CN1254467C - 4－甲基氨基－4－苯基哌啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种以一般式(I)表示的4-烷氧基羰基氨基-1-苄基-4苯基哌啶的制备方法，将1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶(II)在酸性介质中水解，在碱性醇盐存在下用溴处理所得的1-苄基-4-苯基-4-哌啶甲酰胺(III)。本发明还涉及一种由所述化合物(II)制备4-甲基氨基-4-苯基哌啶的方法。

Description

4-甲基氨基-4-苯基哌啶的制备方法
技术领域
本发明涉及一种4-甲基氨基-4-苯基哌啶及其盐的制备方法。4-甲基氨基-4-苯基哌啶是制备有治疗作用的有效成分例如速激肽拮
抗剂的中间体。
发明背景
按照G.A.M.Giardina等人(Bioorg.Med.and Chem.Letters，1996，6，2307-2310)的方法，用6步法可由1-苄基-4-哌啶酮制备4-甲基氨基-4-苯基哌啶：把1-苄基-4-哌啶酮与苯基锂反应；在乙腈中用硫酸和乙酸处理所得的1-苄基-4-苯基哌啶-4-醇；4-乙酰氨基-1-苄基-4-苯基哌啶进行脱乙酰化反应；4-氨基-1-苄基-4-苯基哌啶进行甲酰化反应；用氢化锂铝还原所得的N-甲酰化衍生物；最后通过催化加氢反应使1-苄基-4-甲基氨基-4-苯基哌进行脱苄基化反应。虽然该6步法获得的产率较高，但其缺点是难以应用在工业上。更具体地说，在制备4-甲基氨基-4-苯基哌啶时，6个步骤中有2步要回流3天，使该制备方法的时间过长。而且，这个制备方法在第一步涉及使用苯基锂，在工业水平上需要解决一些应用问题。
业已发现，以易于在市场上买到的商品1-苯基-4-氰基-4-苯基哌啶为原料，只用2步就可以制备4-烷氧基羰基氨基-1-苄基-4-苯基哌啶，这2步可在同一个反应器内进行(“一锅法”反应)，总产率至少达85％。然后，用另外2步可将该化合物转化为4-甲基氨基-4-苯基哌啶，这2步也可在同一个反应器内进行(“一锅法”反应)。
所以，本发明的一部分内容涉及一种一般式(I)表示的4-烷氧基羰基氨基-1-苄基-4-苯基哌啶的制备方法，
Figure C0281409600041
式中，Alk表示含有1至3个碳原子的烷基，其特征在于：所述的方法步骤如下：使一般式(II)表示的1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶在酸性介质中水解生成酰胺，
再在一般式(IV)表示的碱金属醇盐存在下，
Alk-OM                              (IV)
(IV)式中，Alk是(C1-C3)烷基，M是碱金属，用溴处理所得的一般式(III)表示的1-苄基-4-苯基-4-哌啶甲酰胺。
一般式(II)表示的起始化合物在市场是以盐酸盐形态存在的产物，与碱金属氢氧化物起中和反应很容易获得碱态。在使腈水解生成酰胺的溶剂中可原位制备1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶。
这种生成酰胺的水解作用最好在80-100℃下在有机溶剂中，优选在碳氢化合物如甲苯中与硫酸和乙酸一起进行。加热4-8小时后，反应完成，用有机相回收1-苄基-4-苯基-4-哌啶甲酰胺(III)，这样可进行分离。
最好将化合物(III)溶于有机溶剂例如甲苯中，所得的溶液直接用来重排得到化合物(I)。在同一种溶剂中并且在碱金属醇盐Alk-OM存在下与溴作用而进行重排。优选使用的碱金属醇盐是甲醇钠或甲醇钾或者乙醇钠或乙醇钾(以一般式IV表示，Alk-CH3或C2H5和M＝Na或K)。
在-10℃至+10℃下，优选在0℃下加入溴，室温下经过6-20小时之后反应完成。
加入水除去含有反应副产物特别是无机酸盐的水相后，加入合适的溶剂沉淀，使所得的4-烷氧基羰基氨基-1-苄基-4-苯基哌啶与反应混合物分离。当在甲苯、二甲苯或苯中进行重排时，加入不能溶解化合物(I)的脂肪烃或环脂肪烃例如己烷、环己烷或甲基环己烷，或者异丙醚或甲基叔丁醚等醚诱发沉淀。
由起始化合物(II)计算，4-烷氧基羰基氨基-1-苄基-4-苯基哌啶(I)的产率很高，正常情况下高于80％，故仅用4步就可以用它例如合成4-甲基氨基-4-苯基哌啶及其盐，该4步中首2步与最后2步可在同一个反应器内进行(“一锅法”反应)。
所以，本发明另一部分内容涉及一种4-甲基氨基-4-苯基哌啶的制备方法，其特征在于：所述的方法由以下步骤组成：
(a)使一般式(II)表示的1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶在酸性介质中水解生成酰胺，再用溴和碱金属(C1-C3)醇盐处理一般式(III)表示的1-苄基-4-苯基-4-哌啶甲酰胺；然后，
(b)用金属氢化物或者Vitride还原所得的4-(C1-C3)烷氧基羰基氨基-1-苄基-4-苯基哌啶，所述的金属氢化物可以是混合型氢化物，所得的1-苄基-4-甲基氨基-4-苯基哌啶，任选它的其中一种盐，通过催化还原脱苄基，以及将所得的4-甲基氨基-4-苯基哌啶以游离碱或者以它的其中一种盐析出，再使其任选地转化为游离碱。
按照一个高度优选的过程，用氢化锂铝或者Vitride还原1-苄基-4-甲氧基羰基氨基-4-苯基哌啶，在钯/炭或钯/硫酸钡存在下用甲酸或者氢气气氛中进行脱苄基化反应，把4-甲基氨基-4-苯基哌啶以游离碱或者以它的其中一种盐优选草酸氢盐析出，再使其任选地转化为游离碱，用这种方法可以制备4-甲基氨基-4-苯基哌啶及其药学上可接受的盐。
按照此高度优选的过程，可在20℃至反应混合物的回流温度之间的温度下，在四氢呋喃中用氢化锂铝还原1-苄基-4-甲氧基(或者乙氧基)羰基氨基-4-苯基哌啶。当还原反应完成，以常规方法，例如用普通碱如氢氧化钠水溶液破坏还原剂。四氢呋喃被蒸发去掉后，通过蒸发溶剂可回收分离1-苄基-4-甲基氨基-4-苯基哌啶，或者，在溶剂被蒸发后，可将它溶于烃特别是溶于甲苯等溶剂中，直接用所得的溶液进行脱苄基化反应。
在70℃至105℃优选90-100℃下最好在甲苯中用Vitride还原1-苄基-4-甲氧基(或者乙氧基)羰基氨基-4-苯基哌啶，再按以上步骤进行处理，回收分离1-苄基-4-甲基氨基-4-苯基哌啶，或者最好直接使它在甲苯溶液中进行脱苄基化反应。
以1-氰基-1-苄基-4-苯基哌啶盐酸盐为原料，由此可制得4-甲基氨基-4-苯基哌啶，总产率高于70％。
用以下一种方法制备4-甲基氨基-4-苯基哌啶获得的产率最佳，该方法的特征在于由以下步骤组成：
(a’)通过中和其盐酸盐原位制备1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶，它在80-100℃下在甲苯中，用94-96％硫酸和乙酸处理，所得的1-苄基-4-苯基-4-哌啶甲酰胺在甲醇钠存在下用溴处理；然后
(b’)在90-100℃下在甲苯中，用Vitride还原所得的1-苄基-4-甲氧基羰基氨基-4-苯基哌啶，所得的1-苄基-4-甲基氨基-4-苯基哌啶或它的其中一种盐通过水解作用，例如在钯存在下用甲酸脱苄基，以及将4-甲基氨基-4-苯基哌啶以游离碱或者以它的其中一种盐析出，再使其任选地转化为游离碱。
当4-甲基氨基-4-苯基哌啶以它的其中一种盐析出时，优选的盐是草酸氢盐和倍半草酸盐，任意地可为水合形式。
以下实施例用于举例说明本发明。
具体实施方式
实施例1
苄基-4-甲氧基羰基氨基-4-苯基哌啶
(a)1-苄基-4-苯基-4-哌啶甲酰胺
取3千克市售1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶、6升水、8.98升甲苯与1.35千克35％氢氧化钠水溶液混合，该混合物在60℃氮气存在下加热，在此温度下沉降分离水相。共沸蒸馏干燥甲苯相，将所得的含有1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶碱的溶液加入到由2.83千克95％硫酸、1.73千克冰醋酸与3升甲苯组成的混合物中。所得的混合物加热6小时，然后停止加热，将混合物冷却至60℃，在此温度下加入3升水。再将该混合物冷却至室温(约20℃)，然后倒入8.65升30％氢氧化钠和6.75升水中。温度缓慢上升至75℃。在加热条件下沉降分离两相，有机相用水洗涤，共沸点干燥。将甲苯溶液浓缩至一半体积，再缓慢冷却至60℃，这时开始结晶。在2小时内冷却至0℃，结晶完成。滤去所得的沉淀，洗涤沉淀物，60℃真空干燥。由此制得2.68千克1-苄基-4-苯基-4-哌啶甲酰胺，熔点为117-118℃。
纯度为99％，产率为95％。
(b)1-苄基-4-甲氧基羰基氨基-4-苯基哌啶
由4.52升甲醇与532克钠制成甲醇钠溶液，另取2.68克步骤(a)所得的产物溶于10.7升甲苯中并冷却至-5℃，然后在-5℃1小时内把制成的甲醇钠溶液搅拌加入后一种溶液中，保持温度约0℃，加入1.85千克溴。待反应混合物在0℃放置30分钟，再于室温下放置过夜，接着在60℃用水洗涤。甲苯溶液在共沸点干燥，蒸发掉75％所用的甲苯，使溶液浓缩，再用12升异丙醚处理。该混合物冷却至25℃，在此温度下结晶24小时，最后冷却至0℃。滤去沉淀产物，该沉淀物用异丙醚洗涤，50℃真空干燥。由此得到2.62千克1-苄基-4-甲氧基羰基氨基-4-苯基哌啶，用高效液相层析法测得纯度为99％。熔点为121-122℃。
实施例2
4-甲基氨基-4-苯基哌啶草酸氢盐
(a)1-苄基-4-甲氧基羰基氨基-4-苯基哌啶
取3千克市售1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶、6升水、8.98升甲苯与1.35千克35％氢氧化钠水溶液混合，该混合物在60℃氮气存在下加热，在此温度下沉降分离水相。共沸蒸馏干燥甲苯相，将所得的含有1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶碱的溶液加入到由2.83千克95％硫酸、1.73千克冰醋酸与3升甲苯组成的混合物中。所得的混合物加热6小时，然后停止加热，将混合物冷却至60℃，在此温度下加入3升水。将该混合物冷却至室温(约20℃)，然后倒入8.65升30％氢氧化钠和6.75升水中。温度缓慢上升至75℃。在加热条件下沉降分离两相，有机相用水洗涤，干燥，冷却至-5℃，由4.52升甲醇与532克钠制成甲醇钠溶液，在此温度下1小时内把制成的甲醇钠溶液搅拌加入有机相中，保持温度约0℃，再加入1.85千克溴。待反应混合物在0℃放置30分钟，再于室温下放置过夜，接着在60℃用水洗涤。将甲苯溶液在共沸点干燥，蒸发掉75％所用的甲苯，使溶液浓缩，再用12升异丙醚处理。所得的溶液冷却至25℃，室温下结晶24小时，最后冷却至0℃。滤去沉淀产物，该沉淀物用异丙醚洗涤，50℃真空干燥。由此得到2.86千克1-苄基-4-甲氧基羰基氨基-4-苯基哌啶，用高效液相层析法测得纯度为99％。
由1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐计算，产率为92％。
(b)4-甲基氨基-4-苯基哌啶草酸氢盐
把2.89升甲苯加入5.54千克70％Vitride的甲苯溶液，混合物加热至98℃。在98-100℃下3小时内边搅拌边把被加热至80℃、由2.86千克步骤(a)所得的1-苄基-4-甲氧基羰基氨基-4-苯基哌啶在1.3升甲苯中的溶液加入至该溶液中。然后在80℃加入3.92升5％氢氧化钠溶液。将混合物冷却至55℃，在此温度下沉降分离有机相，并用水洗涤。用823克甲酸在8.64升水中的溶液萃取甲苯相，得到11.77千克pH值5.5的1-苄基-4-甲基氨基-4-苯基哌啶甲酸盐溶液，搅拌下把该溶液加入预热至85℃、由155.2克5％钯/硫酸钡与1.35升除盐水组成的混合物中。温度仍然保持在85℃，缓慢加入96.2克5％钯/硫酸钡与417.4克甲酸。由此所得的混合物在85℃加热12小时，再冷却至室温，加入898.5克95％硫酸。过滤混合物，真空浓缩至约6.5升，再加入6.5升4-甲基-2-戊酮，加入30％氢氧化钠溶液把该混合物的pH值调至14。沉降两相以分离水相，用4-甲基-2-戊酮萃取水相，把有机相混合，以共沸蒸馏方式干燥。将所得的溶液倒入1.57千克草酸在13.3升无水乙醇中的溶液中，滤去所得的沉淀，沉淀物用乙醇洗涤，70℃真空干燥。由此得到2.77千克4-甲基氨基-4-苯基哌啶草酸氢盐；熔点为214-215℃。由原料1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐计算，总产率为理论产量的78.5％。
实施例3
4-甲基氨基-4-苯基哌啶碱
在20℃下将6.3克氢氧化钾和15毫升4-甲基-2-戊酮加入7.5克4-甲基氨基-4-苯基哌啶草酸氢盐在30毫升水中的溶液中。搅拌该混合物，沉降分离两相，弃掉水相。有机相浓缩干燥，油性残留物溶于15毫升甲苯中。甲苯溶液用硫酸镁干燥。滤去无机物，用5毫升甲苯洗涤沉淀物，浓缩干燥。由此得到3.8克无色油，即4-甲基氨基-4-苯基哌啶碱，纯度大于97％。
实施例4
4-甲基氨基-4-苯基哌啶倍半草酸盐一水合物
取2.1千克实施例2步骤(a)所得的1-苄基-1-甲氧基羰基氨基-4-苯基哌啶溶于5升四氢呋喃配成溶液，回流下将该溶液加入由4.75升四氢呋喃与368.5克氢化锂铝组成的混合物中。把所得的混合物冷却至0℃，首先极缓慢加入368毫升用四氢呋喃稀释的水与368毫升用四氢呋喃稀释的15％氢氧化钠溶液，最后加入736毫升用四氢呋喃稀释的水。盐经由过滤除去，用四氢呋喃洗涤过滤得到的盐，有机相混合后浓缩干燥，而残留物溶于7升甲苯中，用水洗涤，把甲苯浓缩干燥。油溶于12升丙酮中，加入583克草酸。滤去沉淀物，再直接用在14升甲醇中。加入280克含有50％水的5％钯/炭。该混合物在45℃常压进行加氢反应24小时，然后加入3.36升水，反应混合物回流30分钟。在此温度下过滤混合物，蒸馏除去甲醇，剩下的基本上为水相，加热至95℃。温度保持在95℃，加入1.4升正丁醇，再将混合物加热至回流，然后冷却至20℃，滤去沉淀物，用9/1丁醇/水混合物(体积/体积)洗涤，60℃真空干燥。由此得到1.34千克4-甲基氨基-4-苯基哌啶倍半草酸盐一水合物，熔点为252-254℃(毛细管内)。
实施例5
4-甲基氨基-4-苯基哌啶草酸氢盐
用1摩尔氢化锂铝的甲苯溶液与2摩尔四氢呋喃配成复合溶液，取7.0升在1小时内加入加热至回流的1.5千克1-苄基-1-甲氧基羰基氨基-4-苯基哌啶在8升甲苯中的溶液中。保持回流1小时，再将混合物冷却至30℃，极缓慢地加入675克水。此混合物冷却至20℃，然后过滤分离不溶物质。
用427.3克甲酸与4.47升水萃取甲苯相，得到6.05千克1-苄基-4-甲基氨基-4-苯基哌啶甲酸盐溶液，把该溶液搅拌加入到预热至85℃、由81克5％钯/硫酸钡和0.7升水组成的混合物中。仍然保持温度在85℃，缓慢加入50.4克5％钯/硫酸钡和219克甲酸。混合物在85℃加热12小时，再冷却至室温，加入470克95％硫酸。过滤混合物，真空浓缩至约3.4升，再加入3.4升甲基2-戊酮，加入30％氢氧化钠溶液把该混合物的pH值调至14。沉降两相以分离水相，用4-甲基-2-戊酮再次萃取水相，共沸蒸馏干燥所混合的有机相。将所得的溶液倒入0.82千克草酸在7升无水乙醇中的溶液中，滤去所得的沉淀，用乙醇洗涤该沉淀物，70℃真空干燥。由此得到1.52千克4-甲基氨基-4-苯基哌啶草酸氢盐；熔点为214-215℃。

Claims (6)

1.一种以一般式(I)表示的4-烷氧基羰基氨基-1-苄基-4-苯基哌啶的制备方法：
Figure C028140960002C1
式中，Alk表示含有1至3个碳原子的烷基，其特征在于：所述的方法步骤如下：使一般式(II)表示的1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶在酸性介质中水解生成酰胺，
Figure C028140960002C2
再在一般式(IV)表示的碱金属醇盐存在下，
Figure C028140960002C3
Alk-OM                      (IV)
(IV)式中，Alk是C1-C3烷基，M是碱金属，用溴处理所得的一般式(III)表示的1-苄基-4-苯基-4-哌啶甲酰胺。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：在80-100℃下甲苯中，用硫酸和乙酸进行水解反应。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所用的碱金属醇盐是甲醇钠或甲醇钾或者乙醇钠或乙醇钾。
4.一种4-甲基氨基-4-苯基哌啶及其盐的制备方法，其特征在于：
所述的方法由以下步骤组成：
(a)使如权利要求1所述的一般式(II)表示的1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶在酸性介质中水解生成酰胺，再用溴和碱金属C1-C3醇盐处理如权利要求1所述的一般式(III)表示的1-苄基-4-苯基-4-哌啶甲酰胺；然后，
(b)用金属氢化物或者Vitride还原所得的4-C1-C3烷氧基羰基氨基-1-苄基-4-苯基哌啶，所述的金属氢化物可以是混合型氢化物，所得的1-苄基-4-甲基氨基-4-苯基哌啶，任选它的其中一种盐，通过催化还原脱苄基，以及将所得的4-甲基氨基-4-苯基哌啶以游离碱或者以它的其中一种盐析出，再使其任选地转化为游离碱。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：在步骤(b)中，用氢化锂铝或Vitride进行还原反应，在钯存在下用甲酸或氢气气氛中进行脱苄基化反应。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述的方法由以下步骤组成：
(a’)通过中和其盐酸盐原位制备1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶，它在80-100℃下在甲苯中，用94-96％硫酸和乙酸处理，所得的1-苄基-4-苯基-4-哌啶甲酰胺在甲醇钠存在下用溴处理；然后
(b’)在90-100℃下在甲苯中，用Vitride还原所得的1-苄基-4-甲氧基羰基氨基-4-苯基哌啶，所得的1-苄基-4-甲基氨基-4-苯基哌啶或它的其中一种盐在钯存在下用甲酸脱苄基，以及将4-甲基氨基-4-苯基哌啶以游离碱或者以它的其中一种盐析出，再使其任选地转化为游离碱。
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