NO974405L - Fremgangsmåte for fremstilling av 2-substituerte benzo(b)-tiofenforbindelser og mellomprodukter - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av 2-substituerte benzo(b)-tiofenforbindelser og mellomprodukter

Info

Publication number
NO974405L
NO974405L NO974405A NO974405A NO974405L NO 974405 L NO974405 L NO 974405L NO 974405 A NO974405 A NO 974405A NO 974405 A NO974405 A NO 974405A NO 974405 L NO974405 L NO 974405L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
hydroxy protecting
protecting group
bromine
Prior art date
Application number
NO974405A
Other languages
English (en)
Other versions
NO974405D0 (no
Inventor
Kenneth L Hauser
Alan D Palkowitz
Daniel Jon Sall
Kenneth Jeff Thrasher
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of NO974405D0 publication Critical patent/NO974405D0/no
Publication of NO974405L publication Critical patent/NO974405L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår feltene farmasøytisk og organisk kjemi, og fremskaffer jfremgangsmåter for fremstilling av 2-substituerte benzo[b]tiofenforbindelser, noen av hvilke er anvendelige som mellomprodukter for fremstilling av farmasøytisk aktive for-
bindelser og andre som er nyttige bl.a. for behandling av osteoporose hos postmeno- —i pausale kvinner} i^W^T W^rV* \
Forbindelser med formel VII . * .
hvor
R<1>er -H, -OH eller -OR<3>, hvor R<3>er en hydroksybeskyttende gruppe;
R<2>er -H, -OH eller -OR<4>, hvor R<4>er en hydroksybeskyttende gruppe;
R<5>er 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, metyl-1-pyrrolidinyl, dimeryl-l-pyrrolidinyl, 4-morfolino, dimetylamino, dietylamino, diisopropylamino eller 1-heksamety 1 enimino;
n er 2 eller 3(eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kjent som antifertilitets
midler (se f.eks. U.S. patent nr. 4.133.814). Visse forbindelser med formel VII, spesielt de hvor Ri, R<2>og n er som definert ovenfor og R^ er 1-piperidinyl, 1-pyrroli-
dinyl eller 1-heksametylenimino eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, er kjent å
være nyttige for hemming av bentap hos mennesker (se f.eks. U.S. patent nr. 5.393.763). Forbindelsen kjent i teknikken som raloksyfen, en forbindelse med formel VII, hvor Ri
og R<2>hver er -OH, n er 2 og R^ er 1-piperidinyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, spesielt hydrokloridsaltet, er et foretrukket produkt av fremgangsmåtene beskre-
vet heri.
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige Datentiriknrt kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmeSger matte benytte disse dokumentene til skanning for å. lage en elektronisk utgave. Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet. Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder..
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.
Jones og Suarez lærer i U.S. patent nr. 4.133.814 (ovenfor) først fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel VII. Generelt fremstilte Jones et al. benzotio-fener med formel I
hvor
R.1 er -H, -OH eller OR<3,>hvor R<3>er en hydroksybeskyttende gruppe; og
R<2>er -H, -OH eller OR<4>, hvor R<4>er en hydroksybeskyttende gruppe, ved først å
fremstille en 2,3-diokso-2,3-dihydrobenzotiofen med formel X
hvor
Ri er som definert ovenfor, og reagering av en forbindelse med formel X med a-klorfenyleddiksyre eller et passende substituert derivat derav, for å danne en disyre som blir cyklisert med en blanding av natriumacetat og eddiksyreanhydrid for å gi en for- hvor R<*>og R<2>er som definert ovenfor. Forbindelsen med formel XI blir så hydrolysert i nærvær av natriumhydroksyd for å gi en forbindelse med formel XII hvor R<1>ogR<2>er som definert ovenfor, som til sist kan bli dekarboksylert eller anvendt som sådan.
Da "Jones-fremgangsmåten" for fremstilling av forbindelser med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse er kostbar og tidkrevende, er en mindre kostbar og mer direkte fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I og, til sist, forbindelser med formel VII, meget sterkt ønskelig, og vil være en signifikant forbedring innen teknikken. Følgelig^ fremskaffer foreliggende oppfinnelse nye fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsÆOPed formlene I og VII såvel som nye mellomprodukter derfor.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I
omfattende
a) fremstilling av et 2-posisjon-borsyrederivat av en for bindelse med formel II
b) kobling av reaksjonsproduktet fra trinn a), en forbindelse med formel fil med en forbindelse med formel IV
hvor
R<1>er -H, -OH eller OR<3>, hvor R<3>er en hydroksybeskyttende gruppe;
R<2>er -H, -OH eller OR<4>, hvor R<4>er en hydroksybeskyttende gruppe; og
X er brom, jod eller triflat.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer dessuten en fremgangmsåte for fremstilling av en forbindelse med formel I
omfattende:
a) Selektiv brominering eller jodinering eller dannelse av en triflatavspaltbar gruppe ved 2-posisjonen til en forbindelse med formel II for å fremskaffe en forbindelse med formel V b) kobling av nevnte forbindelse med formel V med en forbindelse med formel VI
hvor
R<1>er -H, -OH eller OR<3>, hvor R<3>er en hydroksybeskyttende gruppe;
R<2>er -H, -OH eller OR<4>, hvor R<4>er en hydroksybeskyttende gruppe; og
X er brom, jod eller tri flat.
I tillegg fremskaffer foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av en forbindelse med formel I omfattende trinnene a) og b) av hvilken som helst av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter ifølge foreliggende oppfinnelse, og som ytterligere omfatter
c) acylering av en forbindelse med formel I med en forbindelse med formel VIII
hvor
R<1>er-H,-OHellerOR<3>,hvorR<3>er en hydroksybeskyttende gruppe;
R<2>er-H,-OHellerOR<4>,hvorR<4>er en hydroksybeskyttende gruppe;
R<5>er 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, metyl-1-pyrrolidinyl, dimetyl-l-pyrrolidinyl, 4-morfolino, dimetylamino, dietylamino, diisopropylamino eller 1-heksametylenimino;
R<6>er brom, klor, jod eller en aktiverende estergruppe; og
n er 2 eller 3;
d) eventuelt fjerning av R<3->og/eller R<4->hydroksybeskyttende grupper; og
e) eventuelt danne et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse med
formel VII.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer også forbindelser med formel IX
hvor
R.1' er -OH eller -OR<3>, hvor R<3>er en hydroksybeskyttende gruppe; og
Z er brom, jod, triflat eller -B(OH)2, som er nyttige mellomprodukter for fremstillingen av forbindelser med formel I og VII ifølge foreliggende oppfinnelse.
Et aspekt av foreliggende oppfinnelse fremskaffer passende fremgangsmåter for fremstilling av benzotiofenforbindelser med formel I.
Startmaterialet for foreliggende fremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med formel II
hvor Ri er som definert ovenfor, og er kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles via kjente fremgangsmåter ved anvendelse av kjente eller kommersielt tilgjengelige materi-aler [se f.eks. Graham, S.L. et al., J. Med. Chem., 32 (12): 2548-2554 (1989)].
I den følgende, enkle prosessen blir et arylborsyrederivat av en forbindelse med formel II fremstilt for å fremskaffe en forbindelse med formel JU, som så blir koblet med et aren med formel IV, for å gi en forbindelse med formel I. Alternativt blir en forbindelse med formel II selektivt halogenert eller en triflatavspaltbar gruppe blir plassert ved 2-posisjonen, for å gi en forbindelse med formel V, som så blir koblet med en arylborsyre-forbindelse med formel VI for å gi en forbindelse med formel I. Disse reaksjonene er vist i hhv. rute A og rute B i skjema I nedenfor.
hvor R<*>, R<2>og X er som definert ovenfor.
Når Ri og/eller R<2>er henholdsvis OR<3>og OR<4>, står R<3>og R<4>for hydroksybeskyttende grupper som er grupper som generelt ikke blir funnet i endelige terapeutisk aktive forbindelser med formel VII, men som med hensikt blir innført under en del av den synte-
tiske prosessen for å beskytte en gruppe som ellers kunne reagere i løpet av de kjemiske manipulasjonene, og så blir fjernet ved et senere syntesetrinn. Da forbindelsene som bærer slike beskyttende grupper er viktige, primært som kjemiske mellomprodukter
(selv om noen derivater også har biologisk aktivitet) er deres presise struktur ikke kri-tisk. Tallrike reaksjoner for dannelsen, fjerning og muligens redannelse av slike beskyt- x tende grupper er beskrevet i et antall standardverk, inkludert for eksempel Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (London og New York, 1973); Green, V\ v T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley New York, 1981; og The Pep- \ tides, Col. I, Schrooder og Lubke, Academic Press (London og New York, 1965).
Representative hydroksybeskyttende grupper omfatter for eksempel -Ci-C4-alkyl, -CO-(Ci-C6-alkyl, -CO-(Ci-C6-alkyl), -S02(C4-C6-alkyl) og -CO-Ar, hvor Ar er eventuelt substituert fenyl. Uttrykket "substituert fenyl" refererer til en fenylgruppe som har én eller flere substituenter valgt fra gruppen omfattende Cj-C^alkyl, Cj-C^alkoksy, hydroksy, nitro, halo og tri(klor- eller fluor)metyl. Av disse er metyl sterkt foretrukket.
Generelle kjemiske termer benyttet ovenfor og gjennom foreliggende beskrivelse, har sine vanlige betydninger. For eksempel refererer "Ci-C^alkyl" til rettkjedede eller forgrenede alifatiske kjeder med 1 til 4 karbonatomer inkludert grupper slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, n-butyl o.l. Uttrykket "halo" refererer til brom, klor, fluor ogjod.
I det første trinn i rute A i skjema I, blir en 2-posisjon-arylborsyre med formel III dannet ved anvendelse av standardprosedyrer. Generelt blir en forbindelse med formel II be-handlet med et lite overskudd av et n-alkyllitium i heksaner i et passende oppløsnings-middel, og ofte under en inert atmosfære som nitrogen fulgt av en sakte eller dråpevis tilsetning av et passende trialkylboran.
Passende oppløsningsmidler omfatter et inert oppløsningsmiddel, eller blanding av slike oppløsningsmidler, slik som for eksempel dietyleter, dioksan og tetrahydrofuran (THF). Av disse er THF, spesielt vannfritt THF, foretrukket.
Foretrukket benyttede trialkylborat i foreliggende reaksjon, er triisopropylborat.
Produktet av denne reaksjonen, en forbindelse med formel III, blir så reagert med en arylforbindelse med formel IV via standard Suzuki koblingsprosedyrer for å gi forbindelser med formel I. Forbindelser med formel IV, hvori R<2>er -H eller OR<3>, og R<3>er en hydroksybeskyttende gruppe, blir avledet fra kommersielt tilgjengelige forbindelser via prosedyrer som er velkjente for fagmannen [se f.eks. Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th Edition (J. March, ed., John Wiley and Sons, Inc., 1992); og Suzuki, A., Pure andAppl. Chem., 6 (2):213-222 (1994)].
I foreliggende koblingsreaksjon blir et lite overskudd av en forbindelse med formel IV reagert med hver ekvivalent av en forbindelse med formel UJ i nærvær av en palladium-katalysator og en passende base i et inert oppløsningsmiddel slik som toluen.
Selv om forskjellige palladiumkatalysatorer driver denne koblingsreaksjonen, er den
vanligvis valgte katalysatoren reaksjonspesifikk. Således er anvendelsen av tetrakistri-fenylfosfin-palladium i foreliggende reaksjon meget foretrukket.
Likeledes kan forskjellige baser bli benyttet i foreliggende koblingsreaksjon. Imidlertid er det foretrukket å benytte et alkalimetallkarbonat, spesielt 2N. natriumkarbonat.
Temperaturen benyttet i dette trinnet bør være tilstrekkelig for å gi fullførelse av koblingsreaksjonen. Typisk er oppvarming av reaksjonsblandingen til tilbakeløpskjølings-temperatur i en tid fra omkring 2 til omkring 4 timer, tilstrekkelig og foretrukket.
I rute B i skjema I, omfatter det første trinnet 2-posisjonsbrominering, jodinering eller dannelse av en triflatavspaltbar gruppe av en forbindelse med formel II ved anvendelse av standard prosedyrer. Generelt, ved brominering eller jodinering, blir en forbindelse med formel II reagert med et lite overskudd n-butyllitium i heksan i et passende oppløs-ningsmiddel og ofte under en atmosfære slik som nitrogen blir fulgt av dråpevis tilsetning av et lite overskudd av det ønskede brominerings- eller jodineirngsmidlet i et passende oppløsningsmiddel. Et foretrukket jodineringsmiddel er jod, og foretrukne bromi-neringsmidler omfatter brom og N-bromsuksinimid.
Passende oppløsningsmidler omfatter et inert oppløsningsmiddel eller blanding av opp-løsningsmidler, slik som for eksempel dietyleter, dioksan eller THF. THF er foretrukket, - og vannfritt THF er spesielt foretrukket.
[Foreliggende reaksjon blir optimalt gjennomført ved en temperatur i området fra om-/ kring til omkring -85°C.
Produktet fra reaksjonen ovenfor, et haloaren med formel V, blir så koblet med en aryl-borsyreforbindelse med formel VI for å gi forbindelser med formel I. De foretrukne re-aksjonsbetingeIsene for koblingsreaksjonen er som beskrevet for koblingsreaksjonen som omfatter forbindelser med formel III og formel IV i rute A i skjema I ovenfor.
Prosessene vist i skjema I og heri beskrevet, kan bli utført i separate trinn hvor reaksjonsproduktet fra hvert trinn blir renset ogkarakterisert, eller prosessen blir vist i rute A og prosessen vist i rute B, utført in situ. Således blir foreliggende prosesser utført i et enkelt kar.
Forbindelser med formel ni og V, som vist i foreliggende prosess, er nye når R^ er -OH eller -OR<3>og nyttige for fremstillingen av farmasøytisk aktive forbindelser fra formel VII, og er heretter kollektivt referert til som forbindelser med formel IX
hvor
R.1' er -OH eller -OR<3>, hvor R<3>har en hydroksybeksyttende gruppe; og
Z er brom, jod, triflat eller -B(OH)2-
Ifølge et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse, blir forbindelser med formel VII fremstilt ved en prosess omfattende prosesstrinnene vist i rute A og rute B i skjema I, og som ytterligere omfatter
c) acylering av en forbindelse med formel I med en forbindelse med formel VIII
hvor
R<1>er -H, -OH eller OR<3>, hvor R<3>er en hydroksybeksyttende gruppe;
R<2>er -H, -OH eller OR<4>, hvor R<4>er en hydroksybeksyttende gruppe;
R<5>er 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, metyl-1-pyrrolidinyl, dimetyl-1-pyrrolidinyl, 4-morfolino, dimetylamino, dietylamino, diisopropylamino eller 1-heksametylen
imino;
R<6>er brom, klor, jod eller en aktiv estergruppe; og
n er 2 eller 3;
d) eventuell fjerning av R<3->og/eller R<4->hydroksybeskyttende grupper; og
e) eventuelt danning av et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse med
formel VII.
Prosesstrinnene c), d) og e) er velkjente i teknikken individuelt eller samlet, og er beskrevet i U.S. patent nr. 4.358.593,4.418.068,4.133.814 og 4.380.635, som her er inn-lemmet som referanse.
Selv om fribaseformen av forbindelser med formel VII kan bli benyttet for de ovenfor nevnte medisinkse indikasjonene, er det foretrukket å fremstille og anvende et farma-søytisk akseptabelt salt derav. Således danner forbindelsene med formel VII primært farmasøytisk akseptable syreadiisjonssalter med mange forskjellige organiske og uorganiske syrer, og omfatter fysiologisk akseptable salter som ofte blir benyttet i farma-søytisk kjemi. Slike salter er også del av oppfinnelsen. Typiske uorganiske syrer benyttet for å danne salter, omfatter saltsyre, hydrogenbromid, hydrogenjodid, salpeter-syre, svovelsyre, fosforsyre, hypofosforsyre o.l. Salter avledet fra organiske syrer slik som alifatiske mono- og dikarboksylsyrer, fenylsubstituerte alkansyrer, hydroksyalkan-syrer og hydroksyalkandioinsyrer, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfon-syrer, kan også bli benyttet. Slike farmasøytisk akseptabel salter omfatter således ace-tater, fenylacetat, trifluoracetat, akrylat, askorbat, benzoat, klorbenzoat, dinitrobenzoat, hydroksybenzoat, metoksybenzoat, metylbenzoat, o-acetoksybenzoat, naftalen-2-benzoat, bromid, isobutyrat, fenylbutyrat, 6-hydroksybutyrat, butyn-l,4-dioat, heksyn-1,4-dioat, kaprat, kaprylat, klorid, cinnamat, citrat, format, fumarat, glykolat, heptanoat, hip-purat, laktat, maleat, hydroksymaleat, malonat, mandelat, mesylat, nikotinat, isonikoti-nat, nitrat, oksalat, ftalat, tereftalat, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, meta-fosfat, pyrofosfat, propiolat, propionat, fenylpropionat, salicylat, sebakat, suksinat, su-berat, sulfat, bisulfat, pyrosulfat, sulfitt, bisulfitt, sulfonat, benzensulfonat, p-bromfenyl-sulfonat, klorbenzensulfonat, etansulfonat, 2-hydroksyetansulfonat, metansulfonat, naf-talen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, p-toluensulfonat, xylensulfonat, tartarat o.l. Et foretrukket salt er hydrokloirdsaltet.
De følgende eksemplene er gitt for ytterligere å illustrere fremstillingen av forbindelser
ifølge foreliggende oppfinnelse.
NMR-data for de følgende eksemplene ble generert på et GE 300 MHz NMR-instru-ment og vannfritt d-6 DMSO ble benyttet som oppløsningsmiddel hvis ikke annet er indikert.
Eksempel 1
6-metoksybenzo[b]tiofen-2-borsyre
Til en oppløsning av 6-metoksybenzo[b]tiofen (18,13 g, 0,11 lmol) i 150 ml vannfritt tetrahyaxofuran (THF) ved -60°C, ble det tilsatt n-butyllitium (76,2 ml, 0.122 mol, 1,6 M oppløsning i heksan) dråpevis via sprøyte. Etter omrøring i 30 minutter ble triisopropylborat (28,2 ml, 0,122 mol) tilsatt via sprøyte. Den resulterende blandingen ble sakte oppvarmet til 0°C og så skilt mellom IN saltsyre og etylacetat (300 ml hver). Lagene ble separert, og det organiske laget ble tørket over natriumsulfat. Konsentrering under vakuum ga et hvitt faststoff som ble finfordelt fra etyleterheksaner.
Filtrering ga 16,4 g (71%) 6-metoksybenzo[b]tiofen-2-borsyre som et hvitt faststoff. Smp. 200°C (dekomp.).<*>H NMR (DMSO-cfø) d 7,83 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H). FD- massespekter: 208.
Fremstilt på en analog måte ble benzo[b]tiofen-2-borsyre (kjent forbindelse).
Eksempel 2
[6-metoksy-2-(4-metoksyfenyl)]benzo[b]tiofen
Til en oppløsning av 6-metoksybenzo[b]tiofen-2-borsyre (1,00 g, 4,81 mmol) i toluen (20 ml) ble det tilsatt 4-jodanisol (1,24 g, 5,29 mmol) fulgt av tefrakistrifenylfosfin-pal-ladium (0,17 g, 0,15 mmol). Til denne oppløsningen ble det tilsatt 5,0 ml 2H natrium-karbonatoppløsning. Den resulterende blandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter avkjøling ble et hvitt presipitat ([6-metoksy-2-(4-metoksyfenyl)]benzo-[bjtiofenyl] dannet. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med etylacetat. Filtratet ble skilt mellom etylacetat og mettet natriumbikarbonatoppløsning. Lagene ble separert, og det organiske laget ble tørket over natriumsulfat.
Konsentrering under vakuum ga et hvitt faststoff (ytterligere [6-metoksy-2-(4-metoksy-fenyl)}benzo[b]tiofen) som ble oppsamlet ved filtrering. Totalt utbytte av produkt var 1,24 g (96%). Smp. 190-194°C. tø NMR (DMSO-J5) 6 7,71-7,63 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,0 Hz), 2H), 6,99 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,81 (s,3H). Analytisk beregnet for C16H14O2S: C, 71,08; H, 5,22. Funnet: C, 71,24; H, 5,26.
Alternativt ble rensing rutinemessig oppnådd ved kromatografi på silisiumdioksyd.
Eksempel 3
6-metoksy-2-jodbenzo[b]tiofen
Til en oppløsning av 6-metoksybenzo[b]tiofen (5,00 g, 30,49 mmol) i 200 ml vannfri THF ved -78°C, ble det tilsatt n-butyllitium (20,0 ml, 32,01 mmol, 1,6 M oppløsning i heksan). Etter omrøring i 15 minutter, ble en oppløsning av I2(8,10 g, 32,01 mmol) i 25 ml vannfri THF innført dråpevis via kanyle. Den resulterende blandingen ble gradvis oppvarmet til omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble stanset ved skilling mellom etylacetat/saltvann (150 ml hver). Lagene ble separert, og det organiske laget ble tørket over natriumsulfat. Konsentrasjon under vakuum ga et brunt faststoff som ble reskrystallisert fra heksaner for å gi 6,70 g (75%) 6-metoksy-2-jodbenzo[b]tiofen. Smp. 75-77°C<t>ø NMR (CDCI3) d 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H). FD-massespekter: 290. Analytisk beregnet for C9H7OSI: C, 37,26; H, 2,43. Funnet: C, 37,55; H, 2,43.
6-metoksy-2-jodbenzo[b]tiofen ble reagert med 4-metoksyfenylborsyre ifølge den generelle prosedyren beskrevet ovenfor for å gi [6-metoksy-2-(4-metoksyfenyl)]benzo[b]tio-fen i 80% utbytte.

Claims (6)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel5
    karakterisert ved at den omfatter: ^- ■ £Ja) fremstilling av et 2-posisjon-borsyredeirvat-ev en forjbindelse med formel II
    b) kobling av reaksjonsproduktet fra trinn a), eR forbindelse med formel III med en forbindelse med formel IV
    hvor 4te^k (R1 er-H,-OH eller OR3, hvor R3 er en hydroksybeskyttende gruppe; ^ 10 1 R2 er -H, -OH eller OR4, hvor R4 er en hydroksybeskyttende gruppe; og X er brom, jod eller triflat.
  2. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved atR <l> er -OR <3> og R <2> er -OR <4> , og R3 og R <4> hver er C \ -C^alkyl.
  3. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R <3> og R <4> hver er metyl.
  4. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at X erjod.
  5. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at trinnene a) og b) blir utført i det samme karet.
  6. 6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at trinnene a) og b) blir utført i det samme karet. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel
    karakterisert ved at den omfatter: a) Selektiv brominering eller jodinering eller dannelse av en triflatavspaltbar gruppe ved 2-posisjonen til en forbindelse med formel II for å fremskaffe en forbindelse med formel V
    b) kobling av nevnte forbindelse med formel V med en forbindelse med formel VI
    35 hvor £s-^J-_ 5r1 er -H, -OH eller OR3, hvor R3 er en hydroksybeskyttende gruppe; ( R2 er -H, -OH eller OR4, hvor R4 er en hydroksybeskyttende gruppe; og > IX er brom, jod eller triflat. 8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at R* er OR <3> og R <2> er OR 4, og R <3> og R <4> hver er Ci-C4 -alkyl. 9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at R <3> og R <4> hver er metyl. 10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at X er jod. 11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at trinn a) og b) blir utført i det samme karet. 12. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at trinnene a) og b) blir utført i det samme karet. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel VII
    karakterisert ved at den omfatter trinnene a) og b) ifølge krav 1, og at den ytterligere omfatterc) acylering av en forbindelse med formel I med en forbindelse med formel VIII
    hvor R. <1> er -H, -OH eller OR <3> , hvor R <3> er en hydroksybeskyttende gruppe; R <2> er-H,-OHellerOR <4> ,hvorR <4> er en hydroksybeskyttende gruppe; R <5> er 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, metyl-1-pyrrolidinyl, dimetyl- 1-pyrrolidinyl, 4- morfolino, dimetylamino, dietylamino, diisopropylamino eller 1 - heksametylenimino; R <6> er brom, klor, jod eller en aktiverende estergruppe; og n er 2 eller 3; d) eventuelt fjerning av R <3-> og/eller R <4-> hydroksybeskyttende grupper; og e) eventuelt danne et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse med formel VU 14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at Ri og R <2> i nevnte forbindelse med formel VII hver er -OH. 15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at n er 2 og R^ er 1-piperidinyl. 16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at nevnte farmasøytisk akseptable salt er hydrokloridsaltet. 17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at R <6> er brom eller klor. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel VII
    karakterisert ved at den omfatter trinnene a) og b)jfølge^ krav 7vog at den ytterligere omfatterc) acylering av en forbindelse med formel I med en forbindelse med formel VTJl
    hvor R <1> er -H, -OH eller OR <3> , hvor R <3> er en hydroksybeskyttende gruppe; R <2> er -H, -OH eller OR <4> , hvor R <4> er en hydroksybeskyttende gruppe; R <5> er 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, metyl- 1-pyrrolidinyl, dimetyl-1-pyrrolidinyl, 4- morfolino, dimetylamino, dietylamino, diisopropylamino eller 1-heksametylenimino; R <6> er brom, klor, jod eller en aktiverende estergruppe; og n er 2 eller 3; d) eventuelt fjerning av R <3-> og/eller R <4-> hydroksybeskyttende grupper; og e) eventuelt danne et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse med formel VII. 19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at Ri og R <2> i nevnte forbindelse med formel VII hver er -OH. 20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at n er 2 og R^ er 1-piperidinyl. 21. Fremgangsmåte ifølge krav 20, karakterisert ved at nevnte farmasøytisk akseptable salt er hydrokloirdsaltet. 22. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert ved at R <6> er brom eller klor. Forbindelse, karakterisert ved formel IX
    hvor R <1> ' er -OH eller -OR <3> , hvor R <3> er en hydroksybeskyttende gruppe; og Z er brom, jod, triflat eller -B(OH)2 - 24. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved atRl'er -OR <3> . 25. Forbindelse ifølge krav 24, karakterisert ved at R <3> er Ci-C4 -alkyl. 26. Forbindelse ifølge krav 25, karakterisert ved at R <3> er metyl. 27. Forbindelse ifølge krav 26, karakterisert ved at Z er brom. 28. Forbindelse ifølge krav 26, karakterisert ved at Z er jod. 29. Forbindelse ifølge krav 26, karakterisert ved at Z er -B(OH)2 . 30. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved atZer brom. 31. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved atZer jod. 32. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at Z er -B(OH)2 .
NO974405A 1995-03-31 1997-09-23 Fremgangsmåte for fremstilling av 2-substituerte benzo(b)-tiofenforbindelser og mellomprodukter NO974405L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/415,014 US5614639A (en) 1995-03-31 1995-03-31 Process for preparing 2-substituted benzo[b]thiophene compounds and intermediates thereof
PCT/US1996/004417 WO1996030361A1 (en) 1995-03-31 1996-03-28 PROCESS FOR 2-SUBSTITUTED BENZO[b]THIOPHENE COMPOUNDS AND INTERMEDIATES THEREOF

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO974405D0 NO974405D0 (no) 1997-09-23
NO974405L true NO974405L (no) 1997-09-23

Family

ID=23644002

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO974405A NO974405L (no) 1995-03-31 1997-09-23 Fremgangsmåte for fremstilling av 2-substituerte benzo(b)-tiofenforbindelser og mellomprodukter

Country Status (17)

Country Link
US (3) US5614639A (no)
EP (1) EP0739890A3 (no)
JP (1) JPH11502855A (no)
KR (1) KR19980703381A (no)
CN (2) CN1073107C (no)
AU (1) AU699368B2 (no)
BR (1) BR9607934A (no)
CA (1) CA2216100C (no)
CZ (1) CZ301697A3 (no)
HU (1) HUP9801253A3 (no)
NO (1) NO974405L (no)
NZ (1) NZ305287A (no)
PL (1) PL322495A1 (no)
RU (1) RU2147582C1 (no)
TR (1) TR199701058T1 (no)
UA (1) UA46010C2 (no)
WO (1) WO1996030361A1 (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2236543A1 (en) * 1995-11-07 1997-05-15 Alan David Palkowitz Methods for treating resistant tumors
KR20000067867A (ko) * 1996-07-24 2000-11-25 야마구찌 다까시 2,6-이치환벤조티오펜 화합물의 제조방법
ZA9710262B (en) * 1996-11-19 1999-05-13 Lilly Co Eli Process for the synthesis of benzothiophenes
ATE301129T1 (de) 1999-05-04 2005-08-15 Strakan Int Ltd Androgen glykoside und die androgenische aktivität davon
CN1649614A (zh) 2002-02-22 2005-08-03 新河药品股份有限公司 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法
EP3006443B1 (en) * 2013-06-06 2018-04-25 Astellas Pharma Inc. Benzothiophene compound
CN105753836A (zh) * 2016-02-03 2016-07-13 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种预防骨质疏松症药物的制备方法
CN115073420A (zh) * 2022-04-27 2022-09-20 陕西维世诺新材料有限公司 一种2-苯基苯并噻吩衍生物的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4358593A (en) * 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
US5436259A (en) * 1991-05-10 1995-07-25 Merck & Co., Inc. Substituted 1,2,4-triazolin-3-one compounds bearing acidic functional groups as balanced angiotensin II antagonists
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
DE59310130D1 (de) * 1992-06-09 2001-01-25 Aventis Res & Tech Gmbh & Co 3-Fluorpyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Flüssigkristallmischungen
US5254776A (en) * 1992-07-17 1993-10-19 Mallinckrodt Specialty Chemicals Company Synthesis of bromobiphenyls

Also Published As

Publication number Publication date
US5710285A (en) 1998-01-20
BR9607934A (pt) 1998-06-02
CN1073107C (zh) 2001-10-17
RU2147582C1 (ru) 2000-04-20
HUP9801253A3 (en) 2001-02-28
HUP9801253A2 (hu) 1999-09-28
CN1335314A (zh) 2002-02-13
NO974405D0 (no) 1997-09-23
CA2216100C (en) 2002-01-08
TR199701058T1 (xx) 1998-02-21
EP0739890A2 (en) 1996-10-30
US5712390A (en) 1998-01-27
CA2216100A1 (en) 1996-10-03
NZ305287A (en) 1998-04-27
AU5326196A (en) 1996-10-16
UA46010C2 (uk) 2002-05-15
US5614639A (en) 1997-03-25
KR19980703381A (ko) 1998-10-15
EP0739890A3 (en) 1997-04-09
WO1996030361A1 (en) 1996-10-03
PL322495A1 (en) 1998-02-02
AU699368B2 (en) 1998-12-03
CZ301697A3 (cs) 1998-01-14
JPH11502855A (ja) 1999-03-09
CN1180353A (zh) 1998-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK175886B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af ikke-solvatiseret krystallinsk 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid
NO974405L (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 2-substituerte benzo(b)-tiofenforbindelser og mellomprodukter
EP0675121A1 (en) Novel intermediates and processes for preparing benzothiophene compounds
EP0699672A1 (en) Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents
EP0842930B1 (en) Process for the synthesis of benzothiophenes
US5856341A (en) Benzo B! indeno 2,1-D! thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
WO1998049156A1 (en) Processes for preparing benzothiophenes
US7012153B2 (en) Process for preparing benzoic acids
CA2214922A1 (en) Benzothiophene compounds, compositions, and methods
EP0835878B1 (en) Benzo (b) thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
CA2217373A1 (en) Benzo¬b|thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
CA2231013A1 (en) Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals
EP1220847A2 (en) Process for preparing benzoic acids
EP0832889B1 (en) Process for the synthesis of benzothiophenes
IL143559A (en) Process for the synthesis of benzothiophenes