RU2074857C1 - Способ получения производных эрголина - Google Patents
Способ получения производных эрголина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2074857C1 RU2074857C1 SU915001733A SU5001733A RU2074857C1 RU 2074857 C1 RU2074857 C1 RU 2074857C1 SU 915001733 A SU915001733 A SU 915001733A SU 5001733 A SU5001733 A SU 5001733A RU 2074857 C1 RU2074857 C1 RU 2074857C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- group
- solvent
- Prior art date
Links
- 0 CC(CN(*)C1(*)C2)C(C)[C@]1(C)c1cccc3c1c2c(*I)[n]3* Chemical compound CC(CN(*)C1(*)C2)C(C)[C@]1(C)c1cccc3c1c2c(*I)[n]3* 0.000 description 4
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Abstract
Использование: в качестве аксиолитических, антипсихотических средств. Сущность: продукт: производные эрголина общей формулы 1: где R-H, C1-C3 алкил, R1-H, Cl, Br, CH3, R2 и R3-H, или вместе- химическая связь, R4-алкил С1-C4 каждый из R5, R6, R8 и R9 независимо Н, или алкил С1-C4, R7-H, C1-C4 алкил, фенил, п = 1. Продукт получают взаимодействием соединения П с α-галоидным производным формулы III в органическом растворителе в присутствии акцептора кислоты, где n, R, R1, R2, R3, R5, R6, R8 и R9 указаны выше, R10 и R11 - С1-C4 алкокси, NHR7, где R7 указано, Х - галоген, R4' - С1-C4 алкил или N-защитная группа и если необходимо, переводят полученное соединение IV в другое соединение IV нагреванием в вакууме при его температуре плавления или путем гидролиза карбоксилатной группы COR10 с последующей обработкой конденсирующим агентом в растворителе при to от 50o до 450oС, 3 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение охватывает способ получения известных производных эрголина формулы:
в которой R представляет собой атом водорода или группу алкила С1-C3;
R1 представляет собой атом водорода, хлора или брома или группу метилла;
либо R2 и R3 представляют собой атомы водорода,
либо R2 и R3 образуют вместе друг с другом химическую связь;
R2 представляет собой углеводородную группу с содержанием 1-4 атома углерода;
R5, R6, R8 и R9 каждая независимо друг от друга являются атомом водорода или алкилом С1-C4;
R7 представляет собой атом водорода, групп алкила с содержанием 1-4 атома углерода, группу фенила или группу циклоалкила с содержанием от 3 до 7 атомов углерода;
и n равно 0, 1 или 2.
в которой R представляет собой атом водорода или группу алкила С1-C3;
R1 представляет собой атом водорода, хлора или брома или группу метилла;
либо R2 и R3 представляют собой атомы водорода,
либо R2 и R3 образуют вместе друг с другом химическую связь;
R2 представляет собой углеводородную группу с содержанием 1-4 атома углерода;
R5, R6, R8 и R9 каждая независимо друг от друга являются атомом водорода или алкилом С1-C4;
R7 представляет собой атом водорода, групп алкила с содержанием 1-4 атома углерода, группу фенила или группу циклоалкила с содержанием от 3 до 7 атомов углерода;
и n равно 0, 1 или 2.
В определении R4 под углеводородной группой с содержанием от 1 до 4 атомов углерода имеются в виду группы алкила, циклоалкила и ненасыщенные группы (с этиленовыми и ацетиленовыми ненасыщенными связями).
Типичные группы включают метил, этил, и пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, метилциклопропил, аллил и пропаргил.
Настоящее изобретение охватывает способ, включающий (i) реакцию эрголина формулы II с α-галогеновыми произ- водными формулы III, в результате чего образуются производные эрголина формулы IV
где n, R, R1, R2, R3, R5, R6, R8 и R9 имеют указанные выше значения, R10 и R11 независимо друг от друга представляют собой С1-C4 алкоксигруппу, такую как этоксигруппу или метоксигруппу, или аминогруппу NH-R7, в которой R7 имеет указанные выше значения, представляют собой атом галогена, такой как хлор или бром; и R4' представляет собой углеводородную группу с со- держанием 1-4 атома углерода, или защищающую атом азота группу, такую как ацетил, трет-бутилоксикарбонил или трихлорэтилоксикарбонил;
(ii) если R4' является защищающей азот группой в образующемся соединении формулы IV, то химическую конверсию этого соединения путем удаления защиты и алкилирования в соответствующее соединение формулы IV, в которой R4' представляет собой С1-C4 углеводородную группу; (iii) если R10 и R11 одновременно представляют собой алкоксигруппы в образующемся соединении формулы VI, то химическую конверсию данного соединения путем его аммонолиза в соответствующее соединение формулы IV, в котором R10 и R11 одновременно являются аминогруппами; и (iv) циклизацию указанного соединения формулы IV, в которой по меньшей мере, одна из групп R10 и R11 представляет собой аминогруппу NHR7, в которой R7 имеет указанные выше значения.
где n, R, R1, R2, R3, R5, R6, R8 и R9 имеют указанные выше значения, R10 и R11 независимо друг от друга представляют собой С1-C4 алкоксигруппу, такую как этоксигруппу или метоксигруппу, или аминогруппу NH-R7, в которой R7 имеет указанные выше значения, представляют собой атом галогена, такой как хлор или бром; и R4' представляет собой углеводородную группу с со- держанием 1-4 атома углерода, или защищающую атом азота группу, такую как ацетил, трет-бутилоксикарбонил или трихлорэтилоксикарбонил;
(ii) если R4' является защищающей азот группой в образующемся соединении формулы IV, то химическую конверсию этого соединения путем удаления защиты и алкилирования в соответствующее соединение формулы IV, в которой R4' представляет собой С1-C4 углеводородную группу; (iii) если R10 и R11 одновременно представляют собой алкоксигруппы в образующемся соединении формулы VI, то химическую конверсию данного соединения путем его аммонолиза в соответствующее соединение формулы IV, в котором R10 и R11 одновременно являются аминогруппами; и (iv) циклизацию указанного соединения формулы IV, в которой по меньшей мере, одна из групп R10 и R11 представляет собой аминогруппу NHR7, в которой R7 имеет указанные выше значения.
Волнистая линия ()
в формулах I, II и IV показывает, что заместитель в 8-положении может быть в α-конфигурации, то есть под плоскостью данного кольца, может быть в b-конфигурации, то есть над плоскостью кольца, или и в той и в другой конфигурации, то есть присутствует смесь производных формул I, II или IV, из которых некоторые имеют заместитель в 8-положении в a-конфигурации, а остальные имеют заместитель в 8-положении в b-конфигурации (диастереизомерная смесь).
в формулах I, II и IV показывает, что заместитель в 8-положении может быть в α-конфигурации, то есть под плоскостью данного кольца, может быть в b-конфигурации, то есть над плоскостью кольца, или и в той и в другой конфигурации, то есть присутствует смесь производных формул I, II или IV, из которых некоторые имеют заместитель в 8-положении в a-конфигурации, а остальные имеют заместитель в 8-положении в b-конфигурации (диастереизомерная смесь).
Процесс конденсации (i) осуществляется в органическом растворителе, таком как толуол, ацетонитрил или диметил- формамид, в присутствии акцептора кислоты, такого как неорганический карбонат или триэтиламин. Когда реакция прекращается, растворитель удаляется, и остаточный продукт очищается путем кристаллизации или хроматографии хорошо известными приемами.
При необходимости соединение формулы IV, в которой R4' представляет собой защищающую N группу, может быть превращено в другое соединение формулы IV, в которой R4' представляет собой С1-C4 углеводородную группу, путем удаления защиты основанием, муравьиной кислотой или цинковой пылью с последующим алкилированием подходящим галоидным производным (R4-Гал) в присутствии акцептора кислоты.
Соединения формулы IV, в которой R4' представляет собой защищающую N группу, являются предпочтительными исходными соединениями, когда n равно 1, и заместитель в положении 8 находится в a конфигурации.
При необходимости соединение формулы IV, в которой R10 и R11 обе представляют собой алкоксигруппы, может быть превращено в другое соединение формулы IV, в которой R10 и R11 обе представляют собой аминогруппы, путем аммонолиза в под- ходящем растворителе, таком как метанол, этанол или диметилформамид.
Cогласно настоящему изобретению, промежуточные производные форму- лы IV затем подвергаются циклизации с образованием производных формулы I. В частности, когда R10 и R11 обе представляют собой аминогруппы, то циклизация, в результате которой получается эрголино- вое производное формулы 1, в которой R7 представляет собой атом водорода, может осуществляться с нагреванием в подходящих растворите- лях, таких как фенол, ксилол или крезил, в диапазоне температур от 100 до 200oС.
Когда R10 представляет собой алкоксигруппу и R11 представляет собой аминогруппу NH-R7, то циклизация, в результате которой образуется производное эргонолина формулы 1, мо- жет осуществляться путем нагревания в вакууме при температуре равной точке плавления соединения формулы IV или путем гидролиза группы СOR10 с последующей обработкой подходящим конденсирующим реагентом, таким как ангидрид уксусной кислоты, алкилхлоркарбонат или димидазолкарбонил, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксолан или диметилформамид, в диапазоне температур от 50 до 150oС.
Исходные соединения формул II и III, которые используются в способе данного изобретения, являются уже известными соединениями или могут быть получены уже известными способами из уже известных соединений. Так, например, соединения формулы И и их получение описы- вается в нашем патенте ЕР-А-0126968.
Соединения формулы 1 и их фармацевтически пригодные соли находят полезное применение как аксиолитические, антипсихотические средства, как средства от паркинсонизма, как описано в патентах ЕР-А-197 241, США А А 4 847 253 и патент Германии 90/04396.
Производные эрголина формулы 1, полученные согласно способу данного изобретения, могут быть приготовлены в форме фармацевтической композиции. Эта композиция включается также фармацевтически пригодный носитель или разбавитель.
Приготовление соединений общей формулы 1 описывается в указанном выше патенте ЕР-А-0197 241. Хотя описанный в этом патенте способ обеспечивает получение производных эрголина общей формулы 1, способ, описанный в данной патент ной заявке, является более гибким, позволяющим осуществлять синтез большого числа производных формул 1, особенно когда R2 и R3 вместе друг с другом образуют химическую связь.
Настоящее изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами.
Пример 1.
1-Фенил-4-(6-метил-9,10-эрголен-8-b-ил) ме- тилпиперазин-2, 6-дион.
Раствор 5,08 г (0,015 м) сложного этило- вого эфира N-[(6-метил-9,10-эрголен-8-b -ил)метил] глицина и 1,03 г (0,0075 м) карбоната калия и 3,85 г (0,018 м) N-фенилбромацетамида в 200 мл диметилформамида перемешивается при температуре 50oС в течение 4 часов.
Полученный раствор вливается в солевой раствор, и образующийся осадок экстрагируется этилацетатом. После удаления раст- ворителя и кристаллизации из этанол получается 6,5 г этилового эфира N-фенилкарбамоилметил-N-[(6-метил-9,10 -эрголен-8-b-ил)метил]-глицина, температура плавления 196-196oС.
Раствор 6,5 г (0,013 м) этого сложного эфира в 50 мл этанола обрабатывается 17,9 мл 1Мол гидрата окиси натрия, и полученный раствор нагревается при 80oС в течение 30 минут. После подкисления 179-ю мл 1 Мол соляной кислоты полу-ченный раствор вливается в ледяную воду. Осадок отфильтровывается и затем промывается водой, ацетоном и высушивается, и в результате получает 5,1 г N-фенилкарбамоилметил-N-[(6-метил-9,10 -эрголен-8-b-ил)ме- тил]-глицина, с температурой плавления 252-255oС. В суспензию 5 г (0,011 м) N-фенилкарбамоилметил-N(6-метил-9,10-эрголен-8-b-ил)-метил]-глицина в 50 мл безводного диоксана вводят отдельными порциями 1,96 г (0,121 м) N,N'-димидазолкарбонила. Полученный раствор нагревается с обратным холодильником в течение 3 часов. После удаления растворителя остаточный продукт вливается в хлороформ и экстрагируется 10% раствором гидрата окиси аммония. Органическая фаза промывается солевым раствором, и после сушки выпаривается досуха. После кристаллизации из ацетона получается 4,1 г конечного соединения с температурой плавления 240-245oС.
Пример 2.
4-(6-метил-9,10-эрголен-8b -ил)метилпиперазин-2,6-дион.
Осуществляя процедуру таким же образом, как описано в Примере 1, но используя бромацетамид вместо N-фенил-бромацетамида, получают этиловый сложный эфир N-карбамоилметил-N-[(6-метил-9,10-эрголен-8b -ил)метил]-глицина с температурой плавления 172-174oС. Из этого эфира получается N-карбомоилметил-N-[(6-метил-9,10-эрголен-8b -ил)метил]-глицин, с температурой плавления 242-243oС. Получается конечное соединение с выходом 75% имеющее температуру плавления 224-225oС.
Пример 3. 4-(1,6-Диметил-9,10-эрголен, 8b-ил)метилпиперазин-2,6-дион
Осуществляя процедуру как описано в примере 2, но используя сложный этиловый эфир N-[(1,6-диметил-9,10-эрголен-8 b-ил)метил]-глицина вместо сложного этилового эфира N-[(6-метил-9,10-эрголен-8 b-ил)метил]глицина, получают сложный этиловый эфир N-карбамолиметил-N- [(1,6-диметил-9,10- эрголен-8b -ил)метил]глицина, с температурой плавления 180-183oС. Из него получают N-карбамоилметил-N-[1,6-диметил-9,10-эрголен-8b -ил)метил]глицин и конечное желаемое соединение получается с выходом 55% с температурой плавления 216-218oС.
Осуществляя процедуру как описано в примере 2, но используя сложный этиловый эфир N-[(1,6-диметил-9,10-эрголен-8 b-ил)метил]-глицина вместо сложного этилового эфира N-[(6-метил-9,10-эрголен-8 b-ил)метил]глицина, получают сложный этиловый эфир N-карбамолиметил-N- [(1,6-диметил-9,10- эрголен-8b -ил)метил]глицина, с температурой плавления 180-183oС. Из него получают N-карбамоилметил-N-[1,6-диметил-9,10-эрголен-8b -ил)метил]глицин и конечное желаемое соединение получается с выходом 55% с температурой плавления 216-218oС.
Пример 4. 4-(2-Бром-6-метил-9,10-эрголен-8b -ил)метилпиперазин-2,6-дион.
Осуществляя процедуру так же, как описано в примере 1, но используя этилбромацетат вместо N-фенилбромацетата, и используя этиловый сложный эфир N-[(2-бром-6-метил-9,10-эрголен-8b-ил)метил] глицина вместо этилового сложного эфира N-[(6-метил-9,10-эрголен-8b-ил)метил] глицина, получают сложный этиловый эфир N-этокси-карбонилметил-N-[(2-бром-6-метил-9,10-эрголен-b-ил)метил] глицина, с температурой плавления 93-96oС.
Раствор 10 г этого сложного эфира в 100 мл метанола, насыщенного газообразным аммиаком, перемешивается при комнатной температуре в течение 24 часов. В результате концентрирования смеси получается N-карбамоилметил-N-[(2-бром-6-метил-9,10-эрголен-8b-ил)метил] -глицинамид с выходом 85% с температурой плавления 218-221oС.
Cмесь 5 г N-карбамоилметил-N-[(2-бром-6-метил-9,10-эрголен-8b-ил)метил] глицинамида и 30 г фенола нагревается в атмосфере азота при 160oС в течение 30 минут. После охлаждения реакционная смесь растворяется в диэтиловом эфире, и образующийся осадок кристаллизуется дважды из ацетона, в результате чего получается 3,9 грамма конечного соединения с температурой плавления 242-245oС.
Claims (5)
1. Способ получения производных арголина общей формулы I
где R водород или С1 C3-алкил;
R1 водород, хлор, бром или метил;
R2 и R3 водород или вместе образуют химическую связь;
R4 алкил C1 C4;
R5, R6, R8 и R9 каждый независимо водород или алкил C1 C4;
R7 водород, C1 C4-алкил, фенильная группа;
n 1,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие эрголина общей формулы II
с альфа-галоидным производным общей формулы III
где n, R, R1, R2, R3, R5, R6, R8 и R9 имеют указанные значения;
R10 и R11 независимо C1 C4 -алкоксигруппа или аминогруппа NHR7, где R7 имеет указанные значения;
Х галоген;
C1 C4-алкил или N-защитная группа,
в органическом растворителе в присутствии акцептора кислоты и, если необходимо, превращают полученное соединение общей формулы IV
где R, R1, R2, R3, R5, R6, R8, R9 и n имеют указанные значения;
N-защитная группа,
в соединение формулы IV, где C1 C4-алкил, удалением защитной группы с помощью основания, муравьиной кислоты или цинковой пыли и алкилированием галоидпроизводным R4-Hal в присутствии акцептора кислоты, и, если необходимо, превращают соединение формулы IV, где R10 и R11 оба алкоксигруппа, в соединение формулы IV, где R10 и R11 оба аминогруппа, с помощью аммонолиза и осуществляют циклизацию указанного соединения формулы IV, где R10 или R11 каждый аминогруппа NHR7, где R7 имеет указанные значения, нагреванием в растворителе при 100 200oC, или, если R10 алкоксигруппа, а R11 аминогруппа NHR7, где R7 имеет указанные значения, нагреванием в вакууме при температуре плавления соединения формулы IV, или путем гидролиза карбоксилатной группы COR10 и последующей обработки конденсирующим агентом в растворителе при 50 150oC.
где R водород или С1 C3-алкил;
R1 водород, хлор, бром или метил;
R2 и R3 водород или вместе образуют химическую связь;
R4 алкил C1 C4;
R5, R6, R8 и R9 каждый независимо водород или алкил C1 C4;
R7 водород, C1 C4-алкил, фенильная группа;
n 1,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие эрголина общей формулы II
с альфа-галоидным производным общей формулы III
где n, R, R1, R2, R3, R5, R6, R8 и R9 имеют указанные значения;
R10 и R11 независимо C1 C4 -алкоксигруппа или аминогруппа NHR7, где R7 имеет указанные значения;
Х галоген;
C1 C4-алкил или N-защитная группа,
в органическом растворителе в присутствии акцептора кислоты и, если необходимо, превращают полученное соединение общей формулы IV
где R, R1, R2, R3, R5, R6, R8, R9 и n имеют указанные значения;
N-защитная группа,
в соединение формулы IV, где C1 C4-алкил, удалением защитной группы с помощью основания, муравьиной кислоты или цинковой пыли и алкилированием галоидпроизводным R4-Hal в присутствии акцептора кислоты, и, если необходимо, превращают соединение формулы IV, где R10 и R11 оба алкоксигруппа, в соединение формулы IV, где R10 и R11 оба аминогруппа, с помощью аммонолиза и осуществляют циклизацию указанного соединения формулы IV, где R10 или R11 каждый аминогруппа NHR7, где R7 имеет указанные значения, нагреванием в растворителе при 100 200oC, или, если R10 алкоксигруппа, а R11 аминогруппа NHR7, где R7 имеет указанные значения, нагреванием в вакууме при температуре плавления соединения формулы IV, или путем гидролиза карбоксилатной группы COR10 и последующей обработки конденсирующим агентом в растворителе при 50 150oC.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию соединения II с соединением III проводят в таком органическом растворителе как толуол, ацетонитрил или диметилформамид и акцептором кислоты является неорганический карбонат или триэтиламин.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что на стадии циклизации соединения формулы IV, где R10 и R11 оба аминогруппа, в качестве растворителя используют фенол, ксилол или крезол.
4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве конденсирующего агента на стадии циклизации соединения формулы IV, где R10 алкокси, R11 аминогруппа NHR7, где R7 имеет указанное значение, используют уксусный ангидрид, алкилхлоркарбонат или димидазолкарбонил, а растворителем является тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или диметилформамид.
25.01.90 все остальные признаки.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9001774.0 | 1990-01-25 | ||
GB909001774A GB9001774D0 (en) | 1990-01-25 | 1990-01-25 | Process for preparing ergoline derivatives |
GB909025849A GB9025849D0 (en) | 1990-11-28 | 1990-11-28 | Process for preparing ergoline derivatives |
GB9025849.2 | 1990-11-28 | ||
PCT/EP1991/000104 WO1991011447A1 (en) | 1990-01-25 | 1991-01-21 | Process for preparing ergoline derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2074857C1 true RU2074857C1 (ru) | 1997-03-10 |
Family
ID=26296553
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU915001733A RU2074857C1 (ru) | 1990-01-25 | 1991-01-21 | Способ получения производных эрголина |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5210194A (ru) |
EP (1) | EP0464178B1 (ru) |
JP (1) | JPH04504582A (ru) |
KR (1) | KR920701205A (ru) |
AT (1) | ATE131167T1 (ru) |
AU (1) | AU644625B2 (ru) |
CA (1) | CA2049053A1 (ru) |
DE (1) | DE69115138T2 (ru) |
DK (1) | DK0464178T3 (ru) |
ES (1) | ES2083564T3 (ru) |
FI (1) | FI96113C (ru) |
GR (1) | GR3019125T3 (ru) |
HU (1) | HU208971B (ru) |
IE (1) | IE72142B1 (ru) |
IL (1) | IL96996A (ru) |
MY (1) | MY106383A (ru) |
NO (1) | NO178373C (ru) |
NZ (1) | NZ236852A (ru) |
PT (1) | PT96557B (ru) |
RU (1) | RU2074857C1 (ru) |
WO (1) | WO1991011447A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4033496A1 (de) * | 1990-10-20 | 1992-04-23 | Sandoz Ag | Neue ergolinderivate, ihre herstellung und verwendung |
TW252979B (ru) * | 1992-12-24 | 1995-08-01 | Erba Carlo Spa | |
GB9407637D0 (en) | 1994-04-18 | 1994-06-08 | Erba Carlo Spa | Serotoninergic abeo-ergoline derivatives |
GB9603226D0 (en) * | 1996-02-15 | 1996-04-17 | Pharmacia Spa | Heterocyclyl-ergoline derivatives |
US6060483A (en) * | 1996-06-27 | 2000-05-09 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Antineurodegenerative ergoline derivatives |
KR100743212B1 (ko) | 2001-06-08 | 2007-07-26 | 소시에떼 더 콘세이유 더 레세르세 에 다플리까띠옹 시엔띠피끄, 에스.아.에스. | 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체 |
TWI523863B (zh) | 2012-11-01 | 2016-03-01 | 艾普森藥品公司 | 體抑素-多巴胺嵌合體類似物 |
US9777039B2 (en) | 2012-11-01 | 2017-10-03 | Ipsen Pharma S.A.S. | Somatostatin analogs and dimers thereof |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3763161A (en) * | 1970-07-13 | 1973-10-02 | Du Pont | Tetrasubstituted dicyanopyrazines and related compounds |
JPS58172012A (ja) * | 1982-04-01 | 1983-10-08 | Clarion Co Ltd | 同一放送識別受信機 |
PH21123A (en) * | 1983-04-28 | 1987-07-27 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
US4806538A (en) * | 1984-11-02 | 1989-02-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine compound as PAF-antagonist |
GB8501078D0 (en) * | 1985-01-16 | 1985-02-20 | Erba Farmitalia | Piperazin-1-yl-ergo-line derivatives |
DE3517247A1 (de) * | 1985-05-13 | 1986-11-13 | Gerhard Prof. Dr.-Ing. 8012 Ottobrunn Flachenecker | Antennendiversity-empfangsanlage zur elimination von empfangsstoerungen |
US4871736A (en) * | 1986-11-25 | 1989-10-03 | The Ohio State University | Stereoisomeric tricyclic bis(dioxopiperazines) and pharmaceutical compositions |
US4733402A (en) * | 1987-04-23 | 1988-03-22 | Signatron, Inc. | Adaptive filter equalizer systems |
DE3814899A1 (de) * | 1988-05-03 | 1989-11-16 | Hirschmann Richard Gmbh Co | Empfangsverfahren und empfangs-antennensystem fuer mobilen empfang |
NO175659C (no) * | 1988-07-06 | 1994-11-09 | Sumitomo Electric Industries | Kommunikasjonssystem med multippelmottagning og mottagerapparat for diversitetssignaler |
DE3926336C2 (de) * | 1989-08-09 | 2001-03-29 | Heinz Lindenmeier | Antennendiversity-Empfangsanlage zur Elimination von Empfangsstörungen beim mobilen Empfang von Fernsehsignalen |
-
1991
- 1991-01-21 ES ES91902706T patent/ES2083564T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-21 WO PCT/EP1991/000104 patent/WO1991011447A1/en active IP Right Grant
- 1991-01-21 RU SU915001733A patent/RU2074857C1/ru active
- 1991-01-21 HU HU913121A patent/HU208971B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-01-21 DK DK91902706.0T patent/DK0464178T3/da active
- 1991-01-21 US US07/761,977 patent/US5210194A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-21 JP JP3503074A patent/JPH04504582A/ja active Pending
- 1991-01-21 EP EP91902706A patent/EP0464178B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-21 CA CA002049053A patent/CA2049053A1/en not_active Abandoned
- 1991-01-21 KR KR1019910701178A patent/KR920701205A/ko active IP Right Grant
- 1991-01-21 DE DE69115138T patent/DE69115138T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-21 AU AU70788/91A patent/AU644625B2/en not_active Ceased
- 1991-01-21 AT AT91902706T patent/ATE131167T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-01-22 NZ NZ236852A patent/NZ236852A/en unknown
- 1991-01-22 MY MYPI91000103A patent/MY106383A/en unknown
- 1991-01-22 IL IL9699691A patent/IL96996A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-23 PT PT96557A patent/PT96557B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-24 IE IE24491A patent/IE72142B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-16 NO NO913647A patent/NO178373C/no unknown
- 1991-09-23 FI FI914458A patent/FI96113C/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-02-28 GR GR960400549T patent/GR3019125T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент ЕПВ N 0197241, кл. C 07 D 457/02, 1986. Y. Org.Chem.-V. 50, p.1356 - 1359. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUT58092A (en) | 1992-01-28 |
NO178373C (no) | 1996-03-13 |
FI96113C (fi) | 1996-05-10 |
ATE131167T1 (de) | 1995-12-15 |
AU644625B2 (en) | 1993-12-16 |
NZ236852A (en) | 1992-05-26 |
JPH04504582A (ja) | 1992-08-13 |
FI96113B (fi) | 1996-01-31 |
NO178373B (no) | 1995-12-04 |
IE910244A1 (en) | 1991-07-31 |
PT96557B (pt) | 1998-07-31 |
DE69115138T2 (de) | 1996-05-09 |
US5210194A (en) | 1993-05-11 |
EP0464178B1 (en) | 1995-12-06 |
HU208971B (en) | 1994-02-28 |
IE72142B1 (en) | 1997-03-26 |
CA2049053A1 (en) | 1991-07-26 |
NO913647D0 (no) | 1991-09-16 |
DK0464178T3 (da) | 1996-01-02 |
EP0464178A1 (en) | 1992-01-08 |
WO1991011447A1 (en) | 1991-08-08 |
KR920701205A (ko) | 1992-08-11 |
MY106383A (en) | 1995-05-30 |
GR3019125T3 (en) | 1996-05-31 |
IL96996A0 (en) | 1992-03-29 |
AU7078891A (en) | 1991-08-21 |
IL96996A (en) | 1994-11-28 |
FI914458A0 (fi) | 1991-09-23 |
NO913647L (no) | 1991-09-16 |
PT96557A (pt) | 1991-10-15 |
DE69115138D1 (de) | 1996-01-18 |
ES2083564T3 (es) | 1996-04-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUT68913A (en) | Novel derivatives of perhydroisoindole and preparation thereof | |
JP4181215B2 (ja) | プリン誘導体の製造方法 | |
RU2074857C1 (ru) | Способ получения производных эрголина | |
EP0219256B1 (en) | N-alkylation of dihydrolysergic acid | |
FI81339C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande. | |
US5041637A (en) | Process for the synthesis of optically active aminoacids | |
US6225480B1 (en) | Sulphonyl compounds for use as linkers in solid phase and combinatorial synthesis | |
CA1085420A (en) | 1-aminomethyl-1-cycloalkane-acetic acid | |
US4595766A (en) | Process for the preparation of an indoline carboxylic acid | |
US4075219A (en) | Epimerization process | |
HU223138B1 (hu) | Új eljárás racém alkil-4,6,7,8,9,9a-hexahidro-2H, 3H-pirido-[1,2-a] pirazin-1-on-7-karbonsavészterek előállítására | |
CH651031A5 (fr) | Procede de preparation de (trialcoxy benzyl)-1 piperazines. | |
US5053510A (en) | Process for the preparation of polycyclic compounds | |
FI77843B (fi) | Foerfarande foer aendring av konfigurationen av optiskt aktiv 1-(2-cyklopentylfenoxi)-3-tert-butylamino-2-propanol och vid foerfarandet som mellanprodukt anvaend 1-tert-butylamino-4- (2-cyklopentylfenoximetyl)oxazoliniumhalogenid. | |
US4697016A (en) | Intermediates for the preparation of a carboxylic acid | |
HU188354B (en) | Process for producing hydrogenchlorid-acid additional salts of 1-/chloro alkyl/-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolines | |
KR860000781B1 (ko) | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 | |
JP2002504545A (ja) | 2−オキソピペラジンの固体支持合成 | |
CS255876B2 (en) | Process for preparing new 10 alpha-methoxy-6-methyl-ergolines | |
EP0493813A1 (en) | 2,5-Dioxopiperazine compound and processes for preparation thereof | |
JPS6216466A (ja) | テトラヒドロピリジン誘導体 | |
CS232319B1 (cs) | Způsob výroby derivátů 2,5-dioxopiperazinu | |
HU187440B (en) | Process for producing oxazolo-pyrrolo-pyrazines | |
CS231231B1 (cs) | Způsob výroby derivátů 2,5-piporazlndionů | |
KR20020011970A (ko) | 피리미딘 유도체 및 그 제조 방법 |