CN1254467C - 4－甲基氨基－4－苯基哌啶的制备方法 - Google Patents

4－甲基氨基－4－苯基哌啶的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1254467C
CN1254467C CNB028140966A CN02814096A CN1254467C CN 1254467 C CN1254467 C CN 1254467C CN B028140966 A CNB028140966 A CN B028140966A CN 02814096 A CN02814096 A CN 02814096A CN 1254467 C CN1254467 C CN 1254467C
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenylpiperidine
benzyl
gained
methylamino
expression
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB028140966A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1527817A (zh
Inventor
G·安妮－阿恰德
P·格罗斯－克劳德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of CN1527817A publication Critical patent/CN1527817A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1254467C publication Critical patent/CN1254467C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及一种以一般式(I)表示的4-烷氧基羰基氨基-1-苄基-4苯基哌啶的制备方法，将1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶(II)在酸性介质中水解，在碱性醇盐存在下用溴处理所得的1-苄基-4-苯基-4-哌啶甲酰胺(III)。本发明还涉及一种由所述化合物(II)制备4-甲基氨基-4-苯基哌啶的方法。

Description

4-甲基氨基-4-苯基哌啶的制备方法
技术领域
本发明涉及一种4-甲基氨基-4-苯基哌啶及其盐的制备方法。4-甲基氨基-4-苯基哌啶是制备有治疗作用的有效成分例如速激肽拮
抗剂的中间体。
发明背景
按照G.A.M.Giardina等人(Bioorg.Med.and Chem.Letters，1996，6，2307-2310)的方法，用6步法可由1-苄基-4-哌啶酮制备4-甲基氨基-4-苯基哌啶：把1-苄基-4-哌啶酮与苯基锂反应；在乙腈中用硫酸和乙酸处理所得的1-苄基-4-苯基哌啶-4-醇；4-乙酰氨基-1-苄基-4-苯基哌啶进行脱乙酰化反应；4-氨基-1-苄基-4-苯基哌啶进行甲酰化反应；用氢化锂铝还原所得的N-甲酰化衍生物；最后通过催化加氢反应使1-苄基-4-甲基氨基-4-苯基哌进行脱苄基化反应。虽然该6步法获得的产率较高，但其缺点是难以应用在工业上。更具体地说，在制备4-甲基氨基-4-苯基哌啶时，6个步骤中有2步要回流3天，使该制备方法的时间过长。而且，这个制备方法在第一步涉及使用苯基锂，在工业水平上需要解决一些应用问题。
业已发现，以易于在市场上买到的商品1-苯基-4-氰基-4-苯基哌啶为原料，只用2步就可以制备4-烷氧基羰基氨基-1-苄基-4-苯基哌啶，这2步可在同一个反应器内进行(“一锅法”反应)，总产率至少达85％。然后，用另外2步可将该化合物转化为4-甲基氨基-4-苯基哌啶，这2步也可在同一个反应器内进行(“一锅法”反应)。
所以，本发明的一部分内容涉及一种一般式(I)表示的4-烷氧基羰基氨基-1-苄基-4-苯基哌啶的制备方法，
Figure C0281409600041
式中，Alk表示含有1至3个碳原子的烷基，其特征在于：所述的方法步骤如下：使一般式(II)表示的1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶在酸性介质中水解生成酰胺，
再在一般式(IV)表示的碱金属醇盐存在下，
Alk-OM                              (IV)
(IV)式中，Alk是(C1-C3)烷基，M是碱金属，用溴处理所得的一般式(III)表示的1-苄基-4-苯基-4-哌啶甲酰胺。
一般式(II)表示的起始化合物在市场是以盐酸盐形态存在的产物，与碱金属氢氧化物起中和反应很容易获得碱态。在使腈水解生成酰胺的溶剂中可原位制备1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶。
这种生成酰胺的水解作用最好在80-100℃下在有机溶剂中，优选在碳氢化合物如甲苯中与硫酸和乙酸一起进行。加热4-8小时后，反应完成，用有机相回收1-苄基-4-苯基-4-哌啶甲酰胺(III)，这样可进行分离。
最好将化合物(III)溶于有机溶剂例如甲苯中，所得的溶液直接用来重排得到化合物(I)。在同一种溶剂中并且在碱金属醇盐Alk-OM存在下与溴作用而进行重排。优选使用的碱金属醇盐是甲醇钠或甲醇钾或者乙醇钠或乙醇钾(以一般式IV表示，Alk-CH3或C2H5和M＝Na或K)。
在-10℃至+10℃下，优选在0℃下加入溴，室温下经过6-20小时之后反应完成。
加入水除去含有反应副产物特别是无机酸盐的水相后，加入合适的溶剂沉淀，使所得的4-烷氧基羰基氨基-1-苄基-4-苯基哌啶与反应混合物分离。当在甲苯、二甲苯或苯中进行重排时，加入不能溶解化合物(I)的脂肪烃或环脂肪烃例如己烷、环己烷或甲基环己烷，或者异丙醚或甲基叔丁醚等醚诱发沉淀。
由起始化合物(II)计算，4-烷氧基羰基氨基-1-苄基-4-苯基哌啶(I)的产率很高，正常情况下高于80％，故仅用4步就可以用它例如合成4-甲基氨基-4-苯基哌啶及其盐，该4步中首2步与最后2步可在同一个反应器内进行(“一锅法”反应)。
所以，本发明另一部分内容涉及一种4-甲基氨基-4-苯基哌啶的制备方法，其特征在于：所述的方法由以下步骤组成：
(a)使一般式(II)表示的1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶在酸性介质中水解生成酰胺，再用溴和碱金属(C1-C3)醇盐处理一般式(III)表示的1-苄基-4-苯基-4-哌啶甲酰胺；然后，
(b)用金属氢化物或者Vitride还原所得的4-(C1-C3)烷氧基羰基氨基-1-苄基-4-苯基哌啶，所述的金属氢化物可以是混合型氢化物，所得的1-苄基-4-甲基氨基-4-苯基哌啶，任选它的其中一种盐，通过催化还原脱苄基，以及将所得的4-甲基氨基-4-苯基哌啶以游离碱或者以它的其中一种盐析出，再使其任选地转化为游离碱。
按照一个高度优选的过程，用氢化锂铝或者Vitride还原1-苄基-4-甲氧基羰基氨基-4-苯基哌啶，在钯/炭或钯/硫酸钡存在下用甲酸或者氢气气氛中进行脱苄基化反应，把4-甲基氨基-4-苯基哌啶以游离碱或者以它的其中一种盐优选草酸氢盐析出，再使其任选地转化为游离碱，用这种方法可以制备4-甲基氨基-4-苯基哌啶及其药学上可接受的盐。
按照此高度优选的过程，可在20℃至反应混合物的回流温度之间的温度下，在四氢呋喃中用氢化锂铝还原1-苄基-4-甲氧基(或者乙氧基)羰基氨基-4-苯基哌啶。当还原反应完成，以常规方法，例如用普通碱如氢氧化钠水溶液破坏还原剂。四氢呋喃被蒸发去掉后，通过蒸发溶剂可回收分离1-苄基-4-甲基氨基-4-苯基哌啶，或者，在溶剂被蒸发后，可将它溶于烃特别是溶于甲苯等溶剂中，直接用所得的溶液进行脱苄基化反应。
在70℃至105℃优选90-100℃下最好在甲苯中用Vitride还原1-苄基-4-甲氧基(或者乙氧基)羰基氨基-4-苯基哌啶，再按以上步骤进行处理，回收分离1-苄基-4-甲基氨基-4-苯基哌啶，或者最好直接使它在甲苯溶液中进行脱苄基化反应。
以1-氰基-1-苄基-4-苯基哌啶盐酸盐为原料，由此可制得4-甲基氨基-4-苯基哌啶，总产率高于70％。
用以下一种方法制备4-甲基氨基-4-苯基哌啶获得的产率最佳，该方法的特征在于由以下步骤组成：
(a’)通过中和其盐酸盐原位制备1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶，它在80-100℃下在甲苯中，用94-96％硫酸和乙酸处理，所得的1-苄基-4-苯基-4-哌啶甲酰胺在甲醇钠存在下用溴处理；然后
(b’)在90-100℃下在甲苯中，用Vitride还原所得的1-苄基-4-甲氧基羰基氨基-4-苯基哌啶，所得的1-苄基-4-甲基氨基-4-苯基哌啶或它的其中一种盐通过水解作用，例如在钯存在下用甲酸脱苄基，以及将4-甲基氨基-4-苯基哌啶以游离碱或者以它的其中一种盐析出，再使其任选地转化为游离碱。
当4-甲基氨基-4-苯基哌啶以它的其中一种盐析出时，优选的盐是草酸氢盐和倍半草酸盐，任意地可为水合形式。
以下实施例用于举例说明本发明。
具体实施方式
实施例1
苄基-4-甲氧基羰基氨基-4-苯基哌啶
(a)1-苄基-4-苯基-4-哌啶甲酰胺
取3千克市售1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶、6升水、8.98升甲苯与1.35千克35％氢氧化钠水溶液混合，该混合物在60℃氮气存在下加热，在此温度下沉降分离水相。共沸蒸馏干燥甲苯相，将所得的含有1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶碱的溶液加入到由2.83千克95％硫酸、1.73千克冰醋酸与3升甲苯组成的混合物中。所得的混合物加热6小时，然后停止加热，将混合物冷却至60℃，在此温度下加入3升水。再将该混合物冷却至室温(约20℃)，然后倒入8.65升30％氢氧化钠和6.75升水中。温度缓慢上升至75℃。在加热条件下沉降分离两相，有机相用水洗涤，共沸点干燥。将甲苯溶液浓缩至一半体积，再缓慢冷却至60℃，这时开始结晶。在2小时内冷却至0℃，结晶完成。滤去所得的沉淀，洗涤沉淀物，60℃真空干燥。由此制得2.68千克1-苄基-4-苯基-4-哌啶甲酰胺，熔点为117-118℃。
纯度为99％，产率为95％。
(b)1-苄基-4-甲氧基羰基氨基-4-苯基哌啶
由4.52升甲醇与532克钠制成甲醇钠溶液，另取2.68克步骤(a)所得的产物溶于10.7升甲苯中并冷却至-5℃，然后在-5℃1小时内把制成的甲醇钠溶液搅拌加入后一种溶液中，保持温度约0℃，加入1.85千克溴。待反应混合物在0℃放置30分钟，再于室温下放置过夜，接着在60℃用水洗涤。甲苯溶液在共沸点干燥，蒸发掉75％所用的甲苯，使溶液浓缩，再用12升异丙醚处理。该混合物冷却至25℃，在此温度下结晶24小时，最后冷却至0℃。滤去沉淀产物，该沉淀物用异丙醚洗涤，50℃真空干燥。由此得到2.62千克1-苄基-4-甲氧基羰基氨基-4-苯基哌啶，用高效液相层析法测得纯度为99％。熔点为121-122℃。
实施例2
4-甲基氨基-4-苯基哌啶草酸氢盐
(a)1-苄基-4-甲氧基羰基氨基-4-苯基哌啶
取3千克市售1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶、6升水、8.98升甲苯与1.35千克35％氢氧化钠水溶液混合，该混合物在60℃氮气存在下加热，在此温度下沉降分离水相。共沸蒸馏干燥甲苯相，将所得的含有1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶碱的溶液加入到由2.83千克95％硫酸、1.73千克冰醋酸与3升甲苯组成的混合物中。所得的混合物加热6小时，然后停止加热，将混合物冷却至60℃，在此温度下加入3升水。将该混合物冷却至室温(约20℃)，然后倒入8.65升30％氢氧化钠和6.75升水中。温度缓慢上升至75℃。在加热条件下沉降分离两相，有机相用水洗涤，干燥，冷却至-5℃，由4.52升甲醇与532克钠制成甲醇钠溶液，在此温度下1小时内把制成的甲醇钠溶液搅拌加入有机相中，保持温度约0℃，再加入1.85千克溴。待反应混合物在0℃放置30分钟，再于室温下放置过夜，接着在60℃用水洗涤。将甲苯溶液在共沸点干燥，蒸发掉75％所用的甲苯，使溶液浓缩，再用12升异丙醚处理。所得的溶液冷却至25℃，室温下结晶24小时，最后冷却至0℃。滤去沉淀产物，该沉淀物用异丙醚洗涤，50℃真空干燥。由此得到2.86千克1-苄基-4-甲氧基羰基氨基-4-苯基哌啶，用高效液相层析法测得纯度为99％。
由1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐计算，产率为92％。
(b)4-甲基氨基-4-苯基哌啶草酸氢盐
把2.89升甲苯加入5.54千克70％Vitride的甲苯溶液，混合物加热至98℃。在98-100℃下3小时内边搅拌边把被加热至80℃、由2.86千克步骤(a)所得的1-苄基-4-甲氧基羰基氨基-4-苯基哌啶在1.3升甲苯中的溶液加入至该溶液中。然后在80℃加入3.92升5％氢氧化钠溶液。将混合物冷却至55℃，在此温度下沉降分离有机相，并用水洗涤。用823克甲酸在8.64升水中的溶液萃取甲苯相，得到11.77千克pH值5.5的1-苄基-4-甲基氨基-4-苯基哌啶甲酸盐溶液，搅拌下把该溶液加入预热至85℃、由155.2克5％钯/硫酸钡与1.35升除盐水组成的混合物中。温度仍然保持在85℃，缓慢加入96.2克5％钯/硫酸钡与417.4克甲酸。由此所得的混合物在85℃加热12小时，再冷却至室温，加入898.5克95％硫酸。过滤混合物，真空浓缩至约6.5升，再加入6.5升4-甲基-2-戊酮，加入30％氢氧化钠溶液把该混合物的pH值调至14。沉降两相以分离水相，用4-甲基-2-戊酮萃取水相，把有机相混合，以共沸蒸馏方式干燥。将所得的溶液倒入1.57千克草酸在13.3升无水乙醇中的溶液中，滤去所得的沉淀，沉淀物用乙醇洗涤，70℃真空干燥。由此得到2.77千克4-甲基氨基-4-苯基哌啶草酸氢盐；熔点为214-215℃。由原料1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐计算，总产率为理论产量的78.5％。
实施例3
4-甲基氨基-4-苯基哌啶碱
在20℃下将6.3克氢氧化钾和15毫升4-甲基-2-戊酮加入7.5克4-甲基氨基-4-苯基哌啶草酸氢盐在30毫升水中的溶液中。搅拌该混合物，沉降分离两相，弃掉水相。有机相浓缩干燥，油性残留物溶于15毫升甲苯中。甲苯溶液用硫酸镁干燥。滤去无机物，用5毫升甲苯洗涤沉淀物，浓缩干燥。由此得到3.8克无色油，即4-甲基氨基-4-苯基哌啶碱，纯度大于97％。
实施例4
4-甲基氨基-4-苯基哌啶倍半草酸盐一水合物
取2.1千克实施例2步骤(a)所得的1-苄基-1-甲氧基羰基氨基-4-苯基哌啶溶于5升四氢呋喃配成溶液，回流下将该溶液加入由4.75升四氢呋喃与368.5克氢化锂铝组成的混合物中。把所得的混合物冷却至0℃，首先极缓慢加入368毫升用四氢呋喃稀释的水与368毫升用四氢呋喃稀释的15％氢氧化钠溶液，最后加入736毫升用四氢呋喃稀释的水。盐经由过滤除去，用四氢呋喃洗涤过滤得到的盐，有机相混合后浓缩干燥，而残留物溶于7升甲苯中，用水洗涤，把甲苯浓缩干燥。油溶于12升丙酮中，加入583克草酸。滤去沉淀物，再直接用在14升甲醇中。加入280克含有50％水的5％钯/炭。该混合物在45℃常压进行加氢反应24小时，然后加入3.36升水，反应混合物回流30分钟。在此温度下过滤混合物，蒸馏除去甲醇，剩下的基本上为水相，加热至95℃。温度保持在95℃，加入1.4升正丁醇，再将混合物加热至回流，然后冷却至20℃，滤去沉淀物，用9/1丁醇/水混合物(体积/体积)洗涤，60℃真空干燥。由此得到1.34千克4-甲基氨基-4-苯基哌啶倍半草酸盐一水合物，熔点为252-254℃(毛细管内)。
实施例5
4-甲基氨基-4-苯基哌啶草酸氢盐
用1摩尔氢化锂铝的甲苯溶液与2摩尔四氢呋喃配成复合溶液，取7.0升在1小时内加入加热至回流的1.5千克1-苄基-1-甲氧基羰基氨基-4-苯基哌啶在8升甲苯中的溶液中。保持回流1小时，再将混合物冷却至30℃，极缓慢地加入675克水。此混合物冷却至20℃，然后过滤分离不溶物质。
用427.3克甲酸与4.47升水萃取甲苯相，得到6.05千克1-苄基-4-甲基氨基-4-苯基哌啶甲酸盐溶液，把该溶液搅拌加入到预热至85℃、由81克5％钯/硫酸钡和0.7升水组成的混合物中。仍然保持温度在85℃，缓慢加入50.4克5％钯/硫酸钡和219克甲酸。混合物在85℃加热12小时，再冷却至室温，加入470克95％硫酸。过滤混合物，真空浓缩至约3.4升，再加入3.4升甲基2-戊酮，加入30％氢氧化钠溶液把该混合物的pH值调至14。沉降两相以分离水相，用4-甲基-2-戊酮再次萃取水相，共沸蒸馏干燥所混合的有机相。将所得的溶液倒入0.82千克草酸在7升无水乙醇中的溶液中，滤去所得的沉淀，用乙醇洗涤该沉淀物，70℃真空干燥。由此得到1.52千克4-甲基氨基-4-苯基哌啶草酸氢盐；熔点为214-215℃。

Claims (6)

1.一种以一般式(I)表示的4-烷氧基羰基氨基-1-苄基-4-苯基哌啶的制备方法：
Figure C028140960002C1
式中，Alk表示含有1至3个碳原子的烷基，其特征在于：所述的方法步骤如下：使一般式(II)表示的1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶在酸性介质中水解生成酰胺，
Figure C028140960002C2
再在一般式(IV)表示的碱金属醇盐存在下，
Figure C028140960002C3
Alk-OM                      (IV)
(IV)式中，Alk是C1-C3烷基，M是碱金属，用溴处理所得的一般式(III)表示的1-苄基-4-苯基-4-哌啶甲酰胺。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：在80-100℃下甲苯中，用硫酸和乙酸进行水解反应。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所用的碱金属醇盐是甲醇钠或甲醇钾或者乙醇钠或乙醇钾。
4.一种4-甲基氨基-4-苯基哌啶及其盐的制备方法，其特征在于：
所述的方法由以下步骤组成：
(a)使如权利要求1所述的一般式(II)表示的1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶在酸性介质中水解生成酰胺，再用溴和碱金属C1-C3醇盐处理如权利要求1所述的一般式(III)表示的1-苄基-4-苯基-4-哌啶甲酰胺；然后，
(b)用金属氢化物或者Vitride还原所得的4-C1-C3烷氧基羰基氨基-1-苄基-4-苯基哌啶，所述的金属氢化物可以是混合型氢化物，所得的1-苄基-4-甲基氨基-4-苯基哌啶，任选它的其中一种盐，通过催化还原脱苄基，以及将所得的4-甲基氨基-4-苯基哌啶以游离碱或者以它的其中一种盐析出，再使其任选地转化为游离碱。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：在步骤(b)中，用氢化锂铝或Vitride进行还原反应，在钯存在下用甲酸或氢气气氛中进行脱苄基化反应。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述的方法由以下步骤组成：
(a’)通过中和其盐酸盐原位制备1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶，它在80-100℃下在甲苯中，用94-96％硫酸和乙酸处理，所得的1-苄基-4-苯基-4-哌啶甲酰胺在甲醇钠存在下用溴处理；然后
(b’)在90-100℃下在甲苯中，用Vitride还原所得的1-苄基-4-甲氧基羰基氨基-4-苯基哌啶，所得的1-苄基-4-甲基氨基-4-苯基哌啶或它的其中一种盐在钯存在下用甲酸脱苄基，以及将4-甲基氨基-4-苯基哌啶以游离碱或者以它的其中一种盐析出，再使其任选地转化为游离碱。
CNB028140966A 2001-07-16 2002-07-15 4－甲基氨基－4－苯基哌啶的制备方法 Expired - Fee Related CN1254467C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0109575A FR2827281B1 (fr) 2001-07-16 2001-07-16 Procede pour la preparation de la 4-methylamino-4-phenylpiperidine
FR01/09575 2001-07-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1527817A CN1527817A (zh) 2004-09-08
CN1254467C true CN1254467C (zh) 2006-05-03

Family

ID=8865643

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB028140966A Expired - Fee Related CN1254467C (zh) 2001-07-16 2002-07-15 4－甲基氨基－4－苯基哌啶的制备方法

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6916929B2 (zh)
EP (1) EP1409457B1 (zh)
JP (1) JP4307996B2 (zh)
CN (1) CN1254467C (zh)
AT (1) ATE334963T1 (zh)
BR (1) BR0211135A (zh)
CA (1) CA2450362A1 (zh)
DE (1) DE60213603T2 (zh)
ES (1) ES2269766T3 (zh)
FR (1) FR2827281B1 (zh)
HR (1) HRP20040032A2 (zh)
HU (1) HUP0401458A2 (zh)
MX (1) MXPA04000513A (zh)
PL (1) PL368938A1 (zh)
WO (1) WO2003008381A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7576216B2 (en) 2004-07-30 2009-08-18 Abbott Laboratories Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials
EP1789392A2 (en) * 2004-07-30 2007-05-30 Abbott Laboratories Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262066B1 (en) * 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1

Also Published As

Publication number Publication date
CA2450362A1 (en) 2003-01-30
JP4307996B2 (ja) 2009-08-05
US6916929B2 (en) 2005-07-12
ATE334963T1 (de) 2006-08-15
PL368938A1 (en) 2005-04-04
DE60213603T2 (de) 2007-10-11
BR0211135A (pt) 2004-06-29
DE60213603D1 (de) 2006-09-14
WO2003008381A1 (fr) 2003-01-30
JP2004536130A (ja) 2004-12-02
FR2827281B1 (fr) 2003-12-19
HUP0401458A2 (hu) 2004-12-28
HRP20040032A2 (en) 2004-06-30
EP1409457A1 (fr) 2004-04-21
MXPA04000513A (es) 2004-07-23
ES2269766T3 (es) 2007-04-01
FR2827281A1 (fr) 2003-01-17
EP1409457B1 (fr) 2006-08-02
US20040181071A1 (en) 2004-09-16
CN1527817A (zh) 2004-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1273449C (zh) 阿伐他汀的晶型
TWI338003B (en) Process for the manufacture of organic compounds
CA2570833C (en) Process for producing (z)-1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-aminomethylcyclopropane hydrochloride
CN1254467C (zh) 4－甲基氨基－4－苯基哌啶的制备方法
CN1223581C (zh) 一种合成苄氧胺盐酸盐的方法
CN1173928C (zh) 制备(1r,2s,4r)-(-)-2-[(2′-({n,n-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1,7,7三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷及其可药用酸加成盐的方法
GB2451384A (en) 2-cyanophenylboronic acid with reduced impurities or ester thereof,and production method thereof
WO1988005773A1 (en) Process for preparing tetrakis (3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionyloxymethyl)methane
CN1176075C (zh) 吡咯衍生物的制备方法
CN114790219A (zh) 一种双草酸硼酸锂的制备方法
CN1113056C (zh) 制备5－氨基甲基－2－氯吡啶类的方法
EP1560833A2 (en) Preparation of codeine from morphine
CN1155578C (zh) 环酸的生产
CN1740157A (zh) N－取代基－4－哌啶醇的合成方法
US5936090A (en) Processes for the reduction of imide ester functionality
CN115745718B (zh) 一种δ-羟基取代芳乙腈衍生物的制备方法
CN114605337B (zh) 一种高纯度波生坦的制备方法
CN1185240C (zh) 一步法合成取代二芳基有机磷酸金属盐的工艺
CN1075495C (zh) 制备2－(ω－烷氧基羰基链烷酰基)－4－丁内酯和长链ω－羟基羧酸的方法
CN115385806B (zh) 制备曲美布汀和马来酸曲美布汀的方法
CN1082045C (zh) α－苯偶姻肟的合成方法
CN115521204B (zh) 一种碱性离子液体一锅法催化合成碳酸酯的方法
CN100341857C (zh) 6－氨甲基－6,11－二氢－5H－二苯并[b,e]氮杂䓬的制造方法
CN111196781B (zh) 一种改进的制备五氟利多的方法
CN1631868A (zh) 一种制备多氟代甲烯菊酯化合物的新工艺

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20060503

Termination date: 20120715