凝胶状化合物在该过程中溶解，形成微黄色溶液。然后，在真空下蒸出溶剂，得到浅黄色泡沫状物。在0℃下，在恒速搅拌下添加新蒸的甲苯(约1mL)。
实施例5：用双(2-乙基己酸)镁和sec-BuLi制备sec-Bu2Mg·2LiOCH2CH(Et)Bu
向填充有氩气并配备磁力搅拌棒和隔膜的干燥Schlenk烧瓶中装入Mg[OCH2CH(Et)Bu]2(0.85M在庚烷中，15.0mL，12.8mmol)，将反应混合物冷却至0℃。然后，滴加sec-BuLi(1.21M在己烷中，21.2mL，25.6mmol)。加料完成后，将反应混合物升温至25℃，搅拌该反应溶液2小时。该过程中形成微黄色溶液。然后，在真空下蒸出溶剂，得到浅黄色泡沫状物。在0℃下，在恒速搅拌下添加新蒸的甲苯(约9mL)。然后，在0℃下以碘量法滴定s-BuMg2·2LiOCH2CH(Et)Bu。所得澄清溶液的浓度相当于0.60-0.85M的摩尔浓度。
实施例6：通过溴-镁交换制备烷醇化芳基镁化合物和烷醇化杂芳基镁化合物的典型程序
向填充有氩气并配备磁力搅拌棒和隔膜的干燥烧瓶中装入相应的芳基或杂芳基溴化物(1.0当量)，并溶解于干燥甲苯(0.5M溶液)和TMEDA(1.2当量)中。将所得溶液在相应的指定温度下搅拌，并通过滴注添加sec-BuMgOCH2CH(Et)Bu·LiOCH2CH(Et)Bu(1.2当量)。通过对用水淬灭的等份试样的GC分析来检验溴-镁交换结束，其中使用十四烷作为内标。然后，使烷醇化芳基镁化合物或烷醇化杂芳基镁化合物在指定条件下与亲电试剂反应。反应完成后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。
实施例7：通过氯-镁交换制备烷醇化二芳基镁和烷醇化二杂芳基镁化合物的典型程序
向填充有氩气并配备磁力搅拌棒和隔膜的干燥烧瓶中装入相应的芳基或杂芳基卤素(1.0当量)，并溶解于干燥甲苯(约0.5M溶液)中，并与PMDTA(0.6当量)混合。将所得溶液在相应的指定温度下搅拌，并通过滴注添加sec-Bu2Mg·2LiOCH2CH(Et)Bu(0.6当量)。通过对用水淬灭的等份试样的GC分析来检验溴-镁交换结束，其中使用十四烷作为内标。随后，使烷醇化芳基镁或烷醇化杂芳基镁在指定条件下与亲电试剂反应。反应完成后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。
实施例8：(2，5-二甲氧基苯基)(苯基)甲醇的制备
根据实施例7中规定的程序，在25℃下通过滴注向2-氯-1，4-二甲氧基苯(0.14mL，1.00mmol)、PMDTA(0.12mL，0.6mmol)和甲苯(1mL)的混合物中添加sec-BuMg2·2LiOCH2CH(Et)Bu(0.76M在甲苯中，0.79mL，0.6mmol，0.6当量)。45分钟后，添加苯甲醛(0.1mL，1.0mmol，1.2当量)，并将反应混合物在25℃下再搅拌60分钟。使用柱色谱法(硅胶，异己烷/醋酸乙酯9∶1)纯化粗产物，得到目标化合物，为无色的油状物(149mg，0.61mmol，61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.47-7.40(m，2H)，7.35(t，J＝7.4，2H)，7.30-7.25(m，1H)，6.89(d，J＝2.9，1H)，6.87-6.78(m，2H)，6.04(d，J＝4.1，1H)，3.77(d，J＝3.6，6H)，3.12(d，J＝4.8，1H)。
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ/ppm＝153.8，151.0，143.2，133.2，128.2，127.3，126.6，114.1，112.8，111.9，72.3，56.0，55.7。
MS(EI，70eV)：m/z(％)＝244(100)，226(11)，167(13)，165(15)，139(45)，105(30)，91(14)，79(12)，77(28)，43(37).
HRMS(EI)：针对[C15H16O3]计算的m/z：244.1099；实测值：244.1095。
IR(金刚石-ATR，纯)：～V/cm-1＝2938，2834，1591，1492，1452，1276，1212，1177，1037，831。
实施例9：通过硫醇根基-镁交换制备烷醇化杂芳基镁化合物的典型程序：
向填充有氩气并配备磁力搅拌棒和隔膜的干燥烧瓶中装入相应的硫醇根基-官能化杂芳烃(1.0当量)，并溶解于干燥甲苯(0.5M溶液)，并与约3当量TMEDA混合。在室温下搅拌所得的溶液，并通过滴注(0.05mL/min)添加sec-BuMgOCH2CH(Et)Bu·LiOCH2CH(Et)Bu(3.0当量)。通过对用水淬灭的等份试样的GC分析来检验硫醇根基-镁交换结束，其中使用十四烷作为内标。随后，使烷醇化杂芳基镁在指定条件下与亲电试剂反应。反应完成后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，并用Et2O(3x20mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。
实施例10：2-烯丙基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
根据实施例9中指定的程序，在25℃下通过滴注(0.05mL/min)向2-(甲硫基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(92mg，0.30mmol)、TMEDA(0.134mL，0.9mmol)和甲苯(0.6mL)的混合物中添加sec-BuMgOCH2CH(Et)Bu·LiOCH2CH(Et)Bu(1.10M在甲苯中，0.82mL，0.9mmol 3.0当量)。4小时后，在0℃下添加烯丙基溴(78μL，0.9mmol，3.0当量)，将反应混合物冷却至-40℃并与CuCN·2LiCl溶液(1.0M在THF中，0.09mL，0.09mmol，0.3当量)混合，然后将该混合物在25℃下再搅拌14小时。使用柱色谱法(硅胶，异己烷/乙醚95∶5)纯化粗产物，得到目标化合物，为无色的油状物(59mg，0.25mmol，83％)。
1H-NMR(599MHz，CDCl3)：δ/ppm＝5.77(ddt，J＝17.2，10.2，7.2Hz，1H)，5.08-4.97(m，2H)，3.85(tt，J＝8.3，6.3Hz，1H)，3.73(ddd，J＝13.9，7.3，3.2Hz，1H)，3.01(ddd，J＝13.9，10.3，5.9Hz，1H)，2.40(dddt，J＝14.2，7.1，5.9，1.4Hz，1H)，2.24(dtt，J＝13.5，7.6，1.1Hz，1H)，1.87(ddtd，J＝13.3，10.3，7.2，1.2Hz，1H)，1.73-1.68(m，1H)，1.68-1.62(m，1H)，1.45(s，8H)，1.20-1.12(m，1H)，1.12-1.06(m，1H)，0.98(d，J＝6.8Hz，3H)。
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ/ppm＝155.4，135.4，116.7，79.0，53.0，39.0，37.4，34.9，31.1，28.4，26.1，21.5。
MS(EI，70eV)：m/z(％)＝166(3)，143(8)，142(100)，98(46)，57(3)，56(5)。
HRMS(EI)：针对[C10H16ON]计算的m/z：166.1232；实测值：166.1225。
IR(金刚石-ATR，纯)：～V/cm-1＝2976，2928，2872，1688，1642，1478，1456，1408，1392，1364，1350，1332，1304，1278，1246，1178，1148，1094，1070，992，912，866，770。
实施例11：通过去质子化制备烷醇化炔基镁化合物的典型程序：
向填充有氩气并配备磁力搅拌棒和隔膜的干燥烧瓶中装入相应的炔烃(1.0当量)，并溶解于干燥甲苯(0.5M溶液)和TMEDA(1.2当量)中。在相应的指定温度下搅拌所得的溶液，并通过滴注添加sec-BuMgOCH2CH(Et)Bu LiOCH2CH(Et)Bu(1.2当量)。通过对用水淬灭的等份试样的GC分析来检验去质子化结束，其中使用十四烷作为内标。然后，使烷醇化炔基镁化合物在指定条件下与亲电试剂反应(见示意图4)。反应完成后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。
实施例12：4-碘苯甲醚的制备
根据实施例7中指出的程序，在25℃下通过滴注向4-溴苯甲醚(0.06mL，0.50mmol)、TMEDA(0.09mL，0.6mmol)和甲苯(1mL)的混合物中添加sec-BuMgOCH2CH(Et)Bu·LiOCH2CH(Et)Bu(0.80M在甲苯中，0.75mL，0.6mmol，1.2当量)。15分钟后，添加碘(152mg在1mL THF中，0.6mmol，1.2当量)，将反应混合物在25℃下再搅拌30分钟。使用柱色谱法(硅胶，异己烷/醋酸乙酯9∶1)纯化粗产物，得到目标化合物，为白色固体物质(81mg，0.35mmol，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.63-7.49(d，2H)，6.76-6.61(d，2H)，3.78(s，3H)。
13C-NMR(101MHz，CDCl3)：δ/ppm＝159.6，138.3，116.5，82.8，55.5。
MS(EI，70eV)：m/z(％)＝234(100)，191(15)，92(64)。
HRMS(EI)：针对[C7H7IO]计算的m/z：233.9542；实测值：
233.9540。
IR(金刚石-ATR，纯)：～V/cm-1＝3006，2966，2938，2837，1586，1569，1486，1456，1444，1436，1397，1287，1248，1179，1175，1102，1028，999，833，829，813.8

Claims (15)

1.具有如下通式的烃溶性试剂：
R1MgR1 1-n(OR3)n·LiOR2·(1-n)LiOR3·a供体，
其中：R1为C1-C8烷基，OR2以及OR3相同或不同，并代表具有3至18个碳原子的伯烷醇根基残基、仲烷醇根基残基或叔烷醇根基残基，其中对于R2和/或R3而言，它们能够含有烷氧取代基OR4；a取0至2的值，n取0至1的任何值，并且所述供体为含至少2个氮原子的有机分子。
2.根据权利要求1所述的交换试剂，其特征在于：
R1为由1-8个C原子组成的烷基，并且
OR2和OR3可独立地代表：
e)叔烷氧基，
f)仲烷氧基，
g)伯烷氧基OCH2CHR4R5，其由3-12个C原子组成，其中所述烷氧基残基在相对于所述O-官能团的2位处具有支链，并且R4以及R5独立地代表具有1-8个C原子的烷基，
h)具有通式O(CHR6)bOR7的含另一个烷氧基官能团的烷氧基，其中R6＝H或具有1-6个C原子的烷基，其为直链的或在相对于所述O-官能团的3位或更高位置处具有支链，R7为具有2-12个C原子的直链或具支链的烷基，并且b为1-4的整数，
并且所述供体为二胺或三胺，其中a优选代表介于0.5和1.5之间的值，并且n优选代表所述值0或1。
3.根据权利要求1或2所述的交换试剂，其特征在于这些交换试剂以相对于Mg而言浓度为至少0.5mol/kg的在烃或烃混合物中的溶液形式存在，其中所述溶液含有1wt％或更少的醚类溶剂。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的交换试剂，其特征在于所述烃类选自由以下组成的组：芳族化合物和脂肪族化合物。
5.根据权利要求1所述的交换试剂，特征在于R1通过与富电子卤素芳族化合物Hal-Ar或卤素杂芳族化合物Hal-HetAr反应而被交换为芳族残基Ar或HetAr，其中Hal＝Cl、Br或I或硫醇根基芳基R8S-Ar或硫醇根基杂芳基R8S-HetAr，其中R8＝烷基或芳基，优选苯基。
6.一种制备根据权利要求1至5所述的烃溶性交换试剂的方法，其特征在于使二烷氧基镁化合物R2O-Mg-OR3与(n+1)当量的烷基锂化合物R1Li在含烃溶剂或溶剂混合物中反应，其中
R1优选为由1-8个C原子组成的烷基，
n优选取值1或0，并且
OR2和OR3可独立地代表：
e)叔烷氧基，
f)仲烷氧基，
g)伯烷氧基OCH2CHR4R5，其由3-12个C原子组成，其中所述烷氧基残基在相对于所述O-官能团的2位处具有支链，并且R4以及R8独立地代表具有1-8个C原子的烷基，
h)具有通式O(CHR6)bOR7的含另一个烷氧基官能团的烷氧基残基，其中R6＝H或具有1-6个C原子的烷基，其为直链的或在相对于所述O-官能团的3位或更高位置处具有支链，R7为具有2-12个C原子的直链或具支链的烷基，并且b为1至4的整数。
7.制备根据权利要求1至5所述的烃溶性交换试剂的方法，其特征在于使二烷基镁化合物R1-Mg-R9，对于n＝1，与一当量的醇R3OH以及一当量的烷醇锂化合物R2OLi，或者对于n＝0，与总共两当量的所述烷醇锂化合物R2OLi和/或R3OLi，在烃溶性溶剂或溶剂混合物中反应，其中
R1为由1-8个C原子组成的烷基，并且
OR2和OR3可独立地代表：
a)叔烷氧基，
b)仲烷氧基，
c)伯烷氧基OCH2CHR4R5，其由3-12个C原子组成，其中所述烷氧基残基在相对于所述O-官能团的2位处具有支链，并且R4以及R5独立地代表具有1-8个C原子的烷基，
d)具有通式O(CHR6)bOR7的含另一个烷氧基官能团的烷氧基残基，其中R6＝H或具有1-6个C原子的烷基，其为直链的或在相对于所述O-官能团的3位或更高位置处具有支链，R7为具有2-12个C原子的直链或具支链的烷基，并且b为1至4的整数，并且
R9为具有1-8个C原子的任何烷基，并且R9与R1相同或不同。
8.制备根据权利要求1至5所述的具有通式R1MgOR3·LiOR2·a供体的烃溶性交换试剂的方法，其特征在于使二烷基镁化合物R1-Mg-R9在含烃溶剂或溶剂混合物中与一当量的二烷氧基镁化合物R5O-Mg-OR3反应，并且向此反应混合物中添加0.5至1.5当量的烷基锂化合物R2OLi，其中
R1为由1-8个C原子组成的烷基，并且
OR2和OR3可独立地代表：
a)叔烷氧基，
b)仲烷氧基，
c)伯烷氧基OCH2CHR4R5，其由3-12个C原子组成，其中所述烷氧基残基在相对于O-官能团的2位处具有支链，并且R4以及R5独立地代表具有1-8个C原子的烷基，
d)具有通式O(CHR6)bOR7的含另一个烷氧基官能团的烷氧基残基，其中R6＝H或具有1-6个C原子的烷基，其为直链的或在相对于所述O-官能团的3位或更高位置处具有支链，R7为具有2-12个C原子的直链的或具支链的烷基，并且b为1至4的整数。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其特征在于合成时向所述反应混合物中添加的供体的当量相对于Mg为a，其中所述供体为二胺或三胺，并且a优选具有0.5至1.5的值。
10.根据权利要求6至9中任一项所述的方法，其特征在于仅使用了基于烃的溶剂。
11.根据权利要求1至5所述或根据权利要求6至10得到的具有通式R1MgR1 1-n(OR3)n·LiOR2·(1-n)LiOR3·a供体的烃溶性卤素或硫醇根基/镁交换试剂用于与具有其中R9＝烷基或芳基的通式Hal-Ar、Hal-HetAr、R9S-Ar或R9S-HetAr的卤代或硫醇根基官能化的芳族化合物或杂芳族化合物的交换反应的用途，以及金属化的中间体Ar-Mg-OR3·LiOR2·a供体、HetAr-Mg-OR3·LiOR2·a供体、Ar2Mg·LiOR2·LiOR3·a供体以及HetAr2Mg·LiOR2·LiOR3·a供体通过与亲电试剂反应而用于CC或CN偶联反应或加成反应的用途。
12.根据权利要求11所述的具有通式R1MgR1 1-n(OR3)n·LiOR2(1-n)LiOR3·a供体的烃溶性卤素或硫醇根基/镁交换试剂的用途，所述用途是用于与分别具有通式Hal-Ar或Hal-HetAr的卤代或硫醇根基官能化的芳族化合物或杂芳族化合物的交换反应，或与分别具有通式R8S-Ar或R8S-HetAr的硫醇根基官能化的芳族化合物或杂芳族化合物的交换反应，其中所述卤代或硫醇根基官能化的芳族化合物或杂芳族化合物具有一个或若干个选自由以下组成的组的官能团：F、Cl、Br、CN、CO2R、OR、OH、NR2、NHR、NH2、PR2、P(O)R2、CONR2、CONHR、SR、SH、CF3、NO2。
13.根据权利要求12所述的具有通式R1MgR1 1-n(OR3)n·LiOR2·(1-n)LiOR3·a供体的烃溶性卤素或硫醇根基/镁交换试剂的用途，所述用途是用于与富电子芳族化合物的交换反应。
14.根据权利要求12所述的具有通式R1MgR1 1-n(OR3)n·LiOR2·(1-n)LiOR3·a供体的烃溶性卤素或硫醇根基/镁交换试剂的用途，所述用途是用于与选自由以下组成的组的富电子杂芳族化合物的交换反应：吡唑类、呋喃类、噻吩类、噁唑类、异噁唑类、噻唑类、异噻唑类、咪唑类、苯并咪唑类、三唑类、吲唑类、吲哚类。
15.根据权利要求13所述的具有通式R1MgR1 1-n(OR3)n·LiOR2·(1-n)LiOR3·a供体的烃溶性卤素或硫醇根基/镁交换试剂的用途，所述用途是用于与分别具有通式Hal-Ar或Hal-HetAr的卤代芳族化合物或杂芳族化合物的交换反应，其中所述卤代芳族化合物或杂芳族化合物选自由以下组成的组：溴苯、溴甲苯、溴苯甲醚、溴-N，N-二甲基苯胺、1-溴-3，5-二甲氧基苯、溴萘、溴菲、溴噻吩、溴吡啶、溴苯并噻吩、溴苯并呋喃、1，2-二溴环戊-1-烯、2-(甲硫基)哌啶-1-羧酸叔丁酯、2-(苯硫基)哌啶-1-羧酸叔丁酯、4-甲基-2-(苯硫基)哌啶-1-羧酸叔丁酯、2-((4-甲氧基苯基)硫基)哌啶-1-羧酸叔丁酯、2-((4-氟苯基)硫基)哌啶-1-羧酸叔丁酯、2-(苯硫基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、2-(苯硫基)吡啶。
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