ES2269766T3 - Procedimiento para la preparacion de 4-metilamino-4-fenilpiperidina. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de 4-metilamino-4-fenilpiperidina. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para la preparación de una 4-alcoxicarbonilamino-1-bencil-4-fenilpiperidina de fórmula (I) (Ver fórmula) en la que Alk representa un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, caracterizado porque se hidroliza en amida la 1bencil-4-ciano-4-fenilpiperidina de fórmula (II) (Ver fórmula) en medio ácido y se trata la 1-bencil-4-fenil-4-piperidincarboxamida así obtenida de fórmula (III) (Ver fórmula) con bromo en presencia de un alcoholato alcalino de fórmula (IV) Alk - OM (IV) en la que Alk es un alquilo (C1-C3) y M es un metal alcalino.
Description
Procedimiento para la preparación de
4-metilamino-4-fenilpiperidina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de
4-metilamino-4-fenilpiperidina
y de sus sales. La
4-metilamino-4-fenilpiperidina
es un producto intermedio útil para la preparación de principios
activos de utilización terapéutica, por ejemplo de antagonistas de
las taquicininas.
Según G.A.M Giardina et al. (Bioorg.
Med. Chem. Letters, 1996, 6, 2307-2310) la
4-metilamino-4-fenilpiperidina
puede prepararse en seis etapas a partir de la
1-bencil-4-piperidona
por reacción con el fenil-litio, tratamiento del
1-bencil-4-fenilpiperidin-4-ol
así obtenido con ácido sulfúrico y ácido acético en acetonitrilo,
desacetilación de la
4-acetamido-1-bencil-4-fenilpiperidina,
formilación de la
4-amino-1-bencil-4-fenilpiperidina,
reducción del derivado N-formilado obtenido de este
modo con hidruro de litio y aluminio y desbencilación final de la
1-bencil-4-metilamino-4-fenilpiperidina
por hidrogenación catalítica. Aunque estas seis etapas se
desarrollan con buenos rendimientos, el procedimiento presenta
inconvenientes que hacen poco fácil la aplicación industrial. Más
específicamente, en la preparación de la
4-metilamino-4-fenilpiperidina
dos de estas seis etapas se realizan a reflujo durante tres días, lo
que prolonga la duración del procedimiento de manera considerable.
Además esta preparación conlleva, en la primera etapa, la
utilización del fenil-litio que puede llevar consigo
problemas no despreciables a nivel
industrial.
industrial.
Se ha descubierto actualmente que a partir de un
producto comercial de fácil acceso, la
1-bencil-4-ciano-4-fenilpiperidina,
es posible obtener una
4-alcoxicarbonil-amino-1-bencil-4-fenilpiperidina
en dos únicas etapas que pueden realizarse en el mismo reactor (en
inglés "one pot") con un rendimiento global de al menos el 85%.
El compuesto puede transformarse a continuación en
4-metilamino-4-fenilpiperidina
en otras dos etapas las cuales, también, pueden realizarse en el
mismo reactor ("one pot").
Así, la presente invención se refiere, según uno
de sus aspectos, a un procedimiento para la preparación de una
4-alcoxicarbonilamino-1-bencil-4-fenilpiperidina
de fórmula (I)
en la que Alk representa un alquilo
de 1 a 3 átomos de carbono, caracterizado porque se hidroliza en
amida la
1-bencil-4-ciano-4-fenilpiperidina
de fórmula
(II)
en medio ácido y se trata la
1-bencil-4-fenil-4-piperidincarboxamida
así obtenida de fórmula
(III)
con bromo en presencia de un
alcoholato alcalino de fórmula
(IV)
(IV)Alk-OM
en la que Alk es un alquilo
(C_{1}-C_{3}) y M es un metal
alcalino.
\newpage
El compuesto de partida de fórmula (II) es un
producto comercial disponible en forma de clorhidrato, del cual la
base puede liberarse fácilmente por neutralización con un hidróxido
alcalino. La
1-bencil-4-ciano-4-fenilpiperidina
puede prepararse in situ en el disolvente utilizado para la
hidrólisis del nitrilo en amida.
Esta hidrólisis en amida se realiza con
preferencia con el ácido sulfúrico y el ácido acético en un
disolvente orgánico, con preferencia un hidrocarburo tal como el
tolueno, a una temperatura de 80 a 100ºC. Después de 4 a 8 horas de
calentamiento, se termina la reacción y la
1-bencil-4-fenil-4-piperidinacarboxamida
(III) se recupera en la fase orgánica y puede aislarse.
De manera ventajosa, para la transposición en el
compuesto (I) se utiliza directamente la solución del compuesto
(III) en disolvente orgánico, por ejemplo en tolueno. Esta
transposición se realiza en el mismo disolvente mediante la acción
del bromo en presencia de un alcoholato alcalino
Alk-OM. Como alcoholato alcalino se utiliza con
preferencia le metanolato o el etanolato de sodio o de potasio
(fórmula IV, Alk = CH_{3} o C_{2}H_{5} y M = Na o K).
La adición del bromo tiene lugar a una
temperatura de -10 a +10ºC, con preferencia a 0ºC y la reacción se
termina después de 6 a 20 horas a temperatura ambiente.
La
4-alcoxicarbonilamino-1-bencil-4-fenilpiperidina
obtenida de este modo se aisla de la mezcla de reacción por adición
de agua, eliminación de la fase acuosa que contiene los subproductos
de reacción, especialmente las sales inorgánicas, y precipitación
por adición de un disolvente conveniente. Cuando la transposición
tiene lugar en tolueno, en xileno o en benceno, se provoca la
precipitación mediante la adición de un hidrocarburo alifático o
cicloalifático, por ejemplo hexano, ciclohexano o metilciclohexano o
en un éter tal como el éter isopropílico o el éter
metil-tert-butílico en el que el compuesto (I) es
insoluble.
La
4-alcoxicarbonilamino-1-bencil-4-fenilpiperidina
(I) se obtiene con un rendimiento muy elevado, calculado a partir
del compuesto (II) de partida, normalmente superior al 80% y permite
así por ejemplo la síntesis de la
4-metilamino-4-fenilpiperidina
y de sus sales en solamente 4 etapas en las que tanto las dos
primeras como las dos últimas pueden realizarse en el mismo reactor
("one pot").
Así, según uno de sus aspectos, la presente
invención se refiere a un procedimiento para la preparación de la
4-metililamino-4-fenilpiperidina
caracterizado porque:
- (a)
- se hidroliza en amida la 1-bencil-4-ciano-4-fenilpiperidina de fórmula (II) en medio ácido y se trata la 1-bencil-4-fenil-4-piperidinacarboxamida de fórmula (III) con bromo y un alcoholato (C_{1}-C_{3}) alcalino; después
- (b)
- se reduce la 4-alcoxi (C_{1}-C_{3})carbonilamino-1-bencil-4-fenilpiperidina obtenida de este modo con hidruro metálico, que puede ser un hidruro mixto, o con Vitride® (hidruro de sodio y aluminio bis (2-metoxietoxi) en solución al 70% en tolueno) y se desbencila la 1-bencil-4-metilamino-4-fenilpiperidina obtenida de este modo, eventualmente en forma de una de sus sales, por reducción catalítica y se aisla la 4-metilamino-4-fenilpiperidina obtenida de este modo ya sea en forma de base libre ya sea en forma de una de sus sales que la transforma eventualmente en base libre.
Según un modo operativo muy ventajoso, este
procedimiento permite la preparación de la
4-metilamino-4-fenilpiperidina
y sus sales farmacéuticamente aceptables por reducción con hidruro
de litio y aluminio o el Vitride® de la
1-bencil-4-metoxicarbonilamino-4-fenilpiperidina,
por desbencilación ya sea con ácido fórmico o en atmósfera de
hidrógeno, en presencia de paladio sobre carbono o de paladio sobre
sulfato de bario y aislamiento de la
4-metilamino-4-fenilpiperidina
ya sea en forma de base libre o en forma de una de sus sales, con
preferencia en forma de dioxalato, que la transforma eventualmente
en base libre.
Según este modo operativo muy ventajoso, la
reducción de la
1-bencil-4-metoxi (o
etoxi)carbonilamino-4-fenilpiperidina
puede realizarse con hidruro de litio y aluminio en
tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la de
reflujo de la mezcla de reacción. Cuando la reducción ha terminado,
el agente reductor se destruye según los métodos convencionales, por
ejemplo mediante una solución acuosa de una base habitual: el
hidróxido de sodio. Después de la evaporación del tetrahidrofurano,
la
1-bencil-4-metilamino-4-fenilpiperidina
puede recuperarse por evaporación del disolvente y aislarse o bien,
después de la evaporación del disolvente, puede disolverse en un
disolvente del tipo hidrocarburo, especialmente en tolueno y la
solución obtenida de este modo puede utilizarse directamente para la
desbencilación.
La reducción de la
1-bencil-4-metoxi (o
etoxi)carbonylamino-4-fenilpiperidina
puede efectuarse con Vitride®, con preferencia en tolueno a una
temperatura de 70 a 105ºC, con preferencia 90º a 100ºC y, operando a
continuación como se ilustró anteriormente, la
1-bencil-4-metilamino-4-fenilpiperidina
se recupera y se aisla o bien puede someterse directamente a la
desbencilación en la solución toluénica de preferencia.
Así, a partir del clorhidrato de
1-ciano-1-bencil-4-fenilpiperidina,
la
4-metil-amino-4-fenilpiperidina
puede obtenerse con un rendimiento global superior al 70%.
\newpage
Los mejores rendimientos de preparación de la
4-metilamino-4-fenilpiperidina
se obtienen por un procedimiento caracterizado porque:
- (a')
- se trata la 1-bencil-4-ciano-4-fenilpiperidina, preparada in situ por neutralización de su clorhidrato, con ácido sulfúrico 94 a 96% y ácido acético en tolueno entre 80 y 100ºC y se trata la 1-bencil-4-fenil-4-piperidinacarboxamida obtenida de este modo con bromo en presencia de metanolato de sodio; después
- (b')
- se reduce la 1-bencil-4-metoxicarbonilamino-4-fenilpiperidina obtenida de este modo con Vitride® en tolueno a la temperatura de 90 a 100ºC, se desbencila por hidrogenólisis, por ejemplo con ácido fórmico en presencia de paladio la 1-bencil-4-metilamino-4-fenilpiperidina obtenida de este modo, o una de sus sales y se aisla la 4-metilamino-4-fenilpiperidina ya sea en forma de base libre o en forma de una de sus sales que se transforman eventualmente en base libre.
Cuando se aisla la
4-metilamino-4-fenilpiperidina
en forma de una de sus sales, las sales preferidas son el dioxalato
y el sesquioxalato eventualmente hidratados.
Los siguientes EJEMPLOS ilustran la
invención.
Se calienta bajo nitrógeno a 60ºC una mezcla de
3 kg de clorhidrato de
1-bencil-4-ciano-4-fenilpiperidina
comercial, 6 l de agua, 8,98 l de tolueno y 1,35 kg de una solución
acuosa de hidróxido de sodio al 35% y, a esta temperatura, se
decanta la fase acuosa. Se seca la fase toluénica por destilación
azeotrópica y se añade la solución obtenida de este modo que
contiene la base
1-bencil-4-ciano-4-fenilpiperidina
a una mezcla de 2,83 kg de ácido sulfúrico al 95%, 1,73 kg de ácido
acético glacial y 3 l de tolueno. Se calienta la mezcla obtenida
de este modo durante 6 horas, después se interrumpe el
calentamiento, se enfría a 60ºC y a esta temperatura se añaden 3 l
de agua. Se deja volver a la temperatura ambiente (alrededor de
20ºC), después se vierte la mezcla en 8,65 l de hidróxido de sodio
a 30% y 6,75 l de agua. La temperatura sube progresivamente a 75ºC.
Se decanta en caliente, se lava la fase orgánica en agua y se seca
por azeotropía. Se concentra la solución toluénica a la mitad,
después se enfría progresivamente a 60ºC y se ceba la
cristalización. Se termina la cristalización enfriando a 0ºC,
durante 2 horas. El precipitado obtenido de este modo se filtra, se
lava y se seca al vacío a 60ºC. Se obtienen de este modo 2,68 kg de
1-bencil-4-fenil-4-piperidincarboxamida;
P.F. = 117-118ºC.
Pureza: 99% - Rendimiento: 95%.
A una solución de 2,68 kg del producto obtenido
en la etapa (a) en 10,7 l de tolueno enfriado a -5ºC, se añade a
esta temperatura, en una hora y en agitación, una solución de
metanolato de sodio preparada a partir de 4,52 l de metanol y 532 g
de sodio, después, manteniendo la temperatura a alrededor de 0ºC, se
añaden 1,85 kg de bromo. Se deja la mezcla de reacción durante 30
minutos a 0ºC, después durante una noche a la temperatura ambiente
y se lava a continuación en agua a 60ºC. La solución toluénica se
seca por azeotropía, después se concentra por destilación del 75% de
la cantidad de tolueno aplicada y se trata con 12 l de éter
isopropílico. Se enfría a 25ºC, después se deja cristalizar durante
24 horas a esta temperatura y se enfría por último a 0ºC. El
producto precipitado de este modo se filtra, se lava con éter
isopropílico y se seca al vacío a 50ºC. Se obtienen de este modo
2,62 kg de
1-bencil-4-metoxicarbonilamino-4-fenilpiperidina
con una pureza por HPLC del 99%. P.F. =
121-122ºC.
Se calienta bajo nitrógeno a 60ºC una mezcla de
3 kg de clorhidrato de
1-bencil-4-ciano-4-fenilpiperidina
comercial, 6 l de agua, 8,98 l de tolueno y 1,35 kg de una solución
acuosa de hidróxido de sodio al 35% y, a esta temperatura, se
decanta la fase acuosa. Se seca la fase toluénica por destilación
azeotrópica y la solución obtenida de este modo que contiene la
base
1-bencil-4-ciano-4-fenilpiperidina
se añade a una mezcla de 2,83 kg de ácido sulfúrico al 95%, 1,73 kg
de ácido acético glacial y 3 l de tolueno. Se calienta la mezcla
obtenida de este modo durante 6 horas, después se interrumpe el
calentamiento, se enfría a 60ºC y a esta temperatura se añaden 3 l
de agua. Se deja volver a la temperatura ambiente (alrededor de
20ºC), después se vierte la mezcla en 8,65 l de hidróxido de sodio a
30% y 6,75 l de agua. La temperatura sube progresivamente a 75ºC. Se
decanta en caliente, se lava la fase orgánica en agua, se seca, se
enfría a -5ºC, se añade a esta temperatura, en una hora y en
agitación, una solución de metanolato de sodio preparada a partir de
4,52 l de metanol y 532 g de sodio, después, manteniendo la
temperatura a alrededor de 0ºC, se añaden 1,85 kg de bromo. Se deja
la mezcla de reacción 30 minutos a 0ºC, después durante una noche a
la temperatura ambiente y se lava a continuación en agua a 60ºC. La
solución toluénica se seca por azeotropía, después se concentra por
destilación del 75% de la cantidad de tolueno aplicada y se trata
con 12 l de éter isopropílico. Se enfría a 25ºC, después se deja
cristalizar durante 24 horas a la temperatura ambiente y se enfría
por último a 0ºC. El producto precipitado de este modo se filtra,
se lava con éter isopropílico y se seca al vacío a 50ºC. Se obtienen
de este modo 2,86 kg de
1-bencil-4-metoxicarbonilamino-4-fenilpiperidina
con una pureza por HPLC del 99%.
Rendimiento: 92% calculado a partir del
clorhidrato de
1-bencil-4-ciano-4-fenilpiperidina.
A una solución de 5,54 kg de Vitride® al 70% en
tolueno, se añaden 2,89 l de tolueno y se calienta a 98ºC. A esta
solución, se añade en 3 horas a 98-100ºC en
agitación, una solución, calentada a 80ºC, de 2,86 kg de la
1-bencil-4-metoxicarbonilamino-4-fenilpiperidina,
obtenida en la etapa (a), en 1,3 l de tolueno. Se añaden entonces a
80ºC 3,92 l de una solución al 5% de hidróxido de sodio. Se deja
volver a 55ºC y, a esta temperatura se decanta la fase orgánica y se
lava en agua. Por extracción de la fase toluénica por 823 g de ácido
fórmico en 8,64 l de agua, se obtienen 11,77 kg de una solución de
formiato de
1-bencil-4-metilamino-4-fenilpiperidina
a pH 5,5 que se añade, a una mezcla de 155,2 g de PdBaSO_{4} al 5%
y 1,35 l de agua desmineralizada, calentada previamente a 85ºC en
agitación. Se añaden progresivamente, siempre a 85ºC, 96,2 g de
PdBaSO_{4} al 5% y 417,4 g de ácido fórmico. Se calienta la
mezcla durante 12 horas a 85ºC, después se deja volver a la
temperatura ambiente y se añaden 898,5 g de ácido sulfúrico al 95%.
Se filtra y se concentra al vacío hasta alrededor de 6,5 l, después
se añaden 6,5 l de
4-metil-2-pentanona
y se lleva el pH de la mezcla a 14 mediante adición de hidróxido de
sodio al 30%. La fase acuosa se decanta, se vuelve a extraer con
4-metil-2-pentanona
y las fases orgánicas reunidas se secan por destilación
azeotrópica. Se vierte la solución obtenida de este modo en una
solución de 1,57 kg de ácido oxálico en 13,3 l de etanol absoluto,
se filtra el precipitado obtenido de este modo, se lava en etanol y
se seca al vacío a 70ºC. Se obtienen de este modo 2,77 kg de
dioxalato de
4-metilamino-4-fenilpiperidina;
P.F.= 214-215ºC. Rendimiento global calculado a
partir del clorhidrato de
1-bencil-4-ciano-4-fenilpiperidina
de partida: 78,5% del teórico.
A una solución de 7,5 g de dioxalato de
4-metilamino-4-fenilpiperidina
en 30 ml de agua se añaden a 20ºC, 6,3 g de hidróxido de potasio y
15 ml de
4-metil-2-pentanona.
Se agita, se decanta y se descarta la fase acuosa. Se concentra a
sequedad la fase orgánica y se recoge el residuo aceitoso con 15 ml
de tolueno. La solución toluénica se seca en sulfato de magnesio. Se
filtran los minerales, se enjuaga el precipitado con 5 ml de
tolueno y se concentra a sequedad. Se obtienen de este modo 3,8 g de
un aceite incoloro que es la base
4-metilamino-4-fenilpiperidina
con una pureza superior al 97%.
A una mezcla de 4,75 l de tetrahidrofurano y de
368,5 g de hidruro de litio y aluminio, se añade, a reflujo, una
solución de 2,1 kg de
1-bencil-1-metoxicarbonilamino-4-fenilpiperidina,
obtenida según la etapa (a) del Ejemplo 2 en 5 l de
tetrahidrofurano. Se enfría a 0ºC, después se añaden muy lentamente
al principio 368 ml de agua diluidos en tetrahidrofurano, 368 ml de
una solución de hidróxido de sodio al 15% diluidos en
tetrahidrofurano y por último 736 ml de agua diluidos en
tetrahidrofurano. Se eliminan las sales por filtración, se lavan con
tetrahidrofurano, se reúnen las fases orgánicas, se concentran a
sequedad, se recoge el residuo con 7 l de tolueno, se lava con agua
y se concentra el tolueno a sequedad. Se recoge el aceite con 12 l
de acetona y se añaden 583 g de ácido oxálico. Se filtra el
precipitado lo que se efectúa directamente en 14 l de metanol. Se
añaden 280 g de Pd/C al 5% a 50% de humedad. Se hidrogena a 45ºC y a
la presión ambiente durante 24 horas, después se añaden 3,36 l de
agua a la mezcla de reacción y se calienta durante 30 minutos a
reflujo. A esta temperatura se filtra la mezcla, se separa por
destilación el metanol y se calienta a 95ºC la fase esencialmente
acuosa. Se añaden 1,4 l de n-butanol manteniendo la
temperatura a 95ºC, después se calienta a reflujo, se enfría a
20ºC, se filtra el precipitado, se lava con una mezcla butanol/agua
9/1 (v/v) y se seca a 60ºC al vacío. Se obtienen de este modo 1,34
kg de sesquioxalato de
4-metilamino-4-fenilpiperidina
monohidratado; P.F. = 252 -254ºC (capilar).
A una solución de 1,5 kg de
1-bencil-1-metoxicarbonilamino-4-fenilpiperidina
en 8 l de tolueno calentado a reflujo, se añaden en una hora 7,0 l
de una solución toluénica molar de hidruro de litio y aluminio
acomplejado con 2 moles de tetrahidrofurano. Se mantiene a reflujo
durante 1 hora, después se enfría a 30ºC y se añaden muy lentamente
675 g de agua. Se enfría a 20ºC, después se separan los insolubles
por filtración.
Por extracción de la fase toluénica con 427,3 g
de ácido fórmico en 4,47 l de agua, se obtienen 6,05 kg de una
solución de formiato de
1-bencil-4-metilamino-4-fenilpiperidina
que se añade, a una mezcla de 81 g de PdBaSO_{4} al 5% y 0,7 l de
agua calentada previamente a 85ºC en agitación. Se añaden
progresivamente, siempre a 85ºC, 50,4 g de Pd/BaSO_{4} al 5% y
219 g de ácido fórmico. Se calienta la mezcla durante 12 horas a
85ºC, después se deja volver a la temperatura ambiente y se añaden
470 g de ácido sulfúrico al 95%. Se filtra y se concentra al vacío
hasta alrededor de 3,4 l, después se añaden 3,4 l de
-metil-2-pentanona y se lleva el pH
de la mezcla a 14 mediante adición de hidróxido de sodio al 30%. La
fase acuosa se decanta, se vuelve a extraer con
4-metil-2-pentanona
y las fases orgánicas reunidas se secan por destilación azeotrópica.
Se vierte la solución obtenida de este modo en una solución de 0,82
kg de ácido oxálico en 7 l de etanol absoluto, se filtra el
precipitado obtenido de este modo, se lava en etanol y se seca al
vacío a 70ºC. Se obtienen de este modo 1,52 kg de dioxalato de
4-metilamino-4-fenilpiperidina;
P.F.= 214-215ºC.
Claims (6)
1. Procedimiento para la preparación de una
4-alcoxicarbonilamino-1-bencil-4-fenilpiperidina
de fórmula (I)
en la que Alk representa un alquilo
de 1 a 3 átomos de carbono, caracterizado porque se hidroliza
en amida la
1-bencil-4-ciano-4-fenilpiperidina
de fórmula
(II)
en medio ácido y se trata la
1-bencil-4-fenil-4-piperidincarboxamida
así obtenida de fórmula
(III)
con bromo en presencia de un
alcoholato alcalino de fórmula
(IV)
(IV)Alk-OM
en la que Alk es un alquilo
(C_{1}-C_{3}) y M es un metal
alcalino.
2. Procedimiento según la reivindicación
1, caracterizado porque la hidrólisis se realiza con ácido
sulfúrico y ácido acético en tolueno a 80-100ºC.
3. Procedimiento según la reivindicación
1, caracterizado porque como alcoholato alcalino se utiliza
el metanolato de sodio o de potasio o el etanolato de sodio o de
potasio.
4. Procedimiento para la preparación de
la
4-metilamino-4-fenilpiperidina
y sus sales, caracterizado porque:
- (a)
- se hidroliza en amida la 1-bencil-4-ciano-4-fenilpiperidina de fórmula (II) según la reivindicación 1 en medio ácido y se trata la 1-bencil-4-fenil-4-piperidinacarboxamida de fórmula (III) según la reivindicación 1 con bromo y un alcoholato (C_{1}-C_{3}) alcalino; después
- (b)
- se reduce la 4-alcoxi (C_{1}-C_{3})carbonilamino-1-bencil-4-fenilpiperidina obtenida de este modo con hidruro metálico, que puede ser un hidruro mixto, o con hidruro de sodio y aluminio bis (2-metoxietoxi), se desbencila la 1-bencil-4-metilamino-4-fenilpiperidina obtenida de este modo, eventualmente en forma de una de sus sales, por reducción catalítica y se aisla la 4-metilamino-4-fenilpiperidina obtenida de este modo ya sea en forma de base libre o en forma de una de sus sales que se transforma eventualmente en base libre.
5. Procedimiento según la reivindicación
4, caracterizado porque, en la etapa (b), la reducción se
efectúa con el hidruro de litio y aluminio o con el hidruro de sodio
y aluminio bis(2-metoxietoxi), y la
desbencilación se efectúa ya sea con el ácido fórmico o en atmósfera
de hidrógeno en presencia de paladio.
\newpage
6. Procedimiento según la reivindicación
4, caracterizado porque:
- (a')
- se trata la 1-bencil-4-ciano-4-fenilpiperidina, preparada in situ por neutralización de su clorhidrato, con ácido sulfúrico 94 a 96% y ácido acético en tolueno entre 80 y 100ºC y se trata la 1-bencil-4-fenil-4-piperidinacarboxamida obtenida de este modo con bromo en presencia de metanolato de sodio; después
- (b')
- se reduce la 1-bencil-4-metoxicarbonilamino-4-fenilpiperidina obtenida de este modo con hidruro de sodio y aluminio bis(2-metoxietoxi), en tolueno a la temperatura de 90 a 100ºC, se desbencila con ácido fórmico en presencia de paladio la 1-bencil-4-metilamino-4-fenilpiperidina obtenida de este modo, o una de sus sales y se aisla la 4-metilamino-4-fenilpiperidina ya sea en forma de base libre o en forma de una de sus sales que se transforma eventualmente en base libre.
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