PT1542968E - Processo para preparar intermediários - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA PREPARAR INTERMEDIÁRIOS"
Esta invenção refere-se a um processo para preparar intermediários que são úteis para preparar determinados compostos N-formil-hidroxilamina antibacterianos. A desformilase peptídica é uma metalopeptidase encontrada em organismos procarióticos, tais como bactérias. A síntese proteica em organismos procarióticos começa com a N-formilmetionina (fMet). Após iniciação da síntese proteica, o grupo formilo é removido pela enzima deformilase peptídica (PDF); esta actividade é essencial para a maturação das proteínas. Foi verificado que a PDF é necessária para o crescimento bacteriano (ver Chang et al., J. Bacteriol.,
Vol. 171, P· 4071-4072 (1989); Meinnel et al., J. Bacteriol., Vol. 176, N° 23, p. 7387-7390 (1994); Mazel et al. , EMBO J. , Vol. 13, N° 4, p. 914-923 (1994)) . Uma vez que a síntese proteica em organismos eucarióticos não depende da fMet para iniciação, os agentes que podem inibir a PDF são candidatos atractivos para o desenvolvimento de novos fármacos antimicrobianos e antibacterianos. 0 documento WO 99/39704 revela a preparação de dimetilamida do ácido l-{[(formil-hidroxi-amino)-metil]-hexanoil}-pirrolidina-2S-carboxílico, na qual a ligação amida com o átomo de azoto do anel pirrole é formada utilizando o éster 1 petafluorofenílico do ácido [(benziloxi-formil-amino)-metil]-hexanóico, como reagente. SYNLETT, vol. 11, 1998, páginas 1189-1190, descreve um processo para a preparação de derivados N-acil-N-hidroxi-beta-aminoácido começando a partir de um ácido beta-hidroxi-carboxílico que é, também, convertido num beta-lactamo para reagir com uma amina, para proporcionar o derivado amida. O Pedido co-pendente N° de Série 10/171,706, apresentado a 14 de Junho de 2002 (documento US 2003045479) e documento W002/102790, revelam novos compostos N-formil-hidroxilamina que inibem a PDF e são, por isso, úteis como agentes antibacterianos. Os compostos ai revelados são determinados N- [ l-oxo-2-alquil-3- (IV-hidroxif ormamido) -propil] - (carbonilamino-arilo ou -heteroaril)-azaciclo4-7alcanos ou tiazaciclo4_7alcanos que são descritos com maior detalhe daqui para a frente. Foi verificado um processo melhorado para preparar intermediários úteis para preparar estes N- [ l-oxo-2-alquil-3-(IV- hidroxif ormamido) -propil]-(carbonilamino-arilo ou -heteroaril)-azaciclo4-7alcanos ou tiazaciclo4_7alcanos que utiliza um intermediário β-lactamo particular. A presente invenção refere-se a um novo processo para preparar determinados intermediários que são úteis para preparar determinados compostos N-formil-hidroxilamina que são úteis para inibir bactérias.
Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um processo para preparar um composto da fórmula (VIII) 2 (VIII) ο. Η
compreendendo ο Passo A: colocar em contacto um composto da fórmula (I)
'3 OH R íí C~G n com um composto da fórmula (II) y-o-nh2 (II) na presença de um agente de activação de carboxilo, num solvente adequado sob condições adequadas para formar um composto da fórmula (III)
seguido pelo Passo B: 3 colocar em contacto o composto (III) com um composto da fórmula (XIII) R'-S02-X' (XIII) na presença de uma base, num solvente adequado, sob condições adequadas para formar um composto da fórmula (IV)
seguido pelo Passo C: colocar em contacto o composto (IV) com uma base num solvente adequado, sob condições adequadas, para formar um composto da fórmula (V)
(V) seguido pelo Passo D: colocar em contacto o composto (V) com um composto da fórmula (VI) 4 (VI)
num solvente adequado, opcionalmente, na presença de um activador, sob condições adequadas para formar um composto da fórmula (VII)
(VII) seguido pelo Passo E: colocar o composto (VII) em contacto com um agente de formilação, num solvente adequado, sob condições adequadas, para formar o composto (VIII); em que Y é um grupo de protecção hidroxilo; cada um de R2, R3, R4 e R5 é, independentemente, hidrogénio ou um grupo alifático ou (R2 e R3) e/ou (R4 e R5) formam, em conjunto, um cicloalquiloC4-7; X é -CH2-, -S-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)-, -CF2-, -C=N(OR)- ou -CH(F) 5 em que R é alquilo; G é -OH ou -0“ M+, em que M é um metal ou uma porção amónio;
Ri é arilo ou heteroarilo; X' é halo; R' é alquilo ou arilo; e n é 0 a 3, desde que quando n é 0, X é -CH2-.
Quando o produto desejado é um iV-óxido de uma porção aromática com um heteroátomo de azoto, e. g., quando Ri é fórmula (X), (Xla) ou (Xb), tipicamente, um derivado piridina, é necessário efectuar um passo adicional após o Passo E, i. e., para oxidar o ií do anel aromático (Passo F) . Deste modo, a presente invenção inclui o Passo F, que compreende colocar em contacto o composto da fórmula (VIII), em que Ri é heteroarilo com um heteroátomo N, com um agente de oxidação, para formar o derivado IV-óxido correspondente.
Descrição Detalhada da Invenção
Em particular, a presente invenção proporciona um processo para preparar intermediários úteis na preparação de um IV-[l-oxo-2-alquil-3- (IV-hidroxiformamido) -propil] - (carbonilamino-arilo ou -heteroaril) -azaciclo^alcano ou tiazacicl04_7alcano, e. g., um composto da fórmula (IX) 6 (IX) (IX) Η
(CH2)„ Ο' ΝΗ—R, em que Ri, R2, R3, R4, R5, X e n sao como definidos acima.
Para converter o composto da fórmula (VIII) no composto da fórmula (IX), o grupo de protecção hidroxilo é removido utilizando técnicas de hidrogenólise convencionais conhecidas na técnica, e. g., ao colocar em contacto o composto da fórmula (VIII) com um catalisador de paládio, tal como Pd/BaS04. A porção Ri pode ser um heteroarilo, e. g., um azacicloalcano4-7, um tiazacicloalcano4-7 ou um imidazacicloalcano4-7. Exemplos específicos de porções R4 nos compostos aqui descritos são heteroarilos da fórmula (X)
em que cada um de R6, R7, Rs e Rg, independentemente, é hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, hidroxilo, alcoxilo, acilo, aciloxilo, SCN, halogéneo, ciano, nitro, tioalcoxilo, fenilo, heteroalquilarilo, alquilsulfonilo ou formilo. 7 (Xla)
Uma porção Ri mais específica é um heteroarilo da fórmula
(Xla) em que Rê, R7, Rg e R9 sao como definidos acima para a fórmula (X), e. g., em que a) R6 é hidroxilo, aciloxilo; alquiloCi-7; alcoxiloCi-7 nitro, alquilo, alquilo substituído, fenilo, formilo, heteroalquilarilo, alcoxilo, acilo ou de um modo preferido alquilo, especialmente, hidroxilo; ou alcoxilo, especialmente um e R7, Rg e R9 sao hidrogénio; ou b) R6, Rs e R9 sao hidrogénio; e R7 é alquilo, alquilo substituído, fenilo, halogéneo, alcoxilo ou ciano, de um modo preferido alquilo, especialmente alquiloCi_7,· alquilo substituído, especialmente alquiloCi_7 substituído, tal como -CF3; ou alcoxilo, especialmente alcoxiloCi-7; ou c) R6, R7 e R9 sao hidrogénio; e ciano, R8 é alquilo, alquilo substituído, halogéneo, nitro, tioalcoxilo, aciloxilo, fenilo, alquilsulfonilo ou carboxialquilo, de um modo preferido, alquilo, especialmente alquiloCi_7,· alquilo substituído, especialmente -CF3; halogéneo tal como cloro, bromo ou flúor; ou carboxialquilo; ou d) Rg, R7 e Rs são hidrogénio; e R9 é alquilo, halogéneo ou hidroxilo; ou e) R7 e R9 são hidrogénio; e cada um de R6 e Rs, independentemente, é halogéneo, alquilo, alquilo substituído, fenilo ou ciano; ou f) Cada um de R? e R9 é alquilo ou alquilo substituído; e R6 e Rg são hidrogénio; ou g) Rg e Rg são hidrogénio; R7 é alquilo ou alquilo substituído; e Rs é nitro; ou h) R8 e Rg são hidrogénio; R6 é ciano; e R7 é alcoxilo; ou i) R7 e Rg são hidrogénio; e 9
Rg é alquilo, alquilo substituído, alcoxilo ou SCN; e Rg é alquilo ou alquilo substituído; ou j) R6 e R7 são hidrogénio;
Rg é nitro ou halogéneo; e R9 é alquilo ou alquilo substituído; ou k) R6, R7, Rs e Rg são hidrogénio; ou l) Rg e R7 em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um grupo fenilo, de um modo preferido substituído com hidroxilo; e
Rg e R9 são hidrogénio; ou m) Rg e R7 são hidrogénio; e
Rg e Rg em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um grupo fenilo; ou η) n é 0; ou o) n é 0 ; cada um de Rg, R7, Rg e Rg, independentemente, é hidrogénio, alquilo ou halogéneo; e, de um modo mais particular, R6, R7, Rg e Rg são hidrogénio; ou p) n é 0 ; 10 R6, Rg e Rg sao hidrogénio; e R7 é alquilo; ou q) n é 0; R6, R7 e Rg sao hidrogénio; e
Rg é alquilo ou halogéneo.
Noutra forma de realizaçao, Rg é da fórmula (Xb)
em que R6, R7, Rg e Rg são como definidos acima para a fórmula (X) ; em particular, R7 e Rg em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um grupo fenilo; e
Rg e Rg são hidrogénio.
Ainda noutra forma de realização, o Rg é da fórmula (XI) 11
em que cada um de Rg, R7, hidrogénio, alquilo, alquilo hidroxilo ou alcoxilo, e. g. ,
Rg e Rg, independentemente, é substituído, fenilo, halogéneo, em que a) R6 e Rs sao hidrogénio; R9 é hidrogénio ou alquilo; e R7 é alquilo, alquilo substituído ou fenilo; ou b) R6, R7 e Rg sao hidrogénio; e
Rg é halogéneo, alquilo ou alquilo substituído; ou c) R7, Rs e Rg sao hidrogénio; e
Rg é hidroxilo,
Numa forma de realizaçao particularmente útil, o heteroarilo é da fórmula (Xla) 12
(Xla) em que R6, R7, Rs e Rg são como acima definidos para a fórmula (XI), em particular quando R6, R7, e Rg são hidrogénio e Rs é flúor.
Noutra forma de realização, Rg é um fenilo não substituído ou o fenilo é substituído com alcoxilo, e. g. , metoxilo; ou ariloxilo, e. g., fenoxilo.
Noutra forma de realização, o Rg é da fórmula (XII)
O R V 10 (XII) O R11 em que cada um de Rio e Rn, independentemente, é hidrogénio ou halogéneo. Em particular, R10 e Rn são ambos hidrogénio ou ambos halogéneo.
No composto da fórmula (I), M é um metal, tipicamente, um metal mono- ou di-valente ou uma porção amónio. Os metais típicos incluem Mg, Ca, Na, K, Li e semelhantes. A porção amónio é da fórmula R" H—Í^-R" R" 13 em que R" é hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, arilo ou arilo substituído. A porção amónio pode ser racémica ou quiral. Um exemplo de uma porção amónio é R-a-metilbenzilamónio. Exemplos de grupos R" incluem hidrogénio, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, benzilo, metilbenzilo e semelhantes.
Salvo indicação em contrário, os seguintes termos, como utilizados na especificação, têm os seguintes significados. 0 termo "cicloalcano" ou "cicloalquilo" contém entre 3 e 7 átomos de carbono e é, e. g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. 0 termo "azacicloalcano4_7" contém 1 heteroátomo no anel que é um azoto. Contém entre 4-7 e, especialmente, 4 ou 5 átomos no anel, incluindo o heteroátomo. 0 termo "tiazacicloalcano4_7" contém 2 heteroátomos no anel, azoto e enxofre. Contém entre 4-7 e, especialmente, 5 átomos no anel, incluindo o heteroátomo. 0 termo "imidazocicloalcano4_7" contém 2 heteroátomos no anel, que são ambos azoto. Contém entre 4-7 e, especialmente, 5 átomos no anel, incluindo o heteroátomo. 0 termo "grupo alifático" refere-se a grupos alifáticos saturados ou não saturados, tais como alquilo, alcenilo ou alcinilo, cicloalquilo ou alquilo substituído, incluindo grupos cíclicos, de cadeia linear e cadeia ramificada com 1-10 átomos de carbono. De um modo preferido, "alquilo" ou "alk", sempre que 14 ocorrem, é um grupo alifático saturado ou cicloalquilo, de um modo mais preferido, alquiloCi_7, particularmente, alquiloCi_4. Exemplos de "alquilo" ou "alk" incluem, mas não estão limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo ou n-heptilo, ciclopropilo e especialmente n-butilo. 0 termo "alquilo substituído" refere-se a um grupo alquilo que é substituído com um ou mais subst ituintes, de um modo preferido, 1-3 substituintes, incluindo, mas não limitados a, substituintes, tais como halogéneo, alcoxilo inferior, hidroxilo, mercapto, carboxilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e semelhantes. Exemplos de grupos alquilo substituídos incluem, mas não estão limitados a, -CF3, -CF2-CF3, hidroximet ilo, 1- ou 2-hidroxietilo, metoximetilo, 1- ou 2-etoxietilo, carboximetilo, 1- ou 2-carboxietilo e semelhantes. 0 termo "arilo" ou "Ar" refere-se a um grupo carbocíclico aromático de 6-14 átomos de carbono com um anel simples, incluindo, mas não limitado a, grupos tais como fenilo; ou anéis múltiplos condensados, incluindo, mas não limitados a, grupos tais como naftilo ou antrilo; e é especialmente, fenilo. 0 termo "heteroarilo" ou "HetAr" refere-se a um heterociclo aromático monocíclico com 4 a 7 membros ou um biciclo que é constituído por um heterociclo aromático monocíclico com 4 a 7 membros e um anel benzeno a ele fundido. 0 heteroarilo tem, pelo menos, um heteroátomo, de um modo preferido, um ou dois heteroátomos, incluindo, mas não limitado a, heteroátomos, tais como N, 0 e S, no interior do anel. Um grupo heteroarilo preferido é piridinilo, pirimidinilo ou benzodioxolanilo. 15 0 arilo ou heteroarilo pode ser não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, incluindo, mas não limitados a, alquiloCi_7, particularmente, alquiloC!_4, tal como metilo, hidroxilo, alcoxilo, acilo, aciloxilo, SCN, halogéneo, ciano, nitro, tioalcoxilo, fenilo, heteroalquilarilo, alquilsulfonilo e formilo. 0 termo "carbonilamina", como aqui utilizado, refere-se a um grupo -NHC(O)-, em que a porção amino do grupo está ligada a arilo/heteroarilo e a porção carbonilo do grupo está ligada ao azacicloalcano4-7, tiazacicloalcano4-7 ou imidazacicloalcano4-7. 0 termo "heteroalquilo" refere-se a alquiloCi-io saturado ou não saturado, como acima definido e, especialmente heteroalquiloCi-4 que contém um ou mais heteroátomos, como parte das principais cadeias ramificadas ou cíclicas no grupo. Os heteroátomos podem, independentemente, ser seleccionados do grupo consistindo de -NR-, onde R é hidrogénio ou alquilo, -S-, -0- e -P-; de um modo preferido, -NR-, onde R é hidrogénio ou alquilo; e/ou -0-. Os grupos heteroalquilo podem estar ligados à restante molécula por um heteroátomo (caso esteja disponível uma valência) ou por um átomo carbono. Exemplos de grupos heteroalquilo incluem, mas não estão limitados a grupos, tais como -0-CH3, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -S-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)-S-CH3 e -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-. 0 grupo heteroalquilo pode ser não substituído ou substituído por um ou mais subst ituintes, de um modo preferido, 1-3 substituintes, incluindo, mas não limitados a, alquilo, halogéneo, alcoxilo, hidroxilo, mercapto, carboxilo e, especialmente, fenilo. 0(s) heteroátomo (s), bem como os átomos 16 de carbono, do grupo pode(m) ser substituído(s). 0(s) heteroátomo(s) pode(m) também estar na forma oxidada. 0 termo "alcoxilo", como aqui utilizado, refere-se a um alquiloCi_io ligado a um átomo de oxigénio ou, de um modo preferido, alcoxiloCi_7, de um modo mais preferido, alcoxiloCi-4. Exemplos de grupos alcoxilo incluem, mas não estão limitados a grupos, tais como metoxilo, etoxilo, n-butoxilo, terc-butoxilo e aliloxilo. 0 termo "acilo", como aqui utilizado, refere-se ao grupo -(O)CR, onde R é alquilo, especialmente, alquiloCi-7, tal como metilo. Exemplos de grupos acilo, incluem, mas não estão limitados a, acetilo, propanoílo e butanoílo. 0 termo "aciloxilo", como aqui utilizado, refere-se ao grupo -0C(0)R, em que R é hidrogénio, alquilo, especialmente, alquiloCi-7, tal como metilo ou etilo ou fenilo ou alquilo substituído, como acima definido. 0 termo "alcoxicarbonilo", como aqui utilizado, refere-se ao grupo -COOR, em que R é alquilo, especialmente, alquiloCi_7, tal como metilo ou etilo. 0 termo "halogéneo" ou "halo", como aqui utilizado, refere-se a cloro, bromo, flúor, iodo e é, especialmente, flúor. 0 termo "tioalcoxilo", como aqui utilizado, significa um grupo -SR, onde R é um alquilo como acima definido, e. g., metiltio, etiltio, propiltio, butiltio e semelhantes. 17 0 termo "heteroalquilarilo", como aqui utilizado, significa um grupo heteroalquilo, e. g., -0-CH2-substituido com um grupo arilo, especialmente, fenilo. 0 próprio grupo fenilo pode também ser substituído com um ou mais substituintes, tais como halogéneo, especialmente, flúor e cloro; e alcoxilo, tal como metoxilo. 0 termo "alquilsulfonilo", como aqui utilizado, significa um grupo -S02R, em que R é alquilo, especialmente, alquiloCi-7, tal como metilssulfonilo. "Grupo de protecção" refere-se a um grupo químico que exibe as seguintes características: 1) reage selectivamente com a funcionalidade desejada em bom rendimento para proporcionar um substrato protegido que é estável a reacções protegidas nas quais é desejada a protecção; 2) é removido selectivamente do substrato protegido para proporcionar a funcionalidade desejada; e 3) é removido em bom rendimento por reagentes compatíveis com outro(s) grupo(s) funcional(ais) presentes ou produzido em tais reacções protegidas. Exemplos de grupos de protecção adequados podem ser encontrados em Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a Ed., John Wiley & Sons, Inc., NI (1999). Os grupos de protecção hidroxilo preferidos incluem benzilo, Fmoc, TBDMS, grupos de protecção fotolábeis, tais como Nvom, Mom e Mem. Outros grupos de protecção preferidos incluem NPEOC e NPEOM.
Será entendido que os compostos aqui revelados possam existir na forma de isómeros ópticos, racematos ou diastereoisómeros. Em particular, nos compostos aqui revelados, onde R4 e R5 são diferentes, o átomo de carbono ao qual os grupos R4 e R5 estão ligados é um centro quiral e tais compostos podem 18 existir nas formas racémicas, R ou S. É preferido que o processo da invenção prepare a forma opticamente pura R. Por "opticamente pura" entende-se que a pureza enantiomérica é superior a 50%, de um modo preferido, superior a 80%, de um modo mais preferido, superior a 90% e, de um modo muito preferido, superior a 95%. Pode ser utilizado o isómero opticamente puro R do composto (I), com o qual todos os compostos subsequentes na sintese irão permanecer na forma opticamente pura R, no que se refere ao mesmo átomo de carbono quiral. Se é utilizado um composto opticamente puro como o material de partida, a purificação a partir do diastereómero não desejado pode ser evitada nos últimos passos. Tal forma R do composto (I) é representada abaixo:
O
Rr oh em que R2, R3, R4 e R5 são como acima definido. A forma opticamente pura do composto (I) é nova desde que R4 ou R5 sejam hidrogénio, o outro substituinte, i. e., R4 ou R5, não é hidrogénio ou metilo. Numa forma de realização particular do novo composto da fórmula (I), R5 é hidrogénio e R4 é alquiloC2-icn numa forma de realização mais particular, alquiloC2-7 e, numa forma de realização ainda mais particular, alquiloC4.
Numa outra forma de realização, um composto opticamente puro da fórmula (I) t R2, R3, e R5 são hidrogénio e R4 é alquilo; tal composto tem a estrutura (Ia): 19 R-
b OH
OII C—G (la)
Outra forma de realizaçao do composto (I) é quando R4 é n-butilo, onde tal composto tem a estrutura (Ib)
(Ib)
Outra forma de realizaçao é quando R2, R3 e R5 sao hidrogénio e R4 é n-butilo; tal composto tem a estrutura (Ic):
(Ic)
Exemplos mais particulares do composto opticamente puro da fórmula (I) são como se segue:
20 ΟΗ οII C—ΟΗ (if) ο
Jc—cPNa® Yr (ig)
OH
o
Alternativamente, pode ser utilizada a forma racemato do composto (I) e, depois, a forma R pode ser resolvida num dos últimos passos e a forma R utilizada para passos subsequentes. Por exemplo, o composto formado após abertura do anel β-lactamo, i. e., composto (VII), o produto do Passo D, pode ser resolvido nos seus diastereómeros RS e SS e apenas o diastereómero RS utilizado para os passos subsequentes. 0 diastereómero RS do composto (VII) é apresentado abaixo:
(VII) em que R2, R3, R4 R5 Y, X, Ri e n são como acima definidos, desde que R4 e R5 sejam diferentes.
Os diastereoisómeros são resolvidos utilizando técnicas convencionais conhecidas na técnica, por exemplo, utilizando cromatografia em coluna de sílica gel e um sistema de solventes constituído por acetato de etilo/hexano (ver, e. g., os métodos 21 apresentados no Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 5a edição, J. March, John Wiley and Sons, NI (2001)).
Nos compostos aqui revelados, os seguintes significados são formas de realização específicas individualmente ou em qualquer sub-combinação: 1. Ri é um heteroarilo da fórmula (lia), em que R6, R7 e R9 são hidrogénio e Rg é metilo ou trifluorometilo; ou R6, R7 e Rs são hidrogénio e Rg é flúor; ou R6, Rs e R9 são hidrogénio e R7 é etilo ou metoxilo; ou R7, Rg e R9 são hidrogénio e R6 é hidroxilo; ou R7 e Rg são hidrogénio, R6 é metoxilo e R9 é metilo; ou Ri é um heteroarilo da fórmula (Illa), em que R6, R7 e Rg são hidrogénio e Rg é flúor ou trifluorometilo; ou R6, Rs e R9 são hidrogénio e R7 é etilo; de um modo preferido Ri é um heteroarilo da fórmula (lia), em que Rê, Rs e R9 são hidrogénio e R7 é etilo ou um heteroarilo da fórmula (Illa), em que Rê, R7 e Rg são hidrogénio e Rs é flúor. 2. X é -CH2-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CF2- ou -CH(F)-, de um modo preferido, X é -CH2-; 3. R4 é alquilo, de um modo preferido, alquiloCi_7, tal como n-butilo; 4. n é 1. A temperatura e pressão não são consideradas como sendo criticas para efectuar qualquer um dos passos da invenção, i. e., Passos A a E. Geralmente, para qualquer um dos passos, é tipicamente empregue uma temperatura de cerca de -10 °C a cerca de 150 °C, de um modo preferido, cerca de 0 °C a cerca de 80 °C. 22
Tipicamente, é utilizada uma pressão próxima da pressão atmosférica por conveniência; no entanto, variações relativamente à pressão atmosférica não são consideradas prejudiciais. 0 oxigénio não é considerado como sendo prejudicial para o processo, por isso, por conveniência, os vários passos podem ser efectuados ao ar ambiente, embora se desejado possa ser utilizada uma atmosfera inerte, tal como azoto ou árgon. Por conveniência, são tipicamente utilizadas quantidades equimolares dos reagentes; no entanto, as razoes molares podem variar de cerca de 1 a 2 equivalentes, relativamente ao outro reagente. 0 pH dos vários passos é tipicamente de cerca de 2 a cerca de 12. 0 solvente utilizado para os vários passos é, tipicamente, solvente orgânico, embora em algumas situações possam ser utilizados solventes aquosos/orgânicos. Exemplos de solvente adequados incluem dioxano; cloreto e metilo; diclorometano; tolueno, acetona; cetona de metiletilo; THF; acetato de isopropilo; DMF; álcoois, especialmente álcoois de elevada ramificação, tais como t-butanol; e semelhantes.
Para o Passo A, uma temperatura típica é de cerca de 0 °C a cerca de 50 °C, de um modo preferido, cerca de 5 °C a cerca de 35 °C; e um tempo de reacção típico é de cerca de 1 hora a cerca de 10 horas, de um modo preferido, cerca de 2 horas a cerca de 5 horas. É tipicamente empregue um pH de cerca de 2 a cerca de 7, de um modo preferido, cerca de 3 a cerca de 5, de um modo mais preferido, cerca de 4. O agente de activação de carboxilo pode ser, por exemplo, DCC, CDMT, EDCI e semelhantes. A quantidade de agente de activação de carboxilo empregue é, tipicamente, de cerca de 0,5 a cerca de 2 equivalentes molares relativamente ao composto (I) . O solvente é água ou uma mistura de água e um ou mais solvente orgânicos, tais como THF, dioxano, 23 álcoois, tais como metanol, etanol e semelhantes. Os exemplos específicos de solventes incluem THF/água e água. No caso de ser utilizado um sal de amónio do composto (I) no processo, o sal será dissolvido em água contendo, pelo menos, um quantidade equivalente molar de base, tal como hidróxido de metal alcalino, tal como NaOH e KOH; a base é adicionada para libertar a amina livre que é extraída na fase orgânica, a fase aquosa é utilizada para a reacção de junção.
Para o Passo B, uma temperatura típica é de cerca de -20 °C a cerca de 25 °C, de um modo mais típico, cerca de -5 °C a cerca de 5 °C; e um tempo de reacçao típico é de cerca de 1 hora a cerca de 2 horas, de um modo mais típico, cerca de 2 horas a cerca de 5 horas. Para 0 Passo B, não deve ser utilizado um solvente alcoólico. Para o reagente (XIII), X' é, de um modo preferido, cloro e R' é, de um modo preferido, alquilo inferior ou fenilo, sendo mais típico o CH3SO2CI e cloreto de tosilo. O pH para o Passo B é básico e é, tipicamente, de cerca de 9 a cerca de 10. A base utilizada para o Passo B pode ser qualquer base convencional conhecida na técnica que irá activar o grupo hidroxilo do composto (III) e tal base será utilizada numa quantidade de activação de hidroxilo que é de, pelo menos, 1 equivalente molar relativamente ao composto (III). A base também pode actuar como solvente, situação na qual está presente numa quantidade de solvatação que está em excesso relativamente à quantidade anterior. Exemplos de bases que podem ser empregues incluem piridina; DMAP; uma trialquilamina, e. g., trimetilamina; bases ligadas a resinas; bases de Hunig; e semelhantes. Um solvente particular é a piridina, THF ou EtOAc.
Para o Passo C de ciclização, uma temperatura típica é de cerca de 20 °C a cerca de 150 °C, de um modo típico, cerca de 40 24 °C a cerca de 80 °C; e um tempo de reacção típico é de cerca de 1 hora a cerca de 20 horas, de um modo típico, cerca de 2 horas a cerca 4 horas. O pH para o Passo C é básico, tipicamente, cerca de 8 a cerca de 12. A base utilizada no Passo C pode ser qualquer base conhecida na técnica que seja capaz de desprotonar o grupo amida do composto (IV). Exemplos de bases adequadas incluem bases inorgânicas ou orgânicas, tais como carbonato de potássio; carbonato de lítio; carbonato de sódio; bicarbonato de lítio; bicarbonato de sódio; alquil-lítio; e. g., butil-lítio; e semelhantes. A quantidade de base empregue é uma quantidade de desprotonação que é tipicamente em excesso molar relativamente à quantidade de composto (IV), e. g., cerca de 1-5 equivalente relativamente ao composto (IV) . Para determinados solventes, tais como THF, dioxano, dimetoxietano e semelhantes, pode ser necessário utilizar uma quantidade catalítica de um catalisador de transferência de fase, tal como sal de trialquilarilamónio ou um sal de tetraalquilamónio, e. g., cloreto de tetrabutilamónio ou brometo de tetrabutilamónio. Os exemplos de solventes são cetonas, tais como acetona ou etilmetilcetona.
Para o Passo D, uma temperatura típica é de cerca de 30 °C a cerca de 150 °C, de um modo mais típico, cerca de 60 °C a cerca de 80 °C; e um tempo de reacção típico é de cerca de 3 horas a cerca de 20 horas, de um modo mais típico, cerca de 5 horas a cerca de 10 horas. O pH para o Passo D é de, tipicamente, cerca de 5 a cerca de 11. O activador para o Passo D é um composto que protona o oxigénio ceto do β-lactamo; tais activadores incluem, e. g., ácido orgânicos moderados (fracos), tais como ácidos carboxílicos ramificados ou não ramificados, e. g. , ácido 2-etil-hexanóico, ácido acético, ácido isobutírico e semelhantes. Se for utilizado um solvente alcoólico aquoso, não é necessário um activador; exemplos de solventes alcoólicos 25 aquosos incluem Me0H-H20, Et0H-H20 e semelhantes. Se for utilizado um activador, um solvente típico é THF, dioxano ou dimetoxietano. Se for utilizado um activador, é utilizado numa quantidade de protonação, que é, tipicamente, de cerca de 0,1 equivalentes molares a cerca de 2 equivalentes molares relativamente ao composto (V).
Para o Passo E, uma temperatura típica é de cerca de -30 °C a cerca de 50 °C, de um modo mais típico, de cerca de 0 °C a cerca de 25 0 C; e um tempo de reacçao típico é de cerca de 10 minutos a cerca de 5 horas , de um modo mais típico, de cerca de 20 minutos a cerca de 1 hora. 0 pH para o Passo E não é crítico e pode variar consideravelmente. Para o Passo E, o solvente nao deve ser um solvente alcoólico. 0 agente de formilação pode ser, por exemplo, HC02H/Ac20, trifluoroetilformato e semelhantes e está presente numa quantidade de formilação, que é, tipicamente, de cerca de 1 equivalente molar a cerca de 2 equivalentes molares relativamente ao composto (VII). Um solvente típico é o EtOAc, acetato de isopropilo, acetato de t-butilo ou THF.
Para o Passo F, uma temperatura típica é de cerca de 10 °C a cerca de 35 °C, de um modo mais típico, de cerca de 20 °C a cerca de 22 °C; e um tempo de reacção típico é de cerca de 60 minutos a cerca de 18 horas, de um modo mais típico, de cerca de 4 horas a cerca de 8 horas. 0 pH para o Passo F é de, tipicamente, cerca de 4 a cerca de 8. O solvente para o Passo F é, tipicamente, um solvente orgânico, i. e., acetato de etilo, acetato de isopropilo, cloreto de metileno e semelhantes. O agente de oxidação podem ser um agente convencional conhecido na técnica, e. g., como relvado em March, "Advanced Organic Chemistry", Capítulo 19, 5a edição, Wiley Interscience, NI. Os 26 agentes de oxidação típicos incluem ureia/peróxido de hidrogénio com anidro ftálico; monoperoxiftalato de magnésio (MMPP); MCPBA, Oxone (disponível de Aldrich) e semelhantes.
Na medida em que a produção de materiais de partida não é particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados por analogia a métodos conhecidos na técnica ou como revelado nos exemplos aqui apresentados de seguida. São utilizadas as seguintes abreviaturas:
Ac acetilo CDMT = triazina de clorodimetoxilo DIEA = diisopropiletilamina DCC = diciclo-hexilcarbodimida DMAP = dimetilaminopiridina DMF = dimetilformamida EDC1 = cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida 2-EHA = ácido 2-etil-hexanóico EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol 27
Fmoc = 9-fluorenilmetil-oxicarbonilo HPLC = cromatografia liquida de elevado desempenho MeOH = metanol Mom = éter metoximetilico Mem = éter metoxietoximetilico NPEOC = 4-nitrofenetiloxicarbonilo NPEOM = 4-nitrofenetiloximetiloxicarbonilo Nvom = éter nitroveratriloximetilico TBDMS = t-butildimetilsililo TMSC1 = cloreto de trimetilsililo t. a . = temperatura ambiente THF = tetra-hidrofurano
Os seguintes exemplos ilustram o processo da invenção mas não devem ser interpretados como uma sua limitação. 28
Esquema Reaccional I
92% HCOzH
(CHjCO)fl
Os números dos produtos nos seguintes exemplos referem-se ao esquema reaccional I representado imediatamente acima.
Produto A3
Um frasco foi carregado com 2,80 g (19,2 mmol) de Al, 80 mL de THF, 2 0 mL de água e 4, 73 g (38,4 mmol) de A2. A solução resultante foi agitada à t. a . e o pH da solução foi ajustado para 4,2-4, 5 com solução de HC1 2 N. 29
Foram adicionadas 5,52 g (28,8 mmol) de EDCI em três porções (2,12 g, 2,26 g, 1,14 g) durante 15 minutos. A solução resultante foi agitada à t.a. durante 2 horas e o pH da solução foi ajustada para 4,2-4,5 durante a reacção. 0 progresso da reacção foi monitorizado por HPLC. Após a conclusão da reacção, o THF foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com 3 x 70 mL de acetato de etilo e a fase orgânica combinada foi lavada sequencialmente com 2 x 50 mL de solução de ácido cítrico a 10%, 50 mL de água, 2 x 50 mL de solução de bicarbonato de sódio a 5% e 50 mL de solução salina saturada, seca sob MgSCq. A evaporação do solvente orgânico proporcionou 2,4 g de A3 (94% de rendimento).
Produto A4
Um frasco foi carregado com 7,53 g (30 mmol) de A3 e 30 mL de piridina. A solução resultante foi arrefecida para 0 ± 2 °C com um banho de sal-gelo. Depois, foram lentamente adicionados 2,78 mL (36 mmol) de cloreto de metanossulfonilo e mantida a temperatura a 0 ± 2 °C durante 1,5 horas. Após a reacção, monitorizada por HPLC, ter sido concluída, a mistura foi vertida em 120 mL de ácido HC1 1 N frio e extraída com 2 x 100 mL de acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada sequencialmente com 2 x 70 mL de ácido HC1 1 N até a solução aquosa tornar-se acídica, 100 mL de solução de bicarbonato de sódio saturada, 100 mL de solução salina saturada e seca sob MgS04. A evaporação do solvente orgânico proporcionou 9,87 g de A4 (-100% de rendimento). 30
Produto A5
Um frasco foi carregado com 16,07 g (116 mmol) de carbonato de potássio (em pó), 631 mL de acetona. A suspensão foi aquecida até refluxo. Depois, foram lentamente adicionadas 12,49 g (38 mmol) de A4 em 91 mL de acetona (30 minutos) . A mistura resultante foi agitada a refluxo durante 1 hora. Após a reacção, monitorizada por HPLC, ter sido concluída, a suspensão foi filtrada através de celite e lavada com 200 mL de acetato de etilo. O solvente orgânico foi concentrado e diluído com 400 mL de acetato de etilo e lavado com 100 mL de ácido HC1 1 N, 100 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio, 100 mL de solução salina saturada e seca sob MgS04. A concentração do solvente orgânico sob pressão reduzida proporcionou 7,96 g de A5 (líquido, 90% de rendimento).
A7'
Quando A5 é racémico, o ataque com A6 quiral resulta em dois diastereómeros A7 e A7' . Estes podem ser separados em coluna de sílica gel utilizando EtOAc e hexanos (1:1) como o sistema eluente. Ο A7 foi a segunda fracção da coluna e foi identificada por comparação com a amostra autêntica da outra abordagem. 31
Existem vários métodos para abrir o anel β-lactamo em A5. Os resultados da abertura do anel lactamo estão resumidos na Tabela 1.
Tabela 1. Condições Reaccionais e Resultados para a Junção de A5 e A6 A5 A6 Solvente Aditivos Temp. (°C) Tempo (h) Notas 5 mmol 6 mmol MeOH (25 mL) 22 1 Nenhuma 65 1 Nenhuma 0,1 mL - 2EHA 66 1 Nenhuma 1 mL - H20 22 15 Nenhuma 1 mL - H20 70 2 Nenhuma MeOH (5 mL) 2 mL - H20 82 17 10 0 % de conversão 5 mmol 7,5 mmol Tolueno 115 3 Nenhuma 0,5 mL - TMSC1 116 4 3% de conversão 1 mL - 2EHA 115 3 100% de conversão um subprod. 5 mmol 6 mmol THF 0,2 mL - 2EHA 70 7 98% de conversão
Produto A7 e A7'
Um frasco foi carregado com 1,165 g (5 mmol) de A5, 10 mL de THF, 1,2 4 g (6 mmol) de A6 e 0,2 mL (1,25 mmol) de ácido 2-etil-hexanóico. A solução resultante foi aquecida até refluxo 32 (70 °C) durante 7 horas e a reacção foi monitorizada por HPLC. O THF foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em 100 mL de acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com 25 mL de água, 25 mL de bicarbonato de sódio saturado, 25 mL de solução salina saturada e seca sob MgS04. A concentração do solvente orgânico proporcionou um óleo que foi, depois, purificado por separação em coluna de sílica gel, para proporcionar 0,95 g de A7 e 0,85 g de A7' (84% de rendimento total).
Produto A8
Um pequeno frasco foi carregado com 0,35 g (3,43 mmol) de anidro acético e arrefecido para <10 °C. Depois, foram lentamente adicionadas 0,50 g (10,8 mmol) de ácido fórmico (96%) ao (25 minutos) . Após a adição, a solução foi aquecida até à t.a. e agitada a esta temperatura durante 30 minutos.
Um frasco foi carregado com 0,62 g (1,40 mmol) de A7 e 5 mL de acetato de etilo. A solução foi arrefecida para -3 a 0 °C num banho de gelo-sal. Depois, a solução preparada no processo anterior foi lentamente adicionada (30 minutos). Após a adição, a reacção foi concluída (monitorizada por HPLC). A solução foi diluída com 100 mL de acetato de etilo e lavada, sequencialmente, com 25 mL de água, 2 x 25 mL de bicarbonato de sódio saturada, 25 mL de solução salina saturada e seca sob MgS04. O solvente orgânico foi evaporado para proporcionar 0,61 g de A8. 33 0 anel lactamo também pode ser aberto por uma base, tal como hidróxido de litio. Como representado abaixo, o produto da abertura do anel foi obtido num rendimento de 91,5% com elevada pureza após processamento.
Um frasco foi carregado com 1,165 g (5 mmol) de A5, 15 mL de THF, 5 mL de metanol. A solução resultante foi arrefecida para 0 °C. Depois, foram adicionadas 0,25 g de mono-hidrato de hidróxido de litio em 5 mL de água. A solução foi agitada e deixada a aquecer para 22 °C durante 18 horas. Após, a reacção monitorizada por HPLC, ter sido concluída, o pH da mistura foi ajustado para 2 com ácido HC1 2 N. Os solventes orgânicos foram removidos e o resíduo foi extraído com 2 x 50 mL de acetato de etilo e lavado com 2 x 30 mL de solução salina saturada e seco sob MgS04. A evaporação do solvente orgânico proporcionou 1,15 g do produto desejado num rendimento de 91,5% com elevada pureza. 34
Esquema Reaccional II
Os números do produto nos seguintes exemplos referem-se ao Esquema Reaccional II representado imediatamente acima. 35
Composto C3 A partir de ácido (2.R)-2-(hidroximetil) hexanóico:
HCI H2N
Um frasco de 5 L de fundo redondo com 4 gargalos, equipado com um agitador mecânico, termómetro digital e saída-entrada de azoto, é carregado com 102,39 g de ácido (2R)-2-(hidroximetil)hexanóico, 123,0 g de cloridrato de O-benzil-hidroxilamina e 2,25 L de água. Ajustar o pH por adição de um equivalente de NaOH para um pH de 4-5. Agitar a mistura reaccional a 18 °C ± 3 °C (temperatura externa: 15-18 °C) durante 30 minutos, para proporcionar um solução turva. Adicionar 161,3 g de cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI) durante um período de 60 minutos em 6 porções, enquanto mantendo a temperatura interna a 18 °C ± 3 °C (temperatura externa: 10 °C ± 3 °C) . Lavar o funil uma vez com 50 mL de água. Agitar a suspensão espessa a 20 °C ± 3 °C durante 2 horas. Filtrar os sólidos através de uma almofada de filtro de polipropileno e uma funil Buchner, depois, lavar o frasco e o bolo do filtro uma vez com 0,5 L de água. Secar ao ar o bolo a 20 °C ± 3 °C (vácuo ambiente) durante 2 horas, depois, secar o bolo húmido (-265 g de peso) a 65 °C ± 3 °C (15 mbar) durante 24 horas, para proporcionar 162 g de (2R)-2-(hidroximetil)-N-(fenilmetoxi)hexanamida (C3) como um sólido branco num 36 rendimento de 95%. p.f. 100-102 °C; [a]D25= +0,556 (c, 1,0,
MeOH). A partir de sal de sódio:
Um frasco de 5 L de fundo redondo com 4 gargalos, equipado com um agitador mecânico, termómetro digital e saida-entrada de azoto, é carregado com 117,8 g de sal de sódio do ácido (2R)-2-(hidroximetil)hexanóico, 123,0 g de cloridrato de O-benzil-hidroxiloamina e 2,25 L de água.
Agitar a mistura reaccional a 18 °C ± 3 °C (temperatura externa: 15-18 °C) durante 30 minutos, para proporcionar uma solução turva. Adicionar 161,3 g de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-EDCI durante um periodo de 60 minutos em 6 porções, enquanto mantendo a temperatura interna a 18 °C ± 3 °C (temperatura externa: 10 °C ± 3 °C). Lavar o funil uma vez com 50 mL de água. Agitar a suspensão espessa a 20 °C ± 3 °C durante 2 horas. Filtrar os sólidos através de uma almofada de filtro de polipropileno e uma funil Biichner, depois, lavar o frasco e o bolo do filtro uma vez com 0,5 L de água. Secar ao ar o bolo a 20 °C ± 3 °C (vácuo ambiente) durante 2 horas, depois, secar o bolo húmido (-265 g de peso) a 65 °C ± 3 °C (15 mbar) durante 24 horas, para proporcionar 162 g de (2R) -2-(hidroximetil)-N-(fenilmetoxi)hexanamida (C3) como um sólido branco num rendimento de 95%. p.f. 100-102 °C; [oí]d25= +0,556 (c, 1,0,
MeOH). 37 A partir de sal de fi-<x-metilbenzilamónio:
Um frasco de 12 L de fundo redondo com 4 gargalos, equipado com um agitador mecânico, termómetro digital e saída-entrada de azoto, é carregado com 300 g de sal de R-a-metilbenzilamónio do ácido (2R)-2-(hidroximetil)hexanóico e 1,12 L de água e 2,2 L de éter terc-butilmetílico. Arrefecer a suspensão para uma temperatura interna a 18-22 °C durante um período de 20 minutos e adicionar uma solução de 94,24 g NaOH aquoso (50% p/p). Agitar a solução durante 30 minutos e separar as camadas. Lavar a camada aquosa com 2,2 L de éter terc-butilmetílico. Separar as camadas e guardar a camada aquosa contendo o sal de sódio do ácido (2R)-2-(hidroximetil)hexanóico e processado como mencionado no Exemplo 1, para proporcionar o composto 3 num rendimento de 91%; p.f. 100-102 °C; [a]D25 = +0,556 (c, 1,0, MeOH).
Alternativamente, neste passo foram também utilizados os sais de potássio, litio ou cálcio correspondentes de ácido (2R)-2-(hidroximetil)hexanóico, como descrito no Exemplo 2.
Além disso, podem ser utilizados quaisquer outros sais de amónio do ácido (2R)-2-(hidroximetil)hexanóico, após remover a componente amina, como descrito no Exemplo 3. 38
Compostos C3 -> C4
C„H,,Na3 (25ÍJ2)
Cí^H^NOsS (329.42)
Um frasco foi carregado com 7,53 g (30 mmol) de C3 e 15 mL de piridina. A solução resultante foi arrefecida para 0 ± 4 °C com banho de gelo-sal. Depois foram lentamente adicionados, 2,78 mL (42 mmol) de cloreto de metanossulfonilo e mantida a temperatura a 0 ± 4 °C durante 2 horas. Após a reacção monitorizada por HPLC ter terminado, a mistura foi atenuada por adição lenta de 95 mL de HC1 2 N a -5 ± 5 °C, depois aquecida para a t.a. e agitada a esta temperatura durante 2 horas. Os sólidos foram filtrados e lavados com água (30 mL), secos num forno a 50 °C durante 14 horas para proporcionar 9,86 g de C4 (-100% de rendimento); [a] D25=+5, 901 (c, 1,0, MeOH) .
Composto C5
C,5HJ3NOsS (329.42)
HjC
O
R
C5 C,«h,9n02 (233.31)
Um frasco foi carregado com 3,86 g (27,8 mmol) de carbonato de potássio, 50 mL de THF e 0,3 g de brometo de tetrabutilamónio. A suspensão foi aquecida para 40 °C e agitada a esta temperatura durante 30 minutos. Depois, foram adicionadas 39 3,0 g (9,1 mmol) de C4, numa porção. A mistura foi aquecida para 60 °C e agitada a esta temperatura durante 1 hora. Após a reacção ter terminado, como monitorizado por HPLC, o sólido foi filtrado e lavado com 20 mL de THF. O solvente orgânico foi concentrado para 8,58 mUg (THF/C5) para o passo seguinte, sem purificação posterior. O C5 puro: [a] D25=+24,63 (c, 1/0, MeOH) .
CioHmBíjFNjO (371.1)
CííHjiFNíOj (442.5)
C,X,.NO, (233.31)
THF ácido etil-hexanóico
Composto C6
Um frasco foi carregado com 2,12 g (9,1 mmol) de C5 da experiência anterior em 20 mL de THF, 2,26 g (10,9 mmol) de Y5a e 0,8 mL de ácido 2-etil-hexanóico. A solução resultante foi aquecida para refluxo (70 °C) durante 8 horas e a reacção foi monitorizada por HPLC. O THF foi evaporado e o residuo foi dissolvido em 50 mL de acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada, sequencialmente, com 20 mL de água, 2 x 20 mL de solução de HC1 1 N, 20 mL de bicarbonato de sódio saturado e 20 mL de solução salina saturada. A concentração de solvente orgânico proporcionou 3,78 g de C6 (94% de rendimento) em 21 mL de acetato de etilo, que foi utilizado para o passo seguinte. O C6 puro: [oí]d25= -74, 43 (c, 1,0, MeOH). 40
Passo C6 + C7 -> C8
C8-A11 ^25^31^^04 (470.5)
C;.H3,FN40, («25) HCOjM (C7) -►
ACjO
Um frasco foi carregado com 22,6 g (0,22 mol) de anidro acético e arrefecido para <10 °C. Depois, foram lentamente adicionadas 32,3 g (0,674 mol) de ácido fórmico (96%) ao frasco (25 minutos) e mantida a temperatura entre 5-10 °C. Após a adição, a solução foi aquecida para a t.a. e agitada a esta temperatura durante 30 minutos.
Um frasco foi carregado com 36 g (81,4 mmol) de C6 e 200 mL de acetato de etilo. A solução foi arrefecida para -5 °C a -10 °C com um banho de metanol-gelo. Depois, a solução preparado no processo anterior, foi lentamente adicionada (30 minutos). Após a reacção ter terminado (monitorizada por HPLC). A solução foi diluída com 100 mL de água e aquecida para 10 °C e agitada durante 20 minutos. A camada orgânica foi lavada, sequencialmente, com 3 x 100 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio, 100 mL de solução salina saturada. Foram adicionados 374 mL de acetato de etilo e acetato de etilo destilado, sob vácuo até o volume de resíduo ser de cerca de 274 mL. Aquecer a solução a >50 °C e adicionar 822 mL de heptano enquanto mantendo a temperatura <50 °C. Arrefecer a solução para 10 °C e semeada com Plant All. Manter a temperatura da suspensão a 0-5 °C durante 4 horas, depois aquecer até à t.a. (24 °C) 41 durante 14 horas, arrefecer para -5 °C a -10 °C durante 3 horas. O sólido foi filtrado e lavado com 100 mL de heptano/acetato de etilo frio (4/1 em volume) e seco para proporcionar 24,0 g de C8 em 63% de rendimento. O C8 puro: [a]D25= -97, 02 (c, 1,0, MeOH) .
Lisboa, 17 de Março de 2009 42
Claims (27)
- REIVINDICAÇÕES Processo para preparar um composto da fórmula (VIII)(VIII) compreendendo o Passo A: colocar em contacto um composto da fórmula (I)
- 2. Processo da Reivindicação 1, seguido pelo passo F adicional que compreende colocar em contacto o composto da fórmula (VIII), em que R4 é heteroarilo com um heteroátomo N, com um agente de oxidação, para formar o derivado IV-óxido correspondente.2 (V) seguido pelo Passo D: colocar em contacto o composto (V) com um composto da fórmula (VI)(VI) num solvente adequado, opcionalmente, na presença de um activador, sob condições adequadas para formar um composto da fórmula (VII)seguido pelo Passo E: colocar em contacto o composto (VII) com um agente de formilação, num solvente adequados, sob condições adequadas, para formar o composto (VIII); em que Y é um grupo de protecção hidroxilo; 3 cada um de R2, R3, R4 e R5 é, independentemente, hidrogénio ou um grupo alifático ou (R2 e R3) e/ou (R4 e R5) formam, em conjunto, um cicloalquiloC4^7; X é -CH2-, -s-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)-, -CF2-, -C=N(OR)- ou -CH(F) em que R é alquilo; G é -OH ou —0_ M+, em que M é um metal ou uma porção amónio; Ri é arilo ou heteroarilo; X' é halo; R' é alquilo ou arilo; e n é 0 a 3, desde que quando n é 0, X é -CH2-.
- 3. Processo da Reivindicação 1, seguido pelo passo adicional de remover o grupo de protecção hidroxilo, ao colocar em contacto o composto (VIII) com um catalisador de paládio, para formar o composto da fórmula (IX) 4em que Ri, R2, R3, R4, R5, X e n sao como definidos acima.^3 OH O íí c-° n com um composto da fórmula (II) y-o-nh2 (II) num na presença de um agente de activação de carboxilo, solvente adequado sob condições adequadas para formar um composto da fórmulaseguido pelo Passo B: colocar em contacto o composto (III) com um composto da fórmula (XIII) R'-S02-X' (XIII) na presença de uma base, num solvente adequado, sob condições adequadas para formar um composto da fórmula (IV)seguido pelo Passo C: colocar solvente composto em contacto o composto (IV) com adequado, sob condições adequadas, da fórmula (V) uma para base num formar um
- 4. Processo da Reivindicação 1, em que cada um de R2, R3 e R5 é hidrogénio; R4 é butilo; X é -CH2-; n é 1; Y é benzilo ou t-butildimetilsililo; e R4 é da fórmulaem que Rg e R9 são hidrogénio; R7 é hidrogénio ou alquiloCi-7; e Rg é hidrogénio, halogéneo ou alquiloCi-7.
- 5. Processo da reivindicação 2, em que R7 é hidrogénio; e R3 é flúor.
- 6. Processo da Reivindicação 2, em que R7 é alquiloCi-7; e Rg é hidrogénio. 5
- 7. Processo da Reivindicação 1, em que Ri é da fórmula (Xla)em que r6, r7 e R9 são hidrogénio; e R8 é halogéneo ou alquiloCi-7.
- 8. Processo da Reivindicação 7, em que R8 é flúor.
- 9 em que R7 é hidrogénio; e Rg é flúor.9. Processo da Reivindicação 1, efectuado a uma temperatura de cerca de 0 °C a cerca de 80 °C, um pH de cerca de 2 a cerca de 12 e num ou mais solventes seleccionados do grupo consistindo de dioxano, cloreto de metilo, diclorometano, tolueno, acetona, etilmetilcetona, THF, acetato de isopropilo, DMF e um álcool.
- 10. Processo da reivindicação 1 em que cada um de R2, R3, R4 e R5 é, independentemente, hidrogénio ou alquilo, ou (R2 e R3) e/ou (R4 e R5), em conjunto, formam um cicloalquiloC4^7; e Y é um grupo de protecção de hidroxilo. 6
- 11. Processo da Reivindicação 10, em que R2, R3 e R5 são hidrogénio; R4 é n-butilo; e Y é benzilo ou t-butildimetilsililo.
- 12. Processo da Reivindicação 1, em que o passo A é efectuado a uma temperatura de cerca de 5 °C a cerca de 35 °C durante cerca de 2 horas a cerca de 5 horas, a um pH de cerca de 3 a cerca de 5, em que o agente de activação de carboxilo é o DCC, CDMT ou EDCI e o solvente é THF/água.
- 13. Processo da Reivindicação 1, em que cada um de R2, R3 e R5 são hidrogénio; R4 é alquiloCi-7; X' é cloro; R' é metilo ou fenilo ou toluílo; e Y é benzilo ou t-butildimetilsililo.
- 14. Processo da Reivindicação 13, em que R4 é n-butilo; e R' é metilo.
- 15. Processo da Reivindicação 1, em que o passo B é efectuado a uma temperatura de cerca de -5 °C a cerca de 5 °C durante cerca de 2 horas a cerca de 5 horas a um pH de cerca de 9 a cerca de 10, em que a base é piridina, DMAP, uma trialquilamina, uma base ligada a resina ou uma base de Hunig e o solvente é piridina, THF ou EtOAc.
- 16. Processo de Reivindicação 1, em que cada um de R2, R3 e R5 são hidrogénio; R4 é alquiloCi_7; X' é cloro; R' é metilo ou fenilo; e Y é benzilo ou t-butildimetilsililo.
- 17. Processo da Reivindicação 16, em que R4 é n-butilo; e R' é metilo. 7
- 18. Processo da Reivindicação 1, em que o passo C é efectuado a uma temperatura de cerca de 40 °C a cerca de 80 °C durante cerca de 2 horas a cerca de 4 horas a um pH de cerca de 8 a cerca de 12, em que a base é carbonato de potássio, carbonato de litio, carbonato de sódio, bicarbonato de litio, bicarbonato de sódio ou um alquil-lítio e o solvente é acetona ou etilmetilcetona.
- 19. Processo da Reivindicação 1, em que cada um de R2, R3 e R5 são hidrogénio; R4 é alquiloCi-7; X é -CH2-; Y é benzilo ou t-butildimetilsililo; e Ri é uma porção da fórmula (Xla)(Xlia) em que R6 e R9 sao hidrogénio; R7 é hidrogénio ou alquiloCi_7; e Rg é hidrogénio, halogéneo ou alquiloCi_7.
- 20. Processo da Reivindicação 19, em que R4 é n-butilo; e Ri é uma porção da fórmula 8em que R7 é hidrogénio; e Rg é fluor.
- 21 . Processo da Reivindicação 1, em que o passo D é efectuado a uma temperatura de cerca de 60 °C a cerca de 80 °C durante cerca de 5 horas a cerca de 10 horas, a um pH de cerca de 5 a cerca de 11, no qual processo está presente um activador, em que o activador é ácido 2-etil-hexanóico, ácido acético ou ácido isobutirico e o solvente é THF, dioxano ou dimetoxietano.
- 22 . Processo da Reivindicação 21, efectuado na ausência de um activador e em que o solvente é Me0H*H20 ou Et0H*H20.
- 23. Processo da Reivindicação 19, em que R4 é n-butilo; e R2 é uma porção da fórmula
- 24. Processo da Reivindicação 1, em que o passo E é efectuado a uma temperatura de cerca de 0 °C a cerca de 25 °C durante cerca de 20 minutos a cerca de 1 hora, em que o agente de formilação é HCO2H/AC2O ou trifluoroetilformato e o solvente é EtOAc, isopropilacetato, t-butilacetato ou THF.
- 25. Composto com a fórmula (VII)(VII) em que cada um de R2, R3, R4 e R5 é, independentemente, hidrogénio ou alquilo, ou (R2 e R3) podem, em conjunto, formar um cicloalquiloC4-7,· Y é um grupo de protecçao de hidroxilo; X é -CH2-, -s-, -CH(OH)-, -CH(OR)-, -CH(SH)-, -CH(SR)- -CF2-, -C=N(OR)- ou -CH(F)-; em que 10 R é alquilo; Ri é arilo ou heteroarilo; e n é 0 a 3, desde que quando n é 0, X é -CH2- e que R4 e R5 são diferentes.
- 26. Composto da Reivindicação 25, em que cada um de R2, R3 e R5 são hidrogénio; R4 é alquiloCi-7; X é -CH2-; Y é benzilo ou t-butildimetilsililo; e R4 é uma porção da fórmula (Xla)(Xla) em que Rg e Rg sao hidrogénio; R7 é hidrogénio ou alquiloCi_7; e Rg é hidrogénio, halogéneo ou alquiloC4_7.
- 27. Composto da Reivindicação 26, em que R4 é n-butilo; e R4 é uma porção da fórmula 11em que R7 é hidrogénio; e Rg é flúor. Lisboa, 17 de Março de 2009 12
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